JP2023538097A - ピリミジノン化合物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ピリミジノン化合物およびその使用に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）のピリミジノン化合物、それを含む医薬組成物、その製造方法、およびその使用に関するTIFF2023538097000163.tif56170［式中、変数は明細書中で定義されているとおりである。］。

Description

本発明は、ピリミジノン化合物、それを含む医薬組成物、その製造方法、およびその使用に関する。
セリン／スレオニンタンパク質キナーゼであるＲＩＰＫ１（受容体相互作用タンパク質１キナーゼ）は、重要な細胞シグナル伝達分子であり、ＲＩＰキナーゼファミリーの最初のメンバーであるＲＩＰＫ１は、１９９５年にＳｔａｎｇｅｒらによって酵母ツーハイブリッド実験を通じて最初に同定された。ＲＩＰＫ１のＣ末端ドメインはデスドメイン（ＤＤ）であり、デスレセプターファミリーのメンバーであるＦａｓと相互作用できるため、受容体相互作用タンパク質として指定された（Stanger BZ. et al., Cell. 1995, 81: 513-523）。Ｎ末端のセリン／スレオニン特異的キナーゼドメインは、セリン／スレオニン残基部位でＲＩＰＫ１の自己リン酸化を媒介し；Ｃ末端のデスドメインは、他のデスドメイン含有タンパク質と相互作用し；ＲＩＰホモタイプ相互作用モチーフ（ＲＨＩＭ）を有する中間ドメインは、ＲＩＰＫ１とＲＩＰＫ３との相互作用に必要である（Grootjans S, et al., Cell Death Differ. 2017, 24(7): 1184-1195）。
プログラムされた細胞死の新しい形態であるネクロプトーシスは、細胞内シグナル因子によって調節および制御され、生物の発生および生存能力において重要なプロセスである。このプロセスの機能不全は、疾患状態をもたらす病理学的メカニズムを引き起こし得る。ネクローシスは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）、Ｆａｓ、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、インターフェロン（ＩＦＮ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、二本鎖ＲＮＡおよびＤＮＡ損傷、小胞体ストレス、ウイルス感染および抗癌剤を含む、様々な要因によって引き起こされ得る。重要な分子であるＲＩＰＫ１は、アポトーシス、ネクロプトーシスおよび炎症性シグナル伝達経路を調節し、胚発生、造血系の発達および免疫恒常性の維持等の多くの重要な生物学的プロセスに関与する（(Ofengeim D, et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2013, 14: 727-736）。ＴＮＦαによって引き起こされるネクロプトーシスと同様に、ＴＮＦαがＴＮＦＲ１に結合すると、三量体化したＴＮＦＲ１の細胞質ドメインがＲＩＰＫ１を含む複数の分子をリクルートし、ＮＦ－κＢシグナル伝達経路を活性化して、複数のサイトカインの産生を引き起こし、細胞の生存を促進する（Kelliher MA, et al., Immunity. 1998, 8: 297-303）。様々な細胞型および微小環境の状況において、ＲＩＰＫ１はデスドメイン（ＦＡＤＤ）を伴うＦａｓ関連タンパク質およびカスパーゼ８前駆体をリクルートして、アポトーシスを引き起こす（Feoktistova M, et al., Mol Cell. 2011, 43: 449-463）。アポトーシス経路が阻害されると、ＲＩＰＫ１はＲＨＩＭドメインを介してＲＩＰＫ３と相互作用して、ＲＩＰＫ３の自己リン酸化を促進する。次いで、自己リン酸化されたＲＩＰＫ３はＭＬＫＬをリン酸化し、それによってＭＬＫＬが三量体を形成して原形質膜に移動するのを促進し、細胞膜の膨張と破裂、および内容物の漏出を引き起こし、ネクロプトーシスの開始をもたらす（Cai Z, et al., Nat Cell Biol. 2014, 16: 55-65）。したがって、ＲＩＰＫ１のキナーゼ活性を調節および制御することによって、アポトーシス、プログラムされた細胞ネクローシス、および細胞破壊後に放出される細胞内物質によって引き起こされる炎症反応に影響を及ぼし得る。
ＲＩＰＫ１が細胞死の調節および制御、ならびに炎症において果たす重要な役割を考えると、ＲＩＰＫ１は、様々な疾患における選択的ＲＩＰＫ１阻害剤の潜在的な治療上の利点の研究において大きく注目されている。現在の研究によると、ＲＩＰＫ１阻害剤が、中枢神経系変性疾患、末梢炎症および自己免疫疾患等の様々な疾患に対して潜在的な治療効果を有することが示されている。これらの疾患としては、多発性硬化症（Ofengeim D, et al., Cell Rep. 2015, 10: 1836-1849）、ハンチントン病（Zhu S, et al., Cell Death Dis. 2011, 2: e115-24）、アルツハイマー病（Caccamo A, et al., Nat Neurosci. 2017, 20: 1236-1246）、パーキンソン病（Lin QS, et al., Lab Invest. 2020, 100(3): 503-511）、筋萎縮性側索硬化症（Re DB, et al. Neuron. 2014, 81(5): 1001-1008）、網膜色素変性症（Murakami Y, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2012, 109(36): 14598-603）、網膜変性症（Jang KH, et al., Exp Eye Res. 2019, 180: 8-17）、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）（Murakami Y, et al., Cell Death Differ. 2013, 21: 270-7）、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患（(Liu ZY, et al., Am J Cancer Res. 2015, 5(10): 3174-85）、乾癬（Duan X, et al., Cell Death Dis. 2020, 11(2): 134）、関節リウマチ（Jhun J, et al., J Transl Med. 2019, 17(1): 84）、心臓（Oerlemans MIFJ, et al., Basic Res Cardiol. 2012, 107: 270）、脳（Degterev A, et al., Nat. Chem. Biol. 2005, 1: 112-119）および腎臓（Linkermann A, et al., Kidney Int. 2012, 81: 751-61）等の実質性臓器の虚血再灌流傷害、腎移植片拒絶反応（Lau A, et al., Am J Transplant. 2013, 13: 2805-18）、喘息（Zhang H, et al., J Cell Physiol. 2019, 234(9): 15080-15088）、慢性閉塞性肺疾患（Mizumura K, et al., Respir Investig. 2016, 54(6): 407-412）、非アルコール性脂肪性肝疾患（Majdi A, et al., J Hepatol. 2020, 72(4): 627-635）、アルコール性脂肪性肝疾患（Wang S, et al., Oncotarget. 2016, 7: 17681-17698）、動脈硬化症（Lin J, et al., Cell Rep. 2013, 3: 200-10; Karunakaran D, et al., FASEB J. 2018, 32(supplement): 38.1-38.1）、敗血症／全身性炎症反応症候群（Duprez L, et al., Immunity. 2011, 35(6): 908-18）、化学療法薬誘導性臓器損傷（Xu Y, et al., J Am Soc Nephrol. 2015, 26(11): 2647-58）、ゴーシェ病（Vitter EB, et al., Nat Med. 2014, 20, 204-208）、および悪性腫瘍（Wang W, et al., Cancer Cell. 2018, 34(5): 757-774; Strilic B, et al., Nature. 2016, 536(7615): 215-8）が挙げられる。これらの疾患、特に炎症性疾患または自己免疫疾患の治療における使用のための新しいＲＩＰＫ１阻害剤に対するニーズが存在している。本発明は、そのようなニーズに対処するものである。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体が提供される：
Figure 2023538097000002
 ［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ置換Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルまたは－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であり；
ＺはＯ、ＮＲ３またはＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）およびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
Figure 2023538097000003
 は、それぞれ任意にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で置換されているフェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり；
Figure 2023538097000004
 は、任意にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルおよび－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員のヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている５～１２員のヘテロアリールであり；前記フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２およびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ｎは０または１であり；
ｐは０または１である。］。
また、本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩を含み、かつ任意に薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物も提供される。
また、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏでＲＩＰＫ１の活性を阻害する方法であって、ＲＩＰＫ１と本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩の有効量とを接触させることを含む方法も提供される。
また、対象におけるＲＩＰＫ１によって部分的または完全に媒介される疾患を治療する方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ－１）の化合物または本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法も提供される。
また、対象における自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患または癌を治療する方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ－１）の化合物または本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法も提供される。
また、対象におけるＲＩＰＫ１によって部分的または完全に媒介される疾患の治療における本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ－１）の化合物または本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
また、対象おける自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患または癌の治療における本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ－１）の化合物または本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
また、対象におけるＲＩＰＫ１によって部分的または完全に媒介される疾患の治療のための医薬の製造における、本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ－１）の化合物または本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
また、対象における自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患または癌の治療のための医薬の製造における、本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ－１）の化合物または本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供される。
発明の詳細な説明
定義
本出願で用いられるように、以下の単語、語句および記号は、それらが用いられる文脈がそうでないことを示す範囲を除いて、一般に、以下に示される意味を有することを意図する。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために用いられる。例えば、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）は、酸素原子を介した分子の残りの部分へのＣ１－６アルキルの結合を意味する。
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、１～１８個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、特に好ましくは１～６個の炭素原子、さらに好ましくは１～４個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含むアルキルを指す。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチルおよびｔ－ブチルが挙げられる。
本明細書で用いられる「アルキレン」という用語は、１～１８個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、特に好ましくは１～６個の炭素原子、さらに好ましくは１～４個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の飽和二価炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ１－６アルキレン」は、１～６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状のアルキレン、例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－等のｎが１～６の整数である直鎖状アルキレン－（ＣＨ２）ｎ－、または－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－等の分岐鎖状アルキレンを指す。
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、１個以上、例えば１個、２個または３個の炭素－炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）、および２～１０個の炭素原子、好ましくは２～６個の炭素原子、より好ましくは２～４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の不飽和炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ２－６アルケニル」は、１個、２個または３個、好ましくは１個または２個の炭素－炭素二重結合、および２～６個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。アルケニルの例としては、限定されないが、ビニル、プロペニル、アリルおよび２－ブテニルが挙げられる。アルケニルの結合点は、二重結合上にあってもよく、またはなくてもよい。
本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、１個以上、例えば１個、２個または３個の炭素－炭素三重結合（Ｃ≡Ｃ）、および２～１０個の炭素原子、好ましくは２～６個の炭素原子、より好ましくは２～４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の不飽和炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ２－６アルキニル」は、１個、２個または３個、好ましくは１個または２個の炭素－炭素三重結合、および２～６個の炭素原子を含むアルキニル基を指す。アルキニルの例としては、限定されないが、エチニル、２－プロピニルおよび２－ブチニルが挙げられる。アルキニルの結合点は、三重結合上にあってもよく、またはなくてもよい。
本明細書で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロ、クロロおよびブロモ、より好ましくはフルオロおよびクロロを指す。
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基であって、１個以上、例えば１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基を指し、２個以上の水素原子がハロゲン原子に置換されている場合、それらのハロゲン原子は同一であってもよく、または異なっていてもよい。Ｃ１－６ハロアルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基であって、１個以上の水素原子、例えば１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。ハロアルキルの例としては、限定されないが、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＦ３）２等が挙げられる。
本明細書で用いられる「シアノ置換アルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基であって、１個以上の水素原子、例えば１個、２個または３個の水素原子がシアノで置換されたアルキル基を指す。例えば、「シアノ置換Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基であって、１個以上の水素原子、例えば１個、２個または３個の水素原子がシアノで置換されている飽和炭化水素基を指す。シアノ置換アルキルの例としては、限定されないが、シアノメチル、１－シアノエチル、１－シアノプロピル等が挙げられる。
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３～１２個、例えば３～８個または３～６個の環炭素原子を有する飽和または部分不飽和の環状炭化水素基であって、１個以上の環、例えば１個、２個または３個の環、好ましくは１個または２個の環、最も好ましくは１個の環（すなわち、単環式）有し得る。シクロアルキルには、縮合環もしくは架橋環、またはスピロ環が含まれる。シクロアルキルの環は、飽和であるか、または１個以上、例えば１個または２個の二重結合（すなわち、部分不飽和）を有してもよいが、完全には共役しておらず、本明細書で定義されるアリールではない。「Ｃ３－１２シクロアルキル」は、３～１２個の環炭素原子を有する単環式または二環式のシクロアルキル、より好ましくは３～１２個の環炭素原子を有する飽和の単環式または二環式のシクロアルキルを指す。「Ｃ３－６シクロアルキル」は、３～６個の環炭素原子を有する単環式シクロアルキル、より好ましくは３～６個の環炭素原子を有する飽和単環式シクロアルキルを指す。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．２］ペンタニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルおよびビシクロ［３．１．１］ヘプタ－２－エンが挙げられる。
本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、３～１２個の環原子、例えば３～８個の環原子、４～７個の環原子または４～６個の環原子を有する飽和または部分飽和の環状基であって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上、例えば１個、２個または３個、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を環中に含み、残りの環原子は炭素である環状基であり；１個以上の環、例えば１個、２個または３個、好ましくは１個または２個の環を有し得る。好ましくは、「３～１２員ヘテロシクリル」は、３～１２個の環原子を有する単環式または二環式のヘテロシクロアルキルであって、飽和または部分不飽和であり、好ましくは飽和であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個、好ましくは１個または２個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子であるヘテロシクリルアルキルを指し；「４～６員ヘテロシクリル」は、４～６個の環原子を有する単環式のヘテロシクリルであって、飽和または部分不飽和であり、好ましくは飽和であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個、好ましくは１個または２個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子であるヘテロシクリルを指す。ヘテロシクリル中のＮおよびＳは、任意に酸化されていてもよい。ヘテロシクリルの結合点は、Ｎヘテロ原子または炭素上にあってもよい。ヘテロシクリルには、縮合環もしくは架橋環、またはスピロ環が含まれる。ヘテロシクリルの環は、飽和であるか、または１個以上、例えば１個または２個の二重結合（すなわち、部分不飽和）を有してもよいが、完全には共役しておらず、本明細書で定義されるヘテロアリールではない。ヘテロシクリルの例としては、限定されないが、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリジニルおよびオキサスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書で用いられる「アリール」または「芳香環」という用語は、１個の環またはより多くの縮合した環からなる６～１４個の炭素原子の炭素環式炭化水素基であって、少なくとも１個の環が芳香環である炭素環式炭化水素基を指す。アリールの例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アズレニルが挙げられ、好ましくはフェニルおよびナフチル、最も好ましくはフェニルである。
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族環」という用語は、５～１２個の環原子（例えば、５～１０個の環原子、５～９個の環原子、５～６個の環原子または６個の環原子）を有する芳香族炭化水素基（すなわち、５～１２員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、５～６員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリール）であって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上（例えば、１個、２個、３個または４個、好ましくは１個、２個または３個）の環ヘテロ原子を環中に含み、残りの環原子は炭素原子である芳香族炭化水素基であり；１個以上の環、例えば１個、２個または３個の環、好ましくは１個または２個の環を有し得る。好ましくは、ヘテロアリールは：
５個、６個または７個の環原子を有する単環式芳香族ヒドロカルビル（すなわち、５～７員単環式ヘテロアリール）（好ましくは、５個または６個の環原子を有する単環式芳香族ヒドロカルビル（すなわち、５～６員単環式ヘテロアリール））であって、Ｎ、ＯおよびＳ（好ましくはＮおよびＯ）から独立して選択される１個以上、例えば１個、２個、３個または４個、好ましくは１個、２個または３個の環ヘテロ原子を環中に含み、残りの環原子は炭素原子である単環式芳香族ヒドロカルビル；または
８～１２個の環原子を有する二環式芳香族ヒドロカルビル（すなわち、８～１２員二環式ヘテロアリール）（好ましくは、８個、９個、１０個の環原子を有する二環式芳香族ヒドロカルビル（すなわち、８～１０員二環式ヘテロアリール）、より好ましくは８個または９個の環原子を有する二環式芳香族ヒドロカルビル（すなわち、８～９員二環式ヘテロアリール））であって、Ｎ、ＯおよびＳ（好ましくは、Ｎ）から独立して選択される１個以上、例えば１個、２個、３個または４個、好ましくは２個、３個または４個の環ヘテロ原子を環中に含み、残りの環原子は炭素原子であり、少なくとも１つの環は芳香環である二環式芳香族ヒドロカルビルである。例えば、二環式ヘテロアリールには、５～６員シクロアルキル環と縮合した５～６員ヘテロアリール環が含まれ；二環式ヘテロアリールには、５～６員ヘテロシクリル環と縮合した５～６員ヘテロアリール環も含まれる。
ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、それらのＳおよびＯヘテロ原子は互いに隣接しない。
単環式ヘテロアリールの例としては、限定されないが、ピリジル、Ｎ－オキシドピリジル、ピラジニル、ピリミジル、トリアジニル（例えば、１，３，５－トリアジニル）、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリルおよび１，３，４－オキサジアゾリル）、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３－トリアゾリルおよび１，２，４－トリアゾリル）、チエニル、フラニル、ピラニル、ピロリルおよびピリダジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールの例としては、限定されないが、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イミダゾピリジル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル）、イミダゾピリダジニル（例えば、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル）、ピロロピリジル（例えば、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル）、ピロロピリミジル（例えば、ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジル）、ピロロトリアゾリル（例えば、ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾリル）、ジヒドロピロロトリアゾリル（例えば、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾリル）、ピラゾロピリジル（例えば、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジルおよびピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジル）、ピラゾロピリミジル（例えば、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジルおよびピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジル）、トリアゾロピリジル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジルおよび［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジル）、テトラゾロピリジル（例えば、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジル）、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルが挙げられる。
