JP2020504186A - ヤヌスキナーゼ阻害剤としての新規アミノイミダゾピリジン誘導体及びそれらの医薬としての使用 - Google Patents
ヤヌスキナーゼ阻害剤としての新規アミノイミダゾピリジン誘導体及びそれらの医薬としての使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020504186A JP2020504186A JP2019557681A JP2019557681A JP2020504186A JP 2020504186 A JP2020504186 A JP 2020504186A JP 2019557681 A JP2019557681 A JP 2019557681A JP 2019557681 A JP2019557681 A JP 2019557681A JP 2020504186 A JP2020504186 A JP 2020504186A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acetonitrile
- cyclohexyl
- imidazo
- pyridin
- trans
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
式中、
Aは任意選択で1もしくは複数の重水素で置換されたC6シクロアルキルを表し、
R1は任意選択で1もしくは複数の重水素で置換されたC1アルキルを表し、
R2はR6から選択される置換基で置換され、且つ任意選択で1もしくは複数の重水素で置換されたC1アルキルを表し、
R3はR7から選択される置換基で置換され、且つ任意選択で1もしくは複数の重水素で置換されたC2アルキルを表し、
R4は水素もしくは重水素を表し、
R5は水素もしくは重水素を表し、
R6はシアノを表し、
R7はヒドロキシルを表す
上記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物に関する。
用語「Caアルキル」は、分枝鎖状または直鎖状炭化水素から1の水素原子が除去されたときに得られる基を示すことが意図される。上記アルキルは、メチル及びエチルのように1〜2の炭素原子を含む。「アルキル」中の炭素原子の数は接頭辞「Ca」によって示され、但し、aは当該炭化水素基中の炭素の数である。したがって、例えば、C1アルキルは、1の炭素原子を含むアルキル基、すなわちメチルを示すことが意図される。C2アルキルは、2の炭素原子を含むアルキル基、すなわちエチルを示すことが意図される。
一実施形態において、本発明は、一般式(I)が一般式(Ia)
式中、
R1及びR2、R4〜R7は上記に定義されたとおりであり、
Ra、Rb、Rc、及びRdはそれぞれ独立に、水素及び重水素から選択される、
一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
式中、
R1及びR2、R4〜R7は上記に定義されたとおりであり、
Ra、Rb、Rc、及びRdはそれぞれ独立に、水素及び重水素から選択される、
一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
式中、
R1及びR2、R4〜R7は上記に定義されたとおりであり、
Ra、Rb、Rc、及びRdはそれぞれ独立に、水素及び重水素から選択される、
一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
式中、
R1及びR2、R4〜R7は上記に定義されたとおりであり、
Ra、Rb、Rc、及びRdはそれぞれ独立に、水素及び重水素から選択される、
一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
トランス−2−[4−[2−[1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
トランス−2−[4−[2−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(トリジュウテリオメチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
トランス−2−[4−[2−[1,2,2,2−テトラジュウテリオ−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
シス−2−[4−[2−[1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、及び
シス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
から選択される、本明細書において規定される一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
トランス−2−[4−[2−[1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
トランス−2−[4−[2−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、及び
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
から選択される、本明細書において規定される一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
トランス−2−[4−[2−[1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
トランス−2−[4−[2−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、及び
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
の重水素化形態から選択される、本明細書において規定される一般式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
式中、
AはC6シクロアルキルを表し、
R2はR6から選択される置換基で置換され、且つ任意選択で1もしくは複数の重水素で置換されたC1アルキルを表し、
R4は水素もしくは重水素を表し、
R5は水素もしくは重水素を表し、
R6はシアノを表し、
R8はハロゲンを表す、
一般式(I)の化合物の製造に有用な上記中間体またはそれらの塩を提供する。
式中、
R2はR6から選択される置換基で置換され、且つ任意選択で1もしくは複数の重水素で置換されたC1アルキルを表し、
R4は水素もしくは重水素を表し、
R5は水素もしくは重水素を表し、
R6はシアノを表し、
R7はヒドロキシルを表し、
Ra、Rb、Rc、及びRdはそれぞれ独立に、水素及び重水素から選択され、
R8はハロゲンを表す、
一般式(Ia)の化合物の製造に有用な上記中間体またはそれらの塩を提供する。
2−[トランス−4−[6−クロロ−2−(1−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
2−[トランス−4−[6−クロロ−2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、及び
トランス−2−[4−[6−クロロ−2−(1,2,2,2−テトラジュウテリオ−1−ヒドロキシエチル)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
から選択される中間体、またはその塩を提供する。
式中、
R1は、任意選択で1もしくは複数の重水素で置換されたC1アルキルを表し、
R2はR6から選択される置換基で置換され、且つ任意選択で1もしくは複数の重水素で置換されたC1アルキルを表し、
R4は水素もしくは重水素を表し、
R5は水素もしくは重水素を表し、
R6はシアノを表し、
R7はヒドロキシルを表し、
Ra、Rb、Rc、及びRdはそれぞれ独立に、水素及び重水素から選択され、
R8はハロゲンを表す、
またはそれらの塩。
治療に用いるための本発明の化合物は一般的に医薬組成物の形態にある。したがって本発明は、一般式(I)の化合物を、任意選択で1種または複数種の他の治療上活性な化合物と共に、薬学的に許容される賦形剤、ビヒクル、または担体(複数可)と共に含む医薬組成物に関する。上記賦形剤は、当該組成物の他の成分に適合性であり、且つ該賦形剤を摂取する者に対して有害ではないという意味で「許容される」ものである必要がある。
本発明の化合物は、合成分野の当業者に周知の多くの方法で調製することができる。一般式(I)の化合物は、例えば、有機合成化学の分野で公知の方法、または当業者に理解されるそれらの変化形と共に、以下に概説する反応及び技法を用いて調製してもよい。好ましい方法としては以下に記載されるものが挙げられるが、これらに限定はされない。これらの反応は、用いる反応剤及び材料に対して適当であり、且つ実施する変換に適した溶媒中で行われる。また、下記の合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間、及び後処理手順を含む全ての提案された反応条件は、当該の反応の標準条件となるように選択されていることを理解されたく、このことは、当業者であれば容易に認識するべきものである。所与の部類に分類される全ての化合物が、記載される方法のいくつかにおいて必要とされるいくつかの反応条件に適合するとは限らない。上記反応条件に適合する置換基に対するかかる制限は、当業者には容易に明らかであろうし、且つ代替の方法を用いることができる。本発明の化合物または任意の中間体は、必要ならば、有機合成化学者に周知の標準的な方法、例えば、“Purification of Laboratory Chemicals”, 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth−Heinemannに記載の方法を用いて精製してもよい。出発物質は、市販されている公知の化合物であるか、または当業者に周知の慣用的な合成方法によって調製されるかのいずれであってもよい。
