JP5394404B2

JP5394404B2 - キナーゼ阻害剤として有用な置換イミダゾピリダジン類

Info

Publication number: JP5394404B2
Application number: JP2010546068A
Authority: JP
Inventors: ブライアン・イー・フィンク; リビン・チェン; ピン・チェン; ダームパル・エス・ドッド; アシュビニクマー・ブイ・ガバイ; ソン−ホン・キム; ウェイン・バッカロ; リタイ・エイチ・チャン; ユフェン・チャオ
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2008-02-06
Filing date: 2009-02-06
Publication date: 2014-01-22
Anticipated expiration: 2029-02-06
Also published as: WO2009100375A1; US20100323994A1; US8389527B2; EP2240488A1; JP2011511095A; CN101981033B; EP2240488B1; CN101981033A

Description

本願は、２００８年２月６日に出願された米国特許出願第６１／０２６，６５１号の優先権の利益を主張する。

本発明は、抗癌剤として有用な新規の置換イミダゾピリダジン類に関する。本発明はまた、増殖性および他の型の疾患の治療における該化合物の使用方法、並びに該化合物を含む医薬組成物にも関する。

本発明は、タンパク質キナーゼ酵素を阻害する縮合ヘテロ環化合物、タンパク質キナーゼを阻害する化合物を含む組成物、並びにタンパク質キナーゼの過剰発現または上方調節の特徴を有する疾患を治療するためのタンパク質キナーゼ酵素の阻害剤の使用方法に関する。タンパク質キナーゼは、細胞内シグナル伝達を媒介する。これは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質受容体へのリン酸転移を行うことによってなされる。細胞外および他の刺激が、細胞内部に生じる様々な細胞応答を引き起こす、多数のキナーゼおよび経路が存在する。細胞外刺激は、細胞増殖、遊走、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の調節および細胞周期の制御に関する一つ以上の細胞応答を行いうる。

多くの疾患は、タンパク質キナーゼを介した現象によって引き起こされる異常な細胞応答と関係がある。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症疾患、神経性および神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連疾患が含まれる。したがって、治療剤として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すための相当な努力が医薬品化学においてなされてきた。

セリン／スレオニンキナーゼは、将来の小分子阻害剤のために最も有望な薬物標的のうちの一つであるタンパク質キナーゼのクラスである。セリン／スレオニンキナーゼの阻害は、癌、糖尿病および様々な炎症障害の治療に関連がありそうである。Ｂｃｒ／Ａｂｌタンパク質キナーゼ阻害剤としてのグリベックの開発の成功によって、タンパク質キナーゼ（例えばタンパク質キナーゼＣＫ２）が癌治療の可能性を有する有効な薬物標的であるというさらなる根拠が与えられている。

タンパク質キナーゼＣＫ２（以前はカゼインキナーゼＩＩとして知られていた）は、高度に保存されたセリン／スレオニンキナーゼである。哺乳類において、該酵素は、該酵素の触媒サブユニットにおける変化のため、２つのアイソザイム型であるＣＫ２α（ＣＫ２Ａ１）およびＣＫ２α'（ＣＫ２Ａ２）で存在する。タンパク質キナーゼＣＫ２は普遍的に発現しており、真核生物において構成的に活性である。それは様々な細胞タンパク質と相互作用し、細胞複製、例えば細胞増殖および分化、細胞生存、および腫瘍形成に関与している。腫瘍形成に関して、タンパク質キナーゼＣＫ２は、腎腫瘍（Stalter et al., 「Asymmetric expression of protein kinase CK2 subunits in human kidney tumors」, Biochem. Biophys. Res. Commun., 202:141-147 (1994)）、乳腺腫瘍（Landesman-Bollag et al., 「Protein kinase CK2 in mammary gland tumorigenesis」, Oncology, 20:3247-3257 (2001)）、肺癌（Daya-Makin et al., 「Activation of a tumor-associated protein kinase (p40TAK) and casein kinase II in human squamous cell carcinomas and adenocarcinomas of the lung」, Cancer Res., 54:2262-2268 (1994)）、頭頚部癌（Faust et al., 「Antisense oligonucleotides against protein kinase CK2-α inhibit growth of squamous cell carcinoma of the head and neck in vitro」, Head Neck, 22:341-346 (2000)）、および前立腺癌（Wang et al., 「Role of protein kinase CK2 in the regulation of tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand-induced apoptosis in prostate cancer cells」, Cancer Res., 66:2242-2249 (2006)）に関与している。

タンパク質キナーゼの阻害剤は広範囲に探索されており、いくつかの出版によって有効な化合物クラスが報告されている。例えば、ＣＫ２キナーゼ阻害剤としてのピラゾロトリアジン類がＮｉｅらに報告され（Bioorgainic & Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007)）、ＩＲＡＫキナーゼ修飾因子としてのイミダゾピリダジン類がＷＯ２００８／０３０５７９に報告された。また、特定のイミダゾピリダジン化合物は、ＷＯ２００７／０３８３１４（２００７年４月５日に公開）、ＷＯ２００８／００４５５３６（２００８年２月２１日に公開）に開示された（両方とも本譲受人に譲渡された）。本発明は、タンパク質キナーゼ、特にＣＫ２キナーゼの有効な阻害剤であることが見い出された新しいクラスのイミダゾピリダジンアミド類に関する。これらの新規化合物は、そのドラッガビリティ(drugability)に重要である、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬品として有用であるように提供される。

（発明の概要）
本発明は、癌の治療のためにタンパク質キナーゼ酵素、特にタンパク質キナーゼＣＫ２を阻害する式（Ｉ）〜（Ｉｆ）の縮合ヘテロ環化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。

本発明はまた、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体も提供する。

本発明はまた、医薬的に許容される担体、並びに少なくとも一つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物も提供する。

本発明はまた、治療有効量の少なくとも一つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、このような治療が必要な患者に投与することを特徴とする、タンパク質キナーゼＣＫ２の活性の阻害方法も提供する。

本発明はまた、治療有効量の少なくとも一つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、このような治療が必要な患者に投与することを特徴とする、血管形成の阻害方法または癌の治療方法も提供する。

本発明はまた、治療に使用するための、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグも提供する。

本発明はまた、ヒトの患者における癌、特に、ＣＫ２酵素の阻害による治療に感受性を示す癌の治療剤の製造における、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用も提供する。

本発明のこれらおよび他の特徴は、開示の連続(disclosure continue)としての拡充形で示される。

（発明の詳細な説明）
本発明は、抗癌剤として有用な新規イミダゾピリダジン化合物、このような新規化合物を用いた医薬組成物およびこのような化合物の使用方法を提供する。

本発明に従って、式Ｉ：

［式中、
Ｒ₁およびＲ₃は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ_1-4アルキルから選択され；
Ｒ₂は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ₄は、水素、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、
−Ｓ（Ｏ）₂アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ₅は、水素およびＣ_1-4アルキルから選択され；
Ｒ₆は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され；および
Ｒ₇は、水素およびＣ_1-4アルキルから選択され；または
Ｒ₆およびＲ₇は、それらに結合する窒素原子と一緒になって、適宜置換されていてもよい５、６もしくは７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環、または適宜置換されていてもよい７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ₈は、水素およびＣ_1-4アルキルから選択されるが；
但し、Ｒ₂が

であり、Ｒ₄が

であり、Ｒ₆が

である場合、Ｒ₃は水素ではない］
の開示された化合物、またはその医薬的に許容される塩が存在する。

式Ｉの化合物の一つの態様において、Ｒ₂は、アリール、置換アリール、Ｃ_3-7シクロアルキル、置換Ｃ_3-7シクロアルキル、５または６員ヘテロシクロおよびヘテロアリール、並びに置換５または６員ヘテロシクロおよびヘテロアリールから選択される。

式Ｉの化合物の別の態様において、Ｒ₂は、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、ピリダジニルピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、トリアジニル、およびトリアゾリルから選択され、その中で、
各Ｒ₂は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、置換Ｃ_1-4アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＮＲ_2aＲ_2b、−ＮＲ_2aＣ（Ｏ）Ｒ_2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_2aＲ_2b −Ｃ（Ｏ）ＯＲ_2aで適宜置換されていてもよく、
Ｒ_2aおよびＲ_2bは各々独立して、水素およびＣ_1-4アルキルから選択される。

