CN106459050A - 三环化合物以及jak抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明可提供一种具有JAK抑制作用，特别是对自身免疫疾病、炎症性疾病、过敏性疾病的预防、治疗或改善有用的新的三环化合物。本发明涉及式(I)、式(II)或式(III)(A1、A2、A3是指环己烷‑1,4‑二基等，L1、L2、L3是指亚甲基等，X1、X3是指O或NH，R1、R3是指氰基C1‑6卤代烷基等，R2是指芳香族杂环基。)所表示的新的三环化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。[化1]

Description

三环化合物以及JAK抑制剂
技术领域
本发明涉及显示出JAK抑制作用的新的三环化合物。
背景技术
JAK(Janus kinase)家族是酪氨酸激酶的一种，已知有JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk(Tyrosine kinase)2这4个种类，通过对STATs(signal transducers and activators oftranscription)进行磷酸化而在细胞因子信号的传导中起到重要的作用。
根据JAK1敲除小鼠和JAK1缺损细胞的分析，JAK1显示出与受IFN(干扰素，Interferon)α、IFNβ、IFNγ、IL(白细胞介素，Interleukin)-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-15等多种受体介导的信号传导有关(非专利文献1)。因此，通过控制这些受信号传导介导的炎症应答，预计可进行自身免疫疾病或器官移植时的急性以及慢性排异这样的与巨噬细胞或淋巴细胞的激活相关的疾病的治疗。
根据JAK2敲除小鼠和JAK2缺损细胞的分析，JAK2显示出与受EPO(红细胞生成素，Erythropoietin)、TPO(促血小板生成素，Thrombopoietin)、IFNγ、IL-3、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，Granulocyte Macrophage colony-stimulating Factor)等多种受体介导的信号传导有关(非专利文献2、3、4)。认为这些信号传导与骨髄中的红细胞、血小板等前体细胞的分化有关。
另外，暗示了在JAK2的617号碱基的缬氨酸被苯丙氨酸所取代的情况下，与骨髄增生性疾病相关(非专利文献2)。因此，利用控制通过这些机理的骨髄前体细胞的分化，预计可治疗慢性骨髄增生性疾病。
JAK3在受IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等多种受体介导的信号传导中通过与共有γ链进行非共价结合的聚集来起到重要的作用(非专利文献5、6)。
另外，在称为X连锁重症联合免疫缺陷病(XSCID)的免疫缺陷病的患者群体中，发现了JAK3蛋白质水平的下降、或者共有γ链的基因缺损。这暗示了免疫抑制是由于阻断受JAK3介导的信号通路而产生的(非专利文献7以及8)。
在动物实验中，JAK3不仅在B-以及T-淋巴细胞的成熟中起到重要的作用，还显示出对T-淋巴细胞的功能维持也很重要。因此，利用控制通过该机理的免疫应答，预计可治疗器官移植时的排异或自身免疫疾病这样的与T-淋巴细胞的增殖异常相关的疾病。
另外，在白血病和淋巴瘤、大多实体癌的癌细胞中,JAK或STATs被持续激活(非专利文献9)。由此预计JAK抑制药可通过抑制癌细胞的增殖来治疗癌和白血病。
另外，作为JAK抑制剂的CP-690、550在临床试验中对类风湿性关节炎以及银屑病显示出病情改善效果(非专利文献10以及11)，还报告显示出猴肾移植模型中的排异效果以及小鼠哮喘模型中的气管炎的抑制效果(非专利文献12以及13)。
根据这些见解，认为通过JAK抑制剂来抑制免疫活性对预防或治疗器官移植时的排异、移植后的抗宿主性移植物反应、自身免疫疾病以及过敏性疾病是有益的。对于CP-690、550以外的具有JAK抑制作用的化合物，已有一些报告(例如，参照专利文献1～15)，但希望进一步进行药剂的开发。
另外，专利文献15中，报告了某种三环杂环化合物显示出JAK抑制作用，但没有关于本发明化合物的具体记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2001/042246号
专利文献2：国际公开第2007/007919号
专利文献3：国际公开第2007/077949号
专利文献4：国际公开第2008/084861号
专利文献5：国际公开第2009/152133号
专利文献6：国际公开第2010/119875号
专利文献7：国际公开第2011/045702号
专利文献8：国际公开第2011/068881号
专利文献9：国际公开第2011/068899号
专利文献10：国际公开第2011/075334号
专利文献11：国际公开第2011/086053号
专利文献12：国际公开第2012/085176号
专利文献13：国际公开第2012/127506号
专利文献14：国际公开第2012/149280号
专利文献15：国际公开第2013/024895号
非专利文献
非专利文献1：《免疫学期刊》，第178卷，2623-2629页，2007年(J.Immunol.,2007,178,pp.2623-2629)
非专利文献2：《医学病理学》，第55卷，88-91页，2007年(Pathol.Biol.,2007,55,pp.88-91)
非专利文献3：《癌遗传学和细胞遗传学》，第189卷，43-47页，2009年(CancerGenet.Cytogenet.,2009,189,pp.43-47)
非专利文献4：《细胞和发育生物学研讨》，第19卷，385-393页，2008年(Semin.Cell.Dev.Biol.,2008,19,pp.385-393)
非专利文献5：《细胞》，第109卷(增刊)，S121-131页，2002年(Cell,2002,109,pp.S121-131)
非专利文献6：《科学》，第298卷，1630-1634页，2002年(Science,2002,298,pp.1630―1634)
非专利文献7：《自然》，第377卷，65-68页，1995年(Nature,1995,377,pp.65-68)
非专利文献8：《科学》，第270卷，797-800页，1995年(Science,1995,270,pp.797-800)
非专利文献9：《JAK-STAT》，第2卷，e23828，2013年(JAK-STAT.,2013,2,e23828)
非专利文献10：《关节炎和风湿病学》，第60卷，1895-1905页，2009年(ArthritisRheum.,2009,60,pp.1895―1905)
非专利文献11：《皮肤病学调查期刊》，第129卷，2299-2302页，2009年(JInvest.Dermatol.,2009,129,pp.2299-2302)
非专利文献12：《科学》，第302卷，875-878页，2003年(Science,2003,302,pp.875-878)
非专利文献13：《欧洲药理学期刊》，第582卷，154-161页，2008年(Eur.J.Pharmacol.,2008,582卷,pp.154-161)
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明的目的在于，提供一种具有优良的JAK抑制活性，特别是对自身免疫疾病、炎症性疾病、过敏性疾病的预防的治疗或改善有用的新的医药化合物。
解决技术问题所采用的技术方案
本发明人为了发现具有JAK抑制活性的新的低分子化合物、进行认真研究，发现在大鼠或人全血中，本发明化合物对经由JAK家族的细胞因子信号具有高抑制活性，从而完成了本发明。即，本发明具有以下特征。
(1)式(I)所表示的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
[化1]
[式中，A1表示C3-7亚环烷基，L1表示C1-6亚烷基，X1表示O、或NH，
R1在X1为O时表示C1-6卤代烷基、氰基C1-6卤代烷基、或氰基C1-6烷基，在X1为NH时表示氰基C1-6卤代烷基、或氰基C1-6烷基。]
(2)如上述(1)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，L1为亚甲基。
(3)如上述(1)或(2)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，A1为环己二基(日文：シクロヘキサンジイル基)。
(4)如上述(1)～(3)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，X1为O。
(5)如上述(4)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为C1-4卤代烷基。
(6)如上述(4)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为3,3,3-三氟丙基。
(7)1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]环己基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮，该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
(8)如上述(1)～(3)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，X1为NH。
(9)如上述(8)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为氰基C1-4卤代烷基。
(10)如上述(8)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基。
(11)3-({[反式-4-(2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)-4,4,4-三氟正丁腈、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
(12)(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)-4,4,4-三氟正丁腈、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
(13)式(II)所表示的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
[化2]
[式中，A2表示C3-7亚环烷基，L2表示C1-6亚烷基，R2表示5-10元芳香族杂环基(该杂环基可被选自卤素原子、C1-4烷基以及C1-4卤代烷基的单独或者不同的1个或2个取代基所取代。)。]
(14)如上述(13)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，L2为亚甲基。
(15)如上述(13)或(14)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，A2为环己二基。
(16)如上述(13)～(15)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为含有氮原子的5-6元芳香族杂环基(该杂环基可被选自卤素原子、甲基以及三氟甲基的单独或者不同的1个或2个取代基所取代。)。
(17)如上述(13)～(16)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为吡唑基(该吡唑基可被选自卤素原子、甲基以及三氟甲基的单独或者不同的1个或2个取代基所取代。)。
(18)1-{反式-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]环己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
(19)式(III)所表示的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
[化3]
[式中，A3表示C3-7亚环烷基，L3表示C1-6亚烷基，X3表示O、或NH，
R3在X3为O时表示C1-6卤代烷基、氰基C1-6卤代烷基、或氰基C1-6烷基，在X3为NH时表示氰基C1-6卤代烷基、或氰基C1-6烷基。]
(20)如上述(19)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，L3为亚甲基。
(21)如上述(19)或(20)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，A3为环己二基。
(22)如上述(19)～(21)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，X3为O。
(23)如上述(22)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为C1-4卤代烷基、或氰基C1-4卤代烷基。
(24)如上述(22)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为2,2,2-三氟乙基或3,3,3-三氟丙基。
(25)如上述(22)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基或2-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基。
(26)1-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]环己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
(27)1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]环己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
(28)4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲氧基}正丁腈、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
(29)(R)-4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲氧基}正丁腈、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
(30)如上述(19)～(21)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，X3为NH。
(31)如上述(30)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为氰基C1-4卤代烷基。
(32)如上述(30)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基。
(33)4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲基}氨基)正丁腈、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
(34)(R)-4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲基}氨基)正丁腈、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
(35)一种JAK抑制剂，其中，作为有效成分含有上述(1)～(34)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
(36)一种JAK抑制作用有效的疾病的预防药物、治疗药物或改善药物，其中，作为有效成分含有上述(1)～(34)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
(37)一种类风湿性关节炎治疗药物，其中，作为有效成分含有上述(1)～(34)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
(38)一种医药品，其中，作为有效成分含有上述(1)～(34)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
发明效果
通过本发明，可提供一种具有优良的JAK抑制作用，特别是对自身免疫疾病、炎症性疾病、过敏性疾病的预防、治疗或改善有用的新的三环化合物。
具体实施方式
以下，对本发明进行更详细的说明。
另外，本发明中，“n-”是指正、“i-”是指异、“s-”以及“sec-”是指仲、“t-”以及“tert-”是指叔、“c-”是指环、“o-”是指邻、“m-”是指间、“p-”是指对、“cis-”是指顺式、“trans-”是指反式、“rac-”以及“racemate”是指消旋体，“Ph”是指苯基、“Py”是指吡啶基、“Me”是指甲基、“Et”是指乙基、“Pr”是指丙基、“Bu”是指丁基、“Boc”是指叔丁氧基羰基、“Ms”是指甲磺酰基、“Tf”是指三氟甲磺酰基、“Ts”是指对甲苯磺酰基、“SEM”是指[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、“TIPS”是指三异丙基甲硅烷基、“TMS”是指三甲基甲硅烷基、“Ac”是指乙酰基。
首先，对本说明书中的化学结构的记载所使用的术语进行说明。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1-4烷基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
“C1-6烷基”是指碳数为1～6个的直链或支链状的烷基，在上述定义的“C1-4烷基”的具体例以外，还可例举正戊基、正己基等。
“氰基C1-6烷基”是指，上述定义的“C1-6烷基”的任意位置的氢原子被1个以上的氰基所取代的基团。作为具体例，可例举氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基丙烷-2-基、2-氰基丙烷-2-基、3-氰基丙基、1,3-二氰基丙烷-2-基、1-氰基丁烷-2-基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、6-氰基己基等。