出発物質は市販されているかまたは文献公知であった。試薬及び溶媒は市販品であり、別段の注記がない限り精製することなく使用した。クロマトグラフィーによる精製は、予め充填されたREVELERIS(登録商標)Silica Flash Cartridgesを備えたGrace REVELERIS(登録商標)システム、またはTeledyne Isco CombiFlash(登録商標)Rfシステム、またはシリカゲル60を使用して手動で実施した。1H NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシラン(δ=0.00ppm)を用い、300、400、または600MHzで、Brukerの装置上で記録した。化学シフト値(δ、ppm)は、内部テトラメチルシラン(δ=0.00)標準に対する値で示す。多重腺の値は、区別した二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、または区別していない場合(m)のいずれにおいても、範囲を示していない限り、おおよその中心点の値で示す。(br)はブロードピークを表す一方、(s)は一重線を表す。
AcOH 酢酸
Boc tert−ブトキシカルボニル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
DCM ジクロロメタン
dba ジベンジリデンアセトン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチレンアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMP デス・マーチンペルヨージナン
DMSO ジメチルスルホキシド
DSC 示差走査熱量測定法
ee 鏡像異性体過剰率
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間(複数可)
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解能質量分析法
L リットル
m ミリ
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分(複数可)
m.p. 融点
Ms メタンスルホニル
MS 質量分析法または質量スペクトル
NMR 核磁気共鳴分光法
rt 室温
RuPhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tj 加熱ジャケット温度
TLC 薄層クロマトグラフィー
tr 保持時間
Tr 反応混合物の温度
UHPLC 超高速液体クロマトグラフィー
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
キサントホス 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
酸性法
装置:Gilson UV/VIS−155検出器を備えるGilson HPLCシステム
カラム:Waters SunFire(商標)Prep C18 5μm OBD 19×250mm
試薬:(A)0.1%ギ酸水溶液;(B)MeCN
ポンプ: 流速:30mL/分
装置:Gilson UV/VIS−155検出器を備えるGilson HPLCシステム
カラム:Waters XBridge(登録商標)Prep C18 5μm OBD 19×250mm
試薬:(A)50mM NH4HCO3水溶液;(B)MeCN
ポンプ: 流速:30mL/分
方法A
装置: Shimadzu UHPLC 2020
カラム: Acquity UPLC HSS C18 1.8μm、2.1×50mm
試薬: ・ギ酸≧98%、Sigma−Aldrich
・HPLC用アセトニトリル UV/勾配グレード、Baker
・純ジメチルスルホキシド(DMSO)、Chempur
・HPLC用精製水
HPLC条件: ・波長:214nm±4nm、254nm±4nm
・流速:0.5ml/分
・カラム温度:25℃
・自動試料注入装置温度:20℃
・注入容量:3.0μl
・分析時間:6分間
・溶離:勾配
移動相A:ギ酸の0.1% v/v水溶液
移動相B:ギ酸の0.1% v/vアセトニトリル溶液
シリンジ洗浄用溶液:20% MeOH
MS条件:
・質量範囲:100〜1000m/z
・イオン化:交互
・走査時間:0.5秒
UPLC−MS分析を、2.1×50mmのAcquity UPLC(登録商標)HSS T3 1.8μmカラム及びポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化で運転するAcquity SQ検出器を備える、Waters Acquity UPLCシステムを用いて実施した。移動相は、緩衝液Aについては0.1%ギ酸を添加した10mM酢酸アンモニウム水溶液、緩衝液Bについては0.1%ギ酸を添加したアセトニトリルで構成した。流速1.2mL/分で、1.4分にわたる2元系勾配(A:B 95:5→5:95)を用い、カラム温度は60℃であった。
高分解能質量スペクトルを用いたUPLC−MS分析を、254nmでのUV検出器及びポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化で運転するWaters LCT Premier XE高分解能TOF質量分析計を備えたWaters Acquity UPLCシステムを用いて実施した。方法Bと同一のカラムならびに移動相A及びBを使用したが、よりゆっくりとした勾配(4.8分にわたってA:B 99:1→1:99;0.7mL/分;カラム温度40℃)とした。
LC−MS:質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化及び大気圧化学イオン化を用いて、Shimadzu LCMS−2010EV分光計上で得た。カラム:Acquity BEH C18(50mm×2.1mm、1.7μm);移動相:A:0.1%ギ酸水溶液;B:0.1%ギ酸アセトニトリル溶液;勾配:時間(分)/Bの割合(%):0/2、0.2/2、2.3/98、3.4/98、3.41/2、3.5/2;カラム流速:0.8mL/分。
LC−MS:質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化及び大気圧化学イオン化を用いて、Shimadzu LCMS−2010EV分光計上で得た。カラム:Acquity BEH C18(50mm×2.1mm、1.7μm);移動相:A:0.1%ギ酸水溶液;B:0.1%ギ酸アセトニトリル溶液;勾配:時間(分)/Bの割合(%):0/3、0.4/3、2.5/98、3.4/98、3.5/3、4/3;カラム温度:35℃、流速:0.6mL/分。
キラル固定相SFC分析を、Phenomenex Lux(登録商標)3μm Cellulose−4(150×4.6mm)カラムを備えたWaters UPC2 SFC装置を用いて実施した。CO2:MeOH 80:20からなる移動相及び3mL/分の流速での一定組成溶離条件を用いた。分析対象物の鏡像異性体比はUVピーク面積の積分によって決定した。
中間体1
2−[トランス−4−[(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル]アセトニトリル
UPLC−MS(方法A): tR = 3.41分, m/z = 294.9 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.73 (dtd, J = 11.5, 7.7, 4.2 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 4.2 Hz, 2H) 2.04 − 1.91 (m, 2H), 1.86 − 1.75 (m, 2H), 1.64 (ddd, J = 11.6, 5.7, 3.0 Hz, 1H), 1.53 − 1.39 (m, 2H), 1.31 (ddd, J = 25.4, 12.9, 4.2 Hz, 2H)。
2−[トランス−4−[(5−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル]アセトニトリル
UPLC−MS(方法A): tR = 1.85分, m/z = 265 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.37 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06 − 1.92 (m, 2H), 1.87 − 1.74 (m, 2H), 1.71 − 1.57 (m, 1H), 1.33 − 1.16 (m, 5H)。
2−[トランス−4−[6−クロロ−2−(1−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
UPLC−MS(方法A): tR = 2.52分, m/z = 319 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.74 − 4.60 (m, 1H), 2.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.39 − 2.17 (m, 2H), 2.16 − 2.03 (m, 1H), 1.98 − 1.84 (m, 4H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.38 − 1.22 (m, 2H)。
実施例1
トランス−2−[4−[2−[1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル(化合物1)
2−[トランス−4−[6−アミノ−2−(1−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
