TW201607947A - ３環性化合物及ｊａｋ抑制劑 - Google Patents

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Takanori Nakamura
Masataka Minami
Kazunori Kurihara
Akio Yamamoto
Takuya Nishimura
Miyuki Uni
Toshihiko Kamiyama
Shunsuke Iwamoto
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Abstract

本發明係提供一種具有JAK抑制活性，尤其是可用於自我免疫疾病、炎症性疾病、過敏性疾病之預防、治療或改善之新穎3環性化合物。 本發明提供一種以式(I)、式(II)或式(III)(A1、A2、A3意指環己烷-1,4-二基等，L1、L2、L3意指亞甲基等，X1、X3意指O或NH，R1、R3意指氰基C1-6鹵烷基等，R2意指芳香族雜環基)表示之新穎3環性化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。 □

Description

3環性化合物及JAK抑制劑
本發明係關於顯示JAK抑制作用之新穎3環性化合物。
JAK(詹納斯(Janus)激酶)家族為酪胺酸激酶之一種，已知有JAK1、JAK2、JAK3及Tyk(酪胺酸激酶(Tyrosine kinase))2之4種，且藉由使STATs(轉錄之訊號傳導及活化因子(signal transducers and activators of transcription))磷酸化而對細胞激酶訊號之傳遞扮演重要之角色。
基於JAK1基因剃除小鼠或JAK1缺損細胞之解析，顯示JAK1與透過IFN(干擾素(interferon))α、IFNβ、IFNγ、IL(介白素(Interleukin))-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-15等之多種受體之訊號傳遞相關(非專利文獻1)。因此，藉由控制透過該等訊號傳遞之炎症應答，預估可治療如自我免疫疾病或器官移植時之急性及慢性排斥之與巨嗜菌或淋巴球之活性相關之疾病。
基於JAK2基因剃除小鼠或JAK2缺損細胞之 解析，顯示JAK2與透過EPO(促紅血球生成素(Erythropoietin))、TPO(血小板生成素(Thrombopoietin)、IFNγ、GM-CSF(粒細胞巨嗜菌群落-刺激因子(Granulocyte Macrophage colony-stimulating Factor))等多種受體之訊號傳遞相關(非專利文獻2、3、4)。該等訊號傳遞認為與骨髓中之紅血球、血小板等之前驅細胞之分化相關。
又，已教示有將JAK2之617號基因之纈胺酸取代為苯基丙胺酸枝情況，而與骨髓增生性疾病有關(非專利文獻2)。因此，預估藉由控制透過該等機制之骨髓前驅細胞之分化，可治療慢性骨髓增生性疾病。
JAK3於透過IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等之多種受體之訊號傳遞中，藉由與共通γ鏈之非共價鍵締合而發揮重要角色(非專利文獻5、6)。
又，稱為X-連結嚴重複合型免疫不全症(X-linked severe combined immunodeficiency)(XSCID)之免疫不全症之患者集團中，見到JAK3蛋白質量之降低、或共通γ鏈之基因缺損。此教示藉由阻斷透過JAK3之訊號路徑可產生免疫抑制(非專利文獻7及8)。
動物實驗中教示JAK3不僅在B-及T-淋巴球之成熟中扮演重要角色，於T-淋巴球之功能維持中亦具重要性。因此，藉由控制透過該機制之免疫應答，預估可治療如器官移植時之急性或自我免疫疾病之與T-淋巴球之增生異常相關之疾病。
又，白血病或淋巴腫瘤、多數之固形癌之癌 細胞中，JAK或STAT8總是被活性化(非專利文獻9)。由此，預估JAK抑制劑由於抑制癌細胞之增生而可治療癌或白血病。
且，已報導JAK抑制劑的CP-690、550在臨床試驗中，對於風濕性關節炎及乾癬顯示病態改善效果(非專利文獻10及11)，再者，在猴子腎移植模型中顯示排斥效果及小鼠氣喘模型中顯示呼吸道炎症抑制效果(非專利文獻12及13)。
由該等見解可知，認為藉由JAK抑制劑而抑制免疫活性，可有利於器官移植時之排斥、移植後之對宿主性移植片反應、自我免疫疾病及過敏性疾病之預防或治療。關於CP-690、550以外之具有JAK抑制作用之化合物雖亦有數個報導(例如參考專利文獻1至15)，但仍期望進一步藥劑之開發。
且，專利文獻15中，雖報導某種3環性雜環化合物顯示JAK抑制作用，但並無與本發明化合物相關之具體記載。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本國際公開第2001/042246號
[專利文獻2]日本國際公開第2007/007919號
[專利文獻3]日本國際公開第2007/077949號
[專利文獻4]日本國際公開第2008/084861號
[專利文獻5]日本國際公開第2009/152133號
[專利文獻6]日本國際公開第2010/119875號
[專利文獻7]日本國際公開第2011/045702號
[專利文獻8]日本國際公開第2011/068881號
[專利文獻9]日本國際公開第2011/068899號
[專利文獻10]日本國際公開第2011/075334號
[專利文獻11]日本國際公開第2011/086053號
[專利文獻12]日本國際公開第2012/085176號
[專利文獻13]日本國際公開第2012/127506號
[專利文獻14]日本國際公開第2012/149280號
[專利文獻15]日本國際公開第2013/024895號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]免疫學期刊，第178卷，2623-2629頁，2007年(J.Immunol., 2007, 178, pp. 2623-2629)
[非專利文獻2]Pathol. Biol，第55卷，第88-91頁，2007年(Pathol. Biol.,2007, 55, pp. 88-91)
[非專利文獻3]Cancer Genetics and Cytogenetics，第189卷，43-47頁，2009年(Cancer Genet Cytogenet., 2009, 189, pp. 43-47)
[非專利文獻4]Seminars In Cell and Development Biology，第19卷，385-393頁2008年(Semin. Cell. Dev. Biol., 2008, 19, pp. 385-393)
[非專利文獻5]Cell，第109卷(增補)，S121- 131頁，2002年(Cell, 2002, 109, pp. S121-131)
[非專利文獻6]Science，第298卷，1630-1634頁，2002年(Science, 2002, 298, pp. 1630-1634)
[非專利文獻7]Nature，第377卷，65-68頁，1995年(Nature, 1995, 377, pp. 65-68)
[非專利文獻8]Science，第270卷，797-800頁，1995年(Science, 1995, 270, pp. 797-800)
[非專利文獻9]JAK-STAT，第2卷，e23828，2013年(JAK-STAT., 2013, 2, e23828)
[非專利文獻10]Arthritis and Rheumatism，第60卷，1895-1905頁，2009年(Arthritis Rheum., 2009, 60, pp. 1895-1905)
[非專利文獻11]Journal of Investigative Dermatology，第129卷，2299-2302頁，2009年(J Invest. Dermatol., 2009, 129, pp. 2299-2302)
[非專利文獻12]Science，第302卷，875-878頁，2003年(Science, 2003, 302, pp. 875-878)
[非專利文獻13]European Journal of Pharmacology，第582卷，154-161頁，2008年(Eur. J. Pharmacol., 2008, 582卷，pp. 154-161)
本發明之目的係提供一種具有優異之JAK抑 制活性，尤其是對於自我免疫疾病、炎症性疾病、過敏性疾病之預防、治療或改善有用之新穎醫藥化合物。
本發明人等欲尋找具有JAK抑制活性之新穎低分子化合物，而積極檢討後，發現大鼠或人類全血中，本發明化合物對於經由JAK家族之細胞激酶訊號具有高的抑制活性，因而完成本發明。亦即，本發明係以如下為特徵者。
(1)一種以式(I)表示之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，
[式中，A1意指C3-7伸環烷基，L1意指C1-6伸烷基，X1意指O、或NH，R1在X1為O時意指C1-6鹵烷基、氰基C1-6鹵烷基、或氰基C1-6烷基，在X1為NH時意指氰基C1-6鹵烷基、或氰基C1-6烷基]。
(2)如上述(1)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中L1為亞甲基。
(3)如上述(1)或(2)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中A1為環己烷二基。
(4)如上述(1)至(3)中任一項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中X1為O。
(5)如上述(4)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R1為C1-4鹵烷基。
(6)如上述(4)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R1為3,3,3-三氟丙基。
(7)一種1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]環己基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
(8)如上述(1)至(3)中任一項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中X1為NH。
(9)如上述(1)至(3)中任一項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R1為氰基C1-4鹵烷基。
(10)如上述(8)項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中 R1為3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基。
(11)一種3-({[反式-4-(2,4-二氧代-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)-4,4,4-三氟丁腈、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
(12)一種(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)-4,4,4-三氟丁腈、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
(13)一種以式(II)表示之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，
[式中，A2意指C3-7伸環烷基，L2意指C1-6伸烷基，R2意指5-10員芳香族雜環基(該雜環基亦可經自鹵原子、C1-4烷基及C1-4鹵烷基所組成之群單獨或不同選出之1個或2個取代基取代)]。
(14)如上述(13)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中L2為亞甲基。
(15)如上述(13)或(14)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其 中A2為環己烷二基。
(16)如上述(13)至(15)中任一項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R2為含氮原子之5-6員芳香族雜環基(該雜環基亦可經自鹵原子、甲基或三氟甲基所組成之群單獨或不同選出之1個或2個取代基取代)。
(17)如上述(13)至(16)中任一項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R2為吡唑基(該吡唑基亦可經自鹵原子、甲基及三氟甲基所組成之群單獨或不同選出之1個或2個取代基取代)。
(18)一種1-{反式-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]環己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
(19)一種以式(III)表示之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，
[式中，A3意指C3-7伸環烷基，L3意指C1-6伸烷基，X3意指O、或NH，R3在X3為O時意指C1-6鹵烷基、氰基C1-6鹵烷基、 或氰基C1-6烷基，X3為NH時意指氰基C1-6鹵烷基、或氰基C1-6烷基]。
(20)如上述(19)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中L3為亞甲基。
(21)如上述(19)或(20)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中A3為環己烷二基。
(22)如上述(19)至(21)中任一項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中X3為O。
(23)如上述(22)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R3為C1-4鹵烷基、或氰基C1-4鹵烷基。
(24)如上述(22)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R3為2,2,2-三氟乙基、或3,3,3-三氟丙基。
(25)如上述(22)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R3為3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、或2-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基。
(26)一種1-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]環己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合 物。
(27)一種1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]環己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
(28)一種4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲氧基}丁腈、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
(29)一種(R)-4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲氧基}丁腈、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
(30)如上述(19)至(21)中任一項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中X3為NH。
(31)如上述(30)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R3為氰基C1-4鹵烷基。
(32)如上述(30)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R3為3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基。
(33)一種4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲基}胺基)丁腈、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等 之溶劑合物。
(34)一種(R)-4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲基}胺基)丁腈、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
(35)一種JAK抑制劑，其含有如上述(1)至(34)中任一項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分。