“C1-4卤代烷基”是指上述定义的“C1-4烷基”的任意位置的氢原子被选自氟原子、氯原子、溴原子以及碘原子的单独或不同的1个以上的卤素原子所取代的基团。作为具体例，可例举三氟甲基、五氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、4,4,4-三氟丁烷-2-基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基、2-氯乙基、3-溴丙基、4-碘丁基等。
“C1-6卤代烷基”是指上述定义的“C1-6烷基”的任意位置的氢原子被选自氟原子、氯原子、溴原子以及碘原子的单独或不同的1个以上的卤素原子所取代的基团。作为具体例，在上述定义的“C1-4卤代烷基”的具体例之外，还可例举5,5,5-三氟戊基、6,6,6-三氟己基、5-氯戊基、6-溴己基等。
“氰基C1-4卤代烷基”是指上述定义的“C1-4卤代烷基”的任意位置的氢原子被1个以上的氰基所取代的基团。作为具体例，可例举1-氰基-2,2,2-三氟乙基、3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、2-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、4-氰基-1,1,1-三氟丁烷-2-基等。
“氰基C1-6卤代烷基”是指上述定义的“C1-6卤代烷基”的任意位置的氢原子被1个以上的氰基所取代的基团。作为具体例，在上述定义的“氰基C1-4卤代烷基”的具体例之外，还可例举5-氰基-1,1,1-三氟戊烷-2-基、6-氰基-1,1,1-三氟己烷-2-基等。
“C3-7环烷烃”是指构成环的骨架的碳原子数为3～7个的单环类、缩合环类、交联环类或螺环类的脂肪族烃环。作为具体例，可例举环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、双环[2.2.1]庚烷等。
“C3-7环烷基”是指从上述定义的“C3-7环烷烃”去除1个任意位置的氢原子后的1价基团。作为具体例，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚烷-1-基、双环[2.2.1]庚烷-2-基、双环[2.2.1]庚烷-7-基等。
“C1-6亚烷基”是指从上述定义的“C1-6烷基”去除1个任意位置的氢原子后的2价基团。作为具体例，可例举亚甲基、亚乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、2,2-二甲基-丙烷-1,3-二基、己烷-1,6-二基、3-甲基丁烷-1,2-二基等。
“C3-7亚环烷基”是指从上述定义的“C3-7环烷基”去除1个任意位置的氢原子后的2价基团。作为具体例，可例举环丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,3-二基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环己烷-1,3-二基、环戊烷-1,4-二基等。
“5-10元芳香族杂环”是指构成环的骨架的原子为碳原子以及1个以上的杂原子(该杂原子是指氮原子、氧原子或硫原子。)、构成环的骨架的原子的数量为5～10个的单环类或缩合环类的芳香族杂环。作为具体例，可例举呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、三唑、四唑、噻唑、吡唑、唑、异唑、异噻唑、噻二唑、二唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、萘啶、喹喔啉、噌啉、喹唑啉、酞嗪、咪唑并吡啶、咪唑并噻唑、咪唑并唑、苯并噻唑、苯并唑、苯并咪唑、吲哚、吡咯并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、苯并噻二唑、苯并二唑、吡啶并嘧啶、苯并呋喃、苯并噻吩、噻吩并呋喃等。
另外，在该“5-10元芳香族杂环”具有C＝N双键的情况下，也包括其N-氧化物。
“5-10元芳香族杂环基”是指从上述定义的“5-10元芳香族杂环”去除1个任意位置的氢原子后的1价取代基团。
“5-6元芳香族杂环”是指上述定义的“5-10元芳香族杂环”中，构成环的骨架的原子数为5或6个的单环类。作为具体例，可例举吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、唑、异唑、二唑、噻二唑等。
“含有氮原子的5-6元芳香族杂环”是指上述定义的“5-6元芳香族杂环”中，构成环的骨架的原子的至少1个以上为氮原子的环。作为具体例，可例举吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、噻唑、异噻唑、唑、异唑、二唑、噻二唑等。
“含有氮原子的5-6元芳香族杂环基”是指从上述定义的“含有氮原子的5-6元芳香族杂环”去除1个任意位置的氢原子后的1价基团。
接着，例举本发明的各取代基的优选结构。
A1优选环戊烷二基、环己二基或环庚烷二基，更优选环己二基，进一步优选环己烷-1,4-二基。
L1优选亚甲基或亚乙基，更优选亚甲基。
X1优选O、或NH。
X1为O时，R1优选2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基或2-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基，更优选3,3,3-三氟丙基。
X1为NH时，R1优选3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基或1-氰基丙烷-2-基，更优选3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基。
A2优选环戊烷二基、环己二基或环庚烷二基，更优选环己二基，进一步优选环己烷-1,4-二基。
L2优选亚甲基或亚乙基，更优选亚甲基。
R2优选吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1,3,5-三嗪基(从该吡咯基到1,3,5-三嗪基为止的各基团分别可被选自卤素原子、甲基以及三氟甲基的单独或者不同的1个或2个基团所取代。)，更优选吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基或异唑基(从该吡唑基到异唑基为止的各基团分别可被选自卤素原子、甲基以及三氟甲基的单独或者不同的1个或2个基团所取代。)，进一步优选吡唑基(该吡唑基可被选自卤素原子、甲基以及三氟甲基的单独或者不同的1个或2个基团所取代。)，特别优选被一个甲基所取代的吡唑基。
A3优选环戊烷二基、环己二基或环庚烷二基，更优选环己二基，进一步优选环己烷-1,4-二基。
L3优选亚甲基或亚乙基，更优选亚甲基。
X3优选O、或NH。
X3为O时，R3优选2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基或2-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基。
X3为NH时，R3优选3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基或1-氰基丙烷-2-基，更优选3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基。
作为本发明的JAK抑制剂、JAK抑制作用有效的疾病的预防药物、治疗药物或改善药物中使用的优选的化合物，可例举以下所示的例子。
(1)式(I)所表示的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，
A1为环戊烷二基或环己二基，
L1为亚甲基或亚乙基，
X1为O，
R1为C1-6卤代烷基、氰基C1-6卤代烷基或氰基C1-6烷基。
(2)如上述(1)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、3,3-二氟丙基或2-氰基乙基。
(3)式(I)所表示的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，
A1为环戊烷二基或环己二基，
L1为亚甲基或亚乙基，
X1为NH，
R1为氰基C1-6卤代烷基或氰基C1-6烷基。
(4)如上述(3)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R1为3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、4-氰基-1,1,1-三氟丁烷-2-基、3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、2-氰基-1,1,1-三氟丙烷-3-基、2-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、2-氰基乙基或1-氰基-丙烷-2-基。
(5)如上述(1)～(4)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，L1为亚甲基。
(6)如上述(1)～(5)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，A1为环己二基。
(7)式(II)所表示的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，
A2为环戊烷二基或环己二基，
L2为亚甲基或亚乙基，
R2为5-10元芳香族杂环基(该杂环基可被卤素原子、甲基、乙基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基所取代。)。
(8)如上述(7)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，A2为环己二基。
(9)如上述(7)或(8)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，L2为亚甲基。
(10)上述(7)～(9)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1,3,5-三嗪基(从该吡咯基到1,3,5-三嗪基为止的各基团分别可被选自氟原子、氯原子、溴原子、甲基或三氟甲基所取代。)。
(11)式(III)所表示的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，
A3为环戊烷二基或环己二基，
L3为亚甲基或亚乙基，
X3为O，
R3为C1-6卤代烷基、氰基C1-6卤代烷基或氰基C1-6烷基。
(12)如上述(11)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、2,2-二氟乙基、3,3-二氟丙基、3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、2-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、2-氰基乙基或1-氰基丙烷-2-基。
(13)式(III)所表示的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，
A3为环戊烷二基或环己二基，
L3为亚甲基或亚乙基，
X3为NH，
R3氰基C1-6卤代烷基或氰基C1-6烷基。
(14)如上述(13)所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、2-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、2-氰基乙基或1-氰基丙烷-2-基。
(15)如上述(11)～(14)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，A3为环己二基。
(16)如上述(11)～(15)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其中，L3为亚甲基。
(17)一种医药品，其中，将上述(1)～(16)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物作为有效成分而含有。
本发明中，式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物在包括例如不论环内、环外，经由它们的互变异构或几何异构而存在之外，还包括作为其混合物或各自的异构体的混合物而存在。此外，在存在不对称中心的情况下，或者异构化而产生不对称中心的情况下，还包括作为各自的光学异构体及任意比率的混合物而存在的情形。另外，在为具有2个以上不对称中心的化合物的情况下，还分别存在光学异构所导致的非对映异构体。
本发明的化合物还包括以任意比例包含上述所有类型而形成的化合物。例如，非对映异构体可通过本领域技术人员熟知的方法、例如分步结晶法等来进行分离。旋光体可通过为此目的而公知的有机化学方法而获得。
本发明还包括式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物的医药上可允许的盐。
本发明的式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物还可根据需要转化为医药学上可允许的盐、或者使其从生成的盐中游离。
作为本发明的医药上可允许的盐，例如可例举与碱金属(锂、钠、钾等)、碱土类金属(镁、钙等)、铵、有机碱、氨基酸、无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等)或有机酸(乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)的盐。
本发明的式(I)、式(II)或者式(III)所表示的化合物或其医药上允许的盐可根据制造条件以任意的晶形存在。这些晶形包括在本发明的范围内。
本发明的式(I)、式(II)或者式(III)所表示的化合物或其医药上允许的盐可作为任意的水合物或含有丙酮、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等有机溶剂的溶剂合物存在，这些水合物、溶剂合物以及它们的混合物也包括在本发明的范围内。
本发明还包括式(I)、式(II)或式(III)所表示的化合物的前药。
前药是指具有化学上或代谢上可分解的基团的医药品化合物的衍生物，通过溶剂分解或生理条件下的体内(in vivo)中被分解、衍生为在药理学上有活性的医药品化合物的化合物。选择以及制造适当的前药衍生物的方法例如《前药的设计》(Design ofProdrugs(Elsevier,Amsterdam 1985))中所记载。
作为前药，在本发明的化合物具有羟基的情况下，可例示通过使该化合物和适当的酰基卤化物、适当的酸酐或适当的卤代烷基氧基羰基化合物进行反应来制造的酰氧基衍生物这样的前药。作为前药而特别优选的结构，可例举-O-COC2H5、-O-CO(t-Bu)、-O-COC15H31、-O-CO[m-(CO2Na)-C6H4]、-O-COCH2CH2CO2Na、-OCOCH(NH2)CH3、-O-COCH2N(CH3)2或-O-CH2OCOCH3。
在本发明的化合物具有氨基的情况下，可例示通过使具有氨基的化合物和适当的酰卤代物、适当的混合酸酐或适当的卤代烷基氧基羰基化合物进行反应来制造的前药。作为与氨基键合、形成前药的特别优选的取代基，可例举-CO(CH2)20OCH3、-COCH(NH2)CH3、-CH2OCOCH3等。
作为使用本发明的药剂的场景，可例举将JAK1、JAK2以及JAK3分别单独或者互相组合，以期待相关疾病的病情改善的场景。该疾病中，作为与JAK1相关的疾病，可例举类风湿性关节炎。另外，该疾病中，作为与JAK1以及JAK3相关的疾病，在类风湿性关节炎之外，还可例举银屑病、特应性皮炎、接触皮炎，湿疹样皮炎，脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、类天疱疮、表皮溶解水疱症、荨麻疹、血管性水肿、脈管炎、红斑、皮肤的高嗜酸粒细胞综合征、红斑狼疮、痤疮、斑秃等炎症性或高增殖性皮肤病，或者受免疫体系介导的皮肤病的显现、可逆阻塞性气管病、粘膜或脈管炎症。
另外，可例举哮喘、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、癌、白血病、对器官或组织(心脏、肾脏、肝脏、骨髄、皮肤、角质、肺、胰脏、小岛(日文：小島)、小肠、手脚、肌肉、神经、腰椎、气管、成肌细胞、软骨等)的移植的排异反应、骨髄移植后的抗宿主性移植物反应、风湿病、系统性红斑狼疮(SLE)、桥本病、多发性硬化症、重症肌无力症、I型糖尿病和糖尿病并发症等这样的自身免疫疾病。
而且，该疾病中，作为与JAK1以及JAK2相关的疾病，例如可例举癌、白血病、慢性骨髄增生性疾病或骨髓发育异常综合征。
设想进行以上所示的疾病的治疗、预防或改善的场景，但不受此所限。
本发明化合物可通过以下所示的方法合成，但下述制造法是展示通常的制造例，制造法不受此所限。
本发明化合物通常能够通过柱色谱法、薄层色谱法、高速液体色谱法(HPLC)、高速液体色谱法/质量分析(LC/MS)类等进行纯化，根据需要也可利用重结晶或溶剂的清洗来得到高纯度的化合物。
本发明化合物的通常制造方法的记载中的溶剂只要是在该反应条件下稳定且惰性、不妨碍反应的溶剂即可，没有特别限制。例如可例举亚砜类溶剂(例如，二甲基亚砜等)、酰胺类溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等)、醚类溶剂(例如，乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二烷或环戊基甲基醚等)、卤素类溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、或1,2-二氯乙烷等)、腈类溶剂(例如，乙腈或丙腈等)、芳香族烃类溶剂(例如，苯、甲苯等)、脂肪族烃类溶剂(例如，己烷、庚烷等)、酯类溶剂(例如，乙酸乙酯等)、醇类溶剂(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇等)、或水。此外，也可在将上述溶剂进行任意混合的条件或无溶剂的条件下进行反应。
本发明化合物的制造可在常压下、加压下、减压下或微波照射下等实施。
本发明化合物的通常制造方法中的反应温度可在从-78℃到反应所使用的溶剂的沸点为止的范围内选择适当的温度。
作为本发明化合物的通常制造方法中使用的酸的例子，可例举有机酸(例如，乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等)或无机酸(例如，硫酸、盐酸等)。