式Ｉの化合物の別の態様において、Ｒ₄は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、その中で、各Ｒ₄は、１〜３個の化学基である、Ｔ₁、Ｔ₂、および／またはＴ₃で適宜置換されていてもよく；
Ｔ₁、Ｔ₂、およびＴ₃は各々独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＨＲ）_rＳＯ₃Ｈ、−（ＣＨＲ）_rＳＲ₉、−（ＣＨＲ）_rＳ（Ｏ）_pＲ₁₁、−（ＣＨＲ）_rＳ（Ｏ）_pＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₉Ｓ（Ｏ）_pＲ₁₁、−（ＣＨＲ）_rＯＲ₉、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₀、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨＲ）_rＣ（＝Ｏ）ＯＲ₉、−（ＣＨＲ）_rＣ（＝Ｏ）Ｒ₉、−（ＣＨＲ）_r ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₉、−（ＣＨＲ）_rＣ（＝Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨＲ）_r−シクロアルキル、−（ＣＨＲ）_r−ヘテロシクロ、−（ＣＨＲ）_r−アリール、および−（ＣＨＲ）_r−ヘテロアリールから選択され、その中で、前記シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールは、原子価により許容されれば、１〜３個の化学基である、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃および／またはＲ₁₄で適宜置換されていてもよく；各ｐは独立して、１または２であり；各ｒは独立して、０、１、２、または３であり；または
隣接する環原子に位置しているＴ₁およびＴ₂は、それらに結合する環原子と一緒になって、縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロを形成し、その中で、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロは、原子価により許容されれば、１〜３個の化学基である、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃および／またはＲ₁₄で適宜置換されていてもよく；
各Ｒは独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；
Ｒ₉およびＲ₁₀は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；あるいはＲ₉およびＲ₁₀は、それらに結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し、その中で、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロは、原子価により許容されれば、１〜３個の化学基である、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃および／またはＲ₁₄で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ₁₁は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；
Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、およびＲ₁₄は各々独立して、Ｃ_1-4アルキル、置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、置換Ｃ_2-4アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＯＣＦ₃、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキル）、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₃ ⁺、−ＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、および適宜置換されていてもよいフェニルから選択される。

式Ｉの化合物のさらに別の態様において、Ｒ₄は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニル、４、５、または６員単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロから選択され、各化学基は、１〜３個の化学基である、Ｔ₁、Ｔ₂、および／またはＴ₃で適宜置換されていてもよく；並びに
Ｔ₁、Ｔ₂、およびＴ₃は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_1-4アルキル、ハロアルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ、フェノキシ、シアノ、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＯＲ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₁、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）₂ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＯＨ、−（ＣＨ₂）_rＣＮ、−（ＣＨ₂）_rシクロヘキシル、−（ＣＨ₂）_rフェニル、−（ＣＨ₂）_rモルホリニル、−（ＣＨ₂）_rピリジル、−（ＣＨ₂）_rピラゾリル、−（ＣＨ₂）_rテトラゾリル、−（ＣＨ₂）_rシクロプロピル、−（ＣＨ₂）_rピロリジニル、−（ＣＨ₂）_rピペリジニル、−（ＣＨ₂）_rフリル、−（ＣＨ₂）_rイミダゾリル、−（ＣＨ₂）_rピリミジニル、−（ＣＨ₂）_rピペラジニル、および−（ＣＨ₂）_rピラジジニル(pyradizinyl)、−（ＣＨ₂）_rイミダゾリル、−（ＣＨ₂）_rピラゾリル、−（ＣＨ₂）_rトリアゾリル、−（ＣＨ₂）_rチアゾリルから選択され、各環の化学基は、原子価により許容されれば、１〜３個の化学基である、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃および／またはＲ₁₄で適宜置換されていてもよく；各ｒは独立して、０、１、または２であり；
Ｒ₉およびＲ₁₀は各々独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、
ハロＣ_1-4アルキル、−（ＣＨ₂）_vＯＨ、−（ＣＨ₂）_vＮ（アルキル）₂、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピリジルから選択され、その中で、前記Ｃ_3-6シクロアルキル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピリジルは、ＮＨ₂、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルおよびアリールで適宜置換されていてもよく；各ｖは独立して、１、２、または３であり；
Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、およびＲ₁₄は各々独立して、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルおよびフェニルから選択され、それらは適宜、ヒドロキシ、ニトロ、およびハロゲンで置換されていてもよい。

式Ｉの化合物のさらに別の態様において、Ｒ₆は、Ｃ_1-4アルキル、アリール、Ｃ_3-7シクロアルキル、５または６員単環式ヘテロシクロおよびヘテロアリール環から選択され、その中で、Ｒ₆は、１〜３個の化学基である、Ｔ₄、Ｔ₅、および／またはＴ₆で適宜置換されていてもよく；
Ｔ₄、Ｔ₅およびＴ₆は独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＨＲ）_rＳＲ₁₅、−（ＣＨＲ）_rＳ（Ｏ）_qＲ₁₇、−（ＣＨＲ）_rＳ（Ｏ）_qＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）_qＲ₁₇、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）_qＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨＲ）_rＯＲ₁₅、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₆、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₁₆、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨＲ）_rＣ（＝Ｏ）Ｒ₁₅、−（ＣＨＲ）_rＣ（＝Ｏ）ＯＲ₁₅、−（ＣＨＲ）_rＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₁₅、−（ＣＨＲ）_rＳＯ₃Ｈ、−（ＣＨＲ）_rＣ（＝Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨＲ）_r−シクロアルキル、−（ＣＨＲ）_r−ヘテロシクロ、−（ＣＨＲ）_r−アリール、および−（ＣＨＲ）_r−ヘテロアリールから選択され、その中で、前記シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールは、ＯＨおよびＮＨ₂で適宜置換されていてもよく；各ｑは独立して、１または２であり；各ｒは独立して、０、１、２、または３であり；
Ｒ₁₅およびＲ₁₆は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；
各Ｒ₁₇は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択される。

式Ｉの化合物のさらに別の態様において、Ｒ₆は、１〜３個の化学基である、Ｔ₄、Ｔ₅、および／またはＴ₆で適宜置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであり；
Ｔ₄、Ｔ₅およびＴ₆は各々独立して、ＯＲ₁₅、ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₆、ＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₁₆、ＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₁₅、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ₁₅およびＲ₁₆は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；
Ｒ₇は、水素およびＣ_1-3アルキルから選択され；または
Ｒ₆およびＲ₇は、それらに結合する窒素原子と一緒になって、適宜置換されていてもよい５、６もしくは７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環、または適宜置換されていてもよい７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環を形成する。

本発明のさらに別の態様は、式Ｉ（ａ）：

［式中、
Ｒ₂は、アリール、置換アリール、Ｃ_3-7シクロアルキル、置換Ｃ_3-7シクロアルキル、５または６員ヘテロシクロおよびヘテロアリール、並びにハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、置換Ｃ_1-4アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＮＲ_2aＲ_2b、−ＮＲ_2aＣ（Ｏ）Ｒ_2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_2aＲ_2b −Ｃ（Ｏ）ＯＲ_2aで適宜置換されていてもよい置換５または６員ヘテロシクロおよびヘテロアリールから選択され、その中で、Ｒ_2aおよびＲ_2bは各々独立して、水素およびＣ_1-4アルキルから選択され；
Ｒ₄は、水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、各化学基は、１〜３個の化学基である、Ｔ₁、Ｔ₂、および／またはＴ₃で適宜置換されていてもよく；
Ｔ₁、Ｔ₂、およびＴ₃は各々独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₃Ｈ、−（ＣＨ₂）_rＳＲ₉、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_pＲ₁₁、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_pＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｓ（Ｏ）_pＲ₁₁、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₉、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＯＲ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_r−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_r−ヘテロシクロ、−（ＣＨ₂）_r−アリール、および−（ＣＨ₂）_r−ヘテロアリールから選択され、その中で、前記シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールは、原子価により許容されれば、１〜３個の化学基である、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃および／またはＲ₁₄で適宜置換されていてもよく；または
隣接する環原子に位置しているＴ₁およびＴ₂は、それらに結合する環原子と一緒になって、縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロを形成し、その中で、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロは、原子価により許容されれば、１〜３個の化学基である、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃および／またはＲ₁₄で適宜置換されていてもよく；各ｐは独立して、１または２であり；各ｒは独立して、０、１、２、または３であり；
Ｒ₉およびＲ₁₀は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；あるいはＲ₉およびＲ₁₀は、それらに結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し、その中で、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロは、原子価により許容されれば、１〜３個の化学基である、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃および／またはＲ₁₄で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ₁₁は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；
Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、およびＲ₁₄は各々独立して、Ｃ_1-4アルキル、置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、置換Ｃ_2-4アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＯＣＦ₃、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキル）、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₃ ⁺、−ＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、および適宜置換されていてもよいフェニルから選択され；
Ｒ₆は、Ｃ_1-4アルキル、アリール、Ｃ_3-7シクロアルキル、５または６員単環式ヘテロシクロおよびヘテロアリールから選択され、その中で、Ｒ₆は、１〜３個の化学基である、Ｔ₄、Ｔ₅、および／またはＴ₆で適宜置換されていてもよく；
Ｔ₄、Ｔ₅およびＴ₆は独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ₂）_rＳＲ₁₅、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_qＲ₁₇、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_qＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）_qＲ₁₇、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）_qＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₁₅、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）Ｒ₁₅、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＯＲ₁₅、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₁₅、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₃Ｈ、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_r−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_r−ヘテロシクロ、−（ＣＨ₂）_r−アリール、および−（ＣＨ₂）_r−ヘテロアリールから選択され、その中で、前記シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールは、ＯＨまたはＮＨ₂で適宜置換されていてもよく；各ｑは独立して、１または２であり；各ｒは独立して、０、１、２、または３であり；
Ｒ₁₅およびＲ₁₆は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；
各Ｒ₁₇は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される］
を有する化合物に関する。