(36)一種JAK抑制作用有效之疾病之預防藥、治療藥或改善藥，其含有如上述(1)至(34)中任一項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分。
(37)一種風溼性關節炎治療藥，其含有如上述(1)至(34)中任一項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分。
(38)一種醫藥，其含有如上述(1)至(34)中任一項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分。
依據本發明，可提供一種具有優異之JAK抑制作用，尤其可用於自我免疫疾病、炎症性疾病、過敏性疾病之預防、治療或改善之新穎3環性化合物。
以下，更詳細說明本發明。
又，本發明中，「n-」意指正，「i-」意指異，「s-」及「sec-」意指第二，「t-」及「tert-」意指第三，「c-」意指環，「o-」意指鄰，「m-」意指間，「p-」意指對，「cis-」意指順式體，「trans-」意指反式體，「rac-」及「racemate」意指消旋體，且「ph」意指苯基，「Py」意指吡啶基，「Me」意指甲基，「Et」意指乙基，「Pr」意指丙基，「Bu」意指丁基，「Boc」意指第三丁氧基羰基，「Ms」意指甲烷磺醯基，「Tf」意指三氟甲烷磺醯基，「Ts」意指p-甲苯磺醯基，「SEM」意指[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基，「TIPS」意指三異丙基矽烷基，「TMS」意指三甲基矽烷基，「Ac」意指乙醯基。
首先，說明本說明書中之化學構造之記載所用之用語。
「鹵原子」意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「C1-4烷基」意指甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、s-丁基或t-丁基。
「C1-6烷基」意指碳數1至6個之直鏈或分支鏈之烷基，除前述定義之「C1-4烷基」之具體例外，列舉為n-戊基、n-己基等。
「氰基C1-6烷基」意指前述定義之「C1-6烷基」之任意位置之氫原子經1個以上之氰基取代之基。具體例列舉 為氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基丙-2-基、2-氰基丙-2-基、3-氰基丙基、1,3-二氰基丙-2-基、1-氰基丁-2-基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、6-氰基己基等。
「C1-4鹵烷基」意指前述定義之「C1-4烷基」之任意位置之氫原子被由氟原子、氯原子、溴原子及碘原子所組成之群單獨或不同地選出之1個以上之鹵原子取代之基。具體例列舉為三氟甲基、五氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、4,4,4-三氟丁-2-基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基、2-氯乙基、3-溴丙基、4-碘丁基等。
「C1-6鹵烷基」意指前述定義之「C1-6烷基」之任意位置之氫原子被由氟原子、氯原子、溴原子及碘原子所組成之群單獨或不同地選出之1個以上之鹵原子取代之基。具體例除前述定義之「C1-4鹵烷基」之具體例外，列舉為5,5,5-三氟戊基、6,6,6-三氟己基、5-氯戊基、6-溴己基等。
「氰基C1-4鹵烷基」意指前述定義之「C1-4鹵烷基」之任意位置之氫原子經1個以上之氰基取代之基。具體例列舉為1-氰基-2,2,2-三氟乙基、3-氰基-1,1,1-三氟丙-2-基、2-氰基-1,1,1-三氟丙-2-基、4-氰基-1,1,1-三氟丁-2-基等。
「氰基C1-6鹵烷基」意指前述定義之「C1-6鹵烷基」之任意位置之氫原子經1個以上之氰基取代之基。具體例除前述定義之「氰基C1-4鹵烷基」之具體例外，列舉為5- 氰基-1,1,1-三氟戊-2-基、6-氰基-1,1,1-三氟己-2-基等。
「C3-7環烷」意指構成環之骨架的碳原子數為3至7個之單環系、縮合環系、橋接環系或螺環系之脂肪族烴環。具體例列舉為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、雙環[2.2.1]庚烷等。
「C3-7環烷基」意指自前述定義之「C3-7環烷」去除1個任意位置之氫原子之1價基。具體例列舉為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.2.1]庚-1-基、雙環[2.2.1]庚-2-基、雙環[2.2.1]庚-7-基等。
「C1-6伸烷基」意指自前述定義之「C1-6烷基」去除1個任意位置之氫原子之2價基。具體例列舉為亞甲基、伸乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、2,2-二甲基-丙烷-1,3-二基、己烷-1,6-二基、3-甲基丁烷-1,2-二基等。
「C3-7伸環烷基」意指自前述定義之「C3-7環烷基」去除1個任意位置之氫原子之2價基。具體例列舉為環丙烷-1,2-二基、環丁烷-1,3-二基、環戊烷-1,3-二基、環己烷-1,4-二基、環己烷-1,3-二基、環戊烷-1,4-二基等。
「5-10員芳香族雜環」意指構成環之骨架之原子為碳原子及1個以上之雜原子(該雜原子意指氮原子、氧原子或硫原子)，構成環之骨架之原子數為5至10個之單環系或縮合環系之芳香族雜環。具體例列舉為呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、三唑、四唑、噻唑、吡唑、噁唑、異噁唑、異噻唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嗒 嗪、嘧啶、三嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、萘啶、喹喔啉、噌啉、喹唑啉、酞嗪、咪唑并吡啶、咪唑并噻唑、咪唑并噁唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、吲哚、吡咯并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、苯并噻二唑、苯并噁二唑、吡啶并嘧啶、苯并呋喃、苯并噻吩、噻吩并呋喃等。
又，該「5-10員芳香族雜環基」具有C=N雙鍵時亦包含其N-氧化物。
「5-10員芳香族雜環基」意指自前述定義之「5-10員芳香族雜環」去除1個任意位置之氫原子之1價取代基。
「5-6員芳香族雜環」意指前述定義之「5-10員芳香族雜環」中，構成環之骨架之原子數為5或6個，為單環系者。具體例列舉為吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑等。
「含氮原子之5-6員芳香族雜環」意指前述定義之「5-6員芳香族雜環」中，構成環骨架之原子之至少1個以上係由氮原子所成者。具體例列舉為吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑等。
「含氮原子之5-6員芳香族雜環基」意指自前述定義之「含氮原子之5-6員芳香族雜環」去除1個任意位置之氫原子之1價基。
以下列舉本發明中之各取代基之較佳構造。
A1較好為環戊烷二基、環己烷二基或環庚烷二基，更好為環己烷二基，又更好為環己烷-1,4-二基。
L1較好為亞甲基或伸乙基，更好為亞甲基。
X1較好為O、或NH。
X1為O時R1較好為2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基或2-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基，更好為3,3,3-三氟丙基。
X1為NH時，R1較好為3-氰基-1,1,1-三氟丙-2-基或1-氰基丙-2-基，更好為3-氰基-1,1,1-三氟丙-2-基。
A2較好為環丙二基、環己二基或環庚二基，更好為環己二基，又更好為環己-1,4-二基。
L2較好為亞甲基或伸乙基，更好為亞甲基。
R2較好為吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1,3,5-三嗪基(該吡咯基至1,3,5-三嗪基之各基亦可分別被由鹵原子、甲基及三氟甲基所組成之群單獨或不同選出之1個或2個之基取代)，更好為吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基或異噁唑基(該吡唑基至異噁唑基之各基亦可分別以由鹵原子、甲基及三氟甲基所組成之群單獨或不同選出之1個或2個之基取代)，又更好為吡唑基(該吡唑基亦可被由鹵原子、甲基及三氟 甲基所組成之群單獨或不同選出之1個或2個之基取代)，最好為經一個甲基取代之吡唑基。
A3較好為環戊烷二基、環己烷二基或環丁烷二基，更好為環己烷二基，又更好為環己烷-1,4-二基。
L3較好為亞甲基或伸乙基，更好為亞甲基。
X3較好為O或NH。
X3為O時R3較好為2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基或2-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基， X3為NH時，R3較好為3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基或1-氰基丙烷-2-基，更好為3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基。
本發明之JAK抑制劑、JAK抑制作用為有效之疾病之預防藥、治療藥或改善藥所用之較佳化合物列舉為以下所示者。
(1)以式(I)表示之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中A1為環戊烷二基或環己烷二基，L1為亞甲基或伸乙基，X1為O，R1為C1-6鹵烷基、氰基C1-6鹵烷基或氰基C1-6烷基。
(2)上述(1)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R1為 2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、3,3-二氟丙基或2-氰基乙基。
(3)以式(I)表示之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中A1為環戊烷二基或環己烷二基，L1為亞甲基或伸乙基，X1為NH，R1為氰基C1-6鹵烷基或氰基C1-6烷基。
(4)上述(3)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R1為3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、4-氰基-1,1,1-三氟丁烷-2-基、3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、2-氰基-1,1,1-三氟丙烷-3-基、2-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、2-氰基乙基或1-氰基-丙烷-2-基。
(5)上述(1)至(4)中任一項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中L1為亞甲基。
(6)上述(1)至(5)中任一項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中A1為環己烷二基。
(7)以式(II)表示之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中A2為環戊烷二基或環己烷二基，L2為亞甲基或伸乙基， R2為5-10員芳香族雜環(該雜環基經鹵原子、甲基、乙基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基取代)。
(8)上述(7)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中A2為環己烷二基。
(9)上述(7)或(8)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中L2為亞甲基。
(10)上述(7)至(9)中任一項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R2為吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1,3,5-三嗪基(該吡咯基至1,3,5-三嗪基之各基亦可分別被由氟原子、氯原子、溴原子、甲基或三氟甲基取代)。
(11)以式(III)表示之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中A3為環戊烷二基或環己烷二基，L3為亞甲基或伸乙基，X3為O，R3為C1-6鹵烷基、氰基C1-6鹵烷基或氰基C1-6烷基。
(12)上述(11)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R3為 2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、2,2-二氟乙基、3,3-二氟丙基、3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、2-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、2-氰基乙基或1-氰基丙烷-2-基。
(13)以式(III)表示之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中A3為環戊烷二基或環己烷二基，L3為亞甲基或伸乙基，X3為NH，R3為氰基C1-6鹵烷基或氰基C1-6烷基。
(14)上述(13)所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R3為3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、2-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、2-氰基乙基或1-氰基丙烷-2-基。
(15)上述(11)至(14)中任一項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中A3為環己烷二基。
(16)上述(11)至(15)中任一項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中L3為亞甲基。
(17)一種醫藥，其含有上述(1)至(16)中任一項所記載之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥可容許之鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分。
本發明之以式(I)、式(II)或式(III)表示之化合 物不管例如環內、環外，除經由彼等之互變異構物或幾何異構物而存在以外，亦包含以其混合物或各異構物之混合物而存在。又，存在不對稱中心時，或異構化之結果產生不對稱中心時，亦包含各光學異構物及以任意比率之混合物而存在。又，具有2個以上不對稱中心之化合物時，進而亦因各光學異構物而存在非對映異構物。
本發明之化合物亦包含以任意比例包含該等所有形態者。例如，非對映異構物可藉業者悉知之方法，例如藉分別結晶法等分離。且，光學活性體可藉由用於該目的而充分已知之有機化學方法分離而獲得。
本發明亦包含以式(I)、式(II)或式(III)表示之化合物之醫藥可容許之鹽。
本發明之以式(I)、式(II)或式(III)表示之化合物可視需要轉換成醫藥上可容許之鹽，或亦可自生成之鹽游離。
本發明之醫藥上可容許之鹽列舉為例如與鹼金屬(鋰、鈉、鉀等)、鹼土類金屬(鎂、鈣等)、銨、有機鹼、胺基酸、無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等)或有機酸(乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、苯磺酸、甲烷磺酸、p-甲苯磺酸等)之鹽。
本發明之以式(I)、式(II)或式(III)表示之化合物或其製藥上容許之鹽可依據製造條件以任意之結晶形存在。該等結晶形含於本發明之範圍中。
本發明之以式(I)、式(II)或式(III)表示之化合物或其製藥上容許之鹽可以任意之水合物或包含丙酮、乙醇、1- 丙醇、2-丙醇等有機溶劑之溶劑合物存在，該等水合物、溶劑合物及彼等之混合物亦含於本發明之範圍。
本發明亦包含以式(I)、式(II)或式(III)表示之化合物之前藥。
所謂前藥為具有化學或代謝可分解之基之醫藥品化合物之衍生物，為藉由加溶劑分解或生理條件下之體內(in vivo)分解，衍生成藥理學上活性之醫藥品化合物之化合物。選擇適當之前藥衍生物之方法及製造方法記載於例如前藥之設計(Design of Prodrug(Elsevier,Amsterdam 1985))中。
作為前藥，於本發明化合物具有羥基時，例示為藉由使其化合物與適當之醯鹵化物、適當之酸酐或適當之鹵化烷氧基羰基化合物反應而製造之如醯氧基衍生物之前藥。前藥最佳之構造列舉為-O-COC2H5、-O-CO(t-Bu)、-O-COC15H31、-O-CO[m-(CO2Na)-C6H4]、-O-COCH2CH2CO2Na、-OCOCH(NH2)CH3、-O-COCH2N(CH3)2或-O-CH2OCOCH3。