作为本发明化合物的通常制造方法中所使用的碱的例子，可例举有机金属化合物(例如，正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基氨基锂、异丙基溴化镁等)、有机碱(例如，三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N,N-二甲基氨基吡啶等)或无机碱(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等)。
在以下所示的本发明化合物的通常制造法中，示出了各工序中的中间体以及最终生成物的通式，但在这些中间体以及最终生成物的通式的概念中还包括用保护基团保护的衍生物。
其中，用保护基团保护的衍生物是指根据需要能够通过进行水解、还原、氧化、烷基化等衍生为目标物的化合物，例如，包括用有机合成化学上允许的保护基团进行保护的化合物。
保护和脱保护可通过使用通常公知的保护基团来进行保护反应·脱保护反应(例如，参照《有机合成中的保护基》第4版(Protective Groups in Organic Synthesis,Fourth edition)，格林(T.W.Greene)著，约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons Inc.)(2006年)等)而实施。
水解、还原、以及氧化可通过进行通常公知的官能团转换法(例如，参照《综合有机转换》第2版(Comprehensive Organic Transformations,Second Edition)，拉洛克(R.C.Larock)著，约翰威立国际出版公司(Wiley-VCH)(1999年)等)来实施。
本发明的式(I)、(II)以及(III)所表示的化合物例如可通过下述的方案(2)或(3)制造。
下述方案(2)中，化合物(2)-2可在N,N-二异丙基乙基胺等碱的存在下，对化合物(2)-1使用等量或者过量的单元(1)-3等，在适当的溶剂中或无溶剂下，从室温起在加热回流下进行合成。
化合物(2)-3可在N,N-二异丙基乙基胺等碱的存在下，对化合物(2)-2使用等量或者过量的1,1’-羰基二咪唑，在适当的溶剂中或无溶剂下，从室温起在加热回流下进行合成。
此外，下述方案(3)中，化合物(3)-2可对化合物(3)-1使用等量或者过量的化合物(4)-1等，在适当的溶剂中，从-78℃起在加热回流下进行合成。
化合物(3)-3可在磷酸三钾等碱的存在下，对化合物(3)-2使用等量或者过量的单元(1)-3，在适当的溶剂中或无溶剂下，从室温起在加热回流下进行合成。
此处所使用的单元(1)-3例如可通过下述方案(1)制造。
下述方案(1)中，化合物(1)-2可在三乙胺等碱的存在下，对羧酸(1)-1使用等量或者过量的二苯基磷酰基叠氮化物，在适当的溶剂中或无溶剂下，从室温起在加热回流下使其作用，通过使等量或者过量的苄醇或叔丁基醇等发生作用进行合成。再进行适当的脱保护，则可得到单元(1)-3。
下述方案中，Rpr表示氢原子或Ts基、TIPS基或者SEM基等保护基团。在为氢原子以外的情况下，通过进行适当的脱保护，能够转换为氢原子。
A与上述定义的A1、A2或A3相同，例如表示环丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,3-二基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基或环庚烷-1,4-二基等。
L与上述定义的L1、L2或L3相同，X为单键或与上述定义的X1或者X3相同，R与上述定义的R1、R2或R3相同。
Rb表示苄基或叔丁基等。
Q表示氢原子、TMS基等保护基团。在为氢原子以外的情况下，通过进行适当的脱保护，能够转换为氢原子。
T表示锂、溴化镁等炔烃末端上可产生碳阴离子的基团。
[化4]
实施例
以下示出参考合成例、合成例、试验例、制剂例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不局限于这些实施例。
此外，实施例中，“NMR”是指核磁共振，“LC/MS”是指高速液体色谱法/质量分析，“(v/v)”是指(体积/体积)，“(v/v/v)”是指(体积/体积/体积)，“M”是指mol/L；表中的“Rf”的记载是指参考合成例，“Ex”的记载是指合成例，“Data”是指物理数据，“Yield”是指合成的化合物的收率，“quant”是指定量的，“min”是指分钟。
在记载有1H-NMR数据的情况下，在300MHz(JNM-ECP300；日本电子(JEOL)株式会社(日本電子(JEOL)社)制，或JNM-ECX300；日本电子(JEOL)株式会社制)下进行测定，表示将四甲基硅烷作为内标的信号的化学位移δ(单位：ppm)(碎片模式，积分值)。“s”是指单峰，“d”是指二重峰，“t”是指三重峰，“q”是指四重峰，“quint”是指五重峰，“sextet”是指六重峰，“septet”是指七重峰，“dd”是指双二重峰(ダブレットオブダブレット，doublet ofdoublet)，“dt”是指双三重峰(ダブレットオブトリプレット，doublet of triplet)，“td”是指三二重峰(トリプレットオブダブレット，triplet of doublet)，“dq”是指双四重峰(ダブレットオブカルテット，doublet of quartet)，“qd”是指四二重峰(カルテットオブダブレット，quartet ofdoublet)，“tt”是指三三重峰(トリプレットオブトリプレット，triplet of triplet)，“ddd”是指双双二重峰(ダブレットオブダブレットオブダブレット，doublet of doublet of doublet)，“m”是指多重峰(マルチプレット，multiplet)，“br”是指宽峰(ブロード，broad)，“J”是指耦合常数，“CDCl3”是指氘代氯仿，“CD3OD”是指氘代甲醇，“DMSO-d6”是指氘代二甲基亚砜。
如无特别描述，用硅胶柱色谱法的纯化使用山善株式会社(山善社)制的Hi-Flash(注册商标)柱、默克公司(メルク社)制的硅胶60或富士硅化学株式会社(富士シリシア化学社)制的PSQ60B中的任一种。
如无特别描述，用硅胶薄层色谱法的纯化使用默克公司制的PLC板。
微波反应装置使用拜泰齐公司(バイオタージ社)制的Initiator sixty。
在记载有绝对构型的情况下，该绝对构型根据已知化合物或者由已知化合物衍生而成者、或单晶X射线结晶结构分析(装置：SMART APEX II ULTRA(布鲁克AXS公司(ブルカーエイエックスエス社)制)，X射线：CuKα(50kV,24mA)，测定温度：-50℃)来决定。
LC/MS是在以下的条件下使用ESI(电喷雾离子化)法进行测定。“ESI+”是指ESI正离子模式，“ESI-”是指ESI负离子模式。
LC/MS测定条件1：
使用的装置：Waters Alliance
Waters ZQ
使用的柱：Waters SunFire C18(3.5μm，2.1×20mm)
柱温：40℃
使用的溶剂：
A液：0.1重量％甲酸水溶液
B液：0.1重量％甲酸-乙腈溶液
使用的洗脱条件：
在流速0.4mL/min、A液和B液的混合比为90/10(v/v)下开始测定后，用3分钟直线变为15/85(v/v)。之后，将A液和B液的混合比固定为15/85(v/v)2分钟，将流速直线变为0.5mL/min。之后，用0.5分钟将A液和B液的混合比直线变为90/10(v/v)。之后，A液和B液的混合比固定为90/10(v/v)2.5分钟。
LC/MS测定条件2：
使用的装置：Waters AQUITY UPLC-PDA/CAD
Thermo LTQ XL
使用的柱：Waters AQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，2.1×50mm)
柱温：40℃
使用的溶剂：
A液：0.1重量％甲酸水溶液
B液：0.1重量％甲酸-乙腈溶液
使用的洗脱条件：
流速0.6mL/min、A液和B液的混合比固定为90/10(v/v)，开始测定，在0.5分钟后用2.5分钟将A液和B液的混合比直线变为10/90(v/v)。之后，将A液和B液的混合比固定为10/90(v/v)0.7分钟，之后，用0.1分钟将A液和B液的混合比直线变为90/10(v/v)、流速直线变为0.8mL/min，之后，固定1分钟。
LC/MS测定条件3：
使用的装置：Waters AQUITY UPLC-PDA/CAD
Thermo LTQ XL
使用的柱：Waters AQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，2.1×50mm)
柱温：40℃
使用的溶剂：
A液：0.1重量％甲酸水溶液
B液：0.1重量％甲酸-乙腈溶液
使用的洗脱条件：
流速0.6mL/min、A液和B液的混合比固定为80/20(v/v)，开始测定，用2.5分钟将A液和B液的混合比直线变为0/100(v/v)。之后，将A液和B液的混合比固定为0/100(v/v)1.2分钟，之后，用0.1分钟将A液和B液的混合比直线变为80/20(v/v)、流速直线变为0.8mL/min，之后，固定1.0分钟。
LC/MS测定条件4：
使用的装置：Waters AQUITY H-Class/PDA
Waters SQ Detector 2
使用的柱：Waters AQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，2.1×50mm)
柱温：40℃
使用的溶剂：
A液：0.1重量％甲酸水溶液
B液：0.1重量％甲酸-乙腈溶液
使用的洗脱条件：
在流速0.6mL/min、A液和B液的混合比为90/10(v/v)下开始测定后，用3分钟直线变为10/90(v/v)。之后，将A液和B液的混合比固定为10/90(v/v)0.7分钟，之后，用0.1分钟将A液和B液的混合比直线变为90/10(v/v)、流速直线变为0.8mL/min，之后，固定1.0分钟。
参考合成例1
反式-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯
在市售的反式-4-(甲氧基羰基)环己烷羧酸(15.7g,84.3mmol)的甲苯(160mL)溶液中，在110℃下加入三乙胺(35.0mL,253.0mmol)，搅拌后，用30分钟滴加二苯基磷酰基叠氮化物(20.0mL,92.7mmol)。在110℃下搅拌反应液3小时后，用10分钟滴加苄醇(11.3ml,109.6mmol)，再搅拌1小时30分钟。放冷至室温后，在反应混合物中加入10重量％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、接着用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下进行浓缩。用己烷/乙酸乙酯(＝9/1(v/v))的混合溶剂清洗残渣，得到作为白色固体的含有标题化合物的混合物(18.0g)。
参考合成例2
反式-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}环己烷羧酸
在参考合成例1所得到的含有反式-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯的混合物(18.0g)的甲醇(180mL)溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液(100ml)，搅拌1天。在反应混合物中加入浓盐酸直至变为酸性，用乙酸乙酯和水清洗析出的固体，得到作为白色固体的含有标题化合物的混合物(13.0g)。再用乙酸乙酯萃取滤液，用饱和氯化铵水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠进行干燥。之后，在减压下进行浓缩，得到作为白色固体的含有标题化合物的混合物(6.7g)。得到的白色固体不进一步进行纯化，一并用于之后的工序。
参考合成例3
[反式-4-(羟基甲基)环己基]氨基甲酸苄酯
在冰冷下，在参考合成例2所得的反式-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}环己烷羧酸(6.0g)的四氢呋喃(30ml)溶液滴加硼烷-四氢呋喃复合物(8.5重量％四氢呋喃溶液,30mL)，在室温下搅拌1天。之后，在反应混合物中加入乙酸，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、接着用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下进行浓缩。用己烷/乙酸乙酯(＝10/1(v/v))的混合溶剂清洗得到的固体，得到作为白色固体的含有标题化合物的混合物(6.0g)。
参考合成例4
{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]环己基}氨基甲酸苄酯
在参考合成例3所得的[反式-4-(羟基甲基)环己基]氨基甲酸苄酯(630mg,2.39mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入1,1,1-三氟-3-碘丙烷(250μL,2.20mmol)、2,6-二-叔丁基吡啶(500μL,2.27mmol)以及三氟甲磺酸银(500mg,1.99mmol)，搅拌5小时。再加入1,1,1-三氟-3-碘丙烷(100μL,0.880mmol)、2,6-二-叔丁基吡啶(200μL,0.909mmol)以及三氟甲磺酸银(200mg,0.797mmol)，搅拌1天。之后，在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10/1→3/1(v/v))纯化残渣，得到作为白色无定形物的含有标题化合物的混合物(478mg)。
参考合成例5
反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]环己烷胺
在参考合成例4所得到的含有{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]环己基}氨基甲酸苄酯的混合物(478mg)的甲醇(5mL)溶液中加入10重量％钯-碳(50重量％含水品,200mg)，在氢气氛下搅拌2小时。之后，过滤反应混合物，用乙酸乙酯清洗残渣。在减压下浓缩得到的滤液，得到作为灰色无定形物的含有标题化合物的混合物(308mg)。
参考合成例6
1-{反式-4-[(苄氨基)甲基]环己基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}- 1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮
在用国际公开第2013/024895号中记载的参考合成例b168的方法而得的反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己烷甲醛(300mg,0.678mmol)、甲醇(10mL)以及乙酸(1mL)的混合物中加入苄胺(141μL,2.03mmol)，在室温下搅拌1小时。之后，加入2-甲基吡啶-N-甲硼烷(109mg,1.02mmol)，在室温下搅拌1天。之后，在反应溶液中加入水，用氯仿萃取。在用饱和氯化钠水溶液清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/1(v/v))纯化得到的残渣，得到作为白色固体的标题化合物(274mg,收率76％)。
参考合成例7
1-[反式-4-(氨基甲基)环己基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡 咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮乙酸盐
将参考合成例6所得到的1-{反式-4-[(苄氨基)甲基]环己基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮(270mg,0.506mmol)和5重量％钯-碳(50重量％含水品,27mg)的甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)以及乙酸(0.1mL)的混合物在氢气氛下在室温下搅拌1天。之后，过滤反应混合物，在减压下对滤液进行浓缩。用乙酸乙酯和己烷清洗残渣，得到作为白色固体的标题化合物(232mg,收率90％)。
参考合成例8
3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四 氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)-4,4,4-三氟正 丁腈
在参考合成例7所得到的1-[反式-4-(氨基甲基)环己基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮乙酸盐(52.5mg,0.1mmol)的乙腈(1.2mL)溶液中加入8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7-烯(15.6μL,1.0mmol)和4,4,4-三氟丁烯腈(50.0mg,0.5mmol)，在室温下搅拌3天。之后，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。在用饱和氯化钠水溶液清洗有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱法(山善株式会社制的HiFlash(注册商标)柱氨基型：己烷/乙酸乙酯＝2/1(v/v)→乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1(v/v))纯化得到的残渣，得到作为淡褐色固体的标题化合物(25.2mg,收率43％)。
参考合成例9
(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4, 7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)-4,4,4-三 氟正丁腈
用硅胶柱色谱法(中等压力用手性柱；CHIRALFLASH(注册商标)IA：己烷/乙醇＝9/1→7/3(v/v))纯化参考合成例8所得的3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)-4,4,4-三氟正丁腈(126.8mg,0.2mmol)，通过对用保持时间49-58分钟溶出的部分进行浓缩，得到作为淡褐色固体的标题化合物(35.4mg,收率28％)。
参考合成例10
[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢- 1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]甲基1H-咪唑-1-羧酸酯