式Ｉ（ａ）の化合物のさらに別の態様において、Ｒ₂は、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され、その中で、各Ｒ₂は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＯＲ_2a、−ＮＲ_2aＲ_2b、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ_2a −Ｃ（Ｏ）ＮＲ_2aＲ_2bで適宜置換されていてもよく、Ｒ_2aおよびＲ_2bは各々独立して、水素およびＣ_1-4アルキルから選択され；
Ｒ₄は、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、および４、５、もしくは６員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロから選択され、各々、１〜２個の化学基である、Ｔ₁および／またはＴ₂で適宜置換されていてもよく；
Ｔ₁およびＴ₂は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_1-4アルキル、ハロアルキル、シアノ、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＯＲ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₁、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）₂ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＣＮ、−（ＣＨ₂）_rシクロヘキシル、−（ＣＨ₂）_rフェニル、−（ＣＨ₂）_rモルホリニル、−（ＣＨ₂）_rピリジル、−（ＣＨ₂）_rピラゾリル、−（ＣＨ₂）_rシクロプロピル、−（ＣＨ₂）_rピロリジニル、−（ＣＨ₂）_rピペリジニル、−（ＣＨ₂）_rフリル、−（ＣＨ₂）_rイミダゾリル、−（ＣＨ₂）_rピリミジニル、−（ＣＨ₂）_rピペラジニル、および−（ＣＨ₂）_rピラジジニル、−（ＣＨ₂）_rイミダゾリル、−（ＣＨ₂）_rピラゾリル、−（ＣＨ₂）_rトリアゾリル、−（ＣＨ₂）_rテトラゾリル、−（ＣＨ₂）_rチアゾリルから選択され、各化学基は、原子価により許容されれば、１〜３個の化学基である、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃および／またはＲ₁₄で適宜置換されていてもよく；各ｒは独立して、０、１、２、または３であり；
Ｒ₉およびＲ₁₀は各々独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、−（ＣＨ₂）_rＯＨ、−（ＣＨ₂）_rＮ（アルキル）₂、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピリジルから選択され、各環は、ＮＨ₂、Ｃ_1-4アルキルおよびアリールで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ₁₁は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；
Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、およびＲ₁₄は各々独立して、ヒドロキシ；ヒドロキシおよびハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ_1-4アルキル；並びにフェニルから選択され；
Ｒ₆は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、５〜６員単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロから選択され、各化学基は、１〜２個の化学基である、Ｔ₄およびＴ₅で適宜置換されていてもよく；
Ｔ₄およびＴ₅は各々独立して、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）_qＲ₁₇、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）_qＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₁₅、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₅Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＯＲ₁₅、−（ＣＨ₂）_r−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_r−アリール、−（ＣＨ₂）_r−ヘテロアリール、および−（ＣＨ₂）_r−ヘテロシクロから選択され；各ｑは独立して、１または２であり、各ｒは独立して、０、１、または２であり；
Ｒ₁₅およびＲ₁₆は各々独立して、水素、シアノ、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＲ₂₂、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＮＲ₁₈Ｒ₁₉、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＮＲ₁₈Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₉、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＣ（＝Ｏ）Ｒ₁₈、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＣ（＝Ｏ）ＮＲ₁₈Ｒ₁₉、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＣ（＝Ｏ）ＯＲ₁₈、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＯＲ₁₈、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＳ（Ｏ）₂Ｒ₂₂、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロから選択され、その中で、該置換基は、Ｃ_1-4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、およびＯＨから選択され；または
Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、それらに結合する窒素原子と一緒になって、ＯＨ；無置換Ｃ_1-4アルキル；および−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）で置換されたＣ_1-4アルキルで適宜置換されていてもよい５、６または７員単環式ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し；各ｗは独立して、１、２、または３であり；
Ｒ₁₇は独立して、シアノ、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＲ₂₂、（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＮＲ₁₈Ｒ₁₉、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＮＲ₁₈Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₉、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＣ（＝Ｏ）Ｒ₁₈Ｒ₁₉、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＣ（＝Ｏ）ＯＲ₁₈、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＯＲ₁₈（各ｗは独立して、１、２、または３である）；アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロから選択され、その中で、該置換基は、Ｃ_1-4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、およびＯＨから選択され；
Ｒ₁₈およびＲ₁₉は各々独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、およびＣ_2-4アルキニルから選択され、各々、Ｃ_1-6アルキル −（ＣＨ₂）_r−Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｈ、−ＯＣ（ＣＨ₃）₃、−（ＣＨ₂）_rＯＣ_1-5アルキル、ＯＨ、ＳＨで適宜置換されていてもよく；または
Ｒ₁₈およびＲ₁₉は、それらに結合する窒素原子と一緒になって、適宜置換されていてもよい５、６または７員単環式ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ₂₀およびＲ₂₁は各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｈ、−ＯＣ（ＣＨ₃）₃、−（ＣＨ₂）_rＯＣ_1-5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、およびＣ_2-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ₂₂は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、およびフェニルから選択され、その中で、前記ヘテロシクロ、ヘテロアリール、およびフェニルは、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、および＝Ｏで適宜置換されていてもよい。

本発明のさらなる態様は、以下の式Ｉ（ｂ）、Ｉ（ｃ）、Ｉ（ｄ）、Ｉ（ｅ）、およびＩ（ｆ）：

［式中、
変量(variable)Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｔ₄（それらが出てきた場合）は、式Ｉ（ａ）および／またはＩ（ｂ）の化合物について上記で示されるいずれの態様（例えば、いずれのさらなるまたは好ましい態様においても列挙されるもの）から選択されてもよく；並びに
Ｘ₁は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＮＲ_2aＲ_2b、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_2aＲ_2bであってもよく、Ｒ_2aおよびＲ_2bは各々独立して、水素およびＣ_1-4アルキルから選択される］
の化合物に関する。

本発明の化合物には、これらに限らないが、以下が含まれる：
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（３−アゼチジニルアミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−（（ｔｒａｎｓ−４−（（ジメチルカルバモイル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−（（ｔｒａｎｓ−４−（Ｄ−アラニルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、
ｔｒａｎｓ−４−（（８−（シクロプロピルアミノ）−３−（（３−フルオロ−４−ピリジニル）カルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル、
（ｔｒａｎｓ−４−（（８−（シクロプロピルアミノ）−３−（（３−フルオロ−４−ピリジニル）カルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸メチル、
８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（（イソプロピルカルバモイル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−（（ｔｒａｎｓ−４−（Ｌ−アラニルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（（ジメチルスルファモイル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（（８−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）カルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）グリシン酸メチル、
８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（３−ピリジン−３−イルウレイド）シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−（（ｔｒａｎｓ−４−（Ｄ−アラニルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、
８−アセトアミド−６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、および
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（メチルスルホニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド。

さらに別の態様は、ヒトの患者における癌、特に、ＣＫ２酵素の阻害による治療に感受性を示す癌の治療剤の製造における、式Ｉの化合物の使用、および／または式Ｉ（ａ）の化合物の使用に関する。

以下は、本明細書の中で用いられ得る用語の定義である。特にことわりが無ければ、本明細書の中で基または用語に関して提供される最初の定義は、本明細書にわたり単独でまたは別の基の一部として、その基または用語に適用する。