本明細書で用いられる「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を指す。
本明細書で用いられる「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。
本明細書で用いられる「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を指す。
本明細書中の構造式にアスタリスク「＊」が含まれる場合、それは化合物中の「＊」マークのキラル中心が（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置の単一立体配置であることを意味し；「＊」でマークされた単一立体配置化合物の含有量は、少なくとも９０％（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、１００％またはこれらの値の間の任意の値）である。
本明細書中の構造式に「（ＲＳ）」が含まれる場合、それは化合物中の「（ＲＳ）」マークのキラル中心が（Ｒ）および（Ｓ）の２つの立体配置を含み、すなわち、化合物が２つの立体配置の混合物であることを意味する。
本明細書で用いられる「任意の」または「任意に」という用語は、後述する事象または状況が発生してもよく、または発生しなくてもよいことを意味し、本明細書には、事象または状況が発生する場合と事象または状況が発生しない場合とが含まれる。例えば、「任意に置換されているアルキル」には、本明細書で定義される「非置換アルキル」および「置換アルキル」が含まれる。ＰＯＳＩＴＡとは、１個以上の置換基を含む任意の基に関して、そのような基が、立体的に非実際的であるか、化学的に正しくないか、合成的に実行不可能であるか、かつ／または本質的に不安定である置換または置換パターンを導入することを意図しないと理解される。
本明細書で用いられる「置換されている」または「・・・で置換されている」という用語は、指定された原子または基における１個以上の水素原子が、指定された原子の正常な価数を超えないという条件で、指定された置換基の群から選択される１個以上の置換基で置換されることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、１個の原子上の２個の水素がオキソで置換される。置換基および／または変数の組み合わせは、化学的に正しく安定した化合物が得られる場合にのみ許される。化学的に正しく安定な化合物とは、反応混合物からの十分な分離に耐えるのに十分堅牢であり、少なくとも実用的な製剤に製剤化することができる化合物を指すことを意味する。
特に明記しない限り、置換基はコア構造に名前が付けられている。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として列挙される場合、この置換基のコア構造への結合点はアルキル部分にあることが理解されるべきである。
本明細書で用いられる「１個以上の基で置換されている」という用語は、指定された原子または基における１個以上の水素が、指定された基から選択される１個以上の置換基で独立して置換されていることを意味する。いくつかの実施形態において、「１個以上の基で置換されている」とは、指定された原子または基が、指定された基から独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個または６個、好ましくは１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていることを意味する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは１個以上のキラル中心を含み、したがって、２種以上の立体異性体形態で存在し得ることが、ＰＯＳＩＴＡによって理解されるであろう。これらの異性体のラセミ体、個々の異性体および１種のエナンチオマーが濃縮された混合物、ならびに２つのキラル中心が存在する場合のジアステレオマー、および特定のジアステレオマーが濃縮された混合物は、本発明の範囲内である。本発明が式（Ｉ）の化合物のすべての個々の立体異性体（例えば、エナンチオマー）、ラセミ混合物または部分的に分割した混合物（partially resolved）、および適切な場合にはそれらの個々の互変異性体を含むことは、ＰＯＳＩＴＡによってさらに理解されるであろう。
本明細書で用いられる「立体異性体」という用語は、同じ化学構成を有するが、原子または基の空間配置が異なる化合物を指す。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー等が含まれる。
本明細書で用いられる「エナンチオマー」および「エナンチオマー形態」という用語は、交換可能に用いることができ、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で用いられる「ジアステレオマー」および「ジアステレオマー形態」という用語は、交換可能に用いることができ、２つ以上のキラル中心を有し、分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、融点、沸点、スペクトル特性、生物活性等の様々な異なる物理的特性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびＨＰＬＣ等のクロマトグラフィー等の高分解能分析法によって分離することができる。
立体化学の定義および慣例は以下のとおりである：S. P. Parker edit, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；およびEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在しており、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有している。光学活性化合物を記述する場合、キラル中心に対する分子の絶対配置を示すために接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳが用いられる。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（－）は、化合物の平面偏光の回転の記号を表すために用いられ、（－）またはｌは、化合物が左旋性であることを示す。（＋）またはｄで始まる化合物は右旋性である。特定の化学構造では、これらの立体異性体は互いに鏡像であることを除いて同じである。特定の立体異性体はエナンチオマーとも呼ばれ、そのような異性体の混合物は、通常、エナンチオマー混合物と呼ばれる。５０：５０のエナンチオマーの混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学的な反応または方法において立体選択性または立体特異性がない状況で発生する可能性があります。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性でない２種のエナンチオマーの等モル混合物を指す。
いくつかの実施形態において、本発明は、様々な立体異性体の純度、すなわち、異なる「ｅｅ」または「ｄｅ」の値で表されるエナンチオマーまたはジアステレオマーの純度の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、少なくとも６０％ｅｅ（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％のｅｅ、またはこれらの列挙した値の間の任意の値）のエナンチオマー純度を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、９９．９％ｅｅを超えるエナンチオマー純度を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、少なくとも６０％ｄｅ（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％のｄｅ、またはこれらの列挙した値の間の任意の値）のジアステレオマー純度を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、９９．９％ｄｅを超えるジアステレオマー純度を有する。
「エナンチオマー過剰率」または「ｅｅ」という用語は、一方のエナンチオマーの他方に対する量を指す。ＲおよびＳのエナンチオマーの混合物の場合、エナンチオマー過剰率は｜Ｒ－Ｓ｜＊１００として定義され、ＲおよびＳは、混合物中のそれぞれのエナンチオマーのモル分率または重量分率であり、Ｒ＋Ｓ＝１である。キラル物質の旋光度は既知であり、エナンチオマー過剰率は（［ａ］ｏｂｓ／［ａ］ｍａｘ）＊１００として定義され、［ａ］ｏｂｓはエナンチオマー混合物の旋光度であり、［ａ］ｍａｘは純粋なエナンチオマーの旋光度である。
「ジアステレオマー過剰率」または「ｄｅ」という用語は、一方のジアステレオマーの他方に対する量を指し、エナンチオマー過剰率に類似して定義される。したがって、ジアステレオマーＤ１およびＤ２の混合物について、ジアステレオマー過剰率は｜Ｄ１－Ｄ２｜＊１００として定義され、Ｄ１およびＤ２は、混合物中のそれぞれのジアステレオマーのモル分率または重量分率であり、Ｄ１＋Ｄ２＝１である。
ジアステレオマー過剰率およびエナンチオマー過剰率は、当業者に周知の従来のプロトコルに従って、多くの分析技術（核磁気共鳴分光法、キラルカラムクロマトグラフィーおよび／または光学偏光測定法を含む）によって測定することができる。
ラセミ体は、そのまま用いてもよく、個々の異性体に分割してもよい。分割により、立体化学的に純粋な化合物、または１種以上の異性体が豊富な混合物を得ることができる。異性体の分離方法はよく周知であり（Allinger N. L. and Eliel E. L. in “Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照されたい）、キラル吸着剤を用いたクロマトグラフィー等の物理的方法が含まれる。個々の異性体は、キラル前駆体からキラル形態に調製することができる。あるいは、個々の異性体は、以下のプロセスを通じて化学的に分離することができる：混合物およびキラル酸（例えば、１０－カンファースルホン酸、ショウノウ酸、α－ブロモショウノウ酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン－５－カルボン酸等）を用いてジアステレオマー塩を形成し、塩を分別結晶化し、次いで、分割された塩基の一方または両方を遊離させ、任意にこのプロセスを繰り返して、いずれか、または一方を実質的に含まない両方；すなわち、＞９５％の光学純度を有する形態を得る。あるいは、ラセミ体をキラル化合物（助剤）と共有結合させてジアステレオマーを生成し、クロマトグラフィーまたは分別結晶化によって分離することができ、その後、キラル助剤が化学的に除去されて純粋なエナンチオマーを得る。
本明細書で用いられる「互変異性体」という用語は、分子内の２つの位置で原子が急速に移動することによって生成される化合物の構造異性体を指す。互変異性体は互いに容易に相互変換し、例えば、エノール型およびケトン型が典型的な互変異性体である。
「薬学的に許容可能な塩」とは、非毒性であり、生物学的に許容可能であるか、または対象への投与に生物学的に適している、式（Ｉ）の化合物の遊離酸または遊離塩基の塩を意味することが意図される。例えば、薬学的に許容可能な塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩等を含む酸付加塩である。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等が挙げられ、有機酸としては、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等が挙げられる。例えば、一般に、S. M. Berge et. al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19、およびStahlおよびWermuth編、Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002等を参照されたい。
さらに、本明細書中の本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸付加塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に薬学的に許容可能な酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製のための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することにより生成することができる。ＰＯＳＩＴＡは、過度の実験をすることなく、無毒の薬学的に許容可能な酸付加塩または塩基付加塩を調製するために用いることができる様々な合成方法論を認識するであろう。
「溶媒和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、固定モル比の溶媒分子を固体状態で捕捉し、それにより溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と、水がＨ２Ｏとして分子状態を保持する１分子の物質との組み合わせによって形成され、そのような組み合わせは、１個以上の水和物、例えば半水和物、一水和物および二水和物を形成することができる。
「重水素化物」という用語は、化合物中の１個以上、例えば、１個、２個または３個の水素原子をその同位体重水素で置換することによって形成される化合物を意味し、置換位置において、元素重水素の同位体重水素の存在量（すなわち、重水素化度）は、少なくとも天然の存在量よりも大きい。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはそのサブ式（Ｉ－１）の化合物における重水素化物は、少なくとも５０％（例えば、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、またはその間の任意の値）の重水素化度を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはそのサブ式（Ｉ－１）の化合物は、９９．９％超または１００％までの重水素化度を有する。
本明細書で用いられる「基」および「ラジカル」という用語は同義であり、分子の他のフラグメントに結合可能な官能基または分子のフラグメントを示すことが意図される。
「活性成分」という用語は、本明細書では、本発明の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩等の生物学的活性を有する化学物質を指すために用いられる。いくつかの実施形態において、「活性成分」は、薬学的用途を有する化学物質であり、その薬学的活性は、適切なｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏの試験（例えば、前臨床試験または臨床試験）によって決定することができる。
疾患または障害について「治療する」または「治療」という用語は、治療上の利益を達成するという文脈において、１種以上の薬学的物質、特に本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、疾患もしくは障害を有する対象、または疾患もしくは障害の兆候を有する対象、または疾患もしくは障害に対する傾向を有する対象に、該疾患もしくは障害、または該疾患もしくは障害の兆候、または疾患もしくは障害に対する傾向を治癒する、緩和する、軽減する、変更する、是正する、改良する、改善するまたは作用することを目的とするして投与することを指す。したがって、本明細書に記載される「治療」には、予防的治療、治癒的治療および緩和的治療が含まれる。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、自己免疫疾患または炎症性疾患である。
「治療する」、「接触させる」および「反応させる」という用語は、化学反応の文脈において、適切な条件下で２種以上の試薬を添加または混合して、示された生成物および／または所望の生成物を生成することを意味する。示された生成物および／または所望の生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加された２種の試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、すなわち、示された生成物および／または所望の生成物の形成を最終的にもたらす混合物において生成される１種以上の中間物があり得る。
本明細書で用いられる「有効量」という用語は、ＲＩＰＫ１活性によって部分的または完全に媒介される疾患または障害の治療を必要とする患者において、一般的に治療効果をもたらすのに十分なＲＩＰＫ１阻害剤の量を指す。本開示の活性成分の有効量または用量は、モデリング、用量漸増研究または臨床試験等の方法によって、および要因、例えば、投与経路、薬剤の薬物動態、疾患または障害の重症度、対象の以前または進行中の治療、対象の健康状態および薬物に対する反応、ならびに主治医の判断を考慮することによって確認することができる。
例示的な用量は、活性成分が約０．０００１～約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり、例えば、約０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約０．０１～３５ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり、毎日単回または分割投与単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）である。７０ｋｇのヒトの場合、適切な用量は、約０．０５～約７ｇ／日、または約０．２～約５ｇ／日である。
「阻害」または「阻害する」という用語は、生物学的活性のベースライン活性の減少を指す。「ＲＩＰＫ１活性の阻害」という用語は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩が存在しない場合のＲＩＰＫ１の活性と比較した場合の、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の存在に対する直接的または間接的な応答としてのＲＩＰＫ１の活性の減少を指す。活性の低下は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩とＲＩＰＫ１との直接的な相互作用によるか、または式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容可能な塩と、ＲＩＰＫ１活性に影響を与える１種以上の他の因子との相互作用による可能性がある。本明細書に記載されるその許容される塩。例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩が存在することにより、ＲＩＰＫ１に直接結合することによって、直接的または間接的に別の因子に影響を与えることによって、または直接的または間接的に細胞または生物に存在するＲＩＰＫ１の量を低減することによって、ＲＩＰＫ１活性がし得る。
本明細書で用いられる「対象」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物とは、哺乳類クラスのメンバーを意味し、限定されないが、ヒト；チンパンジーおよびその他の類人猿およびサル種等の非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ等の家畜；ウサギ、イヌおよびネコ等の家内動物（domestic animal）；ラット、マウスおよびモルモット等のげっ歯類を含む実験動物等が挙げられる。非哺乳類の例としては、限定されないが、鳥等が挙げられる。「対象」という用語は、特定の年齢や性別を示すものではない。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
「薬学的に許容可能」という用語は、その用語に続いて定義される物質が、一般的に安全で無毒であり、特にヒトの薬学的使用において、望ましくない生物学的特性または他の特性を有さない医薬組成物を調製するために用いることができることを指す。
本明細書で用いられる「約」という用語は、おおよそ、その範囲内に、おおまかに、またはその前後を意味する。「約」という用語が数値範囲と組み合わせて用いられる場合、指定された数値の上限または下限を拡張することによって範囲が調整される。一般に、「約」という用語は、本明細書では、記載された値より上または下の数値を２０％の分散で修正するために用いられる。
本明細書で用いられ、具体的に定義されていない技術用語および科学用語は、本開示が関係するＰＯＳＩＴＡによって一般的に理解される意味を有する。
実施形態の詳細な説明
実施形態１．式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023538097000005
 ［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ置換Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルまたは－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であり；
ＺはＯ、ＮＲ３またはＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）およびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
Figure 2023538097000006
 は、それぞれ任意にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で置換されているフェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり；
Figure 2023538097000007
 は、任意にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルおよび－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員のヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている５～１２員のヘテロアリールであり；前記フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２およびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
ｎは０または１であり；
ｐは０または１である。］
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
実施形態２．Ｒ１がＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ置換Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルであり；かつ前記Ｃ３－６シクロアルキルおよび４～６員ヘテロシクリルがそれぞれ、任意にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で置換されている、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
実施形態３．Ｒ１がＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ置換Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ３－６シクロアルキルおよび４～６員ヘテロシクリルがそれぞれ、任意にハロゲンおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている、実施形態２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
実施形態４．Ｒ１がＣ１－６アルキルであり、好ましくはＲ１がメチルまたはｉ－プロピルである、実施形態３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
実施形態５．Ｒ１がＣ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ３－６シクロアルキルが、任意にハロゲンおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
好ましくはＲ１が－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキルであり、前記Ｃ３－６シクロアルキルが、任意に１つ以上のハロゲンで置換されており、ｎが０または１であり；またはＲ１が４～６員ヘテロシクリルであり、前記４～６員ヘテロシクリルがオキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである、実施形態３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
実施形態６．Ｒ２が水素、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であり；好ましくはＲ２が水素、－ＮＨ２またはＣ１－６アルキルであり；より好ましくはＲ２が水素である、実施形態１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
実施形態７．ｐが０であり、かつＺがＣＲ４Ｒ５であり；より好ましくはｐが０であり、かつＺがＣＨ２である、実施形態１～６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
実施形態８．
Figure 2023538097000008
 が、それぞれ任意にハロゲン、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されているフェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり；
好ましくは
Figure 2023538097000009
 が、それぞれが任意にハロゲン、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されているフェニルまたはピリジルであり；
より好ましくは
Figure 2023538097000010
 が、任意にハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されているフェニルであるか；または
Figure 2023538097000011
 がピリジルである、実施形態１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
実施形態９．
Figure 2023538097000012
 が、任意にハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルおよび－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている５～１２員ヘテロアリール、好ましくは５～１０員ヘテロアリール、より好ましくは５～９員ヘテロアリールであり；前記フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意に１つ以上のハロゲンで置換されている、実施形態１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