在用国际公开第2013/024895号中记载的参考合成例b166的方法所得的4-{[反式-4-(羟基甲基)环己基]氨基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酰胺(6.03g,14.4mmol)和1,1’-羰基二咪唑(11.7g,72.0mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(30mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(30mL)，在120℃下搅拌2小时20分。放冷至室温后，加入乙酸乙酯(150mL)、饱和氯化铵水溶液(30mL)以及水进行萃取。接着，用乙酸乙酯萃取水层。合并得到的有机层，用饱和氯化铵水溶液清洗3次，再用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下进行浓缩。过滤残渣，用己烷清洗得到的固体后，在减压下使其干燥，得到作为淡黄色固体的标题化合物(7.56g,收率97％)。
参考合成例11
1-[反式-4-(羟基甲基)环己基]-3,7-双{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}- 1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮
将参考合成例10所得的[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(7.56g,14.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(140mL)溶液冷却为0℃，加入氢化钠(矿油中55重量％分散物,760mg,18.2mmol)和[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(3.50mL,19.6mmol)，搅拌2小时。之后，在反应混合物中加入水和饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液清洗得到的有机层，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下进行浓缩。接着，在残渣中加入1,4-二烷(100mL)和1M氢氧化钠水溶液(30mL)，在室温下搅拌2小时。之后，在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液清洗得到的有机层，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝70/30→47/53(v/v))纯化残渣，得到作为黄色无定形物的标题化合物(5.87g,收率73％)。
参考合成例12
1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]环己基}-3,7-双{[2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮
在参考合成例11所得的1-[反式-4-(羟基甲基)环己基]-3,7-双{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮(1.35g,2.35mmol)的二氯甲烷(14mL)溶液中加入1,1,1-三氟-3-碘丙烷(1.34mL,11.8mmol)、2,6-二-叔丁基吡啶(2.38mL,10.8mmol)以及三氟甲磺酸银(2.60g,10.1mmol)，搅拌113小时。之后，对反应混合物进行过滤，在得到的滤液中加入氯仿和水进行萃取。对所得的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压下浓缩。对残渣用硅胶柱色谱法(第1次：己烷/乙酸乙酯＝1/0→78/22(v/v)，第2次：己烷/乙酸乙酯＝1/0→4/1(v/v)，第3次：己烷/乙酸乙酯＝1/0→4/1(v/v))纯化3次，得到作为无色无定形物的标题化合物(1.34g,收率85％)。
参考合成例13
4-氯-N-甲氧基-N-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-5-羧酰胺
在用国际公开第2013/024895号中记载的参考合成例b87的方法所得的4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(27.7g,84.8mmol)的二氯甲烷(280mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(43.2mL,254mmol)和N-羟基苯并三唑(4.58g,33.9mmol)，搅拌15分钟。接着，加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(24.8g,254mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(48.7g,254mmol)，在室温下搅拌18小时。之后，在反应混合物中加入水，用氯仿萃取2次。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1→3/1(v/v))纯化残渣，得到作为黄色油状物的标题化合物(30.5g,收率97％)。
参考合成例14
1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基) 丙-2-炔-1-酮
在50-53℃下对参考合成例13所得的4-氯-N-甲氧基-N-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酰胺(47.4g,128mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液进行搅拌，一边维持在46℃以上一边加入溴化乙基镁(0.5M四氢呋喃溶液,310mL,153mmol)，搅拌3小时。接着，在空气中冷却至30℃后，将反应混合物注入冰-1M盐酸(300g-300mL)，搅拌15分钟。之后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液清洗得到的有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下进行浓缩。过滤残渣，用己烷清洗得到的固体后，在减压下进行干燥，得到作为淡褐色固体的标题化合物(35.4g,收率83％)。
参考合成例15
1-[反式-4-(羟基甲基)环己基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡 咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
在参考合成例14所得的1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-2-炔-1-酮(35.3g,105mmol)中加入用国际公开第2013/024895号中记载的参考合成例b122的方法所得的(反式-4-氨基环己基)甲醇(16.4g,126mmol)、磷酸三钾(44.7g,210mmol)以及二甲基亚砜(175mL)，在100-110℃下搅拌2小时30分钟。之后，放冷至50℃后，在反应混合物中加入水。过滤得到的固体，用乙酸乙酯清洗后，在减压下进行干燥，得到作为淡黄色固体的标题化合物(32.1g,收率71％)。
参考合成例16
1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基) 丙-2-炔-1-酮和1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-5-基)-3-[甲氧基(甲基)氨基]丙-2-烯-1-酮的混合物
在溴化乙基镁(0.5M四氢呋喃溶液,180mL,90.1mmol)中加入参考合成例13所得的4-氯-N-甲氧基-N-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酰胺(27.8g,75.1mmol)的四氢呋喃(84.0mL)溶液，在室温下搅拌30分钟后，升温至50℃，再搅拌1小时。之后，在冰冷后的反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下进行浓缩。之后，在50℃、减压下对残渣进行1小时干燥，得到含有标题化合物的褐色油状物(29.7g)。得到的褐色固体不进一步进行纯化，用于之后的工序。
参考合成例17
1-[反式-4-(羟基甲基)环己基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡 咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
在参考合成例16所得的1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-2-炔-1-酮和1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-[甲氧基(甲基)氨基]丙-2-烯-1-酮的混合物(29.7g)的二甲基亚砜(300mL)溶液中加入磷酸三钾(31.9g,150mmol)和用国际公开第2013/024895号中记载的参考合成例b122的方法所得的(反式-4-氨基环己基)甲醇(11.6g,90.1mmol)，在90℃下搅拌3小时。之后，升温至110℃，再搅拌4小时。接着，将反应混合物放冷至室温后，加入水和己烷，过滤分离析出的固体。依次用水、己烷/乙酸乙酯(＝1/1(v/v))的混合溶剂以及乙酸乙酯清洗得到的固体。之后，在50℃、减压下干燥5小时，得到作为淡褐色固体的标题化合物(24.1g,收率75％)。(参考合成例15的另一合成法)
参考合成例18
反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氢-1H-吡咯并 [2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己烷甲醛
在参考合成例15所得的1-[反式-4-(羟基甲基)环己基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(1.07g,2.49mmol)、二甲基亚砜(21mL)以及二氯甲烷(21mL)的混合物中加入2-碘酰基苯甲酸(1.05g,3.74mmol)，在40℃下搅拌1小时30分钟。之后，在反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液清洗得到的有机层后用无水硫酸钠进行干燥，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1(v/v))纯化残渣，得到作为灰色固体的标题化合物(827mg,收率78％)。
参考合成例19
1-{反式-4-[(苄氨基)甲基]环己基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}- 1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
在参考合成例18所得的反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己烷甲醛(500mg,1.17mmol)、甲醇(10mL)以及乙酸(1.0mL)的混合物中加入苄胺(384μL,3.52mmol)和2-甲基吡啶-N-甲硼烷(188mg,1.78mmol)后，在室温下搅拌1天。接着，在反应混合物中加入1M盐酸，用乙酸乙酯进行萃取后，在水层中加入1M氢氧化钠水溶液，用氯仿/2-丙醇(＝1/1(v/v))混合溶剂进行萃取。对所得的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压下浓缩。用硅胶柱色谱法(山善株式会社制的HiFlash柱氨基型：己烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v)→乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1(v/v))纯化得到的残渣，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(390mg,收率65％)。
参考合成例20
1-[反式-4-(氨基甲基)环己基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡 咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
在参考合成例19所得的1-{反式-4-[(苄氨基)甲基]环己基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(390mg,0.755mmol)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(5mL)以及乙酸(1mL)的混合物中加入10重量％钯-碳(50重量％含水品,59.0mg)，在氢气氛、室温下搅拌1天。之后，过滤反应混合物，用乙酸乙酯清洗残渣。在减压下浓缩得到的滤液，用硅胶柱色谱法(山善株式会社制的HiFlash(注册商标)柱氨基型：乙酸乙酯/甲醇＝10/1→氯仿/甲醇＝10/1(v/v))纯化残渣，得到作为白色固体的标题化合物(271mg，收率84％)。
参考合成例21
4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4, 7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲基}氨基)正丁腈
除了使用参考合成例20所得的1-[反式-4-(氨基甲基)环己基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(50.0mg,0.117mmol)来代替参考合成例7所得的1-[反式-4-(氨基甲基)环己基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮乙酸盐以外，实施与参考合成例8实质上相同的反应，得到作为褐色油状物的标题化合物(54.5mg,收率85％)。
参考合成例22
(R)-4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲基}氨基)正丁腈
用分馏高速液体色谱法(CHIRALPAK(注册商标)IE 5μmΦ20×250mm：己烷/乙醇/二乙基胺＝70/30/0.1(v/v/v)：流速8mL/min)对参考合成例21所得的4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲基}氨基)正丁腈(129mg,0.236mmol)进行纯化，通过对以保持时间74.64分钟溶出的含有单一旋光体的成分进行浓缩，得到作为淡褐色油状物的标题化合物(53.9mg,收率42％)。
参考合成例23
[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氢-1H-吡咯并 [2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲基甲磺酸盐
将参考合成例15所得的1-[反式-4-(羟基甲基)环己基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(1.50g,3.51mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液冷却为0℃，加入三乙胺(1.47mL,10.5mmol)，缓慢滴加甲磺酰氯(326μL,4.21mmol)后，升温为室温，搅拌1小时。之后，在冰冷后的反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液清洗得到的有机层，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1(v/v))纯化残渣，得到作为黄色无定形物的标题化合物(1.53g,收率86％)。
参考合成例24
1-{反式-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]环己基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
将参考合成例23所得的[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲基甲磺酸盐(1.53g,3.03mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液冷却为0℃，加入4-甲基-1H-吡唑(500μL,6.06mmol)，接着，缓慢加入氢化钠(矿油中55重量％分散物,264mg,6.06mmol)。之后，升温为室温，搅拌12小时。接着，在冰冷后的反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化钠水溶液清洗得到的有机层，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇＝10/1(v/v))纯化残渣，得到作为无色无定形物的标题化合物(1.33g,收率89％)。
参考合成例25
1-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]环己基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
在参考合成例15所得的1-[反式-4-(羟基甲基)环己基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(20mg,0.047mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(50μL,0.35mmol)以及氢化钠(矿油中55重量％分散物，10mg,0.23mmol)，在室温下搅拌2小时。再在反应混合物中加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(50μL,0.35mmol)以及氢化钠(矿油中55重量％分散物，10mg,0.23mmol)，在室温下搅拌2小时。之后，在反应混合物中加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。之后，对所得的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压下浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇＝5/1(v/v))纯化残渣，得到作为无色油状物的含有标题化合物的混合物(9.2mg)。得到的含有标题化合物的混合物不进一步进行纯化，用于之后的工序。