用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の、１〜２０炭素原子、好ましくは１〜７炭素原子の無置換炭化水素基をいう。用語「低級アルキル」とは、炭素原子が１〜４の無置換アルキル基をいう。

用語「置換アルキル」は、例えば１〜４個の置換基［例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される二置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド（例えばＳＯ₂ＮＨ₂）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えばＣＯＮＨ₂）、置換カルバミル（例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアリールアルキル、またはアルキル、アリールもしくはアリールアルキルから選択された窒素に２つの置換基がある場合）；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロサイクリル（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど）、および置換ヘテロサイクリル］で置換されたアルキル基を指す。上記において、置換基がさらに置換される場合、それはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールアルキルによってである。

用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）およびヨウ素（ヨード）をいう。

用語「アリール」とは、環部分が６〜１２炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基をいい、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などであり、そのそれぞれは置換されてもよい。

用語「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」、または「アリールアルキルスルホニル」とは、それぞれ、酸素；アミノ；アルキルアミノ；チオ；アルカノイルアミノ；スルホニル；アルコキシ；スルフィニル；ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール；アルキルチオ；カルボニル；アルケニル；またはアルキルスルホニルに結合している、アリールまたは置換アリールをいう。

用語「アリールスルホニルアミノカルボニル」とは、アミノカルボニルに結合しているアリールスルホニルをいう。

用語「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」または「アリールオキシアリール」とは、それぞれ、アルキルもしくは置換アルキル；カルボニル；またはアリールもしくは置換アリールに結合しているアリールオキシをいう。

用語「アリールアルキル」とは、少なくとも一つの炭素原子に結合している、少なくとも一つの水素原子がアリールまたは置換アリールに置き換わっている、アルキルまたは置換アルキルをいう。典型的なアリールアルキルには、これらに限定されないが、例えばベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、および２−ナフトフェニルエタン−１−イルが含まれる。

用語「アリールアルキルオキシ」とは、酸素結合を介して結合されているアリールアルキル（−Ｏ−アリールアルキル）をいう。

用語「置換アリール」とは、例えば１〜４個の置換基（例えばアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなど）で置換されたアリール基をいう。その置換基は、さらにヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルによって置換され得る。

用語「ヘテロアリール」とは、適宜置換されていてもよい芳香族基をいい、例えば、それは、４〜７員単環式、７〜１１員二環式、または１０〜１５員三環式環構造であり、それは、少なくとも一つのヘテロ原子および少なくとも一つの炭素原子含有環を有する（例えば、ピリジン、テトラゾール、インダゾール、チオフェン、インドール、ピリミジン）。

用語「アルケニル」とは、１〜４二重結合を有する、２〜２０炭素原子、好ましくは２〜１５炭素原子、そして最も好ましくは２〜８炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。

用語「置換アルケニル」とは、例えば、１〜２個の置換基（例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）で置換されたアルケニル基をいう。

用語「アルキニル」とは、１〜４三重結合を有する、２〜２０炭素原子、好ましくは２〜１５炭素原子、そして最も好ましくは２〜８炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。

用語「置換アルキニル」とは、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノおよびヘテロサイクリル、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどの置換基によって置換されたアルキニル基をいう。

用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、「ヘテロシクロ」、および「ヘテロサイクリル」とは、少なくとも一つの炭素原子を有する環において、少なくとも一つのヘテロ原子を有する、適宜置換されていてもよい、十分に飽和もしくは不飽和な、芳香族もしくは非芳香族環基（例えば、４〜７員単環式、７〜１１員二環式、または１０〜１５員三環式環系）をいう。ヘテロ原子を含む、ヘテロ環基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１つ、２つもしくは３つ有してもよく、その場合に窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子は適宜四級化されてもよい。ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。

代表的な単環式ヘテロ環式基には、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、ホモピペラジニル、２−オキソホモピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル(azepinyl)、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１、１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどが含まれる。

代表的な二環式ヘテロ環式基には、インドリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンジミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ[２，３−ｃ]ピリジニル、フロ[３，１−ｂ]ピリジニル]またはフロ[２，３−ｂ]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタルアジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、などが含まれる。

代表的な置換基には、上記の一つ以上のアルキル基もしくはアリールアルキル基、またはアルキル置換基として上述した一つ以上の基が含まれる。

また、より小さなヘテロサイクリル（エポキシドおよびアジリジン）も含まれる。

用語「炭素環」または「カルボサイクリル」とは、３〜１２原子を含む、安定な、飽和、部分的に飽和または不飽和の、単環式または二環式炭化水素環をいう。特に、これには、５もしくは６原子を含む単環式環、または９もしくは１０原子を含む二環式環が含まれる。適当な値には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジヒドロインデニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。本明細書における「炭素環」または「カルボシクリル」に関して、用語「適宜置換されていてもよい」とは、その炭素環がアルキル（好ましくは、低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは、低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくは、ジ（低級）アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは、低級アルコキシ（低級）アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは、低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ）並びにアリール（好ましくはフェニル）、前記アリールでハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で適宜置換されるアリールから独立して選択される一またはそれ以上の基によって、一またはそれ以上の置換可能な環位置で置換されてもよいことを示す。

用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。

用語「アルキルスルホン」は、−Ｒ^kＳ（＝Ｏ）₂Ｒ^kで、そのＲ^kがアルキルまたは置換アルキルであるものを指す。

用語「オキソ」は、２価の基である＝Ｏを指す。

用語「カルバメート」は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ₂の基を指す。

用語「アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂の基を指す。

用語「スルホンアミド」は、−ＳＯ₂ＮＨ₂の基を指す。

用語「置換アミド」、「置換スルホンアミド」、または「置換カルバメート」は、少なくとも一つの水素が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される基に置き換わっている、それぞれ、アミド、スルホンアミド、またはカルバメートを指す。

置換アミドは、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^mＲⁿで、Ｒ^mおよびＲⁿが独立してＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲ^mまたはＲⁿの少なくとも一つは置換部分である基を指す。

置換スルホンアミドは、例えば、−ＳＯ₂ＮＲ^oＲ^pで、Ｒ^oおよびＲ^pが独立してアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲ^oまたはＲ^pの少なくとも一つは置換部分である基を指す。

置換カルバメートは、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^qＲ^rで、Ｒ^qおよびＲ^rが独立してアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲ^qまたはＲ^rの少なくとも一つは置換部分である基を指す。

用語「ウレイド」は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ₂の基を指す。

用語「シアノ」は、−ＣＮの基を指す。

用語「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキルアルコキシ」は、それぞれ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルが結合している、アルキルもしくは置換アルキル；またはアルコキシを指す。

用語「ニトロ」は、−Ｎ（Ｏ）₂の基を指す。

用語「チオ」は、−ＳＨの基を指す。

用語「アルキルチオ」は、−ＳＲ^sで、Ｒ^sがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。

用語「チオアルキル」は、−Ｒ^tＳで、Ｒ^tがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。

用語「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ^uで、Ｒ^uがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。

用語「アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^vで、Ｒ^vがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。

用語「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの基を指す。

用語「カルボキシアルコキシ」または「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、それぞれ、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルが結合している、アルコキシを指す。

用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^wで、Ｒ^wがアルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである基を指す。

用語「アリールアルコキシカルボニル」は、アリールまたは置換アリールが結合している、アルコキシカルボニルを指す。

用語「アルキルカルボニルオキシ」または「アリールカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^xで、それぞれ、Ｒ^xがアルキルもしくは置換アルキル、またはアリールもしくは置換アリールである基を指す。

用語「カルバモイル」は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^x、および／または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^yＲ^zで、Ｒ^yおよびＲ^zが独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される基を指す。

用語「カルボニル」は、Ｃ（＝Ｏ）を指す。

用語「アルキルカルボニル」、「アミノカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」「アミノアルキルカルボニル」、または「アリールアミノカルボニル」は、それぞれ、アルキルもしくは置換アルキル；アミノ；アルキルアミノもしくは置換アルキルアミノ；アミノアルキルもしくは置換アミノアルキル；またはアリールアミノが結合している、カルボニルを指す。

用語「アミノカルボニルアリール」または「アミノカルボニルアルキル」は、それぞれ、アミノカルボニルが結合している、アリールもしくは置換アリール；またはアルキルもしくは置換アルキルを指す。