本發明之化合物具有胺基時，例示為藉由使具有胺基之化合物與適當之醯鹵化物、適當之混合酸酐或適當之鹵化烷氧基羰基化合物反應而製造之前藥。鍵結於胺基而形成前藥之最佳取代基列舉為-CO(CH2)20OCH3、-COCH(NH2)CH3、-CH2OCOCH3等。
使用本發明之藥劑之情況，列舉為可期待與JAK1、JAK2及JAK3各自單獨或相互組合相關之疾病之 病態改善之情況。該疾病中，與JAK1相關者列舉為風溼性關節炎。且，該疾病中，與JAK1及JAK3相關者除風溼性關節炎以外，列舉為乾癬、特應性皮膚炎、接觸性皮膚炎、類濕疹皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天庖瘡、類天庖瘡、表皮水庖症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚之嗜酸性白血球增多症、紅斑性狼瘡、面皰、圓形脫毛等炎症性或高增生性皮膚病、或透過免疫系統之皮膚病之展現、可逆阻塞性呼吸道疾病、黏膜或脈管炎症。
且，對於氣喘、阿茲海默氏症、動脈粥樣化性動脈硬化症、癌、白血病、器官或組織(心臟、腎臟、肝臟、骨髓、皮膚、角質、肺、胰臟、胰小島、小腸、手足、肌肉、神經、椎間、氣管、肌母細胞、軟骨等)之移植之排斥反應、骨髓移植後對宿主性移植片反應、風濕症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、橋本病、多發性硬化症、重症肌無力症、I型糖尿病與糖尿病併發症等之自我免疫疾病。
另外，該疾病中，與JAK1及JAK2有關者列舉為例如癌、白血病、慢性骨髓增生性疾病或骨髓異常形成症候群。
進行以上所示疾病之治療、預防或改善之情況為可預期，但並不限於該等。
本發明之化合物可藉由以下所示之方法合成，但下述製造方法係列示一般之製造例者，並非限制製 造方法者。
本發明之化合物通常可藉由管柱層析、薄層層析、高速液體層析(HPLC)、高速液體層析/質量分析(LC/MS)系等純化，且可視需要藉再結晶或以溶劑進行洗淨而獲得高純度者。
本發明化合物之一般製造方法之記載中之溶劑若在該反應條件下安定，且為惰性、不妨礙反應者即無特別限制。例如，亞碸系溶劑(例如，二甲基亞碸等)、醯胺系溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺等)、醚系溶劑(例如，乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷或環戊基甲基醚等)、鹵系溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等)、腈系溶劑(例如，乙腈或丙腈等)、芳香族烴系溶劑(例如，苯、甲苯等)、脂肪族烴系溶劑(例如，己烷、庚烷等)、酯系溶劑(例如，乙酸乙酯等)、醇系溶劑(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇等)、或水。又，亦可以任意混合上述溶劑之條件或無溶劑之條件下進行反應。
本發明化合物之製造可在常壓下、加壓下、減壓下或微波照射下等實施。
本發明化合物之一般製造方法中之反應溫度可在-78℃至反應所使用溶劑之沸點之範圍內選擇適當之溫度。
本發明化合物之一般製造方法中使用之酸之例列舉為有機酸(例如，乙酸、三氟乙酸、p-甲苯磺酸等) 或無機酸(例如，硫酸、鹽酸等)。
本發明化合物之一般製造方法中使用之鹼之例列舉為有機金屬化合物(例如，n-丁基鋰、s-丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、溴化異丙基鎂等)、有機鹼(例如，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、N,N-二甲基胺基吡啶等)或無機鹼(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉等)。
以下所示之本發明化合物之一般製造方法中，雖列示各步驟之中間體及最終產物之通式，但該等中間體及最終產物之通式之概念亦包含以保護基保護之衍生物。
其中，所謂以保護基保護之衍生物意指可視需要藉由進行水解、還原、氧化、烷基化等，衍生成目標物之化合物，且包含例如，以有機合成化學上容許之保護基保護化合物者。
保護及脫保護可藉由使用一般已知之保護基，進行保護‧脫保護反應(參照例如，有機合成之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第四版，T.W.Greene著，John Wiley & Sons Inc.(2006年)等)實施。
水解、還原及氧化可藉由進行一般習知之官能基轉換法(參照例如，當代有機轉換(Comprehensive Organic Transformations)，第二版，R.C.Larock著之Wiley-VCH(1999年)等而實施。
本發明之式(I)、(II)及(III)所示之化合物可藉 例如下述反應流程圖(2)或(3)製造。
下述反應流程圖(2)中，化合物(2)-2係在N,N-二異丙基乙胺等鹼存在下，對化合物(2)-1使用等量或過量之單元(1)-3等，在適當溶劑中或無溶劑下，自室溫在加熱回流下合成。
化合物(2)-3係在N,N-二異丙基乙胺等鹼存在下，對化合物(2)-2使用等量或過量之1,1’-羰基二咪唑，在適當溶劑中或無溶劑下，自室溫在加熱回流下合成。
且，下述反應流程圖(3)中，化合物(3)-2係對化合物(3)-1，使用等量或過量之化合物(4)-1等，在適當溶劑中，自-78℃於加熱回流下合成。
化合物(3)-3係對化合物(3)-2，於磷酸三鉀等鹼存在下，使用等量或過量之單元(1)-3等，在適當溶劑中或無溶劑下，自室溫於加熱回流下合成。
此處所使用之單元(1)-3可藉由例如下述反應流程圖(1)製造。
下述反應流程圖(1)中，化合物(1)-2係在三乙胺等鹼存在下，使用等量或過量之二苯基磷酸醯胺，在適當溶劑中或無溶劑下，自室溫於加熱回流下對羧酸(1)-1作用，且使等量或過量之苄基醇或tert-丁基醇等作用而合成。進而進行適當之脫保護時，可獲得單元(1)-3。
下述反應流程圖中，Rpr表示氫原子或Ts基、TIPS基或SEM基等保護基。氫原子以外時，藉由進行適當之脫保護，可轉換成氫原子。
A係與前述定義之A1、A2或A3相同，例示為例如環丙烷-1,2-二基、環丁烷-1,3-二基、環戊烷-1,3-二基、環己烷-1,4-二基或環庚烷-1,4-二基等。
L係與前述定義之L1、L2或L3相同，X為單鍵或與前述定義之X1或X3相同，R係與前述定義之R1、R2或R3相同。
Rb表示苄基或t-丁基。
Q表示氫原子、TMS基等保護基。氫原子以外時，可藉由進行適當的脫保護轉換成氫原子。
T表示鋰、溴化鎂等之於炔末端產生碳陰離子之基。
[實施例]
以下列示參考合成例、合成例、試驗例、製劑例，更詳細說明本發明，但本發明並不受限於該等實施例。
又，實施例中，「NMR」意指核磁共振，「LC/MS」意指高速液體層析/質量分析，「(v/v)」意指(體積/體積)，「(v/v/v)」意指(體積/體積/體積)，「M」意指mol/L，表中之記載為「Rf」意指參考合成例，記載成「Ex」意指合成例，「Data」意指物理數據，「Yield」意指合成化合物之收率，「quant」意指定量的，「min」意指分鐘。
記載1H-NMR數據時，表示以300MHz(JNM-ECP300；日本電子(JEOL)公司製，或JNM-ECX300；日本電子(JEOL)公司製)測定，以四甲基矽烷作為內部標準之訊號之化學位移δ(單位：ppm)(分裂圖形，積分值)。「s」意指單峰，「d」意指雙重峰，「t」意指三重峰，「q」四重峰，「quint」意指五重峰，「sextet」意指六重峰，「septet」意指七重峰，「dd」意指雙峰之雙峰，「dt」意指三重峰之雙峰，「td」意指雙峰之三重峰，「dq」意指四重峰之雙峰，「qd」意指雙峰之四重峰，「tt」意指三重峰之三重峰，「ddd」意指雙峰之雙峰之雙峰，「m」意指多重峰，「br」意指寬峰，「J」意指偶合常數，「CDCl3」意指氘化氯仿，「CD3OD」意指氘化甲醇，「DMSO-d6」意指氘化二甲基亞碸。
以矽膠管柱層析之純化若無特別描述，則係 使用山善公司製之Hi-Flash(註冊商標)管柱，Merck公司製之矽膠60或富士Silysia化學公司製之PSQ60B之任一者。
以矽膠薄層層析之純化若無特別描述，則使用Merck公司製之PLC層析板。
微波反應裝置係使用Biotage公司製之Initiator sixty。
記載為絕對組態時，其絕對組態係自已知化合物或由已知化合物衍生者，或單結晶X射線結晶構造解析(裝置：SMART APEX II ULTRA(Bruker AXS公司製)、X射線：CuKα(50kV，24mA)、測定溫度：-50℃)而決定。
LC/MS係在以下條件下，使用ESI(電噴射離子化)法測定。
「ESI+」意指ESI正離子模式，「ESI-」係指ESI負離子模式。
LC/MS測定條件1：
使用裝置：Waters Alliance Waters ZQ
使用管柱：Waters SunFire C18(3.5μm，2.1×20mm)
管柱溫度：40℃
使用溶劑：
A液：0.1重量%甲酸水溶液
B液：0.1重量%甲酸-乙腈溶液
使用之溶離條件：
流速0.4mL/min，以A液與B液之混合比為90/10(v/v)開始測定後，在3分鐘內直線變化成15/85(v/v)。隨後，使A液與B液之混合比固定在15/85(v/v)2分鐘，使流速直線變成0.5mL/min。隨後，在0.5分鐘內使A液與B液之混合比直線變化成90/10(v/v)。隨後，使A液與B液之混合比固定在90/10(v/v)2.5分鐘。
LC/MS測定條件2：
使用裝置：Waters AQUITY UPLC-PDA/CAD Thermo LTQ XL
使用管柱：Waters AQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，2.1×50mm)
管柱溫度：40℃
使用溶劑：
A液：0.1重量%甲酸水溶液
B液：0.1重量%甲酸-乙腈溶液
使用之溶離條件：
流速0.6mL/min，以A液與B液之混合比為90/10(v/v)開始測定後，在0.5分鐘後於2.5分鐘內使A液與B液之混合比直線變化成10/90(v/v)。隨後，使A液與B液之混合比固定在10/90(v/v)0.7分鐘，隨後，在0.1分鐘內使A液與B液之混合比直線變化為90/10(v/v)、流速0.8mL/min，隨後，固定1分鐘。
LC/MS測定條件3：
使用裝置：Waters AQUITY UPLC-PDA/CAD Thermo LTQ XL
使用管柱：Waters AQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，2.1×50mm)
管柱溫度：40℃
使用溶劑：
A液：0.1重量%甲酸水溶液
B液：0.1重量%甲酸-乙腈溶液
使用之溶離條件：
流速0.6mL/min，使A液與B液之混合比固定在80/20(v/v)開始測定，在2.5分鐘內使A液與B液之混合比直線變化成0/100(v/v)。隨後，使A液與B液之混合比固定在0/100(v/v)1.2分鐘，隨後，在0.1分鐘內使A液與B液之混合比直線變化成80/20(v/v)、流速0.8mL/min，隨後，固定1.0分鐘。
LC/MS測定條件4：
使用裝置：Waters AQUITY H-Class/PDA Waters SQ Detector 2
使用管柱：Waters AQUITY UPLC BEH C18(1.7μm，2.1×50mm)
管柱溫度：40℃
使用溶劑：
A液：0.1重量%甲酸水溶液
B液：0.1重量%甲酸-乙腈溶液
使用之溶離條件：
流速0.6mL/min，以A液與B液之混合比為90/10(v/v)開始測定後，於3分鐘內直線變化成10/90(v/v)。隨後，使A液與B液之混合比固定在10/90(v/v)0.7分鐘，隨後，在0.1分鐘內使A液與B液之混合比直線變化為90/10(v/v)、流速0.8mL/min，隨後，固定1.0分鐘。
參考合成例1
反式-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}環己烷羧酸甲酯
在110℃下將三乙胺(35.0mL，253.0mmol)添加於市售之反式-4-(甲氧羰基)環己烷羧酸(15.7g，84.3mmol)之甲苯(160mL)溶液中，攪拌後，在30分鐘內滴加二苯基磷酸醯胺(20.0mL，92.7mmol)。在110℃攪拌反應液3小時後，於10分鐘內滴加苄基醇(11.3mL，109.6mmol)，再攪拌1小時30分鐘。放冷至室溫後，於反應混合物中添加10重量%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液，接著以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。殘留物以己烷/乙酸乙酯(=9/1(v/v))之混合溶劑洗淨，以白色固體獲得含標題化合物之混合物(18.0g)。
參考合成例2
反式-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}環己烷羧酸
將1M氫氧化鈉水溶液(100mL)添加於含參考合成例1所得之反式-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}環己烷羧酸甲酯之混合物(18.0g)之甲醇(180mL)溶液中，攪拌一天。於反應混合物中添加濃鹽酸直到成為酸性，以乙酸乙酯與水洗淨所析出之固體，獲得白色固體之含標題化合物之混合物(13.0g)。進而，以乙酸乙酯萃取濾液，以飽和氯化銨水溶液洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥。隨後，在減壓下濃縮，以白色固體獲得含標題化合物之混合物(6.7g)。所得白色固體未進行進一步純化，直接使用於後續步驟。
參考合成例3
[反式-4-(羥基甲基)環己基]胺基甲酸苄酯
在冰冷卻下，將硼烷-四氫呋喃錯合物(8.5重量%四氫呋喃溶液，30mL)滴加於參考合成例2所得之反式-4-{[(苄氧基)羰基]胺基}環己烷羧酸(6.0g)之四氫呋喃(30mL)溶液中，在室溫攪拌1天。隨後，於反應混合物中添加乙酸，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液，接著以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。所得固體以己烷/乙酸乙酯(=10/1(v/v))之混合溶劑洗淨，以白色固體獲得含標題化合物之混合物(6.0g)。
參考合成例4
{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]環己基}胺基甲酸苄酯
於參考合成例3所得之[反式-4-(羥基甲基)環己基]胺基甲酸苄酯(630mg，2.39mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液中添加1,1,1-三氟-3-碘丙烷(250μL，2.20mmol)、2,6-二-t-丁基吡啶(500μL，2.27mmol)及三氟甲烷磺酸銀(500mg，1.99mmol)，攪拌5小時。進而，添加1,1,1-三氟-3-碘丙烷(100μL，0.880mmol)、2,6-二-t-丁基吡啶(200μL，0.909mmol)及三氟甲烷磺酸銀(200mg，0.797mmol)，攪拌1天。隨後，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=10/1→3/1(v/v))純化，以白色無定形物獲得含標題化合物之混合物(478mg)。
參考合成例5
反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]環己烷胺
於含參考合成例4所得之{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]環己基}胺基甲酸苄酯之混合物(478mg)之甲醇(5mL)溶液中添加10重量%鈀-碳(50重量%含水物，200mg)，在氫氛圍下攪拌2小時。隨後，過濾反應混合物，殘留物以乙酸乙酯洗淨。減壓下濃縮所得濾液，以灰色無定形物獲得含標題化合物之混合物(308mg)。
參考合成例6
1-{反式-4-[(苄基胺基)甲基]環己基}-7-{[2-(三甲基矽烷 基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮
於以日本國際公開第2013/024895號所記載之參考合成例b 168之方法獲得之反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)環己烷甲醛(carbaldehyde)(300mg，0.678mmol)、甲醇(10mL)及乙酸(1mL)之混合物中添加苄基胺(141μL，2.03mmol)，在室溫攪拌1小時。隨後，添加2-甲基吡啶硼烷(109mg，1.02mmol)，在室溫攪拌1天。隨後，於反應溶液中添加水，以氯仿萃取，有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=100/1(v/v))純化，以白色固體獲得標題化合物(274mg，收率76%)。
參考合成例7
1-[反式-4-(胺基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮乙酸鹽