実施形態１０．前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－１）：
Figure 2023538097000013
 （Ｉ－１）
［式中、
Ｒ１はＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ置換Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ３－６シクロアルキルおよび４～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、任意にハロゲンおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；好ましくはＲ１はＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ３－６シクロアルキルは、任意にハロゲンおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
Ｒ２は水素、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であり；好ましくは、Ｒ２は水素、－ＮＨ２またはＣ１－６アルキルであり；より好ましくはＲ２は水素であり；
Figure 2023538097000014
 は、任意にハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルおよび－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている５～１２員ヘテロアリール、より好ましくは５～１０員ヘテロアリール、より好ましくは５～９員ヘテロアリールであり；前記フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意に１つ以上のハロゲンで置換されており；
ｎは０または１である。］
の化合物である、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
実施形態１１．
Figure 2023538097000015
 が、それぞれが任意にハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルおよび－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されているトリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジル、ピラゾロピリミジル、ピラゾロピリジルまたはジヒドロピロロトリアゾリルであり；前記フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意に１つ以上のハロゲンで置換されている、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
実施形態１２．
Figure 2023538097000016
 がそれぞれ、任意にハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルおよび－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている
Figure 2023538097000017
 から選択され；前記フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意に１つ以上のハロゲンで置換されており；
好ましくは
Figure 2023538097000018
 がそれぞれ、任意にハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルおよび－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている
Figure 2023538097000019
 から選択され；前記フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールがそれぞれ、任意に１つ以上のハロゲンで置換されている、実施形態１１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
実施形態１３．
Figure 2023538097000020
 が、任意にＣ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルおよび－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている
Figure 2023538097000021
 であり；前記Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールがそれぞれ、任意に１つ以上のハロゲンで置換されており、ｎが０または１である、実施形態１２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
実施形態１４．
Figure 2023538097000022
 が、任意に－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている
Figure 2023538097000023
 であるか；
または
Figure 2023538097000024
 が、任意に－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている
Figure 2023538097000025
 であり；ｎが０または１であり；前記Ｃ３－６シクロアルキルが、任意に１つ以上のハロゲンで置換されているか；
または
Figure 2023538097000026
 が、任意に（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている
Figure 2023538097000027
 であり、ｎが０または１であるか；
または
Figure 2023538097000028
 が、任意に４～６員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている
Figure 2023538097000029
 であり；前記４～６員ヘテロシクリルがオキセタニルであるか；
または
Figure 2023538097000030
 が、任意に５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている
Figure 2023538097000031
 であり；前記５～６員ヘテロアリールがピリジルである、
実施形態１３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
実施形態１５．前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１～１９、２２～４８および５３～９５から選択される、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
Figure 2023538097000032
Figure 2023538097000033
Figure 2023538097000034
Figure 2023538097000035
Figure 2023538097000036
Figure 2023538097000037
Figure 2023538097000038
Figure 2023538097000039
Figure 2023538097000040
Figure 2023538097000041
Figure 2023538097000042
Figure 2023538097000043
Figure 2023538097000044
Figure 2023538097000045
Figure 2023538097000046
Figure 2023538097000047
Figure 2023538097000048
実施形態１６．実施形態１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含み、かつ任意に薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
実施形態１７．
ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏでＲＩＰＫ１の活性を阻害する方法であって、ＲＩＰＫ１と実施形態１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量とを接触させることを含む、前記方法。
実施形態１８．対象におけるＲＩＰＫ１によって部分的または完全に媒介される疾患を治療する方法であって、実施形態１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態１９．前記疾患が自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患および癌から選択される、実施形態１８に記載の方法。
実施形態２０．医薬としての使用のための、実施形態１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
実施形態２１．対象におけるＲＩＰＫ１によって部分的または完全に媒介される疾患の治療における使用のための、実施形態１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
実施形態２２．前記疾患が自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患および癌から選択される、実施形態２１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
実施形態２３．対象におけるＲＩＰＫ１によって部分的または完全に媒介される疾患の治療のための医薬の製造における、実施形態１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
実施形態２４．前記疾患が自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患および癌から選択される、実施形態２３に記載の使用。
実施形態２５．実施形態１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１種の追加の治療剤を含む、薬学的組合せ物。
実施形態２６．前記治療剤が抗炎症剤または抗腫瘍剤であり；好ましくは抗腫瘍剤が放射線療法剤、化学療法剤、免疫療法剤および標的療法剤から選択される、実施形態２５に記載の薬学的組合せ物。
本明細書に記載されるＲＩＰＫ１によって部分的または完全に媒介される疾患は、より具体的には、多発性硬化症、全身性強皮症、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ベーチェット病、関節リウマチ、脊椎関節炎、変形性関節症、全身性若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、網膜色素変性症、網膜変性症、加齢性黄斑変性症、膵炎、実質性臓器の虚血再灌流傷害、臓器移植片拒絶反応、敗血症、全身性炎症反応症候群、化学療法薬誘発性臓器損傷、非アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、ゴーシェ病、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）から選択され得る。
本明細書に記載の自己免疫疾患または炎症性疾患は、より具体的には、多発性硬化症、全身性強皮症、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、ベーチェット病、関節リウマチ、脊椎関節炎、変形性関節症、全身性若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、実質性臓器の虚血再灌流傷害、臓器移植片拒絶反応、敗血症、全身性炎症反応症候群、全身性エリテマトーデスおよび自己免疫性腎炎から選択され得る。
本明細書に記載の神経変性疾患は、より具体的には、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭葉認知症、ハンチントン病（ＨＤ）、皮質基底核変性症、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、遺伝性運動感覚神経障害（ＣＭＴ）等から選択され得る。
本明細書に記載の癌は、固形腫瘍または血液悪性腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫または骨髄腫）であり得る。
一般的な合成方法
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、市販の材料を用いて、当技術分野において既知の方法または本出願に開示されている方法によって合成することができる。経路１および２に示される合成方法は、本発明の化合物を調製するための一般的な合成方法を例示する。
Figure 2023538097000049
経路１に示すように、式ｉ－１の化合物は、式ｉ－２の化合物とのカップリング反応および脱保護反応に供されて式ｉ－３のアミノ化合物が得られ、該式ｉ－３のアミノ化合物は、式ｉ－４のカルボン酸化合物との縮合反応に供されて、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、ｐ、
Figure 2023538097000050
 が上記で定義される通りであり；Ｘがハロゲンであり；ＰＧが保護基であり；Ｂ（ＯＲ）２がボロン酸またはホウ酸塩である式（Ｉ）の化合物が得られる。
Figure 2023538097000051
経路２に示すように、式ｉｉ－１の化合物は、式ｉｉ－２の化合物との縮合反応に供されて式ｉｉ－３の化合物が得られ、次いで、該式ｉｉ－３の化合物は、式ｉｉ－４のボロン酸またはホウ酸塩とのカップリング反応に供されて式（Ｉ）の化合物が得られるるか；または、式ｉｉ－３の化合物は、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応して式ｉｉ－５の化合物が得られ、次いで、該式ｉｉ－５の化合物は、式ｉｉ－６のハロゲン化化合物とのカップリング反応に供されて、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、ｐ、
Figure 2023538097000052
 が上記で定義される通りであり；Ｘがハロゲンであり；Ｂ（ＯＲ）２がボロン酸またはホウ酸塩である式（Ｉ）の化合物が得られる。
このようにして得られた化合物の置換基をさらに修飾して、他の所望の化合物を得ることができる。合成化学変換は、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；L. Paquette編のEncyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)およびそれらの続版に記載されている。
使用前に、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化または他の適切な方法によって精製されてもよい。
医薬組成物および有用性
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、または埋め込みリザーバー等の様々な既知の方法で投与することができる。本明細書で用いられる「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術を含む。
経口組成物は、限定されないが、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、エマルジョン、ならびに水性懸濁液、分散液および溶液を含む任意の経口的に許容可能な剤形であり得る。錠剤に一般的に用いられる担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤も、通常、錠剤に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液またはエマルジョンを経口投与する場合、活性成分は、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせた油相に懸濁または溶解することができる。必要に応じて、特定の甘味料、香料または着色料を添加することができる。
無菌注射用組成物（例えば、水性または油性の懸濁液）は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）および懸濁剤を用いて、当技術分野で既知の技術に従って処方することができる。無菌注射用組成物はまた、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中、例えば、１，３－ブタンジオール中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる薬学的に許容可能なビヒクルおよび溶媒としては、マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる（例えば、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリド）。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体等の脂肪酸、ならびにオリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬学的に許容可能な油は、特にポリオキシエチル化された形態で、注射用組成物の調製によく用いられる。これらの油の溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤またはカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤を含むことができる。
吸入組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製することができ、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野で知られている他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
局所用組成物は、油、クリーム、ローション、軟膏等の形態で製剤化することができる。組成物に適した担体としては、植物油または鉱油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分岐鎖脂肪または油、動物性脂肪および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が挙げられる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、有効成分が溶解する担体である。必要に応じて、乳化剤、安定剤、湿潤剤および酸化防止剤、ならびに色または芳香を付与する剤も含めることができる。さらに、経皮浸透促進剤をこれらの局所製剤に用いることができる。このような促進剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および第４，４４４，７６２号に見出すことができる。
クリームは、鉱油、自己乳化性蜜蝋および水の混合物から製剤化することができ、この混合物には、アーモンド油等の少量の油に溶解した活性成分が混合される。そのようなクリームの例は、重量で、約４０部の水、約２０部の蜜蝋、約４０部の鉱油および約１部のアーモンド油を含むものである。軟膏は、アーモンド油等の植物油中の活性成分の溶液を温かい軟質パラフィンと混合し、混合物を冷ますことによって製剤化することができる。そのような軟膏の例は、約３０重量％のアーモンド油および約７０重量％の白色軟パラフィンを含むものである。
薬学的に許容可能な担体とは、組成物の活性成分と適合性を有し（さらに、いくつかの実施形態においては活性成分を安定化することができる）、治療対象に有害でない担体を指す。例えば、シクロデキストリン（本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と特異的でより可溶性の複合体を形成する）等の可溶化剤が、活性成分の送達のための薬学的賦形剤として利用することができる。他の担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆ＣＹｅｌｌｏｗ＃１０等の顔料が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、錠剤中に１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇの量で存在し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、カプセル剤中に１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇの量で存在し得る。
適切なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを用いて、ＲＩＰＫ１の活性の阻害における本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の実用性を評価することができる。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ｉｎ ｖｉｖｏアッセイによって、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患または癌の治療における有用性についてさらに調べることができる。例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、自己免疫疾患または炎症性疾患を有する動物（例えば、マウスモデル）に投与することができ、その治療効果にアクセスすることができる。前臨床結果が成功すれば、ヒト等の動物に対する用量範囲および投与経路を予測することができる。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、例えば、自己免疫疾患または炎症性疾患を有する対象において有益な治療効果または予防効果を達成するために用いることができる。
「自己免疫疾患」という用語は、個体自身の組織または器官から生じるか、それらに対して向けられる疾患または障害、またはそれらの共分離または発現、またはそれらから生じる状態を指す。自己免疫疾患の例としては、限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、エリテマトーデス、重症筋無力症、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、コラーゲン誘発性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、および骨髄線維症、真性多血症後／本態性血小板増加症骨髄線維症（ＰＶ／ＥＴ後骨髄線維症）等の骨髄増殖性疾患が挙げられる。
「炎症性疾患」または「炎症性障害」という用語は、特に好中球走化性による炎症を引き起こす病理学的状態を指す。炎症性疾患の非限定的な例としては、全身性炎症および局所性炎症、免疫抑制に関連する炎症、臓器移植片拒絶、アレルギー性疾患、炎症性皮膚疾患（乾癬およびアトピー性皮膚炎を含む）；全身性強皮症および硬化症；炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎等のＩＢＤ）に関連する反応；手術による組織の再灌流傷害、心筋梗塞等の心筋虚血、心停止、心臓手術後の再灌流および経皮経管冠動脈形成術後の冠状血管の異常な収縮反応を含む虚血再灌流傷害、脳卒中および腹部大動脈瘤の外科的組織再灌流傷害；脳卒中に続く脳浮腫；頭蓋外傷、および出血性ショック；窒息；成人呼吸窮迫症候群；急性肺損傷；ベーチェット病；皮膚筋炎；多発性筋炎；多発性硬化症（ＭＳ）；皮膚炎；髄膜炎；脳炎；ブドウ膜炎；変形性関節症；ループス腎炎；関節リウマチ（ＲＡ）、シェーグレン症候群、血管炎等の自己免疫疾患；白血球漏出を伴う疾患；敗血症または外傷に続く中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性疾患および多臓器損傷症候群；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；糸球体腎炎を含む抗原－抗体複合体媒介性疾患；貧血；サルコイドーシス；組織／臓器移植に対する免疫病理学的反応；胸膜炎、肺胞炎、血管炎、肺炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎性細気管支炎、過敏性肺炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、嚢胞性線維症等を含む肺の炎症が挙げられる。好ましくは、限定されないが、慢性炎症、自己免疫性糖尿病、関節リウマチ（ＲＡ）、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他の関節疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、全身性エリテマトーデス、成人呼吸窮迫症候群、ベーチェット病、乾癬、慢性肺炎症性疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アルツハイマー病および発熱、ならびに炎症および関連する状態に関連するあらゆる疾患が挙げられる。
いくつかの実施形態において、自己免疫疾患または炎症性疾患は、多発性硬化症、全身性強皮症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、ベーチェット病、関節リウマチ、脊椎関節炎、変形性関節症、全身性若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、実質性臓器の虚血再灌流傷害、臓器移植片拒絶反応、敗血症、全身性炎症反応症候群、全身性エリテマトーデスおよび自己免疫性腎炎から選択される。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、例えば、神経変性疾患を有する対象において、有益な治療効果または予防効果を達成するために用いることができる。
「神経変性疾患」という用語は、神経変性およびアポトーシスによって引き起こされる神経系の変性疾患または障害を指す。神経変性疾患の例としては、限定されないが、パーキンソン病（ＰＤ）、多系統萎縮症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭葉認知症、ハンチントン病（ＨＤ）、皮質基底核変性症、脊髄小脳失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、遺伝性運動感覚神経障害（ＣＭＴ）等が挙げられる。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、例えば、癌を有する対象において、有益な治療効果または予防効果を達成するために用いることができる。
本明細書において用いられる場合、「癌」という用語は、制御されていない、または調節されていない細胞増殖、細胞分化の減少、周囲の組織に侵入する不適切な能力、および／または異所性部位における新しい成長を確立する能力によって特徴付けられる細胞障害を指す。「癌」という用語には、限定されないが、固形腫瘍および血液悪性腫瘍が含まれる。「癌」という用語には、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液および血管の疾患が包含される。「癌」という用語には、原発性癌、およびさらに転移性癌が包含される。
固形腫瘍の非限定的な例としては、膵臓癌；膀胱癌；結腸直腸癌；転移性乳癌を含む乳癌；アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性の前立腺癌を含む前立腺癌；精巣癌；例えば、転移性腎細胞癌を含む腎臓癌；尿路上皮癌；肝臓癌；肝細胞癌；例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、および肺の腺癌を含む肺癌；例えば、進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む卵巣癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；胃癌；食道癌；例えば、頭頸部の扁平上皮癌を含む頭頸部癌；例えば、黒色腫および基底細胞癌を含む皮膚癌；転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌癌；例えば、神経膠腫、未分化乏突起膠腫、多形性グリア芽細胞腫および成人未分化星細胞腫を含む脳腫瘍；骨癌；例えば、カポジ肉腫を含む肉腫；副腎癌；中皮癌；絨毛癌；筋癌；結合組織癌；および甲状腺癌が挙げられる。
血液悪性腫瘍の非限定的な例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；加速期ＣＭＬおよびＣＭＬ芽球期（ＣＭＬ－ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；濾胞性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ヴァルデンシュトレームマクログロブリン血症；不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、過剰芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）および形質転換中の過剰芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ－Ｔ）を含む骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；および骨髄増殖性症候群が挙げられる。
さらに、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、本明細書に記載の式（Ｉ－１）の化合物または実施例のいずれかの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、自己免疫疾患、炎症性疾患または癌を治療するための追加の治療剤と組み合わせて投与することができる。追加の治療剤は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩とは別個に投与するか、または固定用量の複合医薬品等の本開示の医薬組成物中にそのような成分を含めて投与することができる。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、別のＲＩＰＫ１阻害剤または特定の疾患に関連する別の標的に対して活性な化合物等、ＲＩＰＫ１によって部分的または完全に媒介される疾患の治療に有効であることが知られているまたは発見されているものである。このような組み合わせは、効力を増大させるか（例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の効力または有効性を増強する化合物の組み合わせに含めることによって）、１種以上の副作用を低減するか、または本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の必要用量を低減させる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ－１）の化合物または本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、抗炎症剤と組み合わせて投与することができる。
抗炎症剤の例としては、限定されないが、副腎皮質ホルモン（プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメスタゾン、トリアムシノロンアセトニドまたはブデソニド等）、疾患修飾薬（抗マラリア薬、メトトレキサート、スルファサラジン、マサラジン、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、メトロニダゾール、Ｄ－ペニシラミン等）、非ステロイド系抗炎症薬（アセトアミノフェン、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、サリチル酸マグネシウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ナブメトン、オキサプロジン、フェニルブチルニトロン（ＰＢＮ）、スリンダクまたはトルメチン等）、ＣＯＸ－２阻害剤、サイトカイン合成／放出阻害剤（抗サイトカイン抗体、抗サイトカイン受容体抗体等）が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ－１）の化合物または本明細書に記載の実施例のいずれかの化合物）またはその薬学的に許容可能な塩は、抗腫瘍剤と組み合わせて投与することができる。本明細書で用いられる「抗腫瘍剤」という用語は、癌を治療する目的で癌に罹患している対象に投与される任意の薬剤を指し、限定されないが、放射線治療剤、化学療法剤、免疫治療剤、標的治療剤等が挙げられる。
化学療法剤の非限定的な例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンおよびそれらの類似体または代謝産物、およびドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシンおよびダウノルビシン）；アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣおよびシクロホスファミド）；ＤＮＡインターカレーター（例えば、シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチン）；ブレオマイシン等のＤＮＡインターカレーターおよびフリーラジカルジェネレーター；ヌクレオシド模倣物（例えば、５－フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、アザシチジン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよびヒドロキシ尿素）；パクリタキセル、ドセタキセルおよび関連類似体；ビンクリスチン、ビンブラスチンおよび関連類似体；サリドマイドおよび関連類似体（例えば、ＣＣ－５０１３およびＣＣ－４０４７）が挙げられる。
免疫療法剤または標的治療剤の非限定的な例としては、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＡＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＥＲＢＢ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、Ａ２ＡＲ阻害剤、オートファジー阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤が挙げられる。例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、パリボシクリブ、リボシクリブ、フルキンチニブ、オラパリブ、ニラパリブ、ネラチニブ、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ＬＸＨ２５４、セルメチニブ、ＬＹ３２１４９９６、アベマシクリブ、Ｐ１４４６Ａ－０５（ボルシクリブ）、ＬＧＸ８１８（エンコラフェニブ）、ＡＲＲＹ－１６２（ビニメチニブ）、ゲフィチニブ、メシル酸イマチニブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、パニツムマブ、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ベバシズマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、デュルバルマブ、ニボルマブ、アベルマブ、リブタヨ（セミプリマブ）、ティスレリズマブ、ＪＳ００１、シンチリマブ、カムレリズマブ等である。
以下の実施例は、純粋に例示を目的としたものであり、決して限定を目的とするものと見なすべきではない。用いられる数値（例えば、量、温度等）に関して正確性を確保するための努力が払われているが、ＰＯＳＩＴＡは、いくつかの実験誤差や偏差を考慮に入れる必要があることを理解する必要がある。別段の指示がない限り、部は重量部、温度は摂氏度、圧力は大気圧または大気圧付近である。すべてのＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ６１２０またはＡｇｉｌｅｎｔ１１００によって決定されたものである。すべてのＮＭＲデータは、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＲ装置を用いて生成されたものである。中間体を除く本発明で用いられるすべての試薬は市販されている。試薬を除くすべての化合物名は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ１８．２によって生成されたものである。
本明細書に開示される構造のいずれかに空の原子価を有する原子が存在する場合、空の原子価は、便宜上省略された水素原子である。
本願において、化合物の名称と構造とに矛盾があり、そのうちの２つが化合物に対して与えられている場合、その化合物の構造が正しくなく、名称が正しいことが文脈から明らかでない限り、それは化合物の構造に従うものとする。
以下の実施例では、略語が用いられている。
Figure 2023538097000053
Figure 2023538097000054
実施例１．中間体および化合物の調製
中間体１
５－クロロ－４－イソブチルピリミジン－２－カルボン酸
Figure 2023538097000055
（Ａ）５－クロロピリミジン－２－カルボン酸メチル
５－クロロピリミジン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）をゆっくりと添加した。溶液を８０℃に加温し、一晩反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により、反応が完了したことが示された。冷却後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０％～１００％の勾配で溶出）で精製し、５００ｍｇの生成物を得た。
（Ｂ）５－クロロ－４－イソブチルピリミジン－２－カルボン酸メチル
５－クロロピリミジン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、Ｌ－ロイシン（７６０ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｓ２Ｏ８（３．０４ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、次いで、ＴＦＡ（２１８μＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で約１分間撹拌した。Ｈ２Ｏ中の２ｍｏｌ／ＬのＡｇＮＯ３の溶液（１．４５ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を８０℃に昇温し、２４時間反応させた。反応終了後、反応溶液を冷却し、減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０％～１００％の勾配で溶出）で精製し、８０ｍｇの生成物を得た。MS (m/z) = 229 [M+H]+
（Ｃ）５－クロロ－４－イソブチルピリミジン－２－カルボン酸
５－クロロ－４－イソブチルピリミジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ中の２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間反応させた。反応終了後、ｐＨ７程度になるまで２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ水溶液を添加した。混合液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０％～１００％の勾配で溶出）で精製し、７０ｍｇの生成物を得た。
MS (m/z) = 215 [M+H]+
中間体２
５－ブロモ－２，３－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2023538097000056
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（７５６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（５６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびカルボン酸カリウム（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応系に水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０％～５０％の勾配で溶出）により精製し、５００ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た。
MS (m/z) = 203 [M+H]+
以下の中間体を、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する材料および試薬を用いて、中間体２の手順に従って調製した。
Figure 2023538097000057
中間体６
（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）ボロン酸
Figure 2023538097000058
 ジオキサン（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５６ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）＝１０％～８０％の勾配で溶出）により精製し、５２５ｍｇの生成物を白色固体として得た。
MS (m/z) = 155 [M+H]+
中間体７
１－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸
Figure 2023538097000059
（Ａ）１－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチル（２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．６８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応系に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０％～８０％の勾配で溶出）により精製し、０．８ｇの生成物を白色固体として得た。
MS (m/z) = 218 [M+H]+
（Ｂ）１－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸
１－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチル（０．８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．４６ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦを除去した。２ＮのＨＣｌを添加してｐＨ＝６に調整した。次いで、固体を濾過によって収集した。固体を氷水で３回洗浄した。濾過ケーキを乾燥させて、０．５ｇの生成物を得た。
MS (m/z) = 204 [M+H]+
中間体８
５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボン酸エチル
Figure 2023538097000060
（Ａ）（２－オキソ－５－フェニルピロリジン－１－イル）カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の４－オキソ－４－フェニルブタン酸メチル（５ｇ、２６．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．１５ｇ、３９．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４０℃で一晩反応させ、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．４５ｇ、３９．０４ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で４時間反応させた。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０％～１００％の勾配で溶出）により精製し、４．２ｇの目的生成物を得た。
MS (m/z) = 221 [M-56]+
（Ｂ）１－アミノ－５－フェニルピロリジン－２－オン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（２－オキソ－５－フェニルピロリジン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．２ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）に、４ＮのＨＣｌ（１１．４ｍＬ、４５．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で２時間反応させた。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮して、３．１ｇの目的生成物を得た。
MS (m/z) = 177 [M+H]+
（Ｃ）（Ｚ）－２－アミノ－２－（（２－オキソ－５－フェニルピロリジン－１－イル）イミノ）酢酸エチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１－アミノ－５－フェニルピロリジン－２－オン（２．５ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－エトキシ－２－イミノ－酢酸エチル（６．１７ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を加熱還流し、８時間反応させた。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０％～１００％の勾配で溶出）により精製し、３．２ｇの目的生成物を得た。
MS (m/z) = 276 [M+H]+
（Ｄ）５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボン酸エチル
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の（Ｚ）－２－アミノ－２－（（２－オキソ－５－フェニルピロリジン－１－イル）イミノ）酢酸エチル（３．２ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）室温で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、８時間反応させた。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０％～１００％の勾配で溶出）により精製し、１．８ｇの目的生成物を得た。
MS (m/z) = 258 [M+H]+
中間体９
５－ブロモ－３－シクロプロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 2023538097000061
 ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５－ブロモピリミジン－４（３Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（１３６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５３４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃に加熱し、２０時間反応させた。減圧濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０％～１００％の勾配で溶出）で精製し、２００ｍｇの目的生成物を得た。
MS (m/z) = 216 [M+H]+
以下の中間体を、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する材料および試薬を用いて、中間体９の手順に従って調製した。
Figure 2023538097000062
Figure 2023538097000063
中間体２０
５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボン酸リチウム
Figure 2023538097000064
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．８ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（４９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間反応させた。減圧濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０％～１００％の勾配で溶出）で精製し、９２ｍｇの目的生成物を得た。
MS (m/z) = 230 [M-Li+2H]+
以下の中間体を、中間体７（Ａ）を原料として用いて、当業者に認識される適切な条件下で、中間体２０の手順に従って調製した。
Figure 2023538097000065
中間体２２
５－（２，６－ジフルオロベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸リチウム
Figure 2023538097000066
（Ａ）２－（２，６－ジフルオロフェニル）酢酸メチル
メタノール（１５ｍＬ）中の２－（２，６－ジフルオロフェニル）酢酸（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱して２時間反応させ、次いで、減圧濃縮して１．０８ｇの粗生成物を得た。
MS (m/z) = 187 [M+H]+
（Ｂ）２－（２，６－ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（２，６－ジフルオロフェニル）酢酸メチル（１．０８ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２ｍＬ）の混合物を７０℃に加熱し、４時間反応させ、次いで、室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、７００ｍｇの目的生成物を得た。
MS (m/z) = 187 [M+H]+
（Ｃ）２－（２－（２－（２，６－ジフルオロフェニル）アセチル）ヒドラジニル）－２－イミノ酢酸エチル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（２，６－ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および２－エトキシ－２－イミノ酢酸エチル（３９０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に加熱し、４時間反応させ、次いで、室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、７３０ｍｇの目的生成物を得た。
MS (m/z) = 286 [M+H]+
（Ｄ）５－（２，６－ジフルオロベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル
トルエン（５ｍＬ）中の２－（２－（２－（２，６－ジフルオロフェニル）アセチル）ヒドラジニル）－２－イミノ酢酸エチル（３１５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を滴下した。反応混合物を一晩還流した。減圧濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０％～１００％の勾配で溶出）で精製し、２３５ｍｇの目的生成物を得た。
MS (m/z) = 268 [M+H]+
（Ｅ）５－（２，６－ジフルオロベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸リチウム
中間体２０の手順に従って、５－（２，６－ジフルオロベンジル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチルを原料として目的生成物を合成した。
MS (m/z) = 240 [M-Li+2H]+
中間体２３
１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2023538097000067
（Ａ）６－クロロ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２．７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱し、一晩反応させた。減圧濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０％～１００％の勾配で溶出）で精製し、３７７ｍｇの目的生成物を得た。
MS (m/z) = 231 [M+H]+
（Ｂ）１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－クロロ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３７７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰＨ３）４（９４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、一晩反応させた。減圧濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００％～０％の勾配で溶出）で精製し、３３５ｍｇの目的生成物を得た。
MS (m/z) = 222 [M+H]+
（Ｃ）１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸
６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）中の１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル（３３５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、４時間反応させた。減圧濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０％～１００％の勾配で溶出）で精製し、３６ｍｇの目的生成物を得た。
MS (m/z) = 241 [M+H]+
中間体２６
１－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－アミン
Figure 2023538097000068
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－クロロベンゾニトリル（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロポキシド（３．９ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。エチルマグネシウムブロミド（６．２ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で１時間撹拌した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート溶液（２．６４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、次いで希ＨＣｌ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（＋０．５％ＨＣＯＯＨ）＝０％～１００％の勾配で溶出）により精製し、４００ｍｇの表題生成物を得た。