用語「スルホニル」は、Ｓ（＝Ｏ）₂の基を指す。

用語「スルフィニル」は、Ｓ（＝Ｏ）を指す。

用語「カルボキシアルキル」は、カルボキシが結合している、アルキルまたは置換アルキルを指す。

本明細書で単独または別の基の一部としての用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨをいう。

式Ｉの化合物は塩を形成することができ、これもまた本発明の範囲内である。医薬的に許容される（すなわち、無毒で、生理学的に許容される）塩が望ましいが、例えば本発明の化合物を単離または精製するのに、他の塩も有用である。

式Ｉの化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）などと塩を形成し得る。そのような塩は、当業者に公知な方法で形成することができる。

式Ｉの化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成し得る。そのような塩には、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、および他の様々な塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）によって形成されるものが含まれる。そのような塩は、当業者に知られているように形成されうる。

また、双性イオン（「分子内塩」）も形成され得る。

本発明の化合物に関するあらゆる立体異性体は、混合の、または純粋な、もしくは実質的に純粋な形のいずれかで、考慮されている。本発明の化合物の定義は、可能な全ての立体異性体、およびそれらの混合物を包含する。その定義は特に、特定の活性を有する、ラセミ体、および分離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、物理的方法（例えば、分別結晶法、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）を用いて分離することができる。個々の光学異性体は、通常の方法（例えば、光学活性酸とともに塩を形成し、その後結晶化する方法）を用いてラセミ化合物から得ることができる。

式Ｉの化合物はまた、プロドラッグの形も有し得る。プロドラッグは、医薬品に関する多くの望まれる性質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など）を高めることが知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形で提供され得る。したがって本発明は、現在特許請求されている化合物のプロドラッグ、それの運搬方法、およびそれを含む組成物を包含することも意図されている。「プロドラッグ」は、プロドラッグが対象の哺乳類に投与された場合に、インビボで本発明の活性親薬物を放出する、任意の共有結合担体も含まれることが意図されている。本発明のプロドラッグは、化合物に存在する官能基を修飾することによって製造され、その修飾は、通常操作またはインビボで開裂されて、親化合物になるという方法である。プロドラッグには、本発明のプロドラッグが対象の哺乳類に投与された場合に、開裂して遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離スルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している、それぞれ、ヒドロキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリル基である、本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基を有する酢酸、ギ酸、および安息香酸エステル誘導体が含まれる。

プロドラッグの様々な形が、当技術分野で公知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例については：
ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985) および Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, K. Widderら編 (Academic Press, 1985);
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen および H. Bundgaard編, 第5章, 「Design and Application of Prodrugs」, H. Bundgaard著, pp. 113-191 (1991); 並びに
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)
を参照。

（有用性）
本発明の化合物はキナーゼ活性を調節する。本発明の化合物によって調節されうるキナーゼ活性の型には、これらに限らないが、ＡＡＫ１、ＡＢＬ、ＡＣＫ、ＡＣＴＲ２、ＡＣＴＲ２ｂ、ＡＤＣＫ３、ＡＤＣＫ４、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ４、ＡＭＰＫＡ１、ＡＭＰＫＡ２、ＡＲＧ、ＡＵＲＡ、ＡＵＲＢ、ＡＵＲＣ、ＡＸＬ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＢＩＫＥ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＳＫ２、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１Ａ、ＣＡＭＫ２Ａ、ＣＡＭＫ２Ｂ、ＣＡＭＫ１Ｄ、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＭＫ１Ｇ、ＣＡＭＫ２Ｇ、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＨＫ２、ＣＫ１Ａ２、ＣＫ１Ｄ、ＣＫ１Ｅ、ＣＫ１Ｇ１、ＣＫ１Ｇ２、ＣＫ２Ａ１、ＣＫ２Ａ２、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＳＫ、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＣＡＭＫＬ３、ＤＤＲ２、ＤＭＰＫ１、ＤＲＡＫ１、ＤＲＡＫ２、ＤＹＲＫ１、ＤＹＲＫ２、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＭＳ、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＦＵＳＥＤ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２、ＧＰＲＫ４、ＧＰＲＫ５、ＧＰＲＫ６、ＧＳＫ３Ａ、ＧＳＫ３Ｂ、ＨＣＫ、ＨＰＫ１、ＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２、ＨＥＲ４／ＥＲＢＢ４、ＨＨ４９８、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＩＮＳＲ、ＩＲＲ、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＤＲ、ＫＨＳ１、ＫＨＳ２、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２、ＭＡＲＫ４、ＭＥＫ１、ＭＥＲ、ＭＥＴ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＭＬＫ３、ＭＮＫ２、ＭＰＳＫ１、ＭＲＣＫＡ、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、ＭＳＴ１、ＭＳＴ２、ＭＳＴ３、ＭＳＴ４、ＭＵＳＫ、ＭＹＴ１、ＮＤＲ２、ＮＥＫ２、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、Ｐ３８Ａ、Ｐ３８Ｂ、Ｐ３８Ｇ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＫ１、ＰＨＫＧ１、ＰＨＫＧ２、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＫＡ、ＰＫＡＣＡ、ＰＫＡＣＢ、ＰＫＣＡ、ＰＫＣＤ、ＰＫＣＨ、ＰＫＣＩ、ＰＫＣＴ、ＰＫＣＺ、ＰＫＤ２、ＰＫＧ１、ＰＫＧ２、ＰＫＮ２、ＰＬＫ１、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＰＲＫＸ、ＰＹＫ２、ＱＩＫ、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＩＰＫ２、ＲＯＣＫ−Ｉ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、ＲＯＮ、ＲＯＳ、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ４、ＳＡＰＫ２ａ、ＳＡＰＫ２ｂ、ＳＡＰＫ３、ＳＡＰＫ４、ＳＧＫ、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＫＭＬＣＫ、ＳＲＣ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＹＫ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ１、ＴＩＥ２、ＴＬＫ１、ＴＬＫ２、ＴＮＫ１、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＷＮＫ３、ＹＡＮＫ２、ＹＡＮＫ３、ＹＥＳ、ＹＳＫ１、ＺＡＰ７０、ＺＣ１／ＨＧＫ、ＺＣ２／ＴＮＩＫ、およびその変異体が含まれる。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）の化合物が、キナーゼ活性の調節に関係している増殖性症状の治療に特に有用であり、特に、チロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼ活性の阻害に有用であることを、出願人は発見している。本発明の化合物は、異常なキナーゼ活性に関係している増殖性障害の治療に用いられうる。本明細書で用いられるように、用語「治療（処置）」には、応答処置(responsive measure)および予防的処置のいずれかまたは両方、例えば、疾患または障害の発症を抑制しまたは遅延させ、症状または病状の十分なまたは部分的な低下を達成し、および／または疾患もしくは障害および／またはその症状を軽減、改善、低下、または治療するようにデザインされた処置が含まれる。

したがって、本発明の一つの態様は、温血動物（例えば、ヒト）における抗増殖効果の生成に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用である。

本発明のさらなる特徴として、治療が必要な温血動物（例えば、ヒト）における抗増殖効果を生成する方法が提供され、それは、本明細書で既に定義したように、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を、前記動物に投与することを特徴とする。

さらに理解されるべきことは、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲内にあることである。溶媒和の方法は、一般的に当技術分野で公知である。

本発明のさらなる態様において、温血動物（例えば、ヒト）における抗増殖効果の生成に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。

本発明のさらなる特徴として、治療が必要な温血動物（例えば、ヒト）における抗増殖効果を生成する方法が提供され、それは、本明細書で既に定義したように、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を、前記動物に投与することを特徴とする。

上記本明細書で定義した抗増殖治療は、単独療法として適用してもよく、あるいは本発明の化合物に添加して、一以上の他の物質および／または治療を含んでもよい。そのような治療は、治療におけるそれぞれの成分を同時に、連続的に、または別々に投与することによって達成し得る。本発明の化合物はまた、公知の抗癌剤および細胞毒性剤、並びに放射線治療のような治療と併用しても有用であり得る。もし固定用量として製剤するなら、そのような併用製品は、下記に記載されている用量域の範囲内で本発明の化合物を、および承認されている用量域の範囲内で、他の医薬的に活性な薬剤を用いる。組み合わせ製剤が不適切な場合に、式Ｉの化合物は公知の抗癌剤および細胞毒性剤、並びに放射線治療のような治療と一緒に、連続して用いることができる。