UPLC−MS(方法A): tR = 1.72分, m/z = 300 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.26 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.96 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 − 4.47 (m, 1H), 2.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.23 − 2.06 (m, 2H), 2.01 − 1.72 (m, 5H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40 − 1.22 (m, 2H)。
トランス−2−[4−[2−[1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
HPLC−MS(方法C): tR = 1.67分, m/z = 314.1939 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.34 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.96 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 − 4.50 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.56 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30 − 2.11 (m, 2H), 1.98 − 1.82 (m, 5H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.39 − 1.23 (m, 2H)。
トランス−2−[4−[2−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル(化合物2)及びトランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル(化合物3)
(R)−ラクトアミドから調製した(R)鏡像異性体の試料と比較することにより絶対配置を確定した。後述の実施例3(別法による調製)を参照されたい。
実施例2(化合物2)
収量:73mg、>98% ee
UPLC−MS(方法C): tR = 1.67分, m/z = 314.1908 (M+H+)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.33 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.96 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.63 − 4.47 (m, 1H), 2.79 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30 − 2.10 (m, 2H), 2.01 − 1.76 (m, 5H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.40 − 1.20 (m, 2H)。
実施例3(化合物3)
収量:67mg、>98% ee
UPLC−MS(方法C): tR = 1.67分, m/z = 314.1975 (M+H+)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.96 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.63 − 4.46 (m, 1H), 2.79 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.29 − 2.11 (m, 2H), 2.00 − 1.77 (m, 5H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.39 − 1.19 (m, 2H)。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.96 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.55 (tt, J = 12.3, 4.0 Hz 1H), 2.79 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.20 (qdd, J = 12.8, 10.4, 3.7 Hz, 2H), 1.93 (ddd, J = 13.1, 6.3, 3.2 Hz, 2H), 1.89 − 1.86 (m, 2H), 1.86 − 1.84 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.30 (qdt, J = 12.3, 7.6, 3.6 Hz, 2H)。
13C NMR (151 MHz, DMSO−d6) δ 155.5, 155.4, 141.3, 139.2, 133.3, 119.5, 86.4, 61.9, 54.0, 32.9, 30.7, 30.7, 29.1, 28.8, 28.8, 22.9, 21.5。
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル(化合物3)
2−[トランス−4−[6−クロロ−2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
UPLC−MS(方法B): tR = 0.52分, m/z = 319.2 (M+H+)。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.74 − 4.59 (m, 1H), 2.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 − 2.16 (m, 2H), 2.17 − 2.00 (m, 1H), 1.99 − 1.81 (m, 4H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.41 − 1.18 (m, 2H)。
標記化合物の絶対配置を単結晶X線回折により確認した。
2−[4−[2−[(1R)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−6−クロロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
UPLC−MS(方法B): tR = 0.92分, m/z = 433.3 (M+H+)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.00 (tt, J = 12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.31 − 2.19 (m, 2H), 2.17 − 2.09 (m, 2H), 2.09 − 2.03 (m, 2H), 2.00 − 1.91 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.48 − 1.33 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)。
2−[4−[2−[(1R)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−6−[(4−メトキシフェニル)メチルメチルアミノ]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
UPLC−MS(方法B): tR = 0.95分, m/z = 548.4 (M+H+)。
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
UPLC−MS(方法B):tR = 0.38分, m/z = 314.3 (M+H+)。
分析用キラル固定相SFC:(S)鏡像異性体(従) tR = 5.37分;(R)鏡像異性体(主) tR = 5.78分。
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル(化合物3)
2−[トランス−4−[(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル]アセトニトリル
2−[トランス−4−[(5−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル]アセトニトリル
2−[トランス−4−[6−クロロ−2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(トリジュウテリオメチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル(化合物4)]
1,1,1−トリジュウテリオ−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]メタンアミン
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.25 − 7.21 (m, 2H), 6.89 − 6.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 2H)。
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−6−[(4−メトキシフェニル)メチルトリジュウテリオメチルアミノ]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(トリジュウテリオメチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