参考合成例26
1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]环己基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
在参考合成例14所得的1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-2-炔-1-酮(279mg,0.83mmol)的二甲基亚砜(175mL)溶液中加入参考合成例5所得的反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]环己烷胺(255mg,1.00mmol)和磷酸三钾(528mg,2.49mmol)，在100℃下搅拌1小时。之后，追加反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]环己烷胺(51mg,0.2mmol)，在100℃下搅拌2小时。之后，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。之后，对所得的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压下浓缩。在得到的含有标题化合物的红褐色油状物(550mg)的甲醇(5.5mL)溶液中加入5重量％钯-碳(50重量％含水品,100mg)，在氢气氛、室温下搅拌22小时。之后，过滤反应混合物，在减压下对滤液进行浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1→0/1(v/v))纯化残渣，得到作为淡黄色固体的标题化合物(323mg,收率74％)。
参考合成例27
4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7- 二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲氧基}正丁腈
在参考合成例15所得的1-[反式-4-(羟基甲基)环己基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(14.5g,33.9mmol)的二氯甲烷(290mL)溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7-烯(20.3mL,135mmol)，在40℃下搅拌1小时。之后，将反应混合物冷却为室温，加入4,4,4-三氟丁烯腈(7.13mL,67.7mmol)，再在30℃下搅拌5小时。之后，在反应混合物中加入乙酸乙酯，在减压下进行浓缩，再加入10重量％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化氨水溶液和饱和氯化钠水溶液依次清洗得到的有机层，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱法(山善株式会社制Hi-Flash(注册商标)柱：乙酸乙酯/己烷＝1/1→2/1→1/0(v/v)，接着，乙酸乙酯/甲醇＝35/1(v/v))纯化残渣2次。再用硅胶柱色谱法(富士硅化学制PSQ60B：乙酸乙酯/己烷＝1/1→2/1→1/0(v/v))纯化得到的固体，得到作为黄色固体的标题化合物(15.7g,收率85％)。
参考合成例28
1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-酮和1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-2-炔-1-酮的混合物
在零下15℃在三甲基甲硅烷基乙炔(0.26mL,1.83mmol)的四氢呋喃(2.8mL)溶液中滴加正丁基锂(1.5M正己烷溶液,1.1mL,1.67mmol)，搅拌15分钟。接着，在零下15℃下在反应溶液中滴加参考合成例13所得的4-氯-N-甲氧基-N-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酰胺(564mg,1.52mmol)的四氢呋喃(2.8mL)溶液后，在0℃下搅拌30分钟。之后，向冰-1M盐酸(10g-10mL)混合物注入反应混合物，搅拌15分钟。之后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，用无水硫酸钠对得到的有机层进行干燥后，在减压下进行浓缩，得到作为黄色油状物的含有标题化合物的混合物(572mg)。得到的含有标题化合物的混合物不进一步进行纯化，用于之后的工序。
参考合成例29
1-[反式-4-(羟基甲基)环己基]-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡 咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
在参考合成例28所得的1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-酮和1-(4-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-2-炔-1-酮的混合物(572mg)的二甲基亚砜(5mL)溶液中加入磷酸三钾(645mg,3.04mmol)和用国际公开第2013/024895号中记载的参考合成例b122的方法所得的(反式-4-氨基环己基)甲醇(237mg,1.82mmol)，在110℃下搅拌3小时。之后，在反应混合物中加入水，在50℃下搅拌2小时后，过滤分离析出固体。用水、以及乙酸乙酯依次清洗得到的固体后，在50℃、减压下进行5小时干燥，得到作为淡黄色固体的标题化合物(340mg,收率52％)。另外，在减压下浓缩清洗后的滤液，用乙酸乙酯清洗得到的褐色固体。之后，在50℃、减压下干燥3小时，得到作为淡黄色固体的标题化合物(68mg,收率10％)。(参考合成例15的另一合成法)
合成例1
(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并 [4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)-4,4,4-三氟正丁腈
在参考合成例9所得的(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)-4,4,4-三氟正丁腈(662mg,1.2mmol)的二氯甲烷(13mL)溶液中加入三氟乙酸(1.3mL)，在室温下搅拌1天，再加入三氟乙酸(0.7mL)，在室温下3小时搅拌。之后，在减压下浓缩反应混合物，得到作为反应中间体的含有(R)-4,4,4-三氟-3-[({反式-4-[7-(羟基甲基)-2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]环己基}甲基)氨基]正丁腈的淡黄色油状物(LC/MS：测定条件2,保持时间＝1.88min,LC/MS(ESI+)m/z；465[M+H]+)。在得到的反应中间体中加入甲醇(13mL)和乙二胺(1.3mL)，在室温下搅拌1天。之后，在反应混合物中加入水和甲醇，进行过滤。用甲醇清洗得到的固体后，在减压下进行干燥，得到作为无色固体的标题化合物(405mg,收率80％)。
合成例2
1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]环己基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并 [4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮
除了使用参考合成例12所得的1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]环己基}-3,7-双{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮(790mg,1.18mmol)来代替参考合成例9所得的(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)-4,4,4-三氟正丁腈，作为反应中间体经由3,7-双(羟基甲基)-1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]环己基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮(LC/MS：测定条件3,保持时间＝1.31min,LC/MS(ESI+)m/z；471[M+H]+)以外，实施与合成例1实质上相同的反应后，对反应混合物进行过滤。用乙酸乙酯清洗得到的固体，得到作为白色固体的标题化合物(416mg,收率86％)。
合成例3
(R)-4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘 啶-1-基)环己基]甲基}氨基)正丁腈
除了使用参考合成例22所得的(R)-4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲基}氨基)正丁腈(1.11g,1.85mmol)来代替参考合成例9所得的(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)-4,4,4-三氟正丁腈，作为反应中间体经由(R)-4,4,4-三氟-3-[({反式-4-[7-(羟基甲基)-4-氧代-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基]环己基}甲基)氨基]正丁腈(LC/MS：测定条件4,保持时间＝1.76min,LC/MS(ESI+)m/z；448[M+H]+)以外，实施与合成例1实质上相同的反应。之后，在反应混合物中加入氯仿/异丙醇(＝1/1(v/v))混合溶剂和水，进行萃取，用饱和氯化钠水溶液进行清洗，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下进行浓缩。通过用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝1/0→1/1(v/v)，接着山善株式会社制的Hi-Flash(注册商标)柱氨基型：乙酸乙酯/甲醇＝1/0→10/1(v/v))纯化残渣，得到作为白色固体的标题化合物(634mg,收率82％)。
合成例4
1-{反式-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]环己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘 啶-4(7H)-酮
除了使用参考合成例24所得的1-{反式-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]环己基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(1.33g,2.70mmol)来代替参考合成例9所得的(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)-4,4,4-三氟正丁腈，作为反应中间体经由7-(羟基甲基)-1-{反式-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]环己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(LC/MS：测定条件2,保持时间＝1.64min,LC/MS(ESI+)m/z；392[M+H]+)以外，实施与合成例1实质上相同的反应。之后，在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，进行萃取，用饱和氯化钠水溶液进行清洗。之后，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱法(山善株式会社制的Hi-Flash(注册商标)柱氨基型：乙酸乙酯)纯化残渣2次。用乙酸乙酯清洗得到的固体，得到作为白色固体的标题化合物(521mg,收率53％)。
合成例5
1-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]环己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4 (7H)-酮
除了使用参考合成例25所得的含有1-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]环己基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(138mg,0.271mmol)的混合物(9.2mg)来代替参考合成例9所得的(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)-4,4,4-三氟正丁腈，作为反应中间体经由7-(羟基甲基)-1-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]环己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(LC/MS：测定条件2,保持时间＝1.95min,LC/MS(ESI+)m/z；410[M+H]+)以外，实施与合成例1实质上相同的反应。然后，对反应混合物进行减压下浓缩。接着，用硅胶薄层色谱法(乙酸乙酯/己烷＝5/1(v/v))纯化残渣，得到作为白色固体的标题化合物(3.8mg,收率21％(2阶段))。
合成例6
1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]环己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4 (7H)-酮
除了使用参考合成例26所得的1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]环己基}-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(1.47g,2.80mmol)来代替参考合成例9所得的(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)-4,4,4-三氟正丁腈，作为反应中间体经由7-(羟基甲基)-1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]环己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(LC/MS：测定条件2,保持时间＝1.94min,LC/MS(ESI+)m/z；424[M+H]+)以外，实施与合成例1实质上相同的反应。之后，在反应混合物中加入氯仿和水，进行萃取，用饱和氯化钠水溶液进行清洗。之后，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下进行浓缩。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝1/0→95/5(v/v)，接着氯仿/甲醇＝95/5→20/80(v/v))纯化残渣，得到作为白色固体的标题化合物(1.09g,收率98％)。
合成例7
(R)-4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶- 1-基)环己基]甲氧基}正丁腈
用分馏高速液体色谱法(CHIRALPAK(注册商标)IB 5μmΦ20×250mm：己烷/乙醇＝80/20→50/50(v/v)：流速12mL/min)纯化参考合成例27所得的4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲氧基}正丁腈(1.29g,2.35mmol)，通过对用保持时间27.49分钟溶出的含有单一旋光体的成分进行浓缩，得到(R)-4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲氧基}正丁腈(490mg)。接着，除了使用上述所得的(R)-4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲氧基}正丁腈(490mg,0.893mmol)来代替参考合成例9所得的(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)-4,4,4-三氟正丁腈，作为反应中间体经由(R)-4,4,4-三氟-3-({反式-4-[7-(羟基甲基)-4-氧代-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基]环己基}甲氧基)正丁腈(LC/MS：测定条件4,保持时间＝1.92min,LC/MS(ESI+)m/z；449[M+H]+)以外，实施与合成例1实质上相同的反应。之后，在反应混合物中加入乙酸乙酯和水进行萃取，用饱和氯化钠水溶液进行清洗后，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下进行浓缩。通过用硅胶柱色谱法(山善株式会社制的Hi-Flash(注册商标)柱氨基型：乙酸乙酯/甲醇＝1/0→92/8(v/v))纯化残渣，得到作为白色固体的标题化合物(299mg,收率30％(2阶段))。
以下示出参考合成例的各化合物的结构。
[化5]
以下示出合成例的各化合物的结构。
[化6]
以下示出参考合成例以及合成例的各化合物的物理数据。
Rf1
LC/MS：测定条件2,保持时间＝2.25min
LC/MS(ESI+)m/z；292[M+H]+
Rf2
LC/MS：测定条件2,保持时间＝1.92min
LC/MS(ESI+)m/z；278[M+H]+
Rf3
LC/MS：测定条件2,保持时间＝1.93min
LC/MS(ESI+)m/z；264[M+H]+
Rf4
LC/MS：测定条件2,保持时间＝2.66min
LC/MS(ESI+)m/z；360[M+H]+
Rf5
LC/MS：测定条件2,保持时间＝1.29min
LC/MS(ESI+)m/z；226[M+H]+
Rf6
1H-NMR(CDCl3)δ：0.00(s,9H),0.98(t,J＝8.2Hz,2H),1.09-1.29(m,2H),1.36-1.87(m,2H),1.94-2.19(m,4H),2.61(d,J＝6.5Hz,2H),2.68-2.88(m,2H),3.60(t,J＝8.4Hz,2H),3.86(s,2H),4.66-4.81(m,1H),5.78(s,2H),6.73(d,J＝3.7Hz,1H),7.36-7.41(m,5H),7.46(d,J＝3.7Hz,1H),9.09(s,1H).