用語「抗癌」剤には、癌治療に有用であるいずれの公知である薬剤も含まれ、例えば以下：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；抗ＶＥＧＦ抗体（アバスチン（登録商標））のようなＶＥＧＦ阻害剤、および小分子（例えば、ＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８）；バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２、およびＣＥＰ−７０５５；ＨＥＲ１および、抗ＨＥＲ２抗体（ハーセプチン）のようなＨＥＲ２阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、１１Ｆ８、およびセツキシマブ）；Ｅｇ５阻害剤（例えば、ＳＢ−７１５９９２、ＳＢ−７４３９２１、およびＭＫＩ−８３３）；ｐａｎＨｅｒ阻害剤（例えば、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、ＡＥＥ−７８８、ＸＬ−６４７、ｍＡｂ２Ｃ４、およびＧＷ−５７２０１６）；Ｓｒｃ阻害剤［例えば、グリベック（登録商標）およびダサチニブ；カソデックス（登録商標）（ビカルタミド、アストラゼネカ）、タモキシフェン］；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；イマチニブのようなＰＤＧＦ阻害剤；固形癌への血流を遮断することによって、癌細胞から栄養を取り除き癌細胞を休止状態にさせる、抗血管新生剤および抗血管剤；アンドロゲン依存性の癌を非増殖性にする、去勢；チロシンキナーゼ非受容体および受容体の阻害剤；インテグリンシグナル伝達阻害剤；微小管活性化剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−O−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル-３’−Ｎ−ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル-３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾニル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボナートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ^*，３Ｒ^*（Ｅ），７Ｒ^*，１０Ｓ^*，１１Ｒ^*，１２Ｒ^*，１６Ｓ^*］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン、およびこれらの誘導体）；ＣＤＫ阻害剤、抗増殖性の細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、エトポシド、ＶＭ−２６；抗悪性腫瘍薬酵素（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８）；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位複合体（例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン）；生物学的修飾物質；増殖阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；プリン拮抗薬（例えば、６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリン）のような代謝拮抗剤；グルタミン拮抗薬、例えばＤＯＮ（ＡＴ−１２５；ｄ−オキソ−ノルロイシン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；並びに造血性成長因子などである。

付加的な細胞毒性剤には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート（idatrexate）、トリメトレキサート（trimetrexate）、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンなどが含まれる。

内科的腫瘍学の分野において、それぞれの癌患者を治すために治療の異なる形を併用して用いることは、通常の治療の範囲内である。内科的腫瘍学において、そのような治療の他の構成物には、上記本明細書で定義した抗増殖性の治療に加え、外科手術、放射線治療または化学療法があり得る。そのような化学療法は、治療薬の主要な３つのカテゴリーを包含し得る：
（ｉ）上記で定義したものと異なる機序で作用する抗血管新生薬（例えば、リノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン）；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤のような細胞分裂阻害剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxifene)）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(borazole)、エキセメスタン）、抗ホルモン、抗プロゲストーゲン、抗アンドロゲン（例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロリダクターゼの阻害剤（例えばフィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗侵襲剤(anti-invasion agent)（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）および増殖因子機能（増殖因子、例えばＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子）の阻害剤（このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、例えばアバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ）が含まれる）；
チロシンキナーゼ阻害剤、およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤）；並びに
（ｉｉｉ）腫瘍内科学に用いられる抗増殖性／抗悪性腫瘍薬およびその組合せ、例えば代謝拮抗剤（例えばメトトレキセートのような葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類縁体、シトシンアラビノシド）；
挿入抗腫瘍抗生物質(intercalating antitumor antibiotics)（例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；
白金誘導体（例えばシスプラチン、カルボプラチン）；
アルキル化剤（例えばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミドニトロソ尿素、チオテパ；
有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニン）およびタキソイド類、例えばタキソール（登録商標）（パクリタキセル）、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）および最近の微小管剤(microbtubule agent)、例えばエポシロン類縁体（イクサベピロン）、ディスコデルモリド類縁体、およびエリュテロビン類縁体；
トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）；
細胞周期阻害剤（例えばフラボピリドール）；
生物学的応答調節物質、およびプロテアソーム阻害剤、例えばベルケード（登録商標）（ボルテゾミブ）。

上記のように、本発明の式Ｉの化合物はそれらの抗増殖効果ゆえに興味の対象となる。そのような本発明の化合物は、癌、乾癬、および関節リウマチのような広範囲にわたる症状に有用であることが予想される。

より具体的に式Ｉの化合物は、様々な癌、例えば（これらに限らないが）、以下が含まれる治療において有用である：
−癌、例えば、前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、および甲状腺癌；
−中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば神経芽細胞腫、神経膠芽腫、および髄芽腫；並びに
−他の腫瘍、例えばメラノーマおよび多発性骨髄腫。

一般的な、細胞増殖の制御における、キナーゼの重要な働きに起因して、阻害剤は可逆的な細胞分裂阻害剤として作用することができ、それは異常な細胞増殖（例えば、良性前立腺肥大、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、および炎症性大腸炎）を特徴とするいずれの疾患経過の治療においても有用であり得る。

式Ｉの化合物は、タンパク質キナーゼ活性が高頻度で発現する腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、脳癌、甲状腺癌、および脾臓癌）の治療において、特に有用である。また、本発明の化合物は、肉腫、および小児肉腫（pediatric sarcomas）の治療においても有用であり得る。本発明の化合物の組成物（または組み合わせで）を投与することにより、哺乳類の宿主における腫瘍の増殖は減少する。

活性成分が含まれる、本発明の医薬組成物は、経口用に適した形態（例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤）であり得る。経口用である組成物は医薬組成物の製造のために当該技術分野で公知である任意の方法によって製造することができて、並びにそのような組成物には医薬的に優雅な（elegant）および口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される薬剤の一またはそれ以上が含まれ得る。

経口用の製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセルとしてか、あるいは活性成分がポリエチレングリコールまたは油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）のような水溶性担体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。

医薬組成物は、滅菌注射可能な水溶液の形であり得る。許容され得る、ベヒクルおよび溶媒として、水、リンガー溶液および生理食塩液が用いられ得る。

この滅菌注射可能な製剤はまた、活性成分が油性相に溶解している、滅菌注射用の水中油型マイクロエマルションでもあり得る。例えば、活性成分はまず、ダイズ油およびレシチンの混合物に溶解され得る。該油剤は次いで、水およびグリセロールの混合物に移されて、マイクロエマルションを形成するために処理される。

注射剤またはマイクロエマルションは、局所ボーラス注入法によって患者の血流中に持ち込まれ得る。あるいは、本化合物の血中濃度を一定に維持するために、該液剤またはマイクロエマルションを、該方法で投与することが有効であり得る。そのような一定濃度を維持するために、連続的な静脈内送達装置が利用され得る。そのような装置の一例には、デルテック（Deltec）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプがある。

医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のために、滅菌注射可能な、水性または油性の懸濁液の形であり得る。この懸濁液は適した分散剤または湿潤剤、および上記の懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法によって製剤され得る。

本発明の化合物がヒト患者に投与される場合、通常、１日の服用量は処方医師により決定され、その用量は一般に年齢、体重、性別、およびそれぞれの患者の反応、並びに患者の症状の重症度によって変わる。

もし固定用量として製剤するなら、そのような併用製品は、上記に記載した用量域の範囲内で本発明の化合物を、および承認されている用量域の範囲内で他の医薬的に活性な薬剤を用いる。組み合わせ製剤が不適切な場合に、式Ｉの化合物を公知の抗癌剤および細胞毒性剤と連続して投与してもよい。本発明は、投与の順序に限定されず；式Ｉの化合物を、公知である抗癌剤もしくは細胞毒性剤の投与の前または後のいずれに投与してもよい。

もし固定用量として製剤するなら、併用製品は例えば、式Ｉの化合物の用量を上記に記載した用量域の範囲内で、および他の抗癌剤／治療剤の用量をそのような周知の抗癌剤／治療剤に関して承認されている用量域の範囲内で、利用することができる。もし併用製品が不適切なら、式Ｉの化合物および他の抗癌剤／治療剤は、例えば、同時にまたは連続して投与することができる。もし連続して投与するなら、本発明は、投与についていかなる特定の順序にも限定されない。例えば、式Ｉの化合物は、周知である抗癌剤または治療剤剤の投与の前または後のいずれに投与してもよい。

化合物は、約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日未満）の用量域で単回投与または２回〜４回に分割投与されてもよい。