UPLC−MS(方法B): tR = 0.38分, m/z = 317.3 (M+H+)。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.33 (br s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.96 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 − 4.49 (m, 1H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.25 − 2.14 (m, 2H), 1.96 − 1.80 (m, 5H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35 − 1.24 (m, 2H)。
トランス−2−[4−[2−[1,2,2,2−テトラジュウテリオ−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル(化合物5)
トランス−2−[4−(2−アセチル−6−クロロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキシル]アセトニトリル
LC−MS(方法D): tR = 1.84分, m/z = 316.11 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.23−5.18 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.54 (d, J = 6.5, 2H), 2.31−2.23 (m, 2H), 2.08−2.05 (m, 1H), 1.94−1.89 (m, 4H) 1.30−1.27 (m, 2H)。
トランス−2−[4−[6−クロロ−2−(2,2,2−トリジュウテリオアセチル)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
LC−MS(方法E): tR = 1.79分, m/z = 320.19 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.40−5.45 (m, 1H), 2.39 (d, J = 6.5, 2H), 2.27−2.219 (m, 2H), 2.13−2.04 (m, 4H), 1.96−1.90 (m, 1H), 1.45−1.39 (m, 2H)。
トランス−2−[4−[6−クロロ−2−(1,2,2,2−テトラジュウテリオ−1−ヒドロキシエチル)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
LC−MS(方法E): tR = 1.48分, m/z = 323.23 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.68−4.63 (m, 1H), 2.54 (d, J = 6, 2H), 2.27−2.21 (m, 2H), 2.10−2.08 (m, 1H), 1.93−1.86 (m, 4H), 1.32−1.26 (m, 2H)。
トランス−2−[4−[2−[1,2,2,2−テトラジュウテリオ−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
LC−MS(方法E): tR = 1.14分, m/z = 318 (M+H+)。
推定されるジュウテリウム同位体分布(mol%):D0、D1、D2、D3、D4=0、0、3、21、76。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ (ppm) 8.32 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.93−5.89 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.57−4.51 (m, 1H), 2.78 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.24−2.17 (m, 2H), 1.94−1.86 (m, 5H), 1.31−1.23 (m, 2H)。
シス−2−[4−[2−[1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル(化合物6)
UPLC−MS(方法C): tR = 1.62分, m/z = 314.4 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.34 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.97 − 5.88 (m, 1H), 5.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.95 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.60 − 4.46 (m, 1H), 2.85 − 2.77 (m, 5H), 2.27 − 2.08 (m, 3H), 1.89 − 1.62 (m, 6H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
シス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル(化合物7)
UPLC−MS(方法C): tR = 1.62分, m/z = 314.4 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.35 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.98 (br s, 1H), 5.58 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.95 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.60 − 4.46 (m, 1H), 2.86 − 2.76 (m, 5H), 2.27 − 2.07 (m, 3H), 1.89 − 1.62 (m, 6H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリルマロン酸塩(化合物8)
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.37 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 4.98 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.62 − 4.51 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.25 − 2.14 (m, 2H), 1.97 − 1.81 (m, 5H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.36 − 1.24 (m, 2H)。
m.p.(DSC立ち上がり温度) 109 ± 2℃。
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリルグリコール酸塩(化合物9)
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.33 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.90 (br s, 1H), 5.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.96 (p, J = 5.3 Hz, 1H), 4.59 − 4.51 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.25 − 2.14 (m, 2H), 1.97 − 1.80 (m, 5H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.36 − 1.25 (m, 2H)。
m.p.(DSC立ち上がり温度) 100 ± 2℃。
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリルL−酒石酸塩(化合物10)
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.34 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.98 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.96 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.60 − 4.49 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.26 − 2.13 (m, 2H), 1.97 − 1.80 (m, 5H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.36 − 1.25 (m, 2H)。
m.p.(DSC立ち上がり温度) 98 ± 2℃。
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリルL−リンゴ酸塩(化合物11)