MS (m/z) = 246 [M+H]+, 248 [M+2H]+
以下の中間体を、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する材料および試薬を用いて、中間体２６の手順に従って調製した。
Figure 2023538097000069
中間体３０
５－ベンジルイソオキサゾール－３－カルボン酸
Figure 2023538097000070
（Ａ）（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２－オキソ酢酸エチル（３０ｍＬ、５８７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン（７７．５ｇ、１１７５．４ｍｍｏｌ、Ｔｏｌ中５０％）を０℃で添加し、次いで、混合物を室温で２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を水でクエンチし、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、２０．６２ｇの粗生成物を得た。
MS (m/z) = 118 [M+H]+
（Ｂ）（Ｚ）－２－クロロ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（２０．６２ｇ、１７６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（２７ｇ、１７６．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００％～０％の勾配で溶出）により精製し、１６．８ｇの表題生成物を得た。
MS (m/z) = 152 [M+H]+
（Ｃ）５－ベンジルイソオキサゾール－３－カルボン酸エチル
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｚ）－２－クロロ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（１．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、プロプ－２－イン－１－イルベンゼン（５７６ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、窒素雰囲気下、９０℃で６時間反応させた。混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００％～０％の勾配で溶出）により精製し、１００ｍｇの表題生成物を得た。
MS (m/z) = 232 [M+H]+
（Ｄ）５－ベンジルイソキサゾール－３－カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の５－ベンジルイソオキサゾール－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５４ｍｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより、反応が完了したことが示されした。次いで、混合物を減圧濃縮し、１Ｎの希ＨＣｌでｐＨを７に調整し、固体を沈殿させ、濾過して、４０ｍｇの生成物を得た。
MS (m/z) = 204 [M+H]+
中間体３１
５－ベンジルオキサゾール－２－カルボン酸
Figure 2023538097000071
（Ａ）２－オキソ－２－（（２－オキソ－３－フェニルプロピル）アミノ）酢酸エチル
トルエン（２０ｍＬ）中の１－アミノ－３－フェニルプロパン－２－オン（５００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－２－オキソ酢酸エチル（９０５ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間反応させた。混合物を氷水でクエンチし、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００％～０％の勾配で溶出）により精製し、６５０ｍｇの表題生成物を得た。
MS (m/z) = 250 [M+H]+
（Ｂ）５－ベンジルオキサゾール－２－カルボン酸エチル
トルエン（２０ｍＬ）中の２－オキソ－２－（（２－オキソ－３－フェニルプロピル）アミノ）酢酸エチル（６５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２０００ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で５時間反応させた。混合物を氷水でクエンチし、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００％～０％の勾配で溶出）により精製し、５３０ｍｇの表題生成物を得た。
MS (m/z) = 232 [M+H]+
（Ｃ）５－ベンジルオキサゾール－２－カルボン酸
中間体３０（Ｄ）の手順に従って、５－ベンジルオキサゾール－２－カルボン酸エチルを原料として用いて、生成物を調製した。
MS (m/z) = 204 [M+H]+
中間体３２
５－ベンジル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウム
Figure 2023538097000072
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の５－ベンジル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウム水酸化物一水和物（５０ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間反応させた。次いで、混合物を減圧濃縮し、さらなる精製をすることなく次の工程の反応に用いた。
MS (m/z) = 205 [M+H]+
中間体３３
５－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸リチウム
Figure 2023538097000073
（Ａ）２－（ヒドロキシアミノ）－２－イミノ酢酸エチル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のカルボノシアニデート（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２ｇ、３０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．６３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。混合物を氷水でクエンチし、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、２．３ｇの表題生成物を得た。MS (m/z) = 133 [M+H]+
（Ｂ）２－イミノ－２－（（２－フェニルアセトキシ）アミノ）酢酸エチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（ヒドロキシアミノ）－２－イミノ酢酸エチル（２．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）および２－フェニルアセチルクロリド（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を－１５℃で添加した。反応混合物を室温で一晩反応させ、次いで、氷水でクエンチした。固体を沈殿させ、濾過し、乾燥させて、１．６８ｇの表題生成物を得た。
MS (m/z) = 251[M+H]+
（Ｃ）５－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル
ピリジン（１０ｍＬ）中の２－イミノ－２－（（２－フェニルアセトキシ）アミノ）酢酸エチル（８００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で６時間反応させた。混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００％～０％の勾配で溶出）により精製し、６００ｍｇの表題生成物を得た。MS (m/z) = 233 [M+H]+
（Ｄ）５－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸リチウム
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３２５ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間反応させた。次いで、混合物を減圧濃縮し、残渣（５００ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程の反応に用いた。MS (m/z) = 205 [M+H]+
中間体３４
１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸リチウム
Figure 2023538097000074
（Ａ）１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチル（１ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、（１－ブロモエチル）ベンゼン（１７３７ｍｇ、９．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１７ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間反応させた。混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（＋０．５％ＨＣＯＯＨ）＝０％～１００％の勾配で溶出）によって精製して、１．５ｇの表題生成物を得た。
MS (m/z) = 232 [M+H]+
（Ｂ）１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸リチウム
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチル（１．５ｇ、６．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（８１７ｍｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間反応させた。混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０％～１００％の勾配で溶出）により精製して、１．２２ｇの表題生成物を得た。
MS (m/z) = 218 [M+H]+
中間体３５
５－（１－フェニルエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸リチウム
Figure 2023538097000075
（Ａ）２－フェニルプロパン酸メチル
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－フェニルプロパン酸（１．９５ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間反応させた。次いで、混合物を減圧濃縮し、残渣（２．１８ｇ）をさらに精製することなく次の工程の反応に用いた。
MS (m/z) = 165 [M+H]+
（Ｂ）２－フェニルプロパンヒドラジド
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２－フェニルプロパン酸メチル（２．１８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を８０℃で２時間反応させた。混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０％～１００％の勾配で溶出）により精製して、１．９６ｇの表題生成物を得た。
MS (m/z) = 165 [M+H]+
（Ｃ）２－イミノ－２－（２－（２－フェニルプロパノイル）ヒドラジニル）酢酸エチル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２－フェニルプロパンヒドラジド（９００ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）および２－イミノ－２－メトキシ酢酸エチル（１４３５ｍｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間反応させた。混合物を室温まで冷却し、固体を沈殿させ、濾過し、乾燥させて、１．４ｇの生成物を得た。
MS (m/z) = 264 [M+H]+
（Ｄ）５－（１－フェニルエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル
トルエン（２０ｍＬ）中の２－イミノ－２－（２－（２－フェニルプロパノイル）ヒドラジニル）酢酸エチル（１．４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１２０℃で２４時間反応させた。混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（＋０．５％ＨＣＯＯＨ）＝０％～１００％の勾配で溶出）によって精製して、５６３ｍｇの表題生成物を得た。
MS (m/z) = 246 [M+H]+
（Ｅ）５－（１－フェニルエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸リチウム
中間体３４（Ｂ）の手順に従って、５－（１－フェニルエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチルを用いて、表題生成物を調製した。
MS (m/z) = 218 [M+H]+
中間体３７および中間体３８
（Ｒ）－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボン酸エチル
および
（Ｓ）－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボン酸エチル
Figure 2023538097000076
ラセミ化合物をキラルＨＰＬＣで分離して、光学的に純粋なエナンチオマーである中間体３７および中間体３８を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＡＤ－Ｈ４．６×１５０ｍｍ；移動相：ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＨ＝７０／３０；流速＝０．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。第１の溶離液（中間体３７、ＲＦ＝３．６５１分）は１００％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。第２の溶離液（中間体３８、ＲＦ＝４．３５０分）は９９．９８％ｅｅ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
中間体３９
１－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2023538097000077
 （Ａ）６－クロロ－１－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン
６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（８００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピルエタン－１－オール（１．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶解し、次いで、ＤＩＡＤ（１．６ｍＬ）をゆっくりと添加し、次いで、混合物を６０℃に昇温し、一晩反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００％～０％の勾配で溶出）によって精製して、４２０ｍｇの表題生成物を得た。
MS (m/z) = 223 [M+H]+
（Ｂ）１－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－クロロ－１－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰＨ３）４（２２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に加熱し、１．５時間反応させた。混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００％～０％の勾配で溶出）によって精製して、３１０ｍｇの生成物を得た。
MS (m/z) = 214 [M+H]+
（Ｃ）１－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸
１Ｎの水酸化ナトリウム（７ｍＬ）中の１－（１－シクロプロピルエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル（３１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に加熱し、１．５時間反応させた。反応液を冷却し、１Ｎの塩酸でｐＨ４に調整し、減圧濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０％～１００％の勾配で溶出）によって精製し、３７７ｍｇの目的生成物を得た。
MS (m/z) = 233 [M+H]+
以下の中間体を、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する材料および試薬を用いて、中間体３９の手順に従って調製した。
Figure 2023538097000078
中間体４２
１－（シクロブチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2023538097000079
 （Ａ）６－クロロ－１－（シクロブチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン
６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロブタン（９６５ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８９０ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（９７０ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を６０℃に加熱し、一晩反応させた。反応液を冷却し、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、次いで、酢酸エチル抽出物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００％～０％の勾配で溶出）によって精製し、３１０ｍｇの生成物を得た。
MS (m/z) = 223 [M+H]+
（Ｂ）１－（シクロブチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル
中間体３９（Ｂ）の手順に従って、６－クロロ－１－（シクロブチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンを原料として用いて、表題生成物を調製した。
MS (m/z) = 214 [M+H]+
（Ｃ）１－（シクロブチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸
中間体３９（Ｃ）の手順に従って、１－（シクロブチルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルを原料として用いて、表題生成物を調製した。
MS (m/z) = 233 [M+H]+
中間体４３
１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸
Figure 2023538097000080
 （Ａ）（Ｚ）－２，４－ジクロロ－５－（（２－（ピリジン－２－イル）ヒドラジンイリデン）メチル）ピリミジン
２，４－ジクロロピリミジン－５－ホルムアルデヒド（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、２－ヒドラジノピリジン（３１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸（５４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で２時間反応させ、次いで、水（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過して６１０ｍｇの生成物を得、これを次の工程にそのまま用いた。
MS (m/z) = 268 [M+H]+
（Ｂ）６－クロロ－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン
（Ｚ）－２，４－ジクロロ－５－（（２－（ピリジン－２－イル）ヒドラジンイリデン）メチル）ピリミジン（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、混合物を１４０℃に加熱し、マイクロ波下で３時間反応させた。減圧濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０％～１００％の勾配で溶出）によって精製して、１２５ｍｇの生成物を得た。
MS (m/z) = 232 [M+H]+
（Ｃ）１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－クロロ－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に加熱し、１．５時間反応させた。減圧濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００％～０％の勾配で溶出）によって精製して、１２１ｍｇの生成物を得た。
MS (m/z) = 223 [M+H]+
（Ｄ）１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸メチル
１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル（１２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、メタノール溶液（２．５ｍＬ）中の４Ｎの塩酸を添加した。混合物を２０℃で２０時間反応させ、次いで、５０℃で３時間反応させた。冷却および減圧濃縮した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０％～１００％の勾配で溶出）によって精製して、５０ｍｇの生成物を得た。
MS (m/z) = 256 [M+H]+
（Ｅ）１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸
１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（５ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間反応させた。減圧濃縮した後、２Ｎの塩酸水溶液を添加して反応液のｐＨ４に調整し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０％～１００％の勾配で溶出）によって精製して、４５ｍｇの生成物を得た。
MS (m/z) = 242 [M+H]+
化合物１
１－イソプロピル－Ｎ－（１－（４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023538097000081
 （Ａ）５－（４－（１－アミノシクロプロピル）フェニル）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
１０ｍＬのジオキサンおよび水（３：１）中の５－ブロモ－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）＝１０％～８０％の勾配で溶出）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２ＮのＨＣｌを室温で添加した。混合物を２時間撹拌した。次いで、溶媒を除去して、６５ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た。
MS (m /z)＝242 [M+H]+
（Ｂ）１－イソプロピル－Ｎ－（１－（４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－（４－（１－アミノシクロプロピル）フェニル）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）＝１０％～８０％の勾配で溶出）によって精製して、９０ｍｇの生成物を白色固体として得た。
MS (m/z) = 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.71 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.47 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 5.34 - 5.24 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.36 - 1.28 (m, 4H)
以下の化合物を、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する中間体および試薬を用いて、化合物１の手順に従って調製した。
Figure 2023538097000082
Figure 2023538097000083
Figure 2023538097000084
Figure 2023538097000085
Figure 2023538097000086
Figure 2023538097000087
化合物２３
Ｎ－（１－（３－フルオロ－４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023538097000088
 （Ａ）Ｎ－（１－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－アミン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）＝１０％～８０％の勾配で溶出）によって精製して、１００ｍｇの生成物を白色固体として得た。
MS (m/z) = 419 [M+H]+
（Ｂ）Ｎ－（１－（３－フルオロ－４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
１０ｍＬのジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１）中のＮ－（１－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）シクロプロピル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）ボロン酸（３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）＝１０％～８０％の勾配で溶出）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を予備的なＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、５０ｍｇの生成物を白色固体として得た。
MS (m/z) = 448 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.76 (s, 1H), 9.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 5.35 - 5.24 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.40 - 1.34 (m, 4H)
以下の化合物を、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する中間体および試薬を用いて、化合物２３の手順に従って調製した。
Figure 2023538097000089
Figure 2023538097000090
化合物２８
１－イソプロピル－Ｎ－（１－（４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2023538097000091
 ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合溶媒中のＮ－（１－（４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキサミド（この化合物は、５－ブロモ－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸を原料として用いて、化合物１の手順に従って調製された）（６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（１８．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（６２．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＰＰＨ３（８１．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩反応させた。混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１０％～１００％の勾配で溶出）によって精製して、３５ｍｇの表題生成物を得た。
MS (m/z) = 429 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 9.19 - 9.09 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.35 - 4.97 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.41 - 1.26 (m, 4H)
化合物２９
１－イソプロピル－Ｎ－（１－（４－（１－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023538097000092
 （Ａ）１－イソプロピル－Ｎ－（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ジオキサン（３０ｍＬ）中のＮ－（１－（４－ブロモフェニル）シクロプロピル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（この化合物は、１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－アミンおよび１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸を原料として用いて、化合物２３（Ａ）の手順に従って調製された）（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９５２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７３５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で５時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）＝１０％～８０％の勾配で溶出）により精製して、８００ｍｇの生成物を黄色固体として得た。
MS (m/z) = 448 [M+H] +
（Ｂ）１－イソプロピル－Ｎ－（１－（４－（１－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒中の１－イソプロピル－Ｎ－（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－３－イソプロピルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を加熱還流し、２時間反応させ、次いで、室温まで冷却した。混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（＋０．５％ＨＣＯＯＨ）＝６０％：４０％で溶出）によって精製して、２３ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た。
MS (m/z) = 458.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.34 (d, J = 8.4 Hz, 4H)
以下の化合物を、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する中間体および試薬を用いて、化合物２９の手順に従って調製した。
Figure 2023538097000093
Figure 2023538097000094
Figure 2023538097000095
Figure 2023538097000096
Figure 2023538097000097
Figure 2023538097000098
Figure 2023538097000099
Figure 2023538097000100
Figure 2023538097000101
Figure 2023538097000102
化合物５３および化合物５４
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボキサミド
および
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボキサミド
Figure 2023538097000103
 ラセミ化合物Ｎ－（１－（４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－５－フェニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－カルボキサミド（この化合物は、５－ブロモ－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび中間体２０を原料として用いて、化合物１の手順に従って調製された）をキラルＨＰＬＣで分離し、光学的に純粋なエナンチオマーである化合物５３および化合物５４を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６×１５０ｍｍ；移動相：ｎ－ヘキサン／ＥｔＯＨ＝６０／４０；流速＝０．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。第１の溶離液（化合物５３、ＲＦ＝３．０２８分）は１００％ｅｅであり、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。第２の溶離液（化合物５４、ＲＦ＝４．９１５分）は９９．７８％ｅｅであり、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
化合物５３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 5H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 5.48 - 5.40 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.29 - 2.95 (m, 3H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 4H)
化合物５４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 5.51 - 5.39 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.28 - 2.97 (m, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 4H)
化合物５５および化合物５６
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
および
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023538097000104
 ラセミ化合物Ｎ－（１－（４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１－（１－フェニルエチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（この化合物は、５－ブロモ－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび中間体３４を原料として用いて、化合物１の手順に従って調製された）をキラルＨＰＬＣで分離し、光学的に純粋なエナンチオマーである化合物５５および化合物５６を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＯＪ ４．６×１５０ｍｍ；移動相：ｎ－ヘキサンイソプロパノール（０．１％ジエチルアミン）＝６０／４０；流速＝０．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。第１の溶離液（化合物５５、ＲＦ＝４．６７６分）は９９．８５％ｅｅであり、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。第２の溶離液（化合物５６、ＲＦ＝５．９５５分）は９９．８９％ｅｅであり、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
化合物５５：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 5.83 - 5.68 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 1.93 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.33 (m, 4H)
化合物５６：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.35 (d, J = 3.7 Hz, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 3H), 5.82 - 5.66 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 1.93 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.34 (m, 4H)
化合物５７および化合物５８
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－５－（１－フェニルエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
および
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－５－（１－フェニルエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2023538097000105
 ラセミ化合物Ｎ－（１－（４－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－５－（１－フェニルエチル）－４Ｈ－１，２、４－トリアゾール－３－カルボキサミド（この化合物は、５－ブロモ－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルおよび中間体３５を原料として用いて、化合物１の手順に従って調製された）をキラルＨＰＬＣで分離し、光学的に純粋なエナンチオマーである化合物５７および化合物５８を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＯＪ ４．６×１５０ｍｍ；移動相：ｎ－ヘキサン／エタノール（０．１％ジエチルアミン）＝６０：４０；流速：０．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。第１の溶離液（化合物５７、ＲＦ＝６．４８５分）は１００％ｅｅであり、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。第２の溶離液（化合物５８、ＲＦ＝６．９７９分）は９９．９０％ｅｅであり、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
化合物５７：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.26 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 4.38 - 4.21 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 4H)
化合物５８：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.24 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 4H)
化合物８０および化合物８１
（Ｒ）－１－ｉ－プロピル－Ｎ－（１－（４－（６－オキソ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
および
（Ｓ）－１－ｉ－プロピル－Ｎ－（１－（４－（６－オキソ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023538097000106
 ラセミ化合物１－ｉ－プロピル－Ｎ－（１－（４－（６－オキソ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（この化合物は、１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－アミン、１－ｉ－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸および中間体４５を原料として用いて、化合物２９の手順に従って調製された）をキラルＨＰＬＣで分離し、光学的に純粋なエナンチオマーである化合物８０および化合物８１を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＡＤ－Ｈ ４．６×５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：４ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。第１の溶離液（化合物８０、ＲＦ＝２．９３３分）は１００％ｅｅであり、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。第２の溶離液（化合物８１、ＲＦ＝３．６９１分）は９９．１７％ｅｅであり、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
化合物８０：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 5.59 - 5.50 (m, 1H), 5.51 - 5.41 (m, 1H), 4.18 (td, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 2.61 (dtd, J = 14.5, 8.7, 6.0 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.49 (dd, J = 7.1, 5.5 Hz, 2H), 1.45 - 1.41 (m, 2H)
化合物８１：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 5.58 - 5.51 (m, 1H), 5.52 - 5.41 (m, 1H), 4.18 (td, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 2.61 (dtd, J = 14.5, 8.7, 6.1 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 16.5, 11.1, 5.0 Hz, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.49 (dd, J = 7.2, 5.5 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 4.5 Hz, 2H)
化合物８２および化合物８３
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（１－（１－シアノエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１－ｉ－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
および
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（１－（１－シアノエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１－ｉ－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023538097000107
 ラセミ化合物Ｎ－（１－（４－（１－（１－シアノエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１－ｉ－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（この化合物は、１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－アミン、１－ｉ－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸および中間体３６を原料として用いて、化合物２９の手順に従って調製された）をキラルＨＰＬＣで分離し、光学的に純粋なエナンチオマーである化合物８２および化合物８３を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＡＤ－Ｈ ４．６×５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０；流速：４ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。第１の溶離液（化合物８２、ＲＦ＝１．５５４分）は１００％ｅｅであり、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。第２の溶離液（化合物８３、ＲＦ＝２．０６３分）は９９．８８％ｅｅであり、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
化合物８２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.98 - 5.84 (m, 1H), 5.55 - 5.40 (m, 1H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.51 - 1.43 (m, 4H)
化合物８３：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.45 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.52 - 1.42 (m, 4H)
化合物８４および化合物８５
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（１－（１－シクロプロピルエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１－ｉ－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
および
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（１－（１－シクロプロピルエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１－ｉ－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023538097000108
 ラセミ化合物Ｎ－（１－（４－（１－（１－シクロプロピルエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１－ｉ－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（この化合物は、１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－アミン、１－ｉ－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸および中間体５０を原料として用いて、化合物２９の手順に従って調製された）をキラルＨＰＬＣで分離し、光学的に純粋なエナンチオマーである化合物８４および化合物８５を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＩＧ－Ｈ ４．６×１５０ｍｍ；移動相：エタノール：アセトニトリル＝９０／１０；流速：０．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。第１の溶離液（化合物８４、ＲＦ＝２１．６０１分）は１００％ｅｅであり、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。第２の溶離液（化合物８５、ＲＦ＝２７．２６７分）は１００％ｅｅであり、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
化合物８４：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.33 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.47 - 5.40 ( , 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 4H), 0.91 - 0.72 (m, 2H), 0.60 - 0.42 (m, 2H), 0.31 - 0.25 (m, 1H)
化合物８５：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.34 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.48 - 5.41 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 11.8 Hz, 4H), 0.98 - 0.73 (m, 2H), 0.60 - 0.44 (m, 2H), 0.32 - 0.26 (td, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H)
化合物８７および化合物８８
Ｎ－（１－（４－（１－（トランス－３－フルオロシクロブチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１－ｉ－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
および
Ｎ－（１－（４－（１－（シス－３－フルオロシクロブチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１－ｉ－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023538097000109
 化合物Ｎ－（１－（４－（１－（３－フルオロシクロブチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１－ｉ－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（この化合物は、１－（４－ブロモフェニル）シクロプロパン－１－アミン、１－ｉ－プロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸および中間体５５を原料として用いて、化合物２９の手順に従って調製された）をキラルＨＰＬＣで分離し、化合物８７および化合物８８を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＯＤ－Ｈ ４．６×５０ｍｍ；移動相：ＣＯ２：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：４ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。第１の溶離液（化合物８７、ＲＦ＝１４．９３０分）は１００％ｅｅであり、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。第２の溶離液（化合物８８、ＲＦ＝２１．２５４分）は１００％ｅｅであり、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
化合物８７：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.32 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.51 - 5.39 (m, 1H), 5.37 - 5.20 (m, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 1H), 2.92 - 2.73 (m, 4H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.47 - 1.40 (m, 4H)
化合物８８：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.33 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.48 - 5.39 (m, 1H), 5.07 - 4.90 (m, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.47 - 1.41 (m, 4H)
化合物８９およびＣ化合物９０
（Ｒ）－１－（１－シクロプロピルエチル）－Ｎ－（１－（４－（１－ｉ－プロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
および
（Ｓ）－１－（１－シクロプロピルエチル）－Ｎ－（１－（４－（１－ｉ－プロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
Figure 2023538097000110
 ラセミ化合物１－（１－シクロプロピルエチル）－Ｎ－（１－（４－（１－ｉ－プロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）フェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（すなわち、化合物５９）をキラルＨＰＬＣで分離し、光学的に純粋なエナンチオマーである化合物８９および化合物９０を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：ＡＳ－Ｈ ４．６×１５ｍｍ；移動相：ＣＯ２：ＥＴＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；流速：２．５ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍ）。第１の溶離液（化合物８９、ＲＦ＝３．９１９分）は１００％ｅｅであり、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。第２の溶離液（化合物９０、ＲＦ＝４．２６０分）は１００％ｅｅであり、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
化合物８９：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 5.20-5.08 (m, 1H), 4.58-4.41 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 3H), 1.49- 1.39 (m, 11H), 0.74-0.63 (m, 1H), 0.48-0.30 (m, 3H)
化合物９０：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 2H), 5.26-5.03 (m, 1H), 4.69-4.36 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 3H), 1.50-1.44 (m, 9H), 1.43-1.39 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 1H), 0.46-0.31 (m, 3H)
実施例２．ＲＩＰＫ１キナーゼ活性アッセイ
１．試薬および材料
ＲＩＰＫ１組換えタンパク質：Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ ＭｅｄｉＰｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄの委託の下、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ Ｉｎｃ．によって合成された（５０ｇの細胞ペレットを２５０ｍＬの溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、プロテアーゼ阻害剤１：５０）に再懸濁し、細胞を氷上で３×３０分間、超音波処理器（出力を４に設定）を用いて超音波で溶解し、次いで、４℃、１５，０００ｇで３０分間遠心分離を行って、懸濁液を透明に、可溶化ペレットを１０ｍＬのグルタチオンアガロースに再懸濁し、４℃で２時間インキュベートし；次いで、ビーズをカラムに充填し、溶解バッファー（プロテアーゼ阻害剤なし）でベースラインまで洗浄し、２０ｍＭの還元型グルタチオン（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８）で溶出した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥで目的のタンパク質を含むと特定された画分を収集し（総量１０ｍＬ）、約５ｍＬに濃縮し、バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロール、ｐＨ７．５）で平衡化した３００ｍＬのｓｕｐｅｒｄｅｘ７５カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製）に充填した。ＲＩＰ１タンパク質は、ｓｕｐｅｒｄｅｘ７５カラムから二量体として溶出された。タンパク質濃度は、ＢＳＡを標準として用いるブラッドフォードアッセイによって決定された。収量は、０．６３ｍｇ／ｍＬで１２．５ｍｇであった。タンパク質を等分し、後に用いるために－８０℃で凍結した。
ＲＩＰＫ１組換えタンパク質の配列は以下の通りであった。
Figure 2023538097000111
ＡＤＰ－Ｇｌｏ Ｋｉｎａｓｅ Ｋｉｔ：Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１０２；
３８４ウェルマイクロプレート（白、平底、ポリスチレン）：Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５７４；
９６ウェルマイクロプレート（Ｖ底、ポリスチレン）：Ｔｈｅｒｍｏ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉＣ Ｎｕｎｃ、カタログ番号２７７１４３；
ビジョンマルチモードプレートリーダー：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；
Ｍｉｘｍａｔｅ Ｓｈａｋｅｒ：Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ；
ＴＳ－２１０２振とう培養器：ＴＥＮＳＵＣ。
２．方法
（１）原理：
ＲＩＰＫ１キナーゼ活性に対する様々な化合物の阻害効果を区別するために、ＡＤＰ－Ｇｌｏ Ｋｉｎａｓｅ Ｋｉｔを用いてキナーゼ活性アッセイでＡＤＰレベルを測定することができる。ＡＤＰ－Ｇｌｏアッセイは、通常３つの工程に分けられる。第１に、キナーゼによりＡＴＰがＡＤＰに変換され、同時に基質がリン酸化される；第２に、ＡＴＰ消化試薬を添加して、反応系内のすべてのＡＴＰが分解される；最後に、ＡＤＰをＡＴＰに還元するために検出試薬が添加され、ＡＴＰからのエネルギーがフルオレセインに伝達され、検出可能な化学発光が放出される。アッセイの手順は、製造元の技術マニュアルを参照することができる。
（２）試薬の調製：
１．３３×キナーゼバッファー：５×キナーゼバッファーストック（２５０ｍＭのＮａＣｌ、１５０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、０．１％のＣＨＡＰＳ（３－［（３－コラミドプロピル）－ジメチル－アミノ］－１－プロパンスルホネート）および５ｍＭのジチオスレイトール）を、水で１．３３×キナーゼ緩衝液に希釈した。
ＲＩＰＫ１酵素溶液：キナーゼを１．３３×キナーゼバッファーに溶解し、最終濃度４０ｎＭとした。
ＡＴＰ溶液：１０ｍＭのＡＴＰストック溶液を１．３３×キナーゼバッファーに溶解し、最終濃度１０μＭとした。
４×化合物調製物：化合物を３倍勾配で希釈し、最終的に異なる濃度の化合物を含む４％のＤＭＳＯ水溶液を得た。試験化合物の最終濃度は、１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７μＭ、０．１２μＭ、０．０４μＭ、０．０１４μＭおよび０．００５μＭであった。
（３）実験の具体的な手順：
アッセイは２つの対照群を設定し、一方は１００％阻害群（酵素処理なし）であり、もう一方は０％阻害群（阻害剤処理なし）であり、各対照群には８つの複製ウェルが含まれていた。２．５μＬの段階希釈した化合物を３８４ウェルプレートの各ウェルに入れ、ウェルを２つ複製し、４％のＤＭＳＯ溶液を対照ウェルに入れた。次いで、１００％阻害対照を除く各ウェルに５μＬのＲＩＰＫ１酵素溶液を添加し、１００％阻害対照には５μｌのバッファーを添加し、その後、２．５μＬのＡＴＰ溶液をすべてのウェルに添加し、一過性の遠心分離を行うためにプレートを１０００ｒｐｍで３０秒間振動させ；最後に、３８４ウェルアッセイプレートを振とう培養器に入れ、室温で３時間培養した。酵素反応終了後、５μｌのＡＴＰ枯渇試薬（ATP depletion reagent）を各ウェルに添加し、一過性の遠心分離を行い、次いで、３８４ウェルアッセイプレートを振とう培養器に入れ、室温で１時間培養した。５μｌのＡＤＰ検出試薬を各ウェルに添加し、混合物を一過的に遠心分離し、室温で０．５時間インキュベートした。
３．検出
３８４ウェルプレートを取り出し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを用いて各ウェルのシグナル値を測定した。
４．算出
１００％阻害群および０％阻害群のシグナル値の平均値を基準値として、各ウェルのシグナル値から各化合物の各濃度の阻害率を算出し、ＸＬ－Ｆｉｔ ５．３ソフトウェア（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ製）のモデル２０５によってＩＣ５０値を算出した。
阻害率は、以下の式に従って計算された：
阻害率（％）＝１００％×（０％阻害群の平均シグナル値－試験ウェルのシグナル値）／（０％阻害群の平均シグナル値－１００％阻害群の平均シグナル値）
５．試験結果
Figure 2023538097000112
 ＊：化合物の濃度３μＭでの阻害率
実施例３．Ｕ９３７細胞の生存率アッセイ
１．試薬および材料
Ｕ９３７細胞株（ヒト組織球性リンパ腫細胞株）：ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）Ｃｅｌｌ Ｂａｎｋから購入し、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーター内で、Ｌ－グルタミン、１．５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム、２．３８３ｇ／ＬのＨＥＰＥＳ溶液、０．１１ｇ／Ｌのピルビン酸ナトリウムおよび４．５ｇ／Ｌのグルコースを含み、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）が添加されたＲＰＭＩ １６４０培地を用いて培養した。
ＲＰＭＩ １６４０培地：ＧＩＢＣＯ、カタログ番号Ａ１０４９１－０１；
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）：ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１００９９－１４１Ｃ；
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ２６５０；
組換えヒトＴＮＦ－αタンパク質（ｈＴＮＦ－α）：Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ、カタログ番号２１０－ＴＡ－１００；
汎カスパーゼ阻害剤（Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ）：Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ、カタログ番号Ｓ７０２３；
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ：Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃Ｇ９２４２；
マイクロウェルプレートリーダー：Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；
９６ウェルプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ＃３９１７。
２．方法
対数増殖期のＵ９３７細胞を取り出し、遠心分離して培地を除去し、１％のＦＢＳを含むＰＲＭＩ１６４０培地で洗浄し、１％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ １６４０培地で２．５×１０５細胞／ｍｌに希釈し、９６ウェルプレートに７０μＬ／ウェル、すなわち１．７５×１０４細胞／ウェルとなるように接種した。プレートを、５％ＣＯ２、３７℃の細胞培養器で培養した。１時間インキュベートした後、試験化合物を３倍段階希釈のＤＭＳＯを用いて対応する濃度に希釈し、次いで、対応する濃度のＤＭＳＯ希釈液を１％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ １６４０培地に希釈し、１０μＬ／ウェルの異なる濃度の希釈試験化合物（試験化合物の最終濃度は１．０μＭ、０．３３３μＭ、０．１１１μＭ、０．０３７μＭ、０．０１２μＭ、０．００４μＭ、０．００１４μＭおよび０．０００５μＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は０．３％であった）、または１０μＬ／ウェルの対照溶液（３％ＤＭＳＯ）をそれぞれ細胞培養系に添加し、総量を８０μＬ／ウェルとした。次いで、１％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ １６４０培地（最終濃度５０μＭ）で希釈した１０μＬのＺ－ＶＡＤ－ＦＭＫ溶液または１０μＬの対照溶液（２．５％ＤＭＳＯ）を各ウェルに添加し、総量を９０μＬ／ウェルとした。プレートを５％ＣＯ２、３７℃の細胞培養インキュベーターで１時間インキュベートした。
１時間培養後、１％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ １６４０培地で希釈したヒトＴＮＦ－αタンパク質（最終濃度０．１μｇ／ｍＬ）１０μＬ、または１０μＬ／ウェルの対照溶液（１％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ １６４０培地）を各ウェルに添加した。プレートを５％ＣＯ２、３７℃の細胞培養インキュベーターで２０時間インキュベートした。
細胞培養プレートをインキュベーターから取り出し、室温で３０分間静置した。一方、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ ｋｉｔを冷凍庫から室温に戻し、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬をすべてのウェルに添加し、プレートを１分間振とうし、室温で１０分間遮光し、次いで、発光シグナルを得るためにＥｎｖｉｓｉｏｎでプレートを読み取った。
３．検出
暗所で９６ウェルプレートを取り出し、各ウェルのシグナル値としてＥｎｖｉｓｉｏｎマイクロウェルプレートリーダーを用いて化学発光を測定した。
組換えヒトＴＮＦ－αタンパク質（最終濃度０．１μｇ／ｍＬ）および汎カスパーゼ阻害剤（最終濃度５０μＭ）の混合溶液のウェルの平均シグナル値を下限値として用い、刺激なしのウェルの平均シグナル値を上限値として用いた。各ウェルのシグナル値に従って、すべての化合物の各濃度の阻害率を計算し、ＸＬ－Ｆｉｔ ５．３ソフトウェア（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ製）のモデル２０５によって、化合物のＩＣ５０値を算出した。
阻害率は、以下の式に従って計算された：
阻害率％＝［（処理された化合物の発光読み取り値－陽性対照の発光読み取り値）／（陰性対照の発光読み取り値－陽性対照の発光読み取り値）］×１００％
式中、
処理された化合物の発光読み取り値：組換えヒトＴＮＦ－αタンパク質、汎カスパーゼ阻害剤および試験化合物で処理されたＵ９３７細胞のシグナル値を指す；
陽性対照の発光読み取り値：組換えヒトＴＮＦ－αタンパク質、汎カスパーゼ阻害剤でおよび化合物なしで処理したＵ９３７細胞のシグナル値を指す；
陰性対照の発光読み取り値：特別な処理を行わないＵ９３７細胞のシグナル値を指す。
４．試験結果
Figure 2023538097000113
上述したアッセイによれば、本発明の化合物は、Ｕ９３７細胞系のネクロトーシスの阻害において良好な有効性を示した。
実施例４．Ｌ９２９細胞の生存率アッセイ
１．試薬および材料
Ｌ９２９細胞株（マウス線維芽細胞腫細胞株）：ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）Ｃｅｌｌ Ｂａｎｋから購入し、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーター内で、Ｌ－グルタミンを含み、１０％のＦＢＳが添加されたＭＥＭ培地を用いて培養した。
ＭＥＭ培地：ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１１０９５０８０；
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）：ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１００９９－１４１Ｃ；
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ２６５０；
０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡ：ＧＩＢＣＯ、カタログ番号２５２０００７２；
組換えマウスＴＮＦ－αタンパク質（ｍＴＮＦ－α）：Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ、カタログ番号４１０－ＭＴ－０５０；
汎カスパーゼ阻害剤（Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ）：Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ、カタログ番号Ｓ７０２３；
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ２．０ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ ｋｉｔ：Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃Ｇ９２４２；
マイクロウェルプレートリーダー：Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；
９６ウェルプレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ＃３９１７。
２．方法
対数増殖期のＬ９２９細胞を取り出し、上清を除去した。トリプシン処理および細胞剥離後、中和のために１０％ＦＢＳ含有培地を添加し、遠心分離後に上清を除去した。細胞を１０％ＦＢＳ含有培地を用いて再懸濁し、７×１０４細胞／ｍｌに調整し、７０μＬ／ウェル、すなわち４．９×１０３細胞／ウェルとなるように９６ウェルマイクロプレートに入れた。次いで、プレートを５％ＣＯ２、３７℃の細胞インキュベーターで一晩インキュベートした。
一晩インキュベートした後、９６ウェルプレートを取り出し、培地を除去し、１％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地でプレートを洗浄した。次いで、１％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地を７０μＬ／ウェルとなるように添加し、プレートを、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーターで培養した。１時間インキュベートした後、試験化合物を３倍段階希釈のＤＭＳＯを用いて対応する濃度に希釈し、次いで、対応する濃度のＤＭＳＯ希釈液を１％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地に希釈し、１０μＬ／ウェルの異なる濃度の希釈試験化合物（試験化合物の最終濃度は１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７μＭ、０．１２μＭ、０．０４μＭ、０．０１４μＭおよび０．００５μＭであり、ＤＭＳＯの最終濃度は０．３％であった）、または１０μＬ／ウェルの対照溶液（３％ＤＭＳＯ））をそれぞれ細胞培養系に添加し、総量を８０μＬ／ウェルとした。次いで、１％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地（最終濃度５μＭ）で希釈した１０μＬのＺ－ＶＡＤ－ＦＭＫ溶液または１０μＬの対照溶液（２．５％ＤＭＳＯ）を各ウェルに添加し、総量を９０μＬ／ウェルとした。プレートを５％ＣＯ２、３７℃の細胞培養インキュベーターで１時間インキュベートした。
１時間培養後、１％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地で希釈した組換えマウスＴＮＦ－αタンパク質溶液（最終濃度０．１μｇ／ｍＬ）１０μＬ、または１０μＬ／ウェルの対照溶液（１％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地）を各ウェルに添加した。プレートを５％ＣＯ２、３７℃の細胞培養インキュベーターで２０時間インキュベートした。
細胞培養プレートをインキュベーターから取り出し、室温で３０分間静置した。一方、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ ｋｉｔを冷凍庫から室温に戻し、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬をすべてのウェルに添加し、プレートを１分間振とうし、室温で１０分間遮光し、次いで、発光シグナルを得るためにＥｎｖｉｓｉｏｎでプレートを読み取った。
３．検出
暗所で９６ウェルプレートを取り出し、各ウェルのシグナル値としてＥｎｖｉｓｉｏｎマイクロウェルプレートリーダーを用いて化学発光を測定した。
組み換えマウスＴＮＦ－αタンパク質（最終濃度０．１μｇ／ｍＬ）および汎カスパーゼ阻害剤（最終濃度５μＭ）の混合溶液のウェルの平均シグナル値を下限値として用い、刺激なしのウェルの平均シグナル値を上限値として用いた。各ウェルのシグナル値に従って、すべての化合物の各濃度の阻害率を計算し、ＸＬ－Ｆｉｔ ５．３ソフトウェア（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ製）のモデル２０５によって化合物のＩＣ５０値を算出した。
阻害率は、以下の式に従って計算された：
阻害率％＝［（処理された化合物の発光読み取り値－陽性対照の発光読み取り値）／（陰性対照の発光読み取り値－陽性対照の発光読み取り値）］×１００％
式中、
処理された化合物の発光読み取り値：組換えマウスＴＮＦ－αタンパク質、汎カスパーゼ阻害剤および試験化合物で処理されたＬ９２９細胞のシグナル値を指す；
陽性対照の発光読み取り値：組換えマウスＴＮＦ－αタンパク質、汎カスパーゼ阻害剤および化合物なしで処理したＬ９２９細胞のシグナル値を指す；
陰性対照の発光読み取り値：特別な処理を行わないＬ９２９細胞のシグナル値を指す。
４．試験結果
Figure 2023538097000114
上述したアッセイによれば、本発明の化合物は、Ｌ９２９細胞のネクロトーシスの阻害において良好な有効性を示した。
実施例５．ヒト全血中のＴＮＦ－α誘導ＩＬ－１βに対する本発明の化合物の効果
１．試薬と材料
ヒト血液サンプルは、採血前に各ボランティアからの署名された同意を得て、健康なボランティアから静脈穿刺によって収集された。
ＲＰＭＩ １６４０培地：Ｌ－グルタミン、１．５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ３、２．３８３ｇ／ＬのＨＥＰＥＳ溶液、０．１１ｇ／Ｌのピルビン酸ナトリウム、および４．５ｇ／Ｌのグルコース；Ｇｉｂｃｏ、カタログ：Ａ１０４９１－０１；
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）：Ｓｉｇｍａ、カタログ：Ｄ２６５０；
組換えヒトＴＮＦ－αタンパク質（ｈＴＮＦ－α）：Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ、カタログ：２１０－ＴＡ－１００；
汎カスパーゼ阻害剤（Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ）：Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ、カタログ：Ｓ７０２３；
Ｓｍａｃ Ｍｉｍｅｔｉｃ－１６４（ＳＭ－１６４）：ＡＰＥＸＢＩＯ、カタログ：Ａ８８１５；
ヒトＩＬ－１β／ＩＬ－１Ｆ２ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ キット：Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ、カタログ：ＳＬＢ５０；
Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードマイクロプレートリーダー：ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；
９６ウェル透明平底ＴＣ処理培養マイクロプレート：Ｆａｌｃｏｎ、カタログ：３５３０７２；
９６ウェルマイクロプレート（Ｕ底）：Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ：３７９９。
２．アッセイプロトコル
ヒト全血をヘパリンで抗凝固処理し、ヒト全血アッセイにそのまま用いた。新鮮なヘパリン化ヒト全血を等量のＲＰＭＩ １６４０培地で希釈し、希釈した血液を９６ウェルプレートに各ウェル９０μＬずつ分注した。
化合物の調製：ＤＭＳＯを用いて化合物ストックを希釈し、３倍段階希釈をして８点作製した。次いで、希釈した化合物をＲＰＭＩ １６４０培地に移し、混合した。
化合物による処理および刺激：プレートの適切なウェルに希釈した化合物５μＬを入れた。化合物の最終濃度は、１．０μＭ、０．３３３μＭ、０．１１１μＭ、０．０３７μＭ、０．０１２μＭ、０．００４μＭ、０．００１４μＭおよび０．０００５μＭであり、各ウェルには０．３％のＤＭＳＯが含まれていた。陽性および陰性の対照ウェルに、３％のＤＭＳＯを含む５μＬのＲＰＭＩ １６４０培地を添加した。プレートを、５％ＣＯ２３７℃で１時間でインキュベートした。
次いで、陰性対照ウェル以外に、刺激のための混合物（ＴＮＦ－α、Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫおよびＳＭ－１６４）５μＬを最終濃度２０μＭ、１μＭおよび０．０１μｇ／ｍＬで添加した。陰性対照ウェルには、同量のＲＰＭＩ １６４０培地を添加した。
３７℃／５％ＣＯ２のインキュベーターで６時間培養した後、各ウェルに１００μＬのＰＢＳを添加し、４０００ｒｍｐで１０分間遠心分離した。ウェルあたり１１０μＬの上清を収集し、ＥＬＩＳＡのために－８０℃で保存した。
３．検出
指定されたウェルに、１００μＬのＩＬ－１βスタンダード（２つ）を調製した。ＥＬＩＳＡを、製造元の指示に従って行った。最後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いて４５０ｎｍ／５７０ｎｍでＥＬＩＳＡプレートの吸光度を測定した。
４．データ計算
ヒト全血中のＴＮＦ－α、Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫおよびＳＭ－１６４誘導ＩＬ－１β産生に対する化合物の阻害率を、次のように計算した。
ＩＬ－１βレベルは、ＩＬ－１β標準曲線（標準曲線適合方程式（fitting equation）は４つのパラメーターのロジスティックモデルである）を用いて計算された。
Figure 2023538097000115
ＩＬ－１βレベル刺激：ＴＮＦ－α、Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ、ＳＭ－１６４が添加され、かつ化合物なしの陽性対照ウェルにおけるＩＬ－１βの濃度；
ＩＬ－１βレベル非刺激：ＴＮＦ－α、Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ、ＳＭ－１６４および化合物で処理していない陰性対照ウェルにおけるＩＬ－１βの濃度；
ＩＬ－１βレベル化合物：ＴＮＦ－α、Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ、ＳＭ－１６４および化合物で処理したウェルにおけるＩＬ－１βの濃度。
化合物のＩＣ５０値は、ＸＬＦｉｔ ５ ソフトウェア（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ製）によって決定された。
５．結果
Figure 2023538097000116
上述したアッセイによれば、試験化合物は、ヒト全血におけるＴＮＦ－α、Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫおよびＳＭ－１６４誘導ＩＬ－１β産生の阻害において良好な有効性を示した。
実施例６．マウスＳＩＲＳモデルにおける本発明の化合物のＲＩＰＫ１のｉｎ ｖｉｖｏ標的阻害
目的：マウスの全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）モデルにおけるＴＮＦ－α＋ｚＶＡＤ－ＦＭＫ誘発性低体温に対する本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を評価する。
方法：モデル誘導の前に、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（雄、６～８週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入）を体重によってランダムに群分けした。各群には、群分け表（表１）に従って、賦形剤、陽性化合物１ｍｇ／ｋｇ（ＧＳＫ－５４７）および異なる用量の本発明の化合物（試験化合物）をそれぞれ経口投与した。