生物学的アッセイ
Ａ．ＣＫ２キナーゼアッセイ
タンパク質キナーゼの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、当業者に知られているアッセイによって容易に試験されうる。例えば、インビトロタンパク質キナーゼアッセイを、関連する精製されたタンパク質キナーゼおよび適当な合成基質を用いて行って、化合物の阻害活性を決定してもよい。本化合物によるＣＫ２の阻害についてのアッセイは、１０μＭのペプチド基質（ＲＲＲＡＤＤＳＤＤＤＤＤ−ＮＨ２）、２５μＭ（ＣＫ２Ａ１）または５μＭ（ＣＫ２Ａ２）での［γ−³³Ｐ］ＡＴＰ（１０μＣｉ）、２０ｍＭヘペス（ｐＨ７.４）、１００ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ₂、０.２５ｍＭジチオトレイトール、０.０１５％でのＢｒｉｊ−３５、および組換えＣＫ２Ａ１（１０ｎＭ、インビトロジェン）またはＣＫ２Ａ２（５ｎＭ、アップステイトバイオテクノロジー(Upstate Biotechnology)）を含む反応混合物を用いて、３８４ウェルプレートにおいて遂行した。反応混合物を１時間３０℃でインキュベートし、反応生成物をホスホセルロース（Ｐ８１）フィルタープレートに結合させることによって捕捉した。液体シンチレーション計数によって、放射性リン酸のペプチド基質の中への組み込みを測定した。ＣＫ２を阻害する際の化合物の効力(potency)は、ＩＣ₅₀（酵素活性を５０％まで阻害するのに必要な化合物の濃度として定義される）として表現される。

Ｂ．細胞増殖阻害アッセイ
ミトコンドリアの代謝活性を測定するアッセイを用いて、細胞増殖の阻害能について化合物を評価した（それは細胞数に直接関連している）。９６ウェルプレートにおいて、２０００細胞／ウェルで細胞を蒔き、２％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ−１６４０中で２４時間培養し、次いで試験化合物を加えた。ジメチルスルホキシドの最終濃度が決して１％を超えないように、培地中で化合物を希釈した。化合物を加えた後、細胞をさらに７２時間培養し、次いでＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６キット（プロメガ）を用いて、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）色素の変換を測定することによって、細胞生存率を決定した。

上記のアッセイで測定した場合、以下の化合物は、表１に記載されるＩＣ₅₀を有することが分かった。
表１

本発明の化合物は、亢進されたＣＫ２阻害活性を示す。ＵＳ２００７／０３８３１４における特定の実施例（データを表２に示す）と比較して、本明細書の本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、および（Ｉｆ））の化合物は、そのＣＫ２酵素阻害活性および／または他のドラッガビリティ特性について驚くほど有利であり、例えば、医薬品としてのその使用に重要である、望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および／または毒性値を有する。
表２

（製造方法）
本発明の化合物は、以下のスキームに例示したものなどの方法によって製造し得る。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。出発物質は、市販されているか、または当業者によって容易に調製される。これらのスキームは例示であって、本明細書に開示する化合物を製造するために当業者が使用することのできる実行可能な技法を限定しようとするものではない。異なる方法は当業者には明白でありうる。また、合成時のさまざまな段階は、所望の化合物を得るために、別の順序で行ってもよい。本明細書で引用されるすべての文書は、その全体が本明細書に引用される。

一般的に、反応手順を完了するために要する時間は、手順を実施する人により、ＨＰＬＣまたはＴＬＣなどの方法により反応をモニターすることにより得られる情報を好ましくは活用して判定されるであろう。反応は、本発明に役立つためには、完結するまで進行しなければならないことはない。本発明に用いられる様々なヘテロ環の製造方法は、標準的な有機の参考書、例えば、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, Katritzky, A.R., Rees, C.W., eds. Pergamon Press New York, First edition (1984), および Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literature 1982-1995: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, Katritzky, A.R., Rees, C.W. and Scriven, E.F., eds., Pergamon Press New York (1996)で見つけることができる。

特に断りがなければ、化合物の様々な置換基は、本発明の式Ｉの化合物と同じ方法で定義される。

スキーム１

段階１
スキーム１における最初の段階は、エタノールのような適当な溶媒中、ナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、適当に置換したα−ハロエステル（Ａ＝Ｃ_1-4低級アルキル、Ｈａｌ₁−Ｈａｌ₄＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）を、ギ酸エステル、例えばギ酸エチルで処理して、式ｉの化合物を得ることによって遂行される。

段階２
エタノールのような適当な溶媒中、臭素のような試薬を用いた、適当に置換したピリダジン−３−アミン、例えば６−クロロピリダジン−３−アミンのハロゲン化によって、式ｉｉの化合物が得られる。

段階３
高温での化合物ｉおよびｉｉの反応によって、エステルｉｉｉおよびｉｖ（Ｈａｌ₆＝Ｈａｌ₁またはＨａｌ₃）の混合物の形成がもたらされ、それを分離せずに次の段階に用いてもよい。

段階４
メタノールのような溶媒中、高温で、例えば、ＨＣｌ水を用いた化合物ｉｉｉ／ｉｖの酸触媒による加水分解によって、式ｖの化合物が得られる。

段階５
ジクロロメタンのような適当な溶媒中、例えば、塩化チオニルを用いた酸塩化物の形成による、化合物ｖのカルボン酸の活性化によって、式ｖｉの化合物が得られる。

段階６
ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、化合物ｖｉをアミンと反応させることによって、式ｖｉｉのアミドが得られる。あるいは、段階５〜６は、カップリング試薬、例えばＢＯＰまたはＤＣＣの使用によって、単一の段階で遂行されうる。

段階７
ＴＨＦのような非プロトン溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、化合物ｖｉｉを、シクロプロピルアミンまたは２−アミノピリジンのようなアミンで処理することによって、式ｖｉｉｉの化合物が得られる。

段階８
無溶媒、またはジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリジンのような適当な溶媒中、高温で、またはマイクロ波中、化合物ｖｉｉｉを適当なアミンで処理して、式ｉｘの化合物を得てもよい。

スキーム２

段階１
あるいは、ジイソプロピルエチルアミンまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、式ｖｉの化合物を、適当なＮ保護基（Ｐ＝保護基）、例えばｐ−メトキシベンジルを含むアミンで処理して、式ｘの化合物を得てもよい。

段階２
無溶媒、またはジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリジンのような適当な溶媒中、高温で、またはマイクロ波中、化合物ｘを適当なアミンで処理することによって、式ｘｉの化合物を得てもよい。

段階３
公知の方法によって、例えば、Ｐ＝ｐ−メトキシベンジルである場合、無溶媒、またはジクロロメタンのような適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸で処理することによって、保護基の除去を行って、式ｘｉｉの化合物を得てもよい。

別のアミノ基を含む一般式ｘｉｉｉの化合物は、スキーム３〜４に記載されるように、さらに合成されうる。
スキーム３

段階１
ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、ＢＯＰ試薬またはＤＣＣのようなカップリング試薬の存在下、化合物ｘｉｉｉをカルボン酸で処理することによって、一般式ｘｉｖの化合物が得られる。あるいは、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、酸塩化物のような試薬で処理することによって、アシル化を行ってもよい。

段階２
ジクロロメタンまたはＴＨＦのような適当な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、化合物ｘｉｉｉをスルホニルクロリドで処理して、一般式ｘｖの化合物を得ることによって、スルホンアミド類を製造してもよい。

段階３
ジメチルホルムアミドまたはＴＨＦのような溶媒中、化合物ｘｉｉｉを適当に置換したイソシアネートで処理して、一般式ｘｖｉの化合物を得ることによって、尿素類を製造してもよい。

段階４
ジクロロメタンのような適当な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、一般式ｘｉｉｉの化合物をスルファモイルクロリドで処理することによって、一般式ｘｖｉｉのスルホニル尿素類を得てもよい。

段階５
ジクロロメタンまたはＴＨＦのような非プロトン溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、化合物ｘｉｉｉを適当な臭化アルキル、例えば２−ブロモ酢酸メチルで処理することによって、式ｘｖｉｉｉのアルキル置換アミン類が得られる。

段階６
また、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、化合物ｘｉｉｉをクロロ炭酸エステルで処理することによって、一般式ｘｉｘのカルバミン酸エステルが得られる。

スキーム４

段階１
ｘｉｖ〜ｘｉｘの保護基（Ｐ）の最終的な除去は、様々な公知の条件によって行われうる。例えばＰがｐ−メトキシベンジル基と同等である場合、ジクロロメタンのような溶媒中、外界温度または高温で、トリフルオロ酢酸で処理することによって、一般式ｘｘ〜ｘｘｖの化合物が得られる。