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.34 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 5.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.96 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 − 4.51 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 0.5H), 2.79 (s, 3H), 2.60 (dd, J = 15.6, 5.3 Hz, 0.5H), 2.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (dd, J = 15.6, 7.5 Hz, 0.5H), 2.25 − 2.14 (m, 2H), 1.96 − 1.81 (m, 5H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.36 − 1.25 (m, 2H)。
m.p.(DSC立ち上がり温度) 94 ± 2℃。
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル硫酸塩(化合物12)
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 13.32 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.07 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.67 − 4.58 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 − 2.14 (m, 2H), 1.99 − 1.87 (m, 5H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.38 − 1.27 (m, 2H)。
m.p.(DSC立ち上がり温度) 169 ± 2℃。
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル塩酸塩(化合物13)
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 14.06 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.16 (br s, 1H), 5.07 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.69 − 4.60 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 − 2.16 (m, 2H), 2.01 − 1.86 (m, 5H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.39 − 1.28 (m, 2H)。
m.p.(DSC立ち上がり温度) 148 ± 2℃。
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリルコハク酸塩(化合物14)
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 12.16 (br s, 3H), 8.33 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.96 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 − 4.50 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.25 − 2.14 (m, 2H), 1.97 − 1.80 (m, 5H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35 − 1.24 (m, 2H)。
m.p.(DSC立ち上がり温度) 162 ± 2℃。
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリルシュウ酸塩(化合物15)
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.39 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.98 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.60 − 4.52 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.25 − 2.14 (m, 2H), 1.97 − 1.82 (m, 5H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.36 − 1.25 (m, 2H)。
m.p.(DSC立ち上がり温度) 134 ± 2℃。
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリルフマル酸塩(化合物16)
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.34 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.97 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.60 − 4.51 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.26 − 2.14 (m, 2H), 1.97 − 1.80 (m, 5H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35 − 1.24 (m, 2H)。
m.p.(DSC立ち上がり温度) 111 ± 2℃。
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル1,5−ナフタレンジスルホン酸塩(化合物17)
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.60 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.06 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.63 − 4.56 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.28 − 2.06 (m, 2H), 1.95 − 1.72 (m, 5H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.38 − 1.18 (m, 2H)。
m.p.(DSC立ち上がり温度) 110 ± 2℃。
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリルDL−マンデル酸塩(化合物18)
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 8.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.45 − 7.37 (m, 2H), 7.37 − 7.31 (m, 2H), 7.31 − 7.25 (m, 1H), 6.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.92 (br s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.63 − 4.47 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.27 − 2.11 (m, 2H), 1.97 − 1.75 (m, 5H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.38 − 1.21 (m, 2H)。
m.p.(DSC立ち上がり温度) 153 ± 2℃。
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリルジオキサン溶媒和物(化合物19)
小さな磁気撹拌子を備え、蓋をした2.5mLのバイアル中で、約15mgのトランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリルの、0.4mLの1,4−ジオキサン:ヘプタン(1:1)混合物中の懸濁液を作製した。このバイアルを磁石撹拌機に載置し、室温で2週間、約600rpmで撹拌した。固体物質をろ過により単離し、乾燥した後に融点を測定した。
m.p.(DSC立ち上がり温度) 77 ± 2℃。