在氫氣氛圍下，在室溫攪拌參考合成例6所得之1-{反式-4-[(苄基胺基)甲基]環己基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮(270mg，0.506mmol)、5重量%鈀-碳(50重量%含水物，27mg)之甲醇(3mL)、四氫呋喃(3mL)及乙 酸(0.1mL)之混合物，在室溫攪拌1天。隨後，過濾反應混合物，減壓下濃縮濾液。殘留物以乙酸乙酯與己烷洗淨，以白色固體獲得標題化合物(232mg，收率90%)。
參考合成例8
3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)-4,4,4-三氟丁腈
於參考合成例7所得之1-[反式-4-(胺基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮乙酸鹽(52.5mg，0.1mmol)之乙腈(1.2mL)溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(15.6μL，1.0mmol)與4,4,4-三氟丁烯腈(50.0mg，0.5mmol)，在室溫攪拌3天。隨後，於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析(山善公司製之HiFlash(註冊商標)管柱胺基類型：己烷/乙酸乙酯=2/1(v/v)→乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇-10/1(v/v))純化，以淡褐色固體獲得標題化合物(25.mg，收率43%)。
參考合成例9
(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧 啶-1-基)環己基]甲基}胺基)-4,4,4-三氟丁腈
以矽膠管柱層析(中壓用對掌性管柱：CHIRALFLASH(註冊商標)IA：己烷/乙醇=9/1→7/3(v/v))純化參考合成例8所得之3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)-4,4,4-三氟丁腈(126.8mg，0.2mmol)，將在保持時間49-58分鐘溶出之溶離分減壓濃縮，以淡褐色固體獲得標題化合物(35.4mg，收率28%)。
參考合成例10
1H-咪唑-1-羧酸[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲酯
於以日本國際公開第2013/024895號所記載之參考合成例b 166之方法獲得之4-{[反式-4-(羥基甲基)環己基]胺基}-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺(6.03g，14.4mmol)與1,1’-羰基二咪唑(11.7g，72.0mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(30mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(30mL)，在120℃攪拌2小時20分鐘。放冷至室溫後，添加乙酸乙酯(150mL)、飽和氯化銨水溶液(30mL)及水進行萃取。接著，以乙酸乙酯萃取水層。合併所得有機層，以飽和氯化銨水溶液洗淨3次，再以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下 濃縮。過濾所得殘留物，所得固體以己烷洗淨後，減壓下乾燥，以淡黃色固體獲得標題化合物(7.56g，收率97%)。
參考合成例11
1-[反式-4-(羥基甲基)環己基]-3,7-雙{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮
將參考合成例10所得之1H-咪唑-1-羧酸[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲酯(7.56g，14.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(140mL)溶液冷卻至0℃，添加氫化鈉(礦油中55重量%分散物，760mg，18.2mmol)與[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(3.50mL，19.6mmol)，攪拌2小時。隨後，於反應混合物中添加水與飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。接著，於殘留物中添加1,4-二噁烷(100mL)與1M氫氧化鈉水溶液(30mL)，在室溫攪拌2小時。隨後，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=70/30→47/53(v/v))純化，以黃色無定形物獲得標題化合物(5.87g，收率73%)。
參考合成例12
1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]環己基}-3,7-雙{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮
於參考合成例11所得之1-[反式-4-(羥基甲基)環己基]-3,7-雙{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮(1.35g，2.35mmol)之二氯甲烷(14mL)溶液中添加1,1,1-三氟-3-碘丙烷(1.34mL，11.8mmol)、2,6-二-tert-丁基吡啶(2.38mL，10.8mmol)及三氟甲烷磺酸銀(2.60g，10.1mmol)，攪拌113小時。隨後，過濾反應混合物，於所得濾液中添加氯仿及水進行萃取。所得有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(第1次：己烷/乙酸乙酯=1/0→78/22(v/v)，第2次：己烷/乙酸乙酯=1/0→4/1(v/v)，第3次：己烷/乙酸乙酯=1/0→4/1(v/v))純化3次，以無色無定形物獲得標題化合物(1.34g，收率85%)。
參考合成例13
4-氯-N-甲氧基-N-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺
於以日本國際公開第2013/024895號所記載之參考合成例b 87之方法獲得之4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(27.7g，84.8mmol) 之二氯甲烷(280mL)溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(43.2mL，254mmol)與N-羥基苯并三唑(4.58g，33.9mmol)，攪拌15分鐘。接著，添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(24.8g，254mmol)與1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(48.7g，254mmol)，在室溫攪拌18小時。隨後，於反應混合物中添加水，以氯仿萃取2次。有機層依序以飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=4/1→3/1(v/v))純化，以黃色油狀物獲得標題化合物(30.5g，收率97%)。
參考合成例14
1-(4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-酮
在50~53℃下攪拌參考合成例13所得之4-氯-N-甲氧基-N-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺(47.4g，128mmol)之四氫呋喃(150mL)溶液，邊維持在46℃以上邊添加溴化乙炔鎂(0.5M四氫呋喃溶液，310mL，153mmol)，攪拌3小時。接著，於空氣中冷卻至30℃後，將反應混合物注入冰-1N鹽酸(300g-300mL)中，攪拌15分鐘。隨後，以乙酸乙酯萃取反應混合物。所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。過濾殘留物，以己烷洗淨所得固體後，減壓下乾燥， 以淡褐色固體獲得標題化合物(35.4g，收率83%)。
參考合成例15
1-[反式-4-(羥基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
於參考合成例14所得之1-(4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-酮(35.3g，105mmol)中添加以日本國際公開第2013/024895號所記載之參考合成例b 122之方法獲得之(反式-4-胺基環己基)甲醇(16.4g，126mmol)、磷酸三鉀(44.7g，210mmol)及二甲基亞碸(175mL)，在100-110℃攪拌2小時30分鐘。隨後，放冷至50℃後，於反應混合物中添加水。過濾所得固體，以乙酸乙酯洗淨後，減壓下乾燥，以淡黃色固體獲得標題化合物(32.1g，收率71%)。
參考合成例16
1-(4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-酮與1-(4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-[甲氧基(甲基)胺基]丙-2-烯-1-酮之混合物
於溴化乙炔鎂(0.5M四氫呋喃溶液，180mL，90.1mmol)中添加參考合成例13所得之4-氯-N-甲氧基-N-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺(27.8g，75.1mmol)之四氫呋喃(84.0mL)溶 液，在室溫攪拌30分鐘後，升溫至50℃，再攪拌1小時。隨後，經冰冷且於反應混合物中添加飽和化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。隨後，殘留物在50℃減壓下乾燥1小時，獲得含標題化合物之褐色油狀物(29.7g)。所得褐色油狀物未進行進一步純化而使用於後續步驟。
參考合成例17
1-[反式-4-(羥基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
於參考合成例16所得之1-(4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-酮與1-(4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-[甲氧基(甲基)胺基]丙-2-烯-1-酮之混合物(29.7g)之二甲基亞碸(300mL)溶液中添加磷酸三鉀(31.9g，150mmol)與以日本國際公開第2013/024895號所記載之參考合成例b 122之方法所得之(反式-4-胺基環己基)甲醇(11.6g，90.1mmol)，在90℃攪拌3小時。隨後，升溫至110℃，再攪拌4小時。接著，使反應混合物放冷至室溫後，添加水與己烷，過濾析出之固體。所得固體以水、己烷/乙酸乙酯(=1/1(v/v))之混合溶劑及乙酸乙酯依序洗淨。隨後，在50℃減壓下乾燥5小時，以淡褐色固體獲得標題化合物(24.1g，收率75%)。(參考合成例15之另 一合成法)。
參考合成例18
反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己烷甲醛
於參考合成例15所得之1-[反式-4-(羥基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(1.07g，2.49mmol)、二甲基亞碸(21mL)及二氯甲烷(21mL)之混合物中添加2-碘醯基苯甲酸(1.05g，3.74mmol)，在40℃攪拌1小時30分鐘。隨後，於反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=10/1(v/v))純化，以灰色固體獲得標題化合物(827mg，收率78%)。
參考合成例19
1-{反式-4-[(苄基胺基)甲基]環己基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
於參考合成例18所得之反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己烷甲醛(500mg，1.17mmol)、甲醇(10mL)及乙酸(1.0mL)之混合物中添加苄基胺(384μL，3.52mmol)與2-甲基吡啶硼烷(188mg，1.78mmol)後，在室溫下攪拌1 天。接著，於反應混合物中添加1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取後，於水層中添加1M氫氧化鈉水溶液，以氯仿/2-丙醇(=1/1(v/v))混合溶劑萃取。所得有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析(山善公司製之HiFlash(註冊商標)管柱胺基類型：己烷/乙酸乙酯=1/1(v/v)→乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=10/1(v/v))純化，以淡黃色油狀物獲得標題化合物(390.mg，收率65%)。
參考合成例20
1-[反式-4-(胺基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
於參考合成例19所得之1-{反式-4-[(苄基胺基)甲基]環己基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(390mg，0.755mmol)、甲醇(5mL)、四氫呋喃(5mL)及乙酸(1mL)之混合物中添加10重量%鈀-羰(50重量%含水物，59.0mg)，在氫氣氛圍下於室溫攪拌1天。隨後，過濾反應混合物，殘留物以乙酸乙酯洗淨。減壓下濃縮所得濾液，殘留物以矽膠管柱層析(山善公司製之HiFlash(註冊商標)管柱胺基類型：乙酸乙酯/甲醇=10/1→氯仿/甲醇=10/1(v/v))純化，以白色固體獲得標題化合物(271.mg，收率84%)。
參考合成例21
4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧 基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲基}胺基)丁腈
除了使用參考合成例20所得之1-[反式-4-(胺基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(50.0mg，0.117mmol)替代參考合成例7所得之1-[反式-4-(胺基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮乙酸鹽以外，餘進行與參考合成例8實質上相同之反應，以褐色油狀物獲得標題化合物(54.5mg，收率85%)。
參考合成例22
(R)-4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲基}胺基)丁腈
以分溶高速液體層析(CHIRALPAK(註冊商標)IE 5μm Φ20×250mm：己烷/甲醇/二乙胺=70/30/0.1(v/v/v)：流速8mL/min)純化參考合成例21所得之4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲基}胺基)丁腈，將保持時間74.64分鐘溶出之含單一光學活性體之溶離分濃縮，藉此以淡褐色油狀物獲得標題化合物(53.9mg，收率42%)。
參考合成例23
甲烷磺酸[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲酯
將參考合成例15所得之1-[反式-4-(羥基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(1.50g，3.51mmol)之二氯甲烷(35mL)溶液冷卻至0℃，添加三乙胺(1.47mL，10.5mmol)，緩慢滴加甲烷磺醯氯(326μL，4.21mmol)後，升溫至室溫且攪拌1小時。隨後，於經冰冷之反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=10/1(v/v))純化，以黃色無定形物獲得標題化合物(1.53g，收率86%)。
參考合成例24
1-{反式-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]環己基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
使參考合成例23所得之甲烷磺酸[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲酯(1.53g，3.03mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液冷卻至0℃，且添加4-甲基-1H-吡唑(500μL，6.06mmol)，接著，緩慢添加氫化鈉(礦 油中55重量%分散物，264mg，6.06mmol)。隨後，升溫至室溫且攪拌12小時。接著，於經冰冷之反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=10/1(v/v))純化，以無色無定形物獲得標題化合物(1.33g，收率89%)。
參考合成例25
1-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]環己基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