スキーム４

あるいは、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、式ｘｘｖｉの化合物（ここで、Ｒ₄は水素に等しい）を、アシル化試薬、例えば酸塩化物またはスルホニルクロリドと反応させて、一般式ｘｘｖｉｉの化合物を得てもよい（段階１）。無溶媒、またはＮ−メチルピロリジノンのような溶媒中、高温で、化合物ｘｘｖｉｉにおけるハロゲンをアミンで置換することによって、式ｘｘｖｉｉｉの化合物が得られる（段階２）。ジクロロメタンのような溶媒中、トリフルオロ酢酸を用いて保護基（例えば、Ｐ＝ｐ−メトキシベンジル）を最終的に除去することによって、式ｘｘｉｘの化合物が得られる（段階３）。

スキーム５

ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンのような適当な溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下、式ｖｉｉの化合物を、適当な官能基（Ｌ＝官能基、例えば臭素またはトリフレート）を含むアリールまたはヘテロアリールアミン（Ｑ＝アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環）で処理することによって、式ｘｘｘの化合物が得られる（段階１）。無溶媒、またはＮ−メチルピロリジノンのような溶媒中、高温で、化合物ｘｘｘにおけるハロゲンをアミンで置換することによって、式ｘｘｘｉの化合物が得られる（段階２）。適当な求核剤、例えばアミンを用いて、またはカップリング反応、例えば標準的なパラジウム触媒反応によって、式ｘｘｘｉの化合物を式ｘｘｘｉｉの化合物に変換してもよい。

（実施例）
実施例１
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

１Ａ．４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミンの製造

２５０ｍＬ丸底フラスコに、６−クロロピリダジン−３−アミン（３.９２ｇ、３０.３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５.０８ｇ、６０.５ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）を加えた。生じた溶液に、臭素（１.５５９ｍＬ、３０.３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、次いで減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（４.５ｇ、２１.５９ｍｍｏｌ、収率７１.３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ２０７.８８（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ、１.２５分。ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％Ｂで１分保持、流速４ｍＬ／分。

１Ｂ．２−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチルの製造

フラスコに、ナトリウム（４.４５ｇ、１９４ｍｍｏｌ）およびエタノール（５６.５ｍＬ、９６８ｍｍｏｌ）を加え、すべての金属が溶解するまで、混合物を室温で４時間撹拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、続いてギ酸エチル（１７.２０ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸エチル（２２.７９ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。形成されて生じた沈澱を濾過し、エーテルで洗浄し、水に溶解した。水層をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ４に酸性化し、生成物をジエチルエーテル（３×）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（４.５ｇ、２９.９ｍｍｏｌ、収率１５.４４％）を得た。

１Ｃ．８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルおよび６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルの製造

２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（４.３３ｇ、２８.８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（５ｇ、２３.９９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間９０℃に加熱した。溶液を酢酸エチルでクエンチし、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗物質をＩＳＣＯ（１０％酢酸エチル／ジクロロメタン；８０ｇカラム）で精製して、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルおよび６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチル（２.１ｇ、収率２９％）の混合物を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ２５６.９６（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ、２.５４分。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ３０３.９２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ、２.６３分。ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％Ｂで１分保持、流速４ｍＬ／分。

１Ｄ．８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸および６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の製造

バイアルに、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルおよび６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルの混合物（３００ｍｇ、０.９８５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物に、ＨＣｌ（６Ｎ、１.６４２ｍＬ、９.８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間９０℃で加熱した。溶液を酢酸エチルでクエンチし、生成物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。水層をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ４に酸性化し、次いで酢酸エチル（３×）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸および６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０.５４３ｍｍｏｌ、５５％）の混合物を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ２３１.８７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ、１.６７分。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ２７５.７９（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ、１.８１分。ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％Ｂで１分保持、流速４ｍＬ／分。

１Ｅ．６，８−ジクロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

２ドラムバイアルに、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸および６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の混合物（２５０ｍｇ、１.０７７ｍｍｏｌ）、および塩化オキサリル（１.０７７ｍＬ、２.１５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン混合溶液（２ｍＬ）を加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０.４５１ｍＬ、３.２３ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−アミン（１５２ｍｇ、１.６１６ｍｍｏｌ）、および２結晶のＤＭＡＰを加えた。反応溶液を２５℃で６時間撹拌した。溶液をジクロロメタンでクエンチし、水（２×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、６，８−ジクロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの混合物（２０２ｍｇ、０.６５６ｍｍｏｌ、収率６０.８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ３０７.９３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ、１.４９分。ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％Ｂで１分保持、流速４ｍＬ／分。

１Ｆ．４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

フラスコに、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１ｇ、４.２１ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０.４４３ｍＬ、５.０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。生じた酸塩化物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次いでシクロプロピルアミン（０.３５ｍＬ、５.０６ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を減圧濃縮して、残渣を得て、それをＩＳＣＯ（５％酢酸エチル／ジクロロメタン；４０ｇカラム）で精製して、生成物である４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３２６ｇ、１.１８０ｍｍｏｌ、収率２８.０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ２７７.０５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ、２.８３分。ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％Ｂで１分保持、流速４ｍＬ／分。

１Ｇ．４−アミノ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドの製造

バイアルに、４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２６ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌した。溶液を減圧濃縮して、粗生成物の混合物を得て、それをＳＣＸカラム（２ｇ）（２Ｎアンモニアのメタノール溶液で溶離）に通すことで精製して、純粋な生成物である４−アミノ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（２１０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ１７７.０５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ、０.６３分。ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％Ｂで１分保持、流速４ｍＬ／分。

１Ｈ．６−クロロ−８−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

バイアルに、化合物１Ｅ（５０ｍｇ、０.１６２ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（２８.６ｍｇ、０.１６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を窒素下で加えた。反応溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.４８７ｍＬ、０.４８７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応を酢酸エチルでクエンチし、炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、６−クロロ−８−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３９ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ、収率５３.７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ４４８.０５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ、２.３３分。ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％Ｂで１分保持、流速４ｍＬ／分。

１Ｉ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

１ドラムバイアルに、６−クロロ−８−（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３９ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（９９ｍｇ、０.８７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を無溶媒で、１時間１６０℃で加熱した。溶液を冷却し、プレパラティブＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として、６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（（４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１１.９０ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ、収率２６.０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.73 - 8.76 (2 H, m), 8.28 - 8.32 (2 H, m), 8.19 (1 H, s), 7.86 - 7.90 (2 H, m), 7.41 - 7.45 (2 H, m), 6.48 - 6.50 (1 H, m), 3.78 - 3.85 (1 H, m), 3.14 - 3.21 (1 H, m), 2.83 - 2.88 (1 H, m), 2.32 - 2.38 (2 H, m), 2.12 - 2.18 (3 H, m), 1.55 - 1.64 (3 H, m), 1.42 - 1.51 (3 H, m), 0.78 - 0.84 (2 H, m), 0.62 - 0.69 (2 H, m) LC/MS, m/z 526.17 (M+1).
ＨＰＬＣＲｔ、２.２１分。ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％Ｂで１分保持、流速４ｍＬ／分。

実施例２
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（３−アゼチジニルアミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

２Ａ．３−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（ピリジン−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

化合物１Ｅ（２５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（１ｍＬ）を３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間８０℃に加熱した。生じた混合物を減圧濃縮し、次いでｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４００ｍｇ）で処理し、４時間１６０℃に加熱した。室温に冷却した後、粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０％〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ、３０分グラジエント、２０ｍＬ／分）で精製して、標題の化合物（６.０ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ５２２.３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ＝２.９０分。ＹＭＣＳ５ＯＤＳ−Ａカラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分保持、流速４ｍＬ／分。

２Ｂ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（３−アゼチジニルアミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

化合物２Ａ（４.０ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１ｍＬ）をＴＦＡ（０.１ｍＬ）で処理し、室温で５時間撹拌した。生じた溶液を濃縮し、粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０％〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂、３０分グラジエント、２０ｍＬ／分）で精製して、標題の化合物（２.０ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ４２２.２７（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ＝１.４０５分。ＹＭＣＳ５ＯＤＳ−Ａカラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分保持、流速４ｍＬ／分。

実施例３
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物１Ｅ（２５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）をシクロブチルアミン（７ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）で処理し、３時間８０℃に加熱した。生じた混合物を減圧濃縮し、次いでｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４００ｍｇ）で処理し、４時間１６０℃に加熱した。室温に冷却した後、粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０％〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ、３０分グラジエント、２０ｍＬ／分）で精製して、標題の化合物（１０ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ４２１.３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ＝２.５６３分。ＹＭＣＳ５ＯＤＳ−Ａカラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分保持、流速４ｍＬ／分

実施例４
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物１Ｅ（５０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）をエチルアミン（０.１２ｍＬ、０.２３ｍｍｏｌ）で処理し、５時間８０℃に加熱した。生じた混合物を減圧濃縮し、次いでｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４００ｍｇ