ヒトバキュロウイルス発現ヤヌスキナーゼ(JAK)1、2、3、及びチロシンキナーゼ(TYK)2をCarna Biosciences, Inc.から購入した(それぞれ、カタログ番号08−144、−045、−046、−147)。4種全ての精製酵素は触媒ドメインのみを含む。JAK1(アミノ酸850〜1154)及びTYK2(アミノ酸871〜1187)はN末端融合GSTタグ付きで発現され、JAK2及びJAK3はN末端融合Hisタグ付きで発現される。合成ペプチドのリン酸化の阻害を、HTRFに基づくアッセイ(Cisbio カタログ番号62TK0PEC)で測定した。まず、Labcyte ECHO 550液体取扱装置を用いて、75nLの被験化合物溶液(100% DMSO)を白色浅底384ウェルプレート(NUNC カタログ番号264706)に添加した。その後、1μLの化合物希釈緩衝液(50mM HEPES、0.05% ウシ血清アルブミン)及び2μLのTK溶液(キナーゼ緩衝液中のTK基質−ビオチン[HTRFKinEASE TKキットの1×酵素緩衝液、1mM DTT])を添加した。次いで、5μLのキナーゼ−ATP混合物(キナーゼ緩衝液中で調製)を上記ウェルに添加し、これらのプレートを室温で20分間(JAK2、3、及びTYK2)ならびに40分間(JAK1)インキュベートした。4種全てのキナーゼについて、ATPのKmに対応する濃度のATPを用いた。緩衝液、基質、キナーゼ、及びATPの最終濃度は、JAK1:50mM Hepes緩衝液 pH7.0、0.01% BSA、10mM MgCl2、1mM DTT、7μM ATP、50nM SEB、1μM TK基質−ビオチン、及び5ng/ウェル JAKl;JAK2:50mM Hepes緩衝液 pH7.0、0.01% BSA、5mM MgCl2、1mM DTT、4μM ATP、1μM TK基質−ビオチン、及び0.1ng/ウェル JAK2;JAK3:50mM Hepes緩衝液 pH7.0、0.01% BSA、5mM MgCl2、1mM DTT、2μM ATP、1μM TK基質−ビオチン、及び0.3ng/ウェル JAK3;TYK2:50mM Hepes緩衝液 pH7.0、0.01% BSA、5mM MgCl2、1mM DTT、13μM ATP、50nM SEB、1μM TK基質−ビオチン、及び0.8ng/ウェル TYK2であった。その後、4μLの検出混合物(最終濃度:50mM Hepes緩衝液 pH7.0、0.01% BSA、0.8M KF、20mM EDTA、42nM ストレプトアビジン−XL665、及び1:400 STK Ab Cryptate)を添加することによってキナーゼ反応を停止させ、これらのプレートを暗所で終夜インキュベートした。PerkinElmer Envisionリーダーを使用し、以下のフィルタ、すなわち、320nmの励起フィルタ、665nmの発光フィルタ、及び615nmの第2発光フィルタを用いてHTRFシグナルを定量した。比((665/615)×104)を各ウェルについて算出した。
25μLのSTAT6 bla−RA1(Invitrogen カタログ番号K1243)細胞懸濁液を、透明底の384ウェル黒色ViewPlate(PerkinElmer カタログ番号6007460)において、アッセイ培地(550ng/mLのCD40リガンド(Invitrogen カタログ番号PHP0025)を含む、Opti−MEM(Invitrogen カタログ番号11058−021)+0.5%熱不活化ウシ胎児血清(Invitrogen カタログ番号10082−147)+1%非必須アミノ酸(Invitrogen カタログ番号11140−050)+1%ピルビン酸ナトリウム(Invitrogen カタログ番号11360−070)+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(インビトロジェン カタログ番号15140−122))中に30〜40,000細胞/ウェルの密度で播種した。これらの細胞プレートを、加湿した37℃の空気/CO2(95%/5%)のインキュベータ中で終夜インキュベートした。翌日、Labcyte ECHO 550液体取扱装置を用いて、125nLの被験化合物及び基準化合物の溶液を細胞プレートに移した。次いでこれらのプレートを加湿した37℃の空気/CO2(95%/5%)のインキュベータ中で1時間インキュベートした。その後、上記プレートに組換えヒトインターロイキン4(Invitrogen カタログ番号PHC0045)を、これもLabcyte Echo 550を用いて、10ng/mLの最終濃度となるように添加した。次いで、これらの細胞を加湿した37℃の空気/CO2(95%/5%)のインキュベータ中で4.5〜5時間インキュベートした。次いで、8μLのLiveBLAzer基質混合物(Invitrogen カタログ番号K1095)を上記アッセイプレートに添加し、これを室温で終夜インキュベートした。次いで、励起:405nm;発光:460nm(緑色チャネル);発光:535nm(青色チャネル)で蛍光を測定した。両発光チャネルにおいてバックグラウンドを差し引き、460/535nmの比を各ウェルについて算出した。
25μLのSTAT5 irf1−bla TF1(Invitrogen カタログ番号K1219)細胞懸濁液を、透明底の384ウェル黒色ViewPlate(PerkinElmer カタログ番号6007460)において、アッセイ培地(Opti−MEM(Invitrogen カタログ番号11058−021)+0.5%熱不活化ウシ胎児血清(Invitrogen カタログ番号10082−147)+1%非必須アミノ酸(Invitrogen カタログ番号11140−050)+1%ピルビン酸ナトリウム(Invitrogen カタログ番号11360−070)+1%ペニシリン/ストレプトマイシン(インビトロジェン カタログ番号15140−122))中に約10,000細胞/ウェルの密度で播種した。これらの細胞プレートを、加湿した37℃の空気/CO2(95%/5%)のインキュベータ中で終夜インキュベートした。翌日、Labcyte ECHO 550液体取扱装置を用いて、125nLの被験化合物及び基準化合物の溶液を細胞プレートに移した。次いでこれらのプレートを加湿した37℃の空気/CO2(95%/5%)のインキュベータ中で1時間インキュベートした。その後、上記プレートに組換えヒトエリスロポエチン(EPO)(Invitrogen カタログ番号PHC9634)を、これもLabcyte Echo 550を用いて、10ng/mLの最終濃度となるように添加した。次いで、これらの細胞を加湿した37℃の空気/CO2(95%/5%)のインキュベータ中で4.5〜5時間インキュベートした。次いで、8μLのLiveBLAzer基質混合物(Invitrogen カタログ番号K1095)を上記アッセイプレートに添加し、これを室温で終夜インキュベートした。次いで、励起:405nm;発光:460nm(緑色チャネル);発光:535nm(青色チャネル)で蛍光を測定した。両発光チャネルにおいてバックグラウンドを差し引き、460/535nmの比を各ウェルについて算出した。
*WO2011086053の実施例641及び実施例644はWO2011086053に従って調製
本発明の実施例3ならびにWO2011086053の実施例644及び641のキナーゼ選択性プロファイルを、JAK1を含む23種のチロシンキナーゼ(ABL、CSK、EGFR、EPHA2、EPHB1、EPHB4、FGFR1、FLT3、IGF1R、ITK、JAK1、JAK3、KDR、LCK、MET、PDGFRα、PDGFRβ、PYK2、SRC、TIE2、TRKA、及びTYRO3)、ならびに68種のセリン及びトレオニンキナーゼ(LCK、MET、AKT1、AMPKα1/β1/γ1、AurA、AurB、AurC、BRSK2([ATP]=Km値)、CaMK1α([ATP]=Km値)、CaMK2α([ATP]=Km値)、CaMK4、CDC2/CycB1、CDC7/ASK、CDK2/CycA2、CDK2/CyE1、CDK3/CyE1([ATP]=Km値)、CDK4/CyD3、CDK6/CyD3、CDK7/CycH/MAT1、CDK9/CycT1、CHK1、CK1ε、CK2α1/β、CK2α2/β、CLK1、CLK2、DAPK1、DYRK1B、Erk2、GSK3α、GSK3β、HGK、IKKβ、IRAK4([ATP]=Km値)、JNK2、LOK([ATP]=Km値)、MAPKAP2、MLK1、MLK2、MNK2([ATP]=Km値)、MST1、MST2([ATP]=Km値)、NEK1、NEK2、NEK6、NEK7、NEK9、p38α、p70S6K、PAK1([ATP]=Km値)、PAK2、PAK5([ATP]=Km値)、PBK、PDK1、PIM1、PIM2、PKACα、PKCα、OKD2、PKN1([ATP]=Km値)、PLK1、PLK2([ATP]=Km値)、ROCK1、RSK1、SGK、skMLCK([ATP]=Km値)、及びTSSK1)からなるパネルを用いて、CARNA Biosciences Inc.において評価した。評価は、全般的には1mMのATP濃度で行ったが、特定のキナーゼについては対応するKm値に近いATP濃度を用いた(これはそれぞれの関連するキナーゼに括弧書きする)。阻害率は、JAK1 EC50の約1000倍の阻害剤濃度で測定した。結果を表2にまとめる。
可逆的CYP阻害、時間依存性CYP阻害(TDI)、及びCYP誘導を、当局による指針に従って、Cyprotex PLCにおいて試験した。可逆的CYP阻害については、IC50を、実施例3については50μM、WO2011086053の実施例644及び641については25μMの基質濃度まで測定した。可逆的CYP阻害の結果を表3にまとめる。
ND=測定せず
異なるpHにおける結晶性の実施例3、WO2011086053の実施例644及び641の水溶性を評価した。mg/mLで表した溶解度を表5にまとめる。
Claims (14)
- 一般式(I)
式中、
Aは任意選択で1もしくは複数の重水素で置換されたC6シクロアルキルを表し、
R1は任意選択で1もしくは複数の重水素で置換されたC1アルキルを表し、
R2はR6から選択される置換基で置換され、且つ任意選択で1もしくは複数の重水素で置換されたC1アルキルを表し、
R3はR7から選択される置換基で置換され、且つ任意選択で1もしくは複数の重水素で置換されたC2アルキルを表し、
R4は水素もしくは重水素を表し、
R5は水素もしくは重水素を表し、
R6はシアノを表し、
R7はヒドロキシルを表す
前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物。 - 一般式(I)が一般式(Ia)
式中、
R1及びR2、R4〜R7は請求項1に定義されたとおりであり、
Ra、Rb、Rc、及びRdはそれぞれ独立に、水素及び重水素から選択される、
請求項1に記載の化合物。 - 一般式(I)が一般式(Ib)
式中、
R1及びR2、R4〜R7、Ra、Rb、Rc、ならびにRdは、請求項1または2に定義されたとおりである、
請求項1または2に記載の化合物。 - トランス−2−[4−[2−[1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
トランス−2−[4−[2−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(トリジュウテリオメチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