於參考合成例15所得之1-[反式-4-(羥基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(20mg，0.047mmol)之四氫呋喃(2mL)溶液中添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(50μL，0.35mmol)及氫化鈉(礦油中55重量%分散物，10mg，0.23mmol)，在室溫攪拌2小時。進而，於反應混合物中添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(50μL，0.35mmol)及氫化鈉(礦油中55重量%分散物，10mg，0.23mmol)，在室溫攪拌2小時。隨後，於反應混合物中添加飽和氯化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。隨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=5/1→0/1→乙酸乙酯/甲醇=5/1(v/v))純化，以無色油狀物獲得含標題化合物之混合物(9.2mg)。所得含標題化合 物之混合物未進一步進行純化而用於後續步驟。
參考合成例26
1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]環己基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
於參考合成例14所得之1-(4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-酮(279mg，0.83mmol)之二甲基亞碸(175mL)溶液中添加參考合成例5所得之反式-4-[{3,3,3-三氟丙氧基}甲基]環己烷胺(255mg，1.00mmol)與磷酸三鉀(528mg，2.49mmol)，在100℃攪拌1小時。隨後，追加反式-4-[{3,3,3-三氟丙氧基}甲基]環己烷胺(51mg，0.2mmol)，在100℃攪拌2小時。隨後，於反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。隨後，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。於含所得標題化合物之紅褐色油狀物(550mg)之甲醇(5.5mL)溶液中添加5重量%鈀-碳(50重量%含水物，100mg)，在氫氣氛圍下，於室溫下攪拌22小時。隨後，過濾反應混合物，減壓下濃縮濾液。殘留物以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2/1→1/1→0/1(v/v))純化，以淡黃色固體獲得標題化合物(323mg，收率74%)。
參考合成例27
4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧 基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲氧基}丁腈
於參考合成例15所得之1-[反式-4-(羥基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(14.5g，33.9mmol)之二氯甲烷(290mL)溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(20.3mL，135mmol)，在40℃攪拌1小時。隨後，使反應混合物冷卻至室溫，添加4,4,4-三氟丁烯腈(7.13mL，67.7mmol)，再於30℃攪拌5小時。隨後，於反應混合物中添加乙酸乙酯且於減壓下濃縮，進而添加10重量%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和氯化銨水溶液與飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(山善公司製之HiFlash(註冊商標)管柱：乙酸乙酯/己烷=1//1→2/1→1/0(v/v)，接著，乙酸乙酯/甲醇=35/1(v/v))純化2次。進而，所得固體以矽膠管柱層析(富士Silysia化學製之PSQ60B：乙酸乙酯/己烷=1/1→2/1→1/0(v/v))純化，以黃色固體獲得標題化合物(15.7g，收率85%)。
參考合成例28
1-(4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-(三甲基矽烷基)丙-2-烯-1-酮與1-(4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-酮之混合物
在冰點下於三甲基矽烷基乙炔(0.26mL，1.83mmol)之四氫呋喃(2.8mL)溶液中於15℃下滴加n-丁基鋰(1.5M正己烷溶液，1.1mL，1.67mmol)，攪拌15分鐘。接著，在冰點下，於反應溶液中在15℃下滴加參考合成例13所得之4-氯-N-甲氧基-N-甲基-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺(564mg，1.52mmol)之四氫呋喃(2.8mL)溶液後，在0℃攪拌30分鐘。隨後，將反應混合物注入冰-1M鹽酸(10g-10mL)混合物中，攪拌15分鐘。隨後，以乙酸乙酯萃取反應混合物，所得有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，以黃色油狀物獲得含標題化合物之混合物(572mg)。含所得標題化合物之混合物未進一步進行純化而用於後續步驟。
參考合成例29
1-[反式-4-(羥基甲基)環己基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1.6]啶-4(7H)-酮
於參考合成例28所得之1-(4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-(三甲基矽烷基)丙-2-烯-1-酮與1-(4-氯-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)丙-2-烯-1-酮之混合物(572mg)之二甲基亞碸(5mL)溶液中添加磷酸三鉀(645mg，3.04mmol)與以日本國際公開第2013/024895號所記載之參考合成例b 122之方法所得之(反式-4-胺基環己基)甲醇(237mg，1.82mmol)，在110℃攪拌3小時。隨 後，於反應混合物中添加水，在50℃攪拌2小時後，過濾析出之固體。所得固體依序以水及乙酸乙酯洗淨後，在50℃減壓下乾燥5小時，以淡黃色固體獲得標題化合物(340mg，收率52%)。且，在減壓下濃縮所洗淨之濾液所得之褐色固體以乙酸乙酯洗淨。隨後，在50℃減壓下乾燥3小時，以淡黃色固體獲得標題化合物(68mg，收率10%)。(參考合成例15之另一合成法)。
合成例1
(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)-4,4,4-三氟丁腈
於參考合成例9所得之(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)-4,4,4-三氟丁腈(662mg，1.2mmol)之二氯甲烷(13mL)溶液中添加三氟乙酸(1.3mL)，在室溫攪拌1天，進而，添加三氟乙酸(0.7mL)，在室溫攪拌3小時。隨後，於減壓下濃縮反應混合物，以反應中間體獲得含(R)-4,4,4-三氟-3-[({反式-4-[7-(羥基甲基)-2,4-二氧代-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]環己基}甲基)胺基]丁腈之淡黃色油狀物(LC/MS：測定條件2，保持時間=1.88min，LC/MS(ESI+)m/z；465[M+H]+)。於所得反應中間體中添加甲醇(13mL)與乙二胺(1.3mL)，在室溫攪拌1 天。隨後，於反應混合物中添加水與甲醇，並過濾。所得固體以甲醇洗淨後，於減壓下乾燥，以無色固體獲得標題化合物(405mg，收率80%)。
合成例2
1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]環己基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮
除使用參考合成例12所得之1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]環己基}-3,7-雙{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮(790mg，1.18mmol)替代參考合成例9所得之(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)-4,4,4-三氟丁腈，且經過作為反應中間物之3,7-雙(羥基甲基)-1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]環己基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮(LC/MS：測定條件3，保持時間=1.31min，LC/MS(ESI+)m/z；471[M+H]+)以外，餘實施與合成例1實質上相同之反應後，過濾反應混合物。所得固體以乙酸乙酯洗淨，以白色固體獲得標題化合物(416mg，收率86%)。
合成例3
(R)-4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-4,7-二氫-1H-吡咯并 [2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲基}胺基)丁腈
除了使用參考合成例22所得之(R)-4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲基}胺基)丁腈(1.11g，1.85mmol)替代參考合成例9所得之(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)-4,4,4-三氟丁腈，且經過作為反應中間物之(R)-4,4,4-三氟-3-[({反式-4-[7-(羥基甲基)-4-氧代-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基]環己基}甲基)胺基]丁腈(LC/MS：測定條件4，保持時間=1.76min，LC/MS(ESI+)m/z；448[M+H]+)以外，餘實施與合成例1實質上相同之反應。隨後，於反應混合物中添加氯仿/異丙醇(=1/1(v/v))混合溶劑與水進行萃取，以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇=1/0→1/1(v/v)，接著以山善公司製之Hi-Flash(註冊商標)管柱胺基類型：乙酸乙酯/甲醇=1/0→10/1(v/v))純化，以白色固體獲得標題化合物(634mg，收率82%)。
合成例4
1-{反式-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]環己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
除了使用參考合成例24所得之1-{反式-4-[(4-甲基- 1H-吡唑-1-基)甲基]環己基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(1.33g，2.70mmol)替代參考合成例9所得之(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)-4,4,4-三氟丁腈，且經過作為反應中間物之7-(羥基甲基)-1-{反式-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]環己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(LC/MS：測定條件2，保持時間=1.64min，LC/MS(ESI+)m/z；392[M+H]+)以外，餘實施與合成例1實質上相同之反應。隨後，於反應混合物中添加乙酸乙酯與水進行萃取，以飽和氯化鈉水溶液洗淨。隨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(山善公司製之Hi-Flash(註冊商標)管柱胺基類型：乙酸乙酯)純化2次。所得固體以乙酸乙酯洗淨，以白色固體獲得標題化合物(521mg，收率53%)。
合成例5
1-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]環己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
除了使用含參考合成例25所得1-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]環己基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(138mg，0.271mmol)之混合物(9.2mg)替代參考合成例9所得之(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲 基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)-4,4,4-三氟丁腈，且經過作為反應中間物之7-(羥基甲基)-1-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]環己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(LC/MS：測定條件2，保持時間=1.95min，LC/MS(ESI+)m/z；410[M+H]+)以外，餘實施與合成例1實質上相同之反應。隨後，減壓下濃縮反應混合物。接著，殘留物以矽膠薄層層析(乙酸乙酯/己烷=5/1(v/v))純化，以白色固體獲得標題化合物(3.8mg，收率21%(2階段))。
合成例6
1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]環己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮
除了使用含參考合成例26所得1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]環己基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(1.47g，2.80mmol)替代參考合成例9所得之(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)-4,4,4-三氟丁腈，且經過作為反應中間物之7-(羥基甲基)-1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]環己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮(LC/MS：測定條件2，保持時間=1.94min，LC/MS(ESI+)m/z；424[M+H]+)以外，餘實施與合成例1實質上相同之反應。隨後，於反應混合 物中添加氯仿與水進行萃取，以飽和氯化鈉水溶液洗淨。隨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇=1/0→95/5(v/v)，接著氯仿/甲醇=95/5→20/80(v/v))純化，以白色固體獲得標題化合物(1.09g，收率98%)。
合成例7
(R)-4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲氧基}丁腈
以分溶高速液體層析(CHIRALPAK(註冊商標)IB 5μm Φ20×250mm：己烷/乙醇=80/20→50/50(v/v)：流速12mL/min)純化參考合成例27所得之4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲氧基}丁腈(1.29g，2.35mmol)，且將在保持時間27.49分鐘下溶出之含單一光學活性體之溶離分濃縮，獲得(R)-4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲氧基}丁腈(490mg)。接著，除了使用上述獲得之(R)-4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲氧基}丁腈(490mg，0.893mmol)替代參考合成例9所得之(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶- 1-基)環己基]甲基}胺基)-4,4,4-三氟丁腈，且經過作為反應中間物之(R)-4,4,4-三氟-3-({反式-4-[7-(羥基甲基)-4-氧代-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基]環己基}甲氧基)丁腈(LC/MS：測定條件4，保持時間=1.92min，LC/MS(ESI+)m/z；449[M+H]+)以外，餘實施與合成例1實質上相同之反應。隨後，於反應混合物中添加乙酸乙酯與水進行萃取，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。殘留物以矽膠管柱層析(山善公司製之Hi-Flash(註冊商標)管柱胺基類型：乙酸乙酯/甲醇=1/0→92/8(v/v))純化，以白色固體獲得標題化合物(299mg，收率30%(2階段))。