Rf7
1H-NMR(DMSO-d6)δ：-0.07(s,9H),0.84(t,J＝8.0Hz,2H),1.05-1.21(m,2H),1.27-1.45(m,1H),1.88-1.97(m,4H),2.35-2.69(m,4H),3.54(t,J＝8.2Hz,2H),4.51-4.68(m,1H),5.69(s,2H),6.69(d,J＝3.7Hz,1H),7.79(d,J＝3.7Hz,1H),8.79(s,1H).
Rf8
1H-NMR(DMSO-d6)δ：-0.07(s,9H),0.84(t,J＝8.0Hz,2H),1.05-1.21(m,2H),1.37-1.52(m,1H),1.86-2.03(m,4H),2.51-2.65(m,2H),2.82(dd,J＝16.8,8.2Hz,2H),2.92(dd,J＝16.8,5.3Hz,2H),3.54(t,J＝8.2Hz,2H),3.67-3.80(m,1H),4.54-4.67(m,1H),5.69(s,2H),6.69(d,J＝4.1Hz,1H),7.79(d,J＝4.1Hz,1H),8.79(s,1H),11.53(br s,1H).
LC/MS：测定条件1,保持时间＝4.59min
LC/MS(ESI+)m/z；565[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；563[M-H]-
Rf9
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.05(s,9H),0.87-0.98(m,2H),1.10-1.28(m,3H),1.96-2.06(m,2H),2.07-2.20(m,2H),2.56-2.89(m,6H),3.39-3.48(m,1H),3.52-3.59(m,2H),4.64-4.76(m,1H),5.73(s,2H),6.69(d,J＝3.7Hz,1H),7.43(d,J＝4.1Hz,1H),8.06(br s,1H),9.04(s,1H).
Rf10
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.04(s,9H),0.94(t,J＝8.3Hz,2H),1.20-1.41(m,2H),1.60-1.72(m,1H),1.98-2.19(m,4H),2.81(q,J＝11.9Hz,2H),3.56(t,J＝8.3Hz,2H),4.34(d,J＝6.3Hz,2H),4.67-4.82(m,1H),5.74(s,2H),6.66(d,J＝4.2Hz,1H),7.09-7.10(m,1H),7.44-7.45(m,2H),8.13(br s,1H),8.16(s,1H),9.05(s,1H).
LC/MS：测定条件2,保持时间＝2.47min
LC/MS(ESI+)m/z；539[M+H]+
Rf11
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.05(s,9H),0.00(s,9H),0.88-1.07(m,4H),1.14-1.40(m,2H),1.64-1.79(br m,1H),1.94-2.15(m,4H),2.70-2.89(m,2H),3.51-3.65(m,4H),3.73(t,J＝8.3Hz,2H),4.62-4.77(br m,1H),5.52(s,2H),5.73(s,2H),6.68(d,J＝3.6Hz,1H),7.41(d,J＝3.6Hz,1H),9.08(s,1H).
LC/MS：测定条件3,保持时间＝2.41min
LC/MS(ESI+)m/z；575[M+H]+
Rf12
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.05(s,9H),-0.01(s,9H),0.87-1.03(m,2H),1.16-1.30(m,4H),1.71-1.84(br m,1H),1.93-2.06(m,4H),2.33-2.50(m,2H),2.68-2.84(m,2H),3.34(d,J＝6.0Hz,2H),3.51-3.60(m,2H),3.62-3.76(m,4H),4.60-4.74(br m,1H),5.51(s,2H),5.72(s,2H),6.67(d,J＝3.9Hz,1H),7.40(d,J＝3.9Hz,1H),9.07(s,1H).
LC/MS：测定条件3,保持时间＝2.85min
LC/MS(ESI+)m/z；671[M+H]+
Rf13
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.89-0.94(m,2H),3.40-3.56(m,8H),5.68(s,2H),6.68(d,J＝3.6Hz,1H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H),8.29(s,1H).
LC/MS：测定条件2,保持时间＝2.62min
LC/MS(ESI+)m/z；370[M+H]+
Rf14
1H-NMR(CD3OD)δ：-0.05(s,9H),0.91(t,J＝8.5Hz,2H),3.51(s,1H),3.54(t,J＝8.5Hz,2H),5.69(s,2H),6.78(d,J＝3.8Hz,1H),7.44(d,J＝3.8Hz,1H),9.14(s,1H).
LC/MS：测定条件2,保持时间＝2.93min
LC/MS(ESI+)m/z；335[M+H]+
Rf15
LC/MS：测定条件2,保持时间＝2.14min
LC/MS(ESI+)m/z；428[M+H]+
Rf16
Rf16-1
LC/MS：测定条件4,保持时间＝2.75min
LC/MS(ESI+)m/z；335[M+H]+
Rf16-2
LC/MS：测定条件4,保持时间＝3.12min
LC/MS(ESI+)m/z；396[M+H]+
Rf17
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.90-0.96(m,2H),1.41(qd,J＝12.3,3.3Hz,2H),1.66-1.71(m,1H),1.86(qd,J＝12.3,3.3Hz,2H),2.12-2.17(m,2H),2.30-2.33(m,2H),3.53-3.59(m,2H),3.63(d,J＝6.0Hz,2H),4.93(tt,J＝12.3,3.3Hz,1H),5.80(s,2H),6.43(d,J＝8.1Hz,1H),6.78(d,J＝3.9Hz,1H),7.43(d,J＝3.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),9.40(s,1H).
LC/MS：测定条件2,保持时间＝2.16min
LC/MS(ESI+)m/z；428[M+H]+
Rf18
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.90-0.96(m,2H),1.67(qd,J＝12.9,3.3Hz,2H),1.91(qd,J＝12.9,3.3Hz,2H),2.34-2.52(m,5H),3.53-3.60(m,2H),4.94(tt,J＝11.8,2.9Hz,1H),5.80(s,2H),6.44(d,J＝8.1Hz,1H),6.74(d,J＝3.7Hz,1H),7.44(d,J＝3.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),9.40(s,1H),9.78(s,1H).
LC/MS：测定条件2,保持时间＝2.30min
LC/MS(ESI+)m/z；426[M+H]+
Rf19
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.88-0.96(m,2H),1.33(qd,J＝12.6,3.3Hz,2H),1.57-1.71(m,1H),1.84(qd,J＝12.6,3.3Hz,2H),2.11-2.21(m,2H),2.23-2.33(m,2H),2.62(d,J＝6.6Hz,2H),3.52-3.59(m,2H),3.83(s,2H),4.91(tt,J＝11.9,3.3Hz,1H),5.80(s,2H),6.43(d,J＝7.9Hz,1H),6.77(d,J＝3.6Hz,1H),7.32-7.37(m,5H),7.42(d,J＝3.6Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),9.40(s,1H).
LC/MS：测定条件1,保持时间＝3.19min
LC/MS(ESI+)m/z；517[M+H]+
Rf20
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.89-0.96(m,2H),1.29-1.56(m,3H),1.85(qd,J＝12.3,2.9Hz,2H),2.10-2.19(m,2H),2.26-2.35(m,2H),2.71(d,J＝6.1Hz,2H),3.53-3.59(m,2H),4.92(tt,J＝11.9,3.3Hz,1H),5.79(s,2H),6.42(d,J＝8.2Hz,1H),6.77(d,J＝3.7Hz,1H),7.42(d,J＝3.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),9.40(s,1H).
LC/MS：测定条件1,保持时间＝2.89min
LC/MS(ESI+)m/z；427[M+H]+
Rf21
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.90-0.96(m,2H),1.33-1.46(m,3H),1.53-1.63(m,1H),1.78-1.93(m,2H),2.14-2.23(m,2H),2.27-2.36(m,2H),2.58-2.96(m,4H),3.40-3.51(m,1H),3.53-3.60(m,2H),4.88-4.99(m,1H),5.80(s,2H),6.44(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(d,J＝4.0Hz,1H),7.43(d,J＝4.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),9.41(s,1H).
LC/MS：测定条件1,保持时间＝4.40min
LC/MS(ESI+)m/z；548[M+H]+
Rf22
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.89-0.97(m,2H),1.30-1.48(m,3H),1.54-1.67(m,1H),1.77-1.94(m,2H),2.14-2.23(m,2H),2.26-2.36(m,2H),2.58-2.96(m,4H),3.40-3.51(m,1H),3.52-3.61(m,2H),4.93(tt,J＝11.8,2.9Hz,1H),5.80(s,2H),6.43(d,J＝8.1Hz,1H),6.77(d,J＝3.7Hz,1H),7.43(d,J＝3.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),9.40(s,1H).
LC/MS：测定条件2,保持时间＝2.68min
LC/MS(ESI+)m/z；548[M+H]+
Rf23
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.93(t,J＝8.4Hz,2H),1.41-1.56(m,2H),1.82-1.97(m,3H),2.15-2.20(m,2H),2.32-2.36(m,2H),3.07(s,3H),3.56(t,J＝8.4Hz,2H),4.18(d,J＝6.0Hz,2H),4.94(tt,J＝12.0,3.3Hz 1H),5.80(s,2H),6.43(d,J＝7.8Hz,1H),6.73(d,J＝3.9Hz,1H),7.43(d,J＝3.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),9.39(s,1H).
LC/MS：测定条件4,保持时间＝2.42min
LC/MS(ESI+)m/z；506[M+H]+
Rf24
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.90-0.95(m,2H),1.39(qd,J＝12.3,2.4Hz,2H),1.83(qd,J＝12.3,3.0Hz,2H),1.95-2.07(m,3H),2.09(s,3H),2.26-2.30(m,2H),3.53-3.59(m,2H),4.02(d,J＝6.9Hz,2H),4.91(tt,J＝12.0,3.0Hz,1H),5.80(s,2H),6.42(d,J＝8.1Hz,1H),6.74(d,J＝3.9Hz,1H),7.17(s,1H),7.34(s,1H),7.43(d,J＝3.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),9.39(s,1H).
LC/MS：测定条件4,保持时间＝2.62min
LC/MS(ESI+)m/z；492[M+H]+
Rf25
LC/MS：测定条件2,保持时间＝2.80min
LC/MS(ESI+)m/z；510[M+H]+
Rf26
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.05(s,9H),0.93(t,J＝8.5Hz,2H),1.33-1.45(m,2H),1.76-1.91(m,3H),2.11-2.15(m,2H),2.27-2.31(m,2H),2.43(qt,J＝10.5,6.0Hz,2H),3.39(d,J＝6.0Hz,2H),3.56(t,J＝8.5Hz,2H),3.68(t,J＝6.6Hz,2H),4.88-4.96(m,1H),5.81(s,2H),6.43(d,J＝8.1Hz,1H),6.78(d,J＝3.6Hz,1H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),9.41(s,1H).
Rf27
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.93(t,J＝8.2Hz,2H),1.37-1.57(m,2H),1.78-1.95(m,3H),2.12-2.23(m,2H),2.26-2.37(m,2H),2.77(d,J＝6.6Hz,2H),3.56(t,J＝8.3Hz,2H),3.65-3.76(m,1H),3.77-3.87(m,1H),4.01(dt,J＝6.0,12.1Hz,1H),4.85-4.99(m,1H),5.80(s,2H),6.43(d,J＝8.1Hz,1H),6.77(d,J＝3.7Hz,1H),7.43(d,J＝3.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),9.40(s,1H).
Rf28
Rf28-1
LC/MS：测定条件2,保持时间＝2.93min
LC/MS(ESI+)m/z；335[M+H]+
Rf28-2
LC/MS：测定条件2,保持时间＝3.45min
LC/MS(ESI+)m/z；406[M+H]+
Rf29
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.90-0.96(m,2H),1.41(qd,J＝12.6,3.3Hz,2H),1.66-1.71(m,1H),1.86(qd,J＝12.3,3.3Hz,2H),2.12-2.17(m,2H),2.30-2.33(m,2H),3.53-3.59(m,2H),3.64(d,J＝6.0Hz,2H),4.93(tt,J＝12.3,3.3Hz,1H),5.80(s,2H),6.44(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝3.6Hz,1H),7.43(d,J＝3.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),9.40(s,1H).
LC/MS：测定条件2,保持时间＝2.15min
LC/MS(ESI+)m/z；428[M+H]+
Ex1
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.21(m,2H),1.34-1.52(m,1H),1.80-2.07(m,4H),2.48-2.69(m,4H),2.72-2.98(m,2H),3.63-3.81(m,1H),4.55-4.72(m,1H),6.62(d,J＝3.6Hz,1H),7.59(d,J＝3.6Hz,1H),8.73(s,1H),10.80(br s,1H).
LC/MS：测定条件2,保持时间＝1.91min
LC/MS(ESI+)m/z；435[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；433[M-H]-
Ex2
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16(q,J＝11.8Hz,2H),1.52-1.68(br m,1H),1.89(d,J＝10.2Hz,4H),2.49-2.63(m,4H),3.22-3.43(m,2H),3.60(t,J＝6.0Hz,2H),4.55-4.69(t,J＝12.0Hz,1H),6.59(d,J＝3.6Hz,1H),7.59(d,J＝3.6Hz,1H),8.72(s,1H),12.35(br s,1H).
LC/MS：测定条件3,保持时间＝1.30min
LC/MS(ESI+)m/z；411[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；409[M-H]-
Ex3
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23-1.39(m,2H),1.45-1.59(m,1H),1.84-1.99(m,2H),2.00-2.14(m,4H),2.56-2.69(m,2H),2.79-2.98(m,2H),3.66-3.79(m,1H),4.83-4.95(m,1H),6.20(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),7.58(t,J＝3.3Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),9.02(s,1H),12.32(s,1H).
LC/MS：测定条件2,保持时间＝1.83min
LC/MS(ESI+)m/z；418[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；416[M-H]-
Ex4
1H-NMR(CD3OD)δ：1.41-1.55(m,2H),1.86-2.05(m,5H),2.10(s,3H),2.23-2.28(m,2H),4.06(d,J＝7.2Hz,2H),5.05-5.15(m,1H),6.45(d,J＝7.8Hz,1H),6.94(d,J＝3.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.44(s,1H),7.56(d,J＝3.6Hz,1H),8.27(d,J＝8.1Hz,1H)9.20(s,1H).
LC/MS：测定条件2,保持时间＝1.72min
LC/MS(ESI+)m/z；362[M+H]+
Ex5
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.47(m,2H),1.75-1.91(m,3H),2.10-2.22(m,2H),2.30-2.40(m,2H),3.58(d,J＝5.9Hz,2H),3.87(q,J＝8.6Hz,2H)4.92-5.06(m,1H),6.47(d,J＝7.9Hz,1H),6.77-6.82(m,1H),7.47-7.50(m,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),9.44(s,1H),11.90(bs,1H).
LC/MS：测定条件2,保持时间＝1.97min
LC/MS(ESI+)m/z；380[M+H]+
Ex6
LC/MS：测定条件2,保持时间＝1.99min
LC/MS(ESI+)m/z；394[M+H]+
Ex7
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29-1.49(m,2H),1.67-2.16(m,7H),2.95-3.24(m,2H),3.64(dd,J＝6.5,2.3Hz,2H),4.47-4.61(m,1H),4.82-4.97(m,1H),6.21(d,J＝7.8Hz,1H),6.80(d,J＝3.3Hz,1H),7.58(d,J＝2.7Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),9.01(s,1H),12.31(brs,1H).
LC/MS：测定条件2,保持时间＝1.88min
LC/MS(ESI+)m/z；419[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；417[M-H]-
药理学的评价
以下示出本发明化合物的药理学评价。
1.酶测定
对本发明化合物的对JAK的抑制活性进行测定。
使用从Carna生物科学公司(カルナバイオサイエンス社)购入的各酶(JAK1、JAK2、JAK3、以及Tyk2)。
酶的基质(以下，称为基质)使用LANCE Ultra ULight―JAK―1(Tyr1023)Peptide(珀金埃尔默公司(パーキンエルマー社)制)。
基质的磷酸化的检出抗体使用LANCE Ultra Europium-anti-phospho tyrosineantibody(PT66)(珀金埃尔默公司制)。
其他试剂分别使用从以下各公司购入者。
三磷酸腺苷(ATP)：西格玛公司(シグマ社)制
4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)：同仁化学研究所(ドウジンドウ社)制
乙二醇醚二胺四乙酸(EGTA)：同仁化学研究所制
氯化镁(MgCl2)：和光纯药株式会社制
二硫苏糖醇(DTT)：和光纯药株式会社制
Tween20：西格玛公司制
乙二胺四乙酸(EDTA)：同仁化学研究所制
分别将本发明化合物、各酶(JAK1、JAK2、JAK3、以及Tyk2)、基质、以及ATP用测定缓冲液进行稀释、用于测定。
作为测定缓冲液，使用以下组成者。
HEPES(pH7.5)：50mM
EGTA：1mM
MgCl2：10mM
DTT：2mM
Tween20：0.01％(重量/重量)
稀释的浓度、以及后述的向孔板上的添加量以使在孔板上分别达到以下的终浓度的条件进行调制。
化合物的浓度使用在1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μM、0.0001μM、0.00003μM、以及0.00001μM这11个浓度中、连续的6个浓度。
各酶(JAK1、JAK2、JAK3、以及Tyk2)试验中，酶浓度以及ATP浓度如下所示。
JAK1酶试验；酶浓度为0.5μg/mL，ATP浓度为70μM。
JAK2酶试验；酶浓度为0.013μg/mL，ATP浓度为10μM。
JAK3酶试验；酶浓度为0.020μg/mL，ATP浓度为3μM。
Tyk2酶试验；酶浓度为0.25μg/mL，ATP浓度为20μM。
酶的基质的浓度设为25nM。
EDTA的浓度设为15mM。
PT66的浓度设为2nM。
在黑色384孔板(格瑞纳公司(グライナー社)制)中添加化合物稀释液和酶稀释液，在室温下预孵育5分钟。
之后，添加基质稀释液、接着ATP，在室温下孵育30分钟。
之后，添加EDTA稀释液、接着PT66稀释液，在室温下孵育1小时。
之后，通过ARVO―HTS测定荧光，通过对化合物浓度的对数值和抑制活性进行作图，得到IC50值。
表1中示出了合成例1～7的化合物的JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2酶测定的结果。
如下述表1所示，本发明化合物显示出了对JAK良好的酶抑制作用。
[表1]
2.大鼠全血信号测定
用使用大鼠全血的STAT磷酸化测定对作为本发明化合物的合成例1以及2的对经由JAK的细胞因子信号的抑制活性进行测定。
Lewis大鼠雌性使用从日本查尔斯河株式会社购入者。
大鼠IL-6使用从派普泰克公司(ペプロテック社)购入者。
FITC(fluorescein isothiocyanate，异硫氰酸荧光素)荧光标记的抗CD3抗体(以下，称为FITC-CD3)使用从eBioscience公司(イーバイオサイエンス社)购入者。
BD Phosflow Lyse/Fix Buffer、
BD Phosflow Perm Buffer III、
BD Pharmingen Stain Buffer、
以及BD Phosflow STAT-1(pY701)PE(R-Phycoerythrin)荧光标记(以下，称为BDPhosflow STAT-1)使用从BD(碧迪(ベクトンディキンソン))公司购入者。
稀释的浓度、以及后述的向试管中的添加量以使在试管中分别达到以下的终浓度的条件进行调制。
化合物的浓度设为1μM、0.1μM、0.01μM这3个浓度，或10μM、1μM、0.1μM这3个浓度。
大鼠IL-6的浓度设为100ng/mL。
FITC-CD3的浓度设为1μg/mL。
从Lewis雌性大鼠的腹大静脈采集血液。在康宁公司(コースター社)制测定空白试管中添加血液和化合物，在37℃下孵育15分钟。接着，添加FITC-CD3，在37℃下孵育15分钟。接着，添加大鼠IL-6，在37℃下孵育15分钟。接着，以血液的10倍量添加BD PhosflowLyse/Fix Buffer，在37℃下孵育12分钟。之后，用离心分离机以5884m/s2进行6分钟的离心分离，使细胞沉淀，去除上清。
在用1mL的磷酸缓冲生理食盐水(PBS)清洗细胞沉渣后，在细胞沉渣中添加0.6mL的BD Phosflow Perm Buffer III，在冰上孵育30分钟。之后，用离心分离机以5884m/s2进行6分钟的离心分离，使细胞沉淀，去除上清。
在用0.3mL的BD Pharmingen Stain Buffer清洗细胞沉渣后，在细胞沉渣中添加0.1mL的BD Pharmingen Stain Buffer，接着，添加10μL的BD Phosflow STAT-1，在室温下孵育30分钟。之后，添加0.1mL的BD Pharmingen Stain Buffer，用离心分离机以5884m/s2进行6分钟的离心分离，使细胞沉淀，去除上清。
在用0.3mL的BD Pharmingen Stain Buffer清洗细胞沉渣后，在细胞沉渣中添加0.12mL的BD Pharmingen Stain Buffer。之后，使用FACS CantoII(BD公司制)，识别被FITC荧光标记的CD3阳性T细胞，通过将该细胞中的被磷酸化的STAT―1蛋白质的量作为PE荧光值检出，来测定细胞因子信号抑制。对化合物浓度的对数值和抑制活性进行作图，得到IC50值。
表2中示出合成例1以及2的化合物的大鼠全血信号测定的结果。
[表2]
为了在JAK抑制作用有效的疾病中、尤其是在类风湿性关节炎中显示出高有效性，更优选在大鼠全血信号测定中显示良好的抑制作用。
藉由JAK抑制活性，本发明化合物对大鼠全血中的细胞因子刺激时的JAK经由信号显示出优良的抑制活性。
另外，国际公开第2013/024895号中记载的化合物A(实施例b102)、化合物B(实施例b116)、化合物C(实施例b122)以及化合物D(实施例b127)的大鼠全血信号测定的结果示于表3。
[化7]
[表3]
化合物 IC50(μM)
A 2.4
B 1.3
C 1.1
D 2.7
3.人全血信号测定
用使用人全血的STAT磷酸化测定对作为本发明化合物的合成例3～7的对经由JAK的细胞因子信号的抑制活性进行测定。
使用从健康人进行采血而得的人全血。
人IL-6使用从R&D系统公司(R&D systems社)购入者。
FITC(fluorescein isothiocyanate，异硫氰酸荧光素)荧光标记的抗人CD3抗体(以下，称为FITC-hCD3)使用从BD(碧迪)公司购入者。
BD Phosflow Lyse/Fix Buffer、
BD Phosflow Perm Buffer III、
BD Pharmingen Stain Buffer、
以及BD Phosflow STAT-1(pY701)PE(R-Phycoerythrin)荧光标记(以下，称为BDPhosflow STAT-1)使用从BD公司购入者。
稀释的浓度、以及后述的向试管中的添加量以使在试管中分别达到以下的终浓度的条件进行调制。
化合物的浓度设为3μM、1.5μM、0.75μM、0.38μM、0.19μM、以及0.093μM这6个浓度，2μM、1μM、0.5μM、0.25μM、0.13μM、以及0.063μM这6个浓度，或10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.63μM、以及0.31μM这6个浓度。
人IL-6的浓度设为100ng/mL。
在康宁公司制测定空白试管中添加人血液和化合物，在37℃下孵育30分钟。接着，添加人IL-6，在37℃下孵育15分钟。接着，以血液的10倍量添加BD Phosflow Lyse/FixBuffer，在37℃下孵育12分钟。之后，用离心分离机以5884m/s2进行6分钟的离心分离，使细胞沉淀，去除上清。
在用1mL的磷酸缓冲生理食盐水(PBS)清洗细胞沉渣后，在细胞沉渣中添加0.6mL的BD Phosflow Perm Buffer III，在冰上孵育30分钟。之后，用离心分离机以5884m/s2进行6分钟的离心分离，使细胞沉淀，去除上清。
在用0.3mL的BD Pharmingen Stain Buffer清洗细胞沉渣后，在细胞沉渣中添加0.1mL的BD Pharmingen Stain Buffer，接着，添加10μL的BD PhosflowSTAT-1以及5μL的FITC-hCD3，在室温下孵育30分钟。之后，添加0.1mL的BD Pharmingen Stain Buffer，用离心分离机以5884m/s2进行6分钟的离心分离，使细胞沉淀，去除上清。
在用0.3mL的BD Pharmingen Stain Buffer清洗细胞沉渣后，在细胞沉渣中添加0.12mL的BD Pharmingen Stain Buffer。之后，使用FACS CantoII(BD公司制)，识别被FITC荧光标记的CD3阳性T细胞，通过将该细胞中的被磷酸化的STAT―1蛋白质的量作为PE荧光值检出，来测定细胞因子信号抑制。对化合物浓度的对数值和抑制活性进行作图，得到IC50值。
表4中示出合成例3～7的化合物的人全血信号测定的结果。
[表4]
为了在JAK抑制作用有效的疾病中、尤其是在类风湿性关节炎中显示出高有效性，更优选在人全血信号测定中显示良好的抑制作用。
藉由JAK抑制活性，本发明化合物对人全血中的细胞因子刺激时的JAK经由信号显示出优良的抑制活性。
另外，国际公开第2013/024895号中记载的化合物E(实施例b20)、化合物F(实施例b69)、化合物G(实施例b70)、化合物H(实施例b106)、化合物I(实施例b107)以及化合物J(实施例b86)的人全血信号测定的结果示于表5。
[化8]
[表5]
化合物 IC50(μM)
E 1.3
F 5.9
G 6.5
H ＞10
I ＞10
J 7.6
4.红细胞白血病细胞株增殖抑制作用
本发明化合物的对于经由JAK信号的细胞增殖的抑制活性能够使用人红细胞白血病细胞株TF-1测定。
TF-1细胞(ATCC(American Type Culture Collection，美国模式培养物保藏所))用添加了5重量％胎牛血清(以下，称为FBS：Fetal Bovine Serum)，以及1ng/mL的GM―CSF(Granulocyte Macrophage Colony―Stimulating Factor，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)的RPMI1640培养基在CO2恒温箱(5体积％CO2，37℃)中增殖维持。在试验时，将用PBS清洗后的TF-1细胞悬浊于添加了5重量％FBS的RPMI1640培养基中后，在96孔培养板上以每1个孔1×104个的方式进行播种。在该培养板的各孔中添加化合物，在37℃下孵育30分钟。之后，分别添加IL-4或IL-6等细胞因子。之后，将培养板用CO2恒温箱(5体积％CO2，37℃)孵育3天。
细胞增殖度能够使用WST-8试剂(岸田化学株式会社(キシダ化学社)制)、根据操作说明书进行测定。在将WST-8试剂添加于培养板的各孔后，用CO2恒温箱(5体积％CO2，37℃)孵育4小时。显色的甲臢色素能够使用酶标仪、通过测定450nm的吸光度检出。对化合物浓度的对数值和抑制活性进行作图，算出IC50值。
5.经口吸收性
在JAK抑制作用有效的疾病的药物治疗中，优选药物化合物具有经口吸收性。本发明化合物的经口吸收性例如能够通过使用了大鼠的下述方法测定。
以使化合物达到0.6mg/mL的浓度的方式将其悬浊于0.5重量％甲基纤维素液中。将该悬浊液以3mg/kg/5mL的用量，使用导管对Lewis雌性大鼠(日本查尔斯河株式会社)进行强制经口给药。之后，使用肝素作为抗凝血药，化合物给药后(0.5～8小时后)，经时地从大鼠颈静脈进行采血。通过离心分离机将得到的血液以17652m/s2进行10分钟离心分离，得到血浆。通过对得到的血浆使用液体色谱法串联质量分析装置(LC/MS/MS：沃特斯株式会社制)进行分析，可算出经口给药后(0.5～8小时后)的化合物的血浆中浓度推移。
6.在胶原诱发大鼠关节炎模型中的作用
用实验动物模型确认在JAK抑制作用有效的疾病中、尤其在类风湿性关节炎中的治疗效果时，可通过采用使用了大鼠的胶原诱发关节炎模型(《前列腺素和其他脂质介质》，第66卷，317-327页，2001年(Prostaglandin&other Lipid Mediators,2001,66,pp.317-327))的以下测定方法进行。
将牛II型胶原溶液(Chondrex公司(コンドレックス社)制)和不完全弗氏佐剂(Difco公司(ディフコ社)制)等量混合、乳化，制造免疫溶液。接着，对Lewis雌性大鼠(日本查尔斯河株式会社制)的背部4处以及尾的根部1处使用汉密尔顿注射器将免疫溶液以100μL/处进行皮内给药。在免疫溶液给药7天后，再次同样地将免疫溶液进行皮内给药。
将给予的化合物悬浊于0.5重量％甲基纤维素液，并根据上述2.的全血信号测定中所得的细胞因子信号抑制的IC50值和上述5.的经口吸收性中所得的化合物的血浆中浓度适当决定浓度。从第二次的免疫后对该化合物悬浊液进行连日经口给药。
通过在第二次的免疫后用游标卡尺对2～3星期中肿大的后肢的背部的厚度进行测定，可算出化合物的关节炎抑制程度。
以下示出使用本发明化合物的制剂例。此外，以下的制剂例1～5中，化合物(A)是指式(I)、(II)或(III)所表示的化合物。
制造例1
制造含有以下成分的颗粒剂。
将化合物(A)和乳糖过60目的筛子。将玉米淀粉过120目的筛子。将它们用V型混合机混合。在混合粉末中添加低粘度羟基丙基纤维素(HPC-L)水溶液、进行捏合，造粒(挤出造粒孔径0.5～1mm)后进行干燥。将所得的干燥颗粒用振动筛(12/60目)过筛，得到颗粒剂。
制造例2
制造含有以下成分的胶囊填充用散剂。
将化合物(A)和乳糖过60目的筛子。将玉米淀粉过120目的筛子。将它们和硬脂酸镁用V型混合机混合。将100mg的10倍散剂填入5号硬明胶胶囊中。
制造例3
制造含有以下成分的胶囊填充用颗粒剂。
将化合物(A)和乳糖过60目的筛子。将玉米淀粉过120目的筛子。将它们用V型混合机混合。向混合粉末中添加低粘度羟丙基纤维素(HPC-L)水溶液，实施捏合、造粒后，进行干燥。将所得的干燥颗粒用振动筛(12/60目)过筛以进行整粒，将该干燥颗粒150mg填入4号硬明胶胶囊中。
制造例4
制造含有以下成分的片剂。
将化合物(A)和乳糖和微结晶纤维素、CMC-Na(羧基甲基纤维素钠盐)过60目的筛子，进行混合。向混合粉末中添加硬脂酸镁，得到制剂用混合粉末。将该混合粉末直接压片，得到150mg片剂。
制造例5
静脉用制剂按照如下方式制造。
化合物(A) 100mg
饱和脂肪酸甘油酯 1000mL
通常以1分钟内1mL的速度将含有上述成分的溶液对患者进行静脉给药。
产业上利用的可能性
本发明化合物可提供具有优良的JAK抑制活性，特别是对类风湿性关节炎等自身免疫疾病、炎症性疾病、过敏性疾病、癌、白血病的预防、治疗或改善有用的化合物。
在这里引用2014年5月14日提出申请的日本专利申请2014-100712号的说明书、权利要求书和说明书摘要的全部内容作为本发明说明书的揭示。

Claims (38)

1.式(I)所表示的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，
[化1]
式中，
A1是指C3-7亚环烷基，
L1是指C1-6亚烷基，
X1是指O、或NH，
R1在X1为O时是指C1-6卤代烷基、氰基C1-6卤代烷基、或氰基C1-6烷基，
在X1为NH时是指氰基C1-6卤代烷基、或氰基C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，L1为亚甲基。
3.如权利要求1或2所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，A1为环己二基。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，X1为O。
5.如权利要求4所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，R1为C1-4卤代烷基。
6.如权利要求4所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，R1为3,3,3-三氟丙基。
7.1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]环己基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
8.如权利要求1～3中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，X1为NH。
9.如权利要求8所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，R1为氰基C1-4卤代烷基。
10.如权利要求8所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，R1为3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基。
11.3-({[反式-4-(2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)-4,4,4-三氟正丁腈、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
12.(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-2,3,4,7-四氢-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)环己基]甲基}氨基)-4,4,4-三氟正丁腈、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
13.式(II)所表示的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，
[化2]
式中，
A2是指C3-7亚环烷基，
L2是指C1-6亚烷基，
R2是指5-10元芳香族杂环基，该杂环基可被选自卤素原子、C1-4烷基以及C1-4卤代烷基的单独或者不同的1个或2个取代基所取代。
14.如权利要求13所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，L2为亚甲基。
15.如权利要求13或14所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，A2为环己二基。
16.如权利要求13～15中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，R2为含有氮原子的5-6元芳香族杂环基，该杂环基可被选自卤素原子、甲基以及三氟甲基的单独或者不同的1个或2个取代基所取代。
17.如权利要求13～16中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，R2为吡唑基，该吡唑基可被选自卤素原子、甲基以及三氟甲基的单独或者不同的1个或2个取代基所取代。
18.1-{反式-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]环己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
19.式(III)所表示的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，
[化3]
式中，
A3是指C3-7亚环烷基，
L3是指C1-6亚烷基，
X3是指O、或NH，
R3在X3为O时是指C1-6卤代烷基、氰基C1-6卤代烷基、或氰基C1-6烷基，在X3为NH时是指氰基C1-6卤代烷基、或氰基C1-6烷基。
20.如权利要求19所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，L3为亚甲基。
21.如权利要求19或20所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，A3为环己二基。
22.如权利要求19～21中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，X3为O。
23.如权利要求22所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，R3为C1-4卤代烷基、或氰基C1-4卤代烷基。
24.如权利要求22所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，R3为2,2,2-三氟乙基或3,3,3-三氟丙基。
25.如权利要求22所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，R3为3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基或2-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基。
26.1-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]环己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
27.1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]环己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
28.4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲氧基}正丁腈、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
29.(R)-4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲氧基}正丁腈、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
30.如权利要求19～21中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，X3为NH。
31.如权利要求30所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，R3为氰基C1-4卤代烷基。
32.如权利要求30所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物，其特征在于，R3为3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基。
33.4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲基}氨基)正丁腈、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
34.(R)-4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)环己基]甲基}氨基)正丁腈、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
35.一种JAK抑制剂，其特征在于，作为有效成分含有权利要求1～34中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
36.一种JAK抑制作用有效的疾病的预防药物、治疗药物或改善药物，其特征在于，作为有效成分含有权利要求1～34中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
37.一种类风湿性关节炎治疗药物，其特征在于，作为有效成分含有权利要求1～34中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
38.一种医药品，其特征在于，作为有效成分含有权利要求1～34中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其医药上可允许的盐或它们的溶剂合物。
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