トランス−2−[4−[2−[1,2,2,2−テトラジュウテリオ−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
シス−2−[4−[2−[1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、及び
シス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。 - トランス−2−[4−[2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−6−(メチルアミノ)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 自己免疫疾患などの免疫系の疾患、もしくは免疫系の調節解除に関連する疾患の予防及び/または治療における使用のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- アトピー性皮膚炎の予防及び/または治療における、請求項7に記載の使用のための化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を、薬学的に許容されるビヒクルもしくは賦形剤または薬学的に許容される担体(複数可)と共に含む医薬組成物。
- 1種または複数種の他の治療上活性な化合物を共に含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- JAK1キナ−ゼ活性の阻害に応答性である疾患の治療における使用のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 自己免疫疾患などの免疫系の疾患の予防、治療、または改善方法であって、前記疾患の少なくとも1種に罹患している人に、有効量の1種または複数種の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物を、任意選択で薬学的に許容される担体または1種もしくは複数種の賦形剤と共に、任意選択で他の治療上活性な化合物との併用で投与することを含む前記方法。
- 2−[トランス−4−[(5−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)アミノ]シクロヘキシル]アセトニトリルから選択される化合物またはその塩。
- 2−[トランス−4−[6−クロロ−2−(1−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、
2−[トランス−4−[6−クロロ−2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル、及び
トランス−2−[4−[6−クロロ−2−(1,2,2,2−テトラジュウテリオ−1−ヒドロキシエチル)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]シクロヘキシル]アセトニトリル
から選択される化合物、またはその塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17151020.9 | 2017-01-11 | ||
EP17151020 | 2017-01-11 | ||
PCT/EP2018/050548 WO2018130563A1 (en) | 2017-01-11 | 2018-01-10 | Novel amino-imidazopyridine derivatives as janus kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020504186A true JP2020504186A (ja) | 2020-02-06 |
JP2020504186A5 JP2020504186A5 (ja) | 2021-02-12 |
JP7009504B2 JP7009504B2 (ja) | 2022-01-25 |
Family
ID=57777557
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019557681A Active JP7009504B2 (ja) | 2017-01-11 | 2018-01-10 | ヤヌスキナーゼ阻害剤としての新規アミノイミダゾピリジン誘導体及びそれらの医薬としての使用 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10703751B2 (ja) |
EP (1) | EP3568396B1 (ja) |
JP (1) | JP7009504B2 (ja) |
KR (1) | KR102548543B1 (ja) |
CN (1) | CN110167938B (ja) |
AU (1) | AU2018208516B2 (ja) |
BR (1) | BR112019014191A2 (ja) |
CA (1) | CA3045567A1 (ja) |
CY (1) | CY1123864T1 (ja) |
DK (1) | DK3568396T3 (ja) |
ES (1) | ES2846741T3 (ja) |
HR (1) | HRP20210095T1 (ja) |
HU (1) | HUE052720T2 (ja) |
IL (1) | IL267829B (ja) |
LT (1) | LT3568396T (ja) |
MX (1) | MX2019008331A (ja) |
MY (1) | MY195576A (ja) |
PL (1) | PL3568396T3 (ja) |
PT (1) | PT3568396T (ja) |
RS (1) | RS61317B1 (ja) |
RU (1) | RU2019125177A (ja) |
SI (1) | SI3568396T1 (ja) |
TW (1) | TWI760419B (ja) |
UA (1) | UA123972C2 (ja) |
WO (1) | WO2018130563A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201904190B (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JOP20190144A1 (ar) | 2016-12-16 | 2019-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز |
TW202016110A (zh) | 2018-06-15 | 2020-05-01 | 比利時商健生藥品公司 | Jak激酶家族之小分子抑制劑 |
US20210269447A1 (en) * | 2018-07-06 | 2021-09-02 | Leo Pharma A/S | Novel amino-imidazopyrimidine derivatives as janus kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof |
CN114555595B (zh) * | 2019-08-30 | 2023-12-26 | Tsd生命科学有限公司 | 咪唑并吡啶衍生物及将其作为有效成分的药学组合物 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2518071A1 (en) * | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors |
WO2013007768A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
JP2013517220A (ja) * | 2010-01-12 | 2013-05-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 三環式複素環式化合物、その組成物、及び使用の方法 |
WO2013117645A1 (en) * | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Galapagos Nv | Imidazo [4, 5 -c] pyridine derivatives useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
JP2014515362A (ja) * | 2011-05-25 | 2014-06-30 | アルミラル・ソシエダッド・アノニマ | 骨髄増殖性疾患、移植拒絶、免疫介在性疾患および炎症性疾患の処置のための医薬の製造に有用な、ピリジン−2(1h)−オン誘導体 |
CN104098563A (zh) * | 2013-04-02 | 2014-10-15 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | Jnk抑制剂化合物 |
WO2015168246A1 (en) * | 2014-04-30 | 2015-11-05 | Incyte Corporation | Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5394404B2 (ja) * | 2008-02-06 | 2014-01-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | キナーゼ阻害剤として有用な置換イミダゾピリダジン類 |
US9115127B2 (en) * | 2010-08-05 | 2015-08-25 | Amgen Inc. | Benzimidazole and azabenzimidazole compounds that inhibit anaplastic lymphoma kinase |
WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