Figure 2023538097000117
経口投与の３０分後、マウスに、ｚＶＡＤ－ＦＭＫ（ｅｙｂｒｉｄｇｅ、ロット番号Ｓ０２９１０－０７４－０１）（１６．７ｍｇ／ｋｇ）またはＴＮＦ－α（Ｎｏｖｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号ＣＦ０９）＋ｚＶＡＤ－ＦＭＫ（０．３２５ｍｇ／ｋｇ＋１６．７ｍｇ／ｋｇ）のｐＨ７．２の２．５％ＤＭＳＯ含有リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液を静脈内注射した。直腸プローブによるモデル誘導の３時間後に体温を測定した。また、血漿中のサイトカインおよびケモカインのレベルは、ＥＬＩＳＡによるモデル誘導の３時間後に検出された。すべての動物は、モデル誘導後７２時間まで生存状態を監視された。
結果：
ＴＮＦ誘導ＳＩＲＳにおける本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を調査するために、マウスを本発明の化合物で前処理した。試験化合物は、用量依存的にＴＮＦ－αによって誘発される低体温症からマウスを保護することができた。死亡率および全身性炎症は、試験化合物の前処理によって減少する可能性があった。
実施例７．ＤＢＡ１マウスにおけるウシＩＩ型コラーゲン誘発関節炎のモデルに対する本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ有効性
目的：
ＤＢＡ１マウスのウシＩＩ型コラーゲン誘発関節炎のモデルに対する本発明の化合物のインビボ有効性を調査する。
動物：
Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．（中国北京）により提供されたＤＢＡ１マウス、雄、７～９週齢、１８～２０ｇ。
方法：
ウシＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ、Ｃｈｏｎｄｒｅｘ、カタログ：２００２１）を１００ｍＭのＨＯＡｃ（ＳＰＧＣ Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ（中国上海）、カタログ：１００００２１８）に８ｍｇ／ｍｌとなるように溶解し、４℃で一晩撹拌して保存した。８ｍｇ／ｍｌのＩＩ型コラーゲンと等量のＣＦＡ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：Ｆ５８８１）とを混合し、高速ホモジナイザー（ＦＬＵＫＯ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を用いて氷上でエマルジョンを作製した。
免疫化前に、５匹のマウスを無作為に正常（ナイーブ）群として群分けした。他のマウスは、イソフルランの腹腔内注射で麻酔し、０．０５ｍｌのエマルジョン（４ｍｇ／ｍｌのＣＩＩ／ＣＦＡ）を、０日目および２１日目に体から約１．５～２ｃｍの尾の基部に皮下注射した。
最初の免疫化の２４日後にマウスモデルにおいて関節炎の兆候が見られた後、ＣＩＩ／ＣＦＡを接種したマウスを無作為に群分けし、表２のように投与した。ＹｉＳａｉＰｕ（Ｓｕｎｓｈｉｎｅ Ｇｕｏｊｉａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（上海）Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）による処理群は、１日おきに腹腔内注射され（ｑｏｄ）、対照群および本発明の化合物（試験化合物）による処理群は毎日経口投与された。
Figure 2023538097000118
関節炎マウスの４本の脚の関節炎の症状の重症度を、関節炎の発症後、１日おきに以下の基準に従ってスコア化した。
０、紅斑および腫れの形跡なし。
１、ヘムドフット（hemed-foot）（足根骨）または足首関節に限定された紅斑および軽度の腫れ；
２、足首から足の中央にかけての紅斑および軽度の腫れ；
３、足首から中足骨関節にかけての紅斑および中等度の腫れ；
４、足首、足および指を覆う重度の紅斑および腫れ。
関節炎の重症度を、４本の足からのスコアの合計によって決定した。
スコア＝４本の足の別々のスコアの合計
一元配置分散分析の繰り返しとそれに続くＤｕｎｎｅｔ検定を用いて、ＪＭＰによって賦形剤および化合物で処理された群間の差を算出した。
投与前の各動物の関節炎スコアをベースライン（または炎症の達成可能な阻害の１００％）と見なした。各マウスの関節炎スコアの変化（ＳＣ）は、式に従って計算され、式中、スコアＤ２４は投与開始日のスコアであり、スコアＤｔは投与日Ｄｔのスコアである。
ＳＣＤｔ＝スコアＤｔ－スコアＤ２４
スコアの曲線下の面積（ＡＵＣ）は、台形則に基づいて各マウスのスコア変化から算出された。
ＡＵＣスコア＝１／２×（ＳＣＤｔ＋ＳＣＤ（ｔ－２））×（Ｄｔ－Ｄ（ｔ－２））＋１／２×（ＳＣＤ（ｔ－２）＋ＳＣＤ（ｔ－４））×（Ｄ（ｔ－２）－Ｄ（ｔ－４））＋・・・・・・＋１／２×（ＳＣＤ２６＋ＳＣＤ２４）×（Ｄ２６－Ｄ２４）
関節炎スコアの変化に対する治療の効果は、ＡＵＣ値に基づいて計算された。ＡＵＣの阻害率は、次の式を使用して算出した。
阻害率（％）＝（ＡＵＣ賦形剤－ＡＵＣ処理）／（ＡＵＣ賦形剤）×１００％
結果：
ウシＩＩ型コラーゲンを接種したマウスの免疫化は、足に重度の炎症および浮腫を発症した。このモデルに対する試験化合物のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を評価するために、関節炎スコアを視覚スコアリングによって測定した。
この研究において、賦形剤処理により、関節炎スコアが漸進的に増大した。処理は、免疫後２４日目から開始された。陽性対照であるＹｉＳａｉＰｕの２５ｍｇ／ｋｇ ＱＯＤによる２４日目から最後までの処理は、賦形剤対照と比較して関節炎を有意に遮断した。また、１５ｍｇ／ｋｇの試験化合物は、足の腫れも改善することができた。
本明細書に記載されているすべての特許および非特許文献の全内容は、それぞれの内容が１つずつ記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明を説明するために特定の実施形態および実施例が本明細書において提供されるが、それらは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本開示に基づいて、当業者は、自明の方法で、本発明の精神から逸脱することなく、他の変更または同等の解決策に到達することができるであろう。これらの変更および同等の解決策はすべて、本発明の範囲内にある。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023538097000119
     ［式中、
    Ｒ１は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ置換Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルまたは－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ３－６シクロアルキル、フェニル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒ２は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であり；
    ＺはＯ、ＮＲ３またはＣＲ４Ｒ５であり；
    Ｒ３は水素またはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）およびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
    Figure 2023538097000120
     は、それぞれ任意にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で置換されているフェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり；
    Figure 2023538097000121
     は、任意にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルおよび－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員のヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている５～１２員のヘテロアリールであり；前記フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２およびＣ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    ｎは０または１であり；
    ｐは０または１である。］
    またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
  2. Ｒ１がＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ置換Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ３－６シクロアルキルおよび４～６員ヘテロシクリルがそれぞれ、任意にハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｏ（Ｃ１－６ハロアルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）および－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で置換されている、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
  3. Ｒ１がＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ置換Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ３－６シクロアルキルおよび４～６員ヘテロシクリルがそれぞれ、任意にハロゲンおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
  4. Ｒ１がＣ１－６アルキルであり、好ましくはＲ１がメチルまたはｉ－プロピルである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
  5. Ｒ１がＣ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ３－６シクロアルキルが、任意にハロゲンおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    好ましくはＲ１が－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキルであり、前記Ｃ３－６シクロアルキルが、任意に１つ以上のハロゲンで置換されており、ｎが０または１であり；またはＲ１が４～６員ヘテロシクリルであり、前記４～６員ヘテロシクリルがオキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
  6. Ｒ２が水素、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であり；好ましくはＲ２が水素、－ＮＨ２またはＣ１－６アルキルであり；より好ましくはＲ２が水素である、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
  7. ｐが０であり、かつＺがＣＲ４Ｒ５であり；より好ましくはｐが０であり、かつＺがＣＨ２である、請求項１～６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
  8. Figure 2023538097000122
     が、それぞれ任意にハロゲン、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されているフェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり；
    好ましくは
    Figure 2023538097000123
     が、それぞれが任意にハロゲン、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されているフェニルまたはピリジルであり；
    より好ましくは
    Figure 2023538097000124
     が、任意にハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されているフェニルであるか；または
    Figure 2023538097000125
     がピリジルである、請求項１～７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
  9. Figure 2023538097000126
     が、任意にハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルおよび－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている５～１２員ヘテロアリール、好ましくは５～１０員ヘテロアリール、より好ましくは５～９員ヘテロアリールであり；前記フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意に１つ以上のハロゲンで置換されている、請求項１～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
  10. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－１）：
    Figure 2023538097000127
     （Ｉ－１）
    ［式中、
    Ｒ１はＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、シアノ置換Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ３－６シクロアルキルおよび４～６員ヘテロシクリルはそれぞれ、任意にハロゲンおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；好ましくはＲ１はＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキルまたは－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ３－６シクロアルキルは、任意にハロゲンおよびＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されており；
    Ｒ２は水素、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２であり；好ましくは、Ｒ２は水素、－ＮＨ２またはＣ１－６アルキルであり；より好ましくはＲ２は水素であり；
    Figure 2023538097000128
     は、任意にハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルおよび－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている５～１２員ヘテロアリール、より好ましくは５～１０員ヘテロアリール、より好ましくは５～９員ヘテロアリールであり；前記フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意に１つ以上のハロゲンで置換されており；
    ｎは０または１である。］
    の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
  11. Figure 2023538097000129
     が、それぞれが任意にハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルおよび－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されているトリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジル、ピラゾロピリミジル、ピラゾロピリジルまたはジヒドロピロロトリアゾリルであり；前記フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールはそれぞれ、任意に１つ以上のハロゲンで置換されている、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
  12. Figure 2023538097000130
     がそれぞれ、任意にハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルおよび－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている
    Figure 2023538097000131
     から選択され；前記フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールがそれぞれ、任意に１つ以上のハロゲンで置換されており；
    好ましくは
    Figure 2023538097000132
     がそれぞれ、任意にハロゲン、Ｃ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルおよび－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている
    Figure 2023538097000133
     から選択され；前記フェニル、Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールがそれぞれ、任意に１つ以上のハロゲンで置換されている、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
  13. Figure 2023538097000134
     が、任意にＣ１－６アルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニル、－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－４～６員ヘテロシクリルおよび－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている
    Figure 2023538097000135
     であり；前記Ｃ３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリルおよび５～６員ヘテロアリールがそれぞれ、任意に１つ以上のハロゲンで置換されており、ｎが０または１である、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
  14. Figure 2023538097000136
     が、任意にＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている
    Figure 2023538097000137
     であるか；
    または
    Figure 2023538097000138
     が、任意に－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－Ｃ３－６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている
    Figure 2023538097000139
     であり；ｎが０または１であり；前記Ｃ３－６シクロアルキルが、任意に１つ以上のハロゲンで置換されているか；
    または
    Figure 2023538097000140
     が、任意に－（Ｃ１－６アルキレン）ｎ－フェニルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている
    Figure 2023538097000141
     であり、ｎが０または１であるか；
    または
    Figure 2023538097000142
     が、任意に４～６員ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の基で置換されている
    Figure 2023538097000143
     であり；前記４～６員ヘテロシクリルがオキセタニルであるか；
    または
    Figure 2023538097000144
     が、任意に５～６員ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の基で置換されている
    Figure 2023538097000145
     であり；前記５～６員ヘテロアリールがピリジルである、
    請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物、ラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマーもしくは互変異性体。
  15. 前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１～１９、２２～４８および５３～９５から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
    Figure 2023538097000146
    Figure 2023538097000147
    Figure 2023538097000148
    Figure 2023538097000149
    Figure 2023538097000150
    Figure 2023538097000151
    Figure 2023538097000152
    Figure 2023538097000153
    Figure 2023538097000154
    Figure 2023538097000155
    Figure 2023538097000156
    Figure 2023538097000157
    Figure 2023538097000158
    Figure 2023538097000159
    Figure 2023538097000160
    Figure 2023538097000161
    Figure 2023538097000162
  16. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含み、かつ任意に薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
  17. ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏでＲＩＰＫ１の活性を阻害する方法であって、ＲＩＰＫ１と請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量とを接触させることを含む、前記方法。
  18. 対象におけるＲＩＰＫ１によって部分的または完全に媒介される疾患を治療する方法であって、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を対象に投与することを含む、前記方法。
  19. 前記疾患が自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患および癌から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 医薬としての使用のための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  21. 対象におけるＲＩＰＫ１によって部分的または完全に媒介される疾患の治療における使用のための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  22. 前記疾患が自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患および癌から選択される、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  23. 対象におけるＲＩＰＫ１によって部分的または完全に媒介される疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  24. 前記疾患が自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患および癌から選択される、請求項２３に記載の使用。
  25. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１種の追加の治療剤を含む、薬学的組合せ物。
  26. 前記治療剤が抗炎症剤または抗腫瘍剤であり；好ましくは抗腫瘍剤が放射線療法剤、化学療法剤、免疫療法剤および標的療法剤から選択される、請求項２５に記載の薬学的組合せ物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2054401B1 (en) * 2006-08-11 2013-05-01 Merck Canada Inc. Thiophenecarboxamide derivatives as ep4 receptor ligands
EP2649061B1 (en) * 2010-12-10 2015-05-13 Rottapharm Biotech S.r.l. Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists
JP6097998B2 (ja) * 2010-12-16 2017-03-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成のビアリールアミドインヒビター
TWI648273B (zh) * 2013-02-15 2019-01-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類（三）
JP2017524028A (ja) * 2014-08-21 2017-08-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬剤としてのｒｉｐ１キナーゼ阻害剤である複素環式アミド
DK3426243T3 (da) * 2016-03-09 2021-07-19 Raze Therapeutics Inc 3-phosphoglyceratdehydrogenase-inhibitorer og anvendelser deraf
WO2019099294A1 (en) * 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
SG11202108064XA (en) * 2019-01-25 2021-08-30 Beijing Scitech Mq Pharmaceuticals Ltd Acylamino bridged heterocyclic compound, and composition and application thereof
WO2020228823A1 (en) * 2019-05-16 2020-11-19 Hutchison Medipharma Limited Novel amide compounds and uses thereof
CN112047877A (zh) * 2019-05-16 2020-12-08 和记黄埔医药（上海）有限公司 新型酰胺类化合物及其用途

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