以下，列出參考合成例之各化合物之構造。
以下，列出合成例之各化合物之構造。
以下，列出參考合成例及合成例之各化合物之物理數據。
Rf1
LC/MS：測定條件2，保持時間=2.25min
LC/MS(ESI+)m/z；292[M+H]+
Rf2
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.92min
LC/MS(ESI+)m/z；278[M+H]+
Rf3
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.93min
LC/MS(ESI+)m/z；264[M+H]+
Rf4
LC/MS：測定條件2，保持時間=2.66min
LC/MS(ESI+)m/z；360[M+H]+
Rf5
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.29min
LC/MS(ESI+)m/z；226[M+H]+
Rf6
1H-NMR(CDCl3)δ：0.00(s,9H),0.98(t,J=8.2Hz,2H),1.09-1.29(m,2H),1.36-1.87(m,2H),1.94-2.19(m,4H),2.61(d,J=6.5Hz,2H),2.68-2.88(m,2H),3.60(t,J=8.4Hz,2H),3.86(s,2H),4.66-4.81(m,1H),5.78(s,2H),6.73(d,J=3.7Hz,1H),7.36-7.41(m,5H),7.46(d,J=3.7Hz,1H),9.09(s,1H)。
Rf7
1H-NMR(DMSO-d6)δ：-0.07(s,9H),0.84(t,J=8.0Hz,2H),1.05-1.21(m,2H),1.27-1.45(m,1H),1.88-1.97(m,4H),2.35-2.69(m,4H),3.54(t,J=8.2Hz,2H),4.51-4.68(m,1H),5.69(s,2H),6.69(d,J=3.7Hz,1H),7.79(d,J=3.7Hz,1H),8.79(s,1H)。
Rf8
1H-NMR(DMSO-d6)δ：-0.07(s,9H),0.84(t,J=8.0Hz,2H),1.05-1.21(m,2H),1.37-1.52(m,1H),1.86-2.03(m,4H),2.51-2.65(m,2H),2.82(dd,J=16.8,8.2Hz,2H),2.92(dd,J=16.8,5.3Hz,2H),3.54(t,J=8.2Hz,2H),3.67-3.80(m,1H),4.54-4.67(m,1H),5.69(s,2H),6.69(d,J=4.1Hz,1H),7.79(d,J=4.1Hz,1H),8.79(s,1H),11.53(br s,1H)。
LC/MS：測定條件1，保持時間=4.59min
LC/MS(ESI+)m/z；565[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；563[M-H]-
Rf9
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.05(s,9H),0.87-0.98(m,2H),1.10-1.28(m,3H),1.96-2.06(m,2H),2.07-2.20(m,2H),2.56-2.89(m,6H),3.39-3.48(m,1H),3.52-3.59(m,2H),4.64-4.76(m,1H),5.73(s,2H),6.69(d,J=3.7Hz,1H),7.43(d,J=4.1Hz,1H),8.06(br s,1H),9.04(s,1H)。
Rf10
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.04(s,9H),0.94(t,J=8.3Hz,2H),1.20-1.41(m,2H),1.60-1.72(m,1H),1.98-2.19(m,4H),2.81(q,J=11.9Hz,2H),3.56(t,J=8.3Hz,2H),4.34(d,J=6.3Hz,2H),4.67-4.82(m,1H),5.74(s,2H),6.66(d,J=4.2Hz,1H),7.09-7.10(m,1H),7.44-7.45(m,2H),8.13(br s,1H),8.16(s,1H),9.05(s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=2.47min
C/MS(ESI+)m/z；539[M+H]+
Rf11
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.05(s,9H),0.00(s,9H),0.88-1.07(m,4H),1.14-1.40(m,2H),1.64-1.79(br m,1H),1.94-2.15(m,4H),2.70-2.89(m,2H),3.51-3.65(m,4H),3.73(t,J=8.3Hz,2H),4.62-4.77(br m,1H),5.52(s,2H),5.73(s,2H),6.68(d,J=3.6Hz,1H),7.41(d,J=3.6Hz,1H),9.08(s,1H)。
LC/MS：測定條件3，保持時間=2.41min
LC/MS(ESI+)m/z；575[M+H]+
Rf12
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.05(s,9H),-0.01(s,9H),0.87-1.03(m,2H),1.16-1.30(m,4H),1.71-1.84(br m,1H),1.93-2.06(m,4H),2.33-2.50(m,2H),2.68-2.84(m,2H),3.34(d,J=6.0Hz,2H),3.51-3.60(m,2H),3.62-3.76(m,4H),4.60-4.74(br m,1H),5.51(s,2H),5.72(s,2H),6.67(d,J=3.9Hz,1H),7.40(d,J=3.9Hz,1H),9.07(s,1H)。
LC/MS：測定條件3，保持時間=2.85min
LC/MS(ESI+)m/z；671[M+H]+
Rf13
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.89-0.94(m,2H),3.40-3.56(m,8H),5.68(s,2H),6.68(d,J=3.6Hz,1H),7.44(d,J=3.6Hz,1H),8.29(s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=2.62min
LC/MS(ESI+)m/z；370[M+H]+
Rf14
1H-NMR(CD3OD)δ：-0.05(s,9H),0.91(t,J=8.5Hz,2H),3.51(s,1H),3.54(t,J=8.5Hz,2H),5.69(s,2H),6.78(d,J=3.8Hz,1H),7.44(d,J=3.8Hz,1H),9.14(s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=2.93min
LC/MS(ESI+)m/z；335[M+H]+
Rf15
LC/MS：測定條件2，保持時間=2.14min
LC/MS(ESI+)m/z；428[M+H]+
Rf16
Rf16-1
LC/MS：測定條件4，保持時間=2.75min
LC/MS(ESI+)m/z；335[M+H]+
Rf16-2
LC/MS：測定條件4，保持時間=3.12min
LC/MS(ESI+)m/z；396[M+H]+
Rf17
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.90-0.96(m,2H),1.41(qd,J=12.3,3.3Hz,2H),1.66-1.71(m,1H),1.86(qd,J=12.3,3.3Hz,2H),2.12-2.17(m,2H),2.30-2.33(m,2H),3.53-3.59(m,2H),3.63(d,J=6.0Hz,2H),4.93(tt,J=12.3,3.3Hz,1H),5.80(s,2H),6.43(d,J=8.1Hz,1H),6.78(d,J=3.9Hz,1H),7.43(d,J=3.3Hz,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),9.40(s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=2.16min
LC/MS(ESI+)m/z；428[M+H]+
Rf18
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.90-0.96(m,2H),1.67(qd,J=12.9,3.3Hz,2H),1.91(qd,J=12.9,3.3Hz,2H),2.34-2.52(m,5H),3.53-3.60(m,2H),4.94(tt,J= 11.8,2.9Hz,1H),5.80(s,2H),6.44(d,J=8.1Hz,1H),6.74(d,J=3.7Hz,1H),7.44(d,J=3.7Hz,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),9.40(s,1H),9.78(s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=2.30min
LC/MS(ESI+)m/z；426[M+H]+
Rf19
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.88-0.96(m,2H),1.33(qd,J=12.6,3.3Hz,2H),1.57-1.71(m,1H),1.84(qd,J=12.6,3.3Hz,2H),2.11-2.21(m,2H),2.23-2.33(m,2H),2.62(d,J=6.6Hz,2H),3.52-3.59(m,2H),3.83(s,2H),4.91(tt,J=11.9,3.3Hz,1H),5.80(s,2H),6.43(d,J=7.9Hz,1H),6.77(d,J=3.6Hz,1H),7.32-7.37(m,5H),7.42(d,J=3.6Hz,1H),7.76(d,J=7.9Hz,1H),9.40(s,1H)。
LC/MS：測定條件1，保持時間=3.19min
LC/MS(ESI+)m/z；517[M+H]+
Rf20
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.89-0.96(m,2H),1.29-1.56(m,3H),1.85(qd,J=12.3,2.9Hz,2H),2.10-2.19(m,2H),2.26-2.35(m,2H),2.71(d,J=6.1Hz,2H),3.53-3.59(m,2H),4.92(tt,J=11.9,3.3Hz,1H),5.79(s,2H),6.42(d,J=8.2Hz,1H),6.77(d,J=3.7Hz,1H),7.42(d,J=3.7Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),9.40(s,1H)。
LC/MS：測定條件1，保持時間=2.89min
LC/MS(ESI+)m/z；427[M+H]+
Rf21
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.90-0.96(m,2H),1.33-1.46(m,3H),1.53-1.63(m,1H),1.78-1.93(m,2H),2.14-2.23(m,2H),2.27-2.36(m,2H),2.58-2.96(m,4H),3.40-3.51(m,1H),3.53-3.60(m,2H),4.88-4.99(m,1H),5.80(s,2H),6.44(d,J=8.3Hz,1H),6.77(d,J=4.0Hz,1H),7.43(d,J=4.0Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),9.41(s,1H)。
LC/MS：測定條件1，保持時間=4.40min
LC/MS(ESI+)m/z；548[M+H]+
Rf22
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.89-0.97(m,2H),1.30-1.48(m,3H),1.54-1.67(m,1H),1.77-1.94(m,2H),2.14-2.23(m,2H),2.26-2.36(m,2H),2.58-2.96(m,4H),3.40-3.51(m,1H),3.52-3.61(m,2H),4.93(tt,J=11.8,2.9Hz,1H),5.80(s,2H),6.43(d,J=8.1Hz,1H),6.77(d,J=3.7Hz,1H),7.43(d,J=3.7Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),9.40(s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=2.68min
LC/MS(ESI+)m/z；548[M+H]+
Rf23
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.93(t,J=8.4Hz, 2H),1.41-1.56(m,2H),1.82-1.97(m,3H),2.15-2.20(m,2H),2.32-2.36(m,2H),3.07(s,3H),3.56(t,J=8.4Hz,2H),4.18(d,J=6.0Hz,2H),4.94(tt,J=12.0,3.3Hz1H),5.80(s,2H),6.43(d,J=7.8Hz,1H),6.73(d,J=3.9Hz,1H),7.43(d,J=3.9Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),9.39(s,1H)。
LC/MS：測定條件4，保持時間=2.42min
LC/MS(ESI+)m/z；506[M+H]+
Rf24
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.90-0.95(m,2H),1.39(qd,J=12.3,2.4Hz,2H),1.83(qd,J=12.3,3.0Hz,2H),1.95-2.07(m,3H),2.09(s,3H),2.26-2.30(m,2H),3.53-3.59(m,2H),4.02(d,J=6.9Hz,2H),4.91(tt,J=12.0,3.0Hz,1H),5.80(s,2H),6.42(d,J=8.1Hz,1H),6.74(d,J=3.9Hz,1H),7.17(s,1H),7.34(s,1H),7.43(d,J=3.9Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),9.39(s,1H)。
LC/MS：測定條件4，保持時間=2.62min
LC/MS(ESI+)m/z；492[M+H]+
Rf25
LC/MS：測定條件2，保持時間=2.80min
LC/MS(ESI+)m/z；510[M+H]+
Rf26
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.05(s,9H),0.93(t,J=8.5Hz, 2H),1.33-1.45(m,2H),1.76-1.91(m,3H),2.11-2.15(m,2H),2.27-2.31(m,2H),2.43(qt,J=10.5,6.0Hz,2H),3.39(d,J=6.0Hz,2H),3.56(t,J=8.5Hz,2H),3.68(t,J=6.6Hz,2H),4.88-4.96(m,1H),5.81(s,2H),6.43(d,J=8.1Hz,1H),6.78(d,J=3.6Hz,1H),7.44(d,J=3.6Hz,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),9.41(s,1H)。
Rf27
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.93(t,J=8.2Hz,2H),1.37-1.57(m,2H),1.78-1.95(m,3H),2.12-2.23(m,2H),2.26-2.37(m,2H),2.77(d,J=6.6Hz,2H),3.56(t,J=8.3Hz,2H),3.65-3.76(m,1H),3.77-3.87(m,1H),4.01(dt,J=6.0,12.1Hz,1H),4.85-4.99(m,1H),5.80(s,2H),6.43(d,J=8.1Hz,1H),6.77(d,J=3.7Hz,1H),7.43(d,J=3.7Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),9.40(s,1H)。
Rf28
Rf28-1
LC/MS：測定條件2，保持時間=2.93min
LC/MS(ESI+)m/z；335[M+H]+
Rf28-2
LC/MS：測定條件2，保持時間=3.45min
LC/MS(ESI+)m/z；406[M+H]+
Rf29
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.06(s,9H),0.90-0.96(m,2H),1.41(qd,J=12.6,3.3Hz,2H),1.66-1.71(m,1H),1.86 (qd,J=12.3,3.3Hz,2H),2.12-2.17(m,2H),2.30-2.33(m,2H),3.53-3.59(m,2H),3.64(d,J=6.0Hz,2H),4.93(tt,J=12.3,3.3Hz,1H),5.80(s,2H),6.44(d,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=3.6Hz,1H),7.43(d,J=3.6Hz,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),9.40(s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=2.15min
LC/MS(ESI+)m/z；428[M+H]+
Ex1
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.21(m,2H),1.34-1.52(m,1H),1.80-2.07(m,4H),2.48-2.69(m,4H),2.72-2.98(m,2H),3.63-3.81(m,1H),4.55-4.72(m,1H),6.62(d,J=3.6Hz,1H),7.59(d,J=3.6Hz,1H),8.73(s,1H),10.80(br s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.91min
LC/MS(ESI+)m/z；435[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；433[M-H]-
Ex2
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16(q,J=11.8Hz,2H),1.52-1.68(br m,1H),1.89(d,J=10.2Hz,4H),2.49-2.63(m,4H),3.22-3.43(m,2H),3.60(t,J=6.0Hz,2H),4.55-4.69(t,J=12.0Hz,1H),6.59(d,J=3.6Hz,1H),7.59(d,J=3.6Hz,1H),8.72(s,1H),12.35(br s,1H)。
LC/MS：測定條件3，保持時間=1.30min
LC/MS(ESI+)m/z；411[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；409[M-H]-
Ex3
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.23-1.39(m,2H),1.45-1.59(m,1H),1.84-1.99(m,2H),2.00-2.14(m,4H),2.56-2.69(m,2H),2.79-2.98(m,2H),3.66-3.79(m,1H),4.83-4.95(m,1H),6.20(d,J=8.1Hz,1H),6.80(dd,J=3.3,1.8Hz,1H),7.58(t,J=3.3Hz,1H),8.17(d,J=8.1Hz,1H),9.02(s,1H),12.32(s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.83min
LC/MS(ESI+)m/z；418[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；416[M-H]-
Ex4
1H-NMR(CD3OD)δ：1.41-1.55(m,2H),1.86-2.05(m,5H),2.10(s,3H),2.23-2.28(m,2H),4.06(d,J=7.2Hz,2H),5.05-5.15(m,1H),6.45(d,J=7.8Hz,1H),6.94(d,J=3.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.44(s,1H),7.56(d,J=3.6Hz,1H),8.27(d,J=8.1Hz,1H)9.20(s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.72min
LC/MS(ESI+)m/z；362[M+H]+
Ex5
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.47(m,2H),1.75-1.91(m,3H),2.10-2.22(m,2H),2.30-2.40(m,2H),3.58(d,J=5.9Hz,2H),3.87(q,J=8.6Hz,2H)4.92-5.06(m,1H),6.47(d,J=7.9Hz,1H),6.77-6.82(m,1H),7.47-7.50(m,1H), 7.79(d,J=8.3Hz,1H),9.44(s,1H),11.90(bs,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.97min
LC/MS(ESI+)m/z；380[M+H]+
Ex6
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.99min
LC/MS(ESI+)m/z；394[M+H]+
Ex7
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.29-1.49(m,2H),1.67-2.16(m,7H),2.95-3.24(m,2H),3.64(dd,J=6.5,2.3Hz,2H),4.47-4.61(m,1H),4.82-4.97(m,1H),6.21(d,J=7.8Hz,1H),6.80(d,J=3.3Hz,1H),7.58(d,J=2.7Hz,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),9.01(s,1H),12.31(br s,1H)。
LC/MS：測定條件2，保持時間=1.88min
LC/MS(ESI+)m/z；419[M+H]+
LC/MS(ESI-)m/z；417[M-H]-
藥理學之評價
本發明化合物之藥理學之評價示於下述。
1.酵素分析
測定本發明化合物對JAK之抑制活性。
各酵素(JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2)係使用購自Carna Biosciences公司者。
酵素之基質(以下稱為基質)係使用LANCE Ultra ULight-JAK-1(Tyr 1023)肽(Perkin Elmer公司製)。
基質之磷酸化檢出抗體係使用LANCE Ultra銪-抗-磷醯酪胺酸抗體(PT66)(Perkin Elmer公司製)。
其他試藥係使用分別購自以下各公司者。
腺苷三磷酸(ATP)：SIGMA公司製
4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)：DOJINDO公司製
二醇醚二胺四乙酸(EGTA)：DOJINDO公司製
氯化鎂(MgCl2)：和光純藥公司製
二硫蘇糖醇(DTT)：和光純藥公司製
Tween 20：SIGMA公司製
乙二胺四乙酸(EDTA)：DOJINDO公司製
本發明化合物、各酵素(JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2)、基質及ATP分別以分析緩衝液稀釋用於分析。
作為分析緩衝液係使用以下組成者。
HEPES(pH7.5)：50mM
EGTA：1mM
MgCl2：10mM
DTT：2mM
Tween 20：0.01%(重量/重量)
稀釋濃度及後述之孔盤上之添加量係以在孔盤上分別成為以下終濃度之方式調製。
化合物之濃度係在1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μM、0.0001μM、0.00003μM及0.00001μM之11種濃度中，使用連續6種 濃度。
酵素濃度及ATP濃度在各酵素(JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2)試驗中係如下。
JAK1酵素試驗：酵素濃度為0.5μg/mL，ATP濃度為70μM。
JAK2酵素試驗：酵素濃度為0.013μg/mL，ATP濃度為10μM。
JAK3酵素試驗：酵素濃度為0.020μg/mL，ATP濃度為3μM。
Tyk2酵素試驗：酵素濃度為0.25μg/mL，ATP濃度為20μM。
酵素之基質濃度設為25nM。
EDTA之濃度設為15mM。
PT66之濃度設為2nM。
將化合物稀釋液與酵素稀釋液添加於黑色384孔盤(GREINER公司製)中，在室溫預培育5分鐘。
隨後，添加基質稀釋液，接著添加ATP，在室溫培育30分鐘。
隨後，添加EDTA稀釋液，接著添加PT66稀釋液，在室溫培育1小時。
隨後，以ARVO-HTS測定螢光，以化合物濃度之對數值與抑制活性作圖，獲得IC50值。
表1列出合成例1至7之化合物之JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2酵素分析之結果。
如下述表1，本發明化合物對JAK顯示良好之酵素抑制作用。
2.大鼠全血訊號分析
使用大鼠全血以STAT磷酸化分析測定本發明化合物的合成例1及2對於經由JAK之細胞素訊號之抑制活性。
Lewis雌鼠係購自日本Charles River Laboratories而使用。
大鼠IL-6係使用由PeproTech公司購入者。
FITC(異硫代氰酸螢光素)螢光標識之抗CD3抗體(以下稱為FITC-CD3)係使用由eBioscience公司購入者。
BD Phosflow Lyse/Fix緩衝液、BD Phosflow Perm緩衝液III、BD Pharmingen著色緩衝液及BD Phosflow STAT-1(pY701)PE(R-藻紅蛋白(Phycoerythrin))螢光標記(以下稱為BD Phosflow STAT-1)係使用由BD(Becton Dickinson)公司購入者。
稀釋濃度及後述之於管中添加量係以在管中分別成為以下終濃度之方式調製。
化合物之濃度係設為1μM、0.1μM、0.01μM之3種濃度，或10μM、1μM、0.1μM之3種濃度。
大鼠IL-6之濃度係設為100ng/mL。
FITC-CD3之濃度係設為1μg/mL。
自Lewis雌鼠之腹部大靜脈採取血液。於Coaster公司製之分析阻斷試管(assay block tube)中添加血液與化合物，在37℃培育15分鐘。接著，添加FITC-CD3，在37℃培育15分鐘。隨後，添加大鼠IL-6，在37℃培育15分鐘。接著，添加血液10倍量之BD Phosflow Lyse/Fix緩衝液，在37℃培育12分鐘。隨後，以離心分離機以5884m/s2進行6分鐘之離心分離，使細胞沉降，去除上澄液。
以1mL之磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)洗淨細胞沉渣後，於細胞沉渣中添加0.6mL之BD Phosflow Perm緩衝液III，於冰上培育30分鐘。隨後，以離心分離機在5884m/s2進行6分鐘之離心分離，使細胞沉降，去除上澄液。
以0.3mL之BD Pharmingen著色緩衝液洗淨細胞沉渣後，於細胞沉渣中添加0.1mL之BD Pharmingen著色緩衝液，接著添加10μL之BD Phosflow STAT-1，在室溫培育30分鐘。隨後，添加0.1mL之BD Pharmingen著色緩衝液，以離心分離機在5884m/s2進行6分鐘之離 心分離，使細胞沉降，去除上澄液。
以0.3mL之BD Pharmingen著色緩衝液洗淨細胞沉渣後，於細胞沉渣中添加0.12mL之BD Pharmingen著色緩衝液。隨後，使用FACS CantoII(BD公司製)，辨識經FITC螢光標識之CD3陽性T細胞，檢測出該細胞中之經磷酸化之STAT-1蛋白質之量作為PE螢光值，藉此測定細胞素訊號抑制。以化合物濃度之對數值與抑制活性作圖，獲得IC50值。
表2列出合成例1及2之化合物之大鼠全血訊號分析之結果。
JAK抑制作用為有效之疾病中，為了對於尤其是風濕性關節炎顯示高的有效性，更好在大鼠全血訊號分析中顯示良好的抑制作用。
本發明之化合物透過JAK抑制活性顯示對於大鼠全血中之細胞素刺激時之經由JAK訊號之優異抑制活性。
且，日本國際公開第2013/024895號所記載之化合物A(實施例b 102)、化合物B(實施例b 116)、化合物C(實施例b 122)及化合物D(實施例b 127)之大鼠全血訊號之結果示於表3。
3.人類全血訊號分析
使用人類全血以STAT磷酸化分析測定本發明化合物的合成例3至7之經由JAK對於細胞素訊號之抑制活性。
人類全血係使用由健康常人採血獲得者。
人類IL-6係使用自R&D systems公司購入者。
FITC(異硫代氰酸螢光素)螢光標識之抗人類CD3抗體(以下稱為FITC-hCD3)係使用由BD(Becton Dickinson)公司購入者。
BD Phosflow Lyse/Fix緩衝液、BD Phosflow Perm緩衝液III、BD Pharmingen著色緩衝液及BD Phosflow STAT-1(pY701)PE(R-藻紅蛋白)螢光標記(以下稱為BD Phosflow STAT-1)係使用由BD(Becton Dickinson)公司購入者。
稀釋濃度及後述之於管中添加量係以在管中分別成為以下終濃度之方式調製。
化合物之濃度係設為3μM、1.5μM、0.75μM、0.38μM、0.19μM及0.093μM之6種濃度，2μM、1μM、0.5μM、0.25μM、0.13μM及0.063μM之6種濃度，或10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.63μM及0.31μM之6種濃度。
人類IL-6之濃度設為100ng/mL。
於Coaster公司製造之分析阻斷試管中添加人類血液與化合物，在37℃培育30分鐘。接著，添加人類IL-6，在37℃培育15分鐘。接著，添加血液10倍量之BD Phosflow Lyse/Fix緩衝液，在37℃培育12分鐘。隨後，以離心分離機在5884m/s2進行6分鐘之離心分離，使細胞沉降，去除上澄液。
以1mL之磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)洗淨細胞沉渣後，於細胞沉渣中添加0.6mL之BD Phosflow Perm緩衝液III，於冰上培育30分鐘。隨後，以離心分離機在5884m/s2進行6分鐘之離心分離，使細胞沉降，去除上澄液。
以0.3mL之BD Pharmingen著色緩衝液洗淨細胞沉渣後，於細胞沉渣中添加0.1mL之BD Pharmingen著色緩衝液，接著添加10μL之BD Phosflow STAT-1及5μL之FITC-hCD3，在室溫培育30分鐘。隨後，添加 0.1mL之BD Pharmingen著色緩衝液，以離心分離機在5884m/s2進行6分鐘之離心分離，使細胞沉降，去除上澄液。
以0.3mL之BD Pharmingen著色緩衝液洗淨細胞沉渣後，於細胞沉渣中添加0.12mL之BD Pharmingen著色緩衝液。隨後，使用FACS CantoII(BD公司製)，辨識經FITC螢光標識之CD3陽性T細胞，且檢測出該細胞中之經磷酸化之STAT-1蛋白質之量作為PE螢光值，藉此測定細胞素訊號抑制。以化合物濃度之對數值與抑制活性作圖，獲得IC50值。
表4列出合成例3至7之化合物之人類全血訊號分析之結果。
JAK抑制作用為有效之疾病中，為了對於尤其是風濕性關節炎顯示高的有效性，更好在人類全血訊號分析中顯示良好的抑制作用。
本發明之化合物透過JAK抑制活性顯示對於人類全血中之細胞素刺激時之經由JAK訊號之優異抑制活性。
且，日本國際公開第2013/024895號所記載之化合物E(實施例b 20)、化合物F(實施例b 69)、化合物G(實施例b 70)、化合物H(實施例b 106)、化合物I(實施例b 107)及化合物J(實施例b 86)之人類全血訊號分析之結果示於表5。
4.紅白血病細胞株增生抑制作用
針對經由JAK訊號之細胞增生之本發明化合物之抑制活性可使用紅白血病細胞株TF-1予以測定。
將TF-1細胞(ATCC(美國菌種中心)(American Type Culture Collection))以添加有5重量%胎牛血清(以下稱為FBS：胎牛血清(Fetal Bovine Serum))及1ng/mL之GM-CSF(粒細胞巨嗜菌群落-刺激因子)之RPMI 1640培養基以CO2培育箱(5體積%CO2，37℃)維持增生。試驗時，將以PBS洗淨之TF-1細胞懸浮於添加有5重量%FBS之RPMI 1640培養基後，於96孔培養盤中，以每孔1×104個進行播種。將化合物添加於該培養盤之各孔中，在37℃培育30分鐘。隨後，分別添加IL-4或IL-6等之細胞素。隨後，使培養盤在CO2培育箱(5體積%CO2，37℃)中培育3天。
細胞增生度可使用WST-8試藥(KISHIDA化學公司製)，依據操作說明書分析。將WST-8試藥添加於培養盤之各孔後，在CO2培育箱(5體積%CO2，37℃)中培育4小時。使用微盤讀取儀對經發色之甲臢色素(formazan dye)測定450nm之吸光度而可檢測出。藉由對化合物濃度之對數值與抑制活性作圖，可算出IC50值。
5.經口吸收性
JAK抑制作用為有效之疾病之藥物治療時較好藥物化合物具有經口吸收性。本發明化合物之經口吸收性可例如 使用大鼠藉下述方法測定。
將化合物懸浮於0.5重量%甲基纖維素液中成為0.6mg/mL之濃度。該懸浮液以3mg/kg/5mL之用量使用探頭對Lewis雌鼠(日本Charles River公司)強制經口投予。隨後，使用肝素作為抗凝血藥，投予化合物後(0.5~8小時後)，自大鼠頸靜脈經時採血。所得血液利用離心分離機以17652m/s2離心分離10分鐘，獲得血漿。所得血漿使用液體層析聯用質量分析裝置(LC/MS/MS：Waters公司製)分析，可算出經口投予後(0.5~8小時後)之化合物血漿中之濃度推移。
6.膠原誘發之大鼠關節炎模型之作用
為了以實驗動物模型確認JAK抑制作用為有效之疾病中尤其是風濕性關節炎之治療效果，可使用利用大鼠之膠原誘發關節炎模型(Prostaglandin and other Lipid Mediators，第66卷，317-327頁，2001年(Prostaglandin & other Lipid Mediators,2001,66,pp.317-327)，使用以下測定方法。
將牛II型膠原溶液(Chondrex公司製)與弗氏不完全佐劑(Incomplete Freund's adjuvant)(Difco公司製)等量混合，製作乳液化之免疫溶液。接著，於Lewis雌鼠(日本Charles River公司)之背部4部位及尾根部1部位，使用微量注射針(hamilton syringe)，以100μL/部位皮內投予免疫溶液。免疫溶液投予7天後，再度同樣皮內投予免疫溶 液。
所投予之化合物以成為由上述2.之全血訊號分析所得之細胞素訊號抑制之IC50值與上述5.之經口吸收性所得之化合物之血漿中濃度適當決定之濃度之方式，懸浮於0.5重量%甲基纖維素液中。該化合物懸浮液自第2次免疫後連日經口投予。
第2次免疫後，藉測徑儀測定於2~3週腫脹之後胺掌部之厚度，可算出因化合物所致之關節炎抑制程度。
以下，顯示使用本發明化合物之製劑例。又，以下之製劑例1至5中，化合物(A)意指以式(I)、(II)或(III)表示之化合物。
製劑例1
製造含有以下成分之顆粒劑。
將化合物(A)與乳糖通過60網眼之篩。使玉米澱粉通過120網眼之篩。將該等以V型混合機混合。於混合粉末中添加低黏度羥丙基纖維素(HPC-L)水溶液，混練、造粒(擠出造粒孔徑0.5~1mm)後，予以乾燥。所得乾燥顆粒以振動篩(12/60網眼)過篩獲得顆粒劑。
製劑例2
製造含有以下成分之膠囊填充用散劑。
將化合物(A)與乳糖通過60網眼之篩。使玉米澱粉通過120網眼之篩。將該等與硬脂酸鎂以V型混合機混合。於5號硬明膠膠囊中填充10倍散劑100mg。
製劑例3
製造含有以下成分之膠囊填充用顆粒劑。
將化合物(A)與乳糖通過60網眼之篩。使玉米澱粉通過120網眼之篩。將該等以V型混合機混合。於混合粉末中添加低黏度羥丙基纖維素(HPC-L)水溶液，混練、造粒 後，予以乾燥。所得乾燥顆粒以振動篩(12/60網眼)過篩並整粒，將其150mg填充於4號明膠膠囊中。
製劑例4
製造含有以下成分之錠劑。
將化合物(A)、乳糖及微晶纖維素、CMC-Na(羧甲基纖維素鈉)通過60網眼之篩並混合。於混合粉末中添加硬脂酸鎂，獲得製劑用混合粉末。將該粉末直接壓縮獲得150mg錠劑。
製劑例5
如下般製造靜脈用製劑。
含上述成分之溶液通常係以1分鐘1mL之速度對患者靜脈內投予。
[產業上之可利用性]
本發明化合物可提供具有優異之JAK抑制活性，對於特別是風濕性關節炎等之自我免疫疾病、炎症性疾病、過敏疾病、癌、白血病之預防、治療或改善有用之化合物。
又，2014年5月14日申請之日本特願2014-100712號之說明書、申請專利範圍及摘要之全部內容於本文中加以援用作為本發明說明書之揭示而併入本文。

Claims (38)

  1. 一種以式(I)表示之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物， [式中，A1意指C3-7伸環烷基，L1意指C1-6伸烷基，X1意指O、或NH，R1在X1為O時意指C1-6鹵烷基、氰基C1-6鹵烷基、或氰基C1-6烷基，在X1為NH時意指氰基C1-6鹵烷基、或氰基C1-6烷基]。
  2. 如請求項1之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中L1為亞甲基。
  3. 如請求項1或2之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中A1為環己烷二基。
  4. 如請求項1或2之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中X1為 O。
  5. 如請求項4之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R1為C1-4鹵烷基。
  6. 如請求項4之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R1為3,3,3-三氟丙基。
  7. 一種1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]環己基}-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(3H,7H)-二酮、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
  8. 如請求項1或2之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中X1為NH。
  9. 如請求項8之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R1為氰基C1-4鹵烷基。
  10. 如請求項8之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R1為3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基。
  11. 一種3-({[反式-4-(2,4-二氧代-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)-4,4,4-三氟丁腈、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
  12. 一種(R)-3-({[反式-4-(2,4-二氧代-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[3’,2’：5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)環己基]甲基}胺基)-4,4,4-三氟丁腈、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
  13. 一種以式(II)表示之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物， [式中，A2意指C3-7伸環烷基，L2意指C1-6伸烷基，R2意指5-10員芳香族雜環基(該雜環基亦可經自鹵原子、C1-4烷基及C1-4鹵烷基所組成之群單獨或不同選出之1個或2個取代基取代)]。
  14. 如請求項13之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中L2為亞甲基。
  15. 如請求項13或14之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中A2為環己烷二基。
  16. 如請求項13或14之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R2 為含氮原子之5-6員芳香族雜環基(該雜環基亦可經自鹵原子、甲基或三氟甲基所組成之群單獨或不同選出之1個或2個取代基取代)。
  17. 如請求項13或14之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R2為吡唑基(該吡唑基亦可經自鹵原子、甲基及三氟甲基所組成之群單獨或不同選出之1個或2個取代基取代)。
  18. 一種1-{反式-4-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]環己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
  19. 一種以式(III)表示之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物， [式中，A3意指C3-7伸環烷基，L3意指C1-6伸烷基，X3意指O、或NH，R3在X3為O時意指C1-6鹵烷基、氰基C1-6鹵烷基、或氰基C1-6烷基，X3為NH時意指氰基C1-6鹵烷基、或氰基C1-6烷 基]。
  20. 如請求項19之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中L3為亞甲基。
  21. 如請求項19或20之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中A3為環己烷二基。
  22. 如請求項19或20之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中X3為O。
  23. 如請求項22之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R3為C1-4鹵烷基、或氰基C1-4鹵烷基。
  24. 如請求項22之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R3為2,2,2-三氟乙基、或3,3,3-三氟丙基。
  25. 如請求項22之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R3為3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基、或2-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基。
  26. 一種1-{反式-4-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]環己基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
  27. 一種1-{反式-4-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]環己 基}-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-4(7H)-酮、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
  28. 一種4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲氧基}丁腈、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
  29. 一種(R)-4,4,4-三氟-3-{[反式-4-(4-氧代-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲氧基}丁腈、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
  30. 如請求項19或20之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中X3為NH。
  31. 如請求項30之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R3為氰基C1-4鹵烷基。
  32. 如請求項30之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R3為3-氰基-1,1,1-三氟丙烷-2-基。
  33. 一種4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-4,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲基}胺基)丁腈、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
  34. 一種(R)-4,4,4-三氟-3-({[反式-4-(4-氧代-4,7-二氫 -1H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-1-基)環己基]甲基}胺基)丁腈、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物。
  35. 一種JAK抑制劑，其含有如請求項1至34中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分。
  36. 一種JAK抑制作用有效之疾病之預防藥、治療藥或改善藥，其含有如請求項1至34中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分。
  37. 一種風溼性關節炎治療藥，其含有如請求項1至34中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分。
  38. 一種醫藥，其含有如請求項1至34中任一項之化合物、該化合物之互變異構物或其醫藥上可容許之鹽或彼等之溶劑合物作為有效成分。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20190144A1 (ar) 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
TW202016110A (zh) 2018-06-15 2020-05-01 比利時商健生藥品公司 Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022155202A1 (en) * 2021-01-13 2022-07-21 Schrödinger, Inc. Fused heterocycles and uses of same

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4078074B2 (ja) 1999-12-10 2008-04-23 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
CA2675288A1 (en) 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. Condensed pyridine compound
RU2015105591A (ru) 2008-06-10 2015-08-10 Эббви Инк. Новые трициклические соединения
WO2010119875A1 (ja) 2009-04-14 2010-10-21 アステラス製薬株式会社 縮合ピロロピリジン誘導体
KR20120083452A (ko) 2009-10-15 2012-07-25 화이자 인코포레이티드 피롤로［2,3-ｄ］피리미딘 화합물
SG181147A1 (en) 2009-12-01 2012-07-30 Abbott Lab Novel tricyclic compounds
DK2506716T3 (en) 2009-12-01 2017-09-04 Abbvie Inc HIS UNKNOWN TRICYCLIC RELATIONS
ES2461967T3 (es) 2009-12-18 2014-05-21 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
KR20140015162A (ko) 2010-01-12 2014-02-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물, 조성물 및 이의 사용 방법
WO2012085176A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
EP2688890B1 (en) 2011-03-22 2017-08-30 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2012149280A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
MX365311B (es) 2011-08-12 2019-05-29 Nissan Chemical Ind Ltd Compuestos heterocíclicos tricíclicos inhibidores de jak.
ES2755130T3 (es) * 2013-02-08 2020-04-21 Nissan Chemical Corp Compuesto de pirrolopiridina tricíclico, e inhibidor de JAK

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