UA117572C2 (uk) | 2012-11-01 | 2018-08-27 | Інсайт Холдинґс Корпорейшн | Трициклічні конденсовані похідні тіофену як інгібітори jak |
EP2922851B8 (en) * | 2012-11-20 | 2017-09-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Aminopyrimidine compounds as inhibitors of t790m containing egfr mutants |
BR112019005969A2 (pt) | 2016-10-03 | 2019-06-18 | Tll Pharmaceutical Llc | inibidores seletivos de jak1 inovadores e usos dos mesmos |
JOP20190144A1 (ar) | 2016-12-16 | 2019-06-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز |
-
2018
- 2018-01-10 AU AU2018208516A patent/AU2018208516B2/en active Active
- 2018-01-10 SI SI201830191T patent/SI3568396T1/sl unknown
- 2018-01-10 PL PL18702412T patent/PL3568396T3/pl unknown
- 2018-01-10 ES ES18702412T patent/ES2846741T3/es active Active
- 2018-01-10 CA CA3045567A patent/CA3045567A1/en active Pending
- 2018-01-10 MX MX2019008331A patent/MX2019008331A/es unknown
- 2018-01-10 HU HUE18702412A patent/HUE052720T2/hu unknown
- 2018-01-10 RU RU2019125177A patent/RU2019125177A/ru unknown
- 2018-01-10 UA UAA201908568A patent/UA123972C2/uk unknown
- 2018-01-10 JP JP2019557681A patent/JP7009504B2/ja active Active
- 2018-01-10 US US16/477,249 patent/US10703751B2/en active Active
- 2018-01-10 PT PT187024120T patent/PT3568396T/pt unknown
- 2018-01-10 DK DK18702412.0T patent/DK3568396T3/da active
- 2018-01-10 MY MYPI2019003964A patent/MY195576A/en unknown
- 2018-01-10 EP EP18702412.0A patent/EP3568396B1/en active Active
- 2018-01-10 KR KR1020197021697A patent/KR102548543B1/ko active IP Right Grant
- 2018-01-10 LT LTEP18702412.0T patent/LT3568396T/lt unknown
- 2018-01-10 CN CN201880006261.0A patent/CN110167938B/zh active Active
- 2018-01-10 BR BR112019014191-0A patent/BR112019014191A2/pt active Search and Examination
- 2018-01-10 RS RS20210044A patent/RS61317B1/sr unknown
- 2018-01-10 WO PCT/EP2018/050548 patent/WO2018130563A1/en unknown
- 2018-01-11 TW TW107101035A patent/TWI760419B/zh active
-
2019
- 2019-06-26 ZA ZA2019/04190A patent/ZA201904190B/en unknown
- 2019-07-03 IL IL267829A patent/IL267829B/en unknown
-
2021
- 2021-01-19 HR HRP20210095TT patent/HRP20210095T1/hr unknown
- 2021-02-01 CY CY20211100085T patent/CY1123864T1/el unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013517220A (ja) * | 2010-01-12 | 2013-05-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 三環式複素環式化合物、その組成物、及び使用の方法 |
EP2518071A1 (en) * | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors |
JP2014515362A (ja) * | 2011-05-25 | 2014-06-30 | アルミラル・ソシエダッド・アノニマ | 骨髄増殖性疾患、移植拒絶、免疫介在性疾患および炎症性疾患の処置のための医薬の製造に有用な、ピリジン−2(1h)−オン誘導体 |
WO2013007768A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
WO2013117645A1 (en) * | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Galapagos Nv | Imidazo [4, 5 -c] pyridine derivatives useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
CN104098563A (zh) * | 2013-04-02 | 2014-10-15 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | Jnk抑制剂化合物 |
WO2015168246A1 (en) * | 2014-04-30 | 2015-11-05 | Incyte Corporation | Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10954240B2 (en) | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity | |
EP1470124B1 (en) | 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO 2,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES | |
JP7009504B2 (ja) | ヤヌスキナーゼ阻害剤としての新規アミノイミダゾピリジン誘導体及びそれらの医薬としての使用 | |
RU2764980C2 (ru) | Бициклические амины в качестве новых ингибиторов jak-киназы | |
EP3576743B1 (en) | 5-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-5-azaspiro[2 5]octane-8-carboxylic acid derivatives as jak kinase inhibitors | |
TW201309703A (zh) | 作為蛋白質酪胺酸激酶抑制劑之新穎磺醯胺哌□衍生物及其醫藥用途 | |
EP3818060B1 (en) | Novel amino-imidazopyrimidine derivatives as janus kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof | |
KR20240055788A (ko) | 신규한 ras 억제제 | |
CA3222404A1 (en) | Heterocyclic jak inhibitor | |
RU2772463C1 (ru) | Новые производные аминоимидазопиримидина в качестве ингибиторов janus-киназ и их фармацевтическое применение | |
CN110627795A (zh) | 磷酸二酯酶抑制剂及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201223 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201223 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20211129 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20211130 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211208 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220112 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7009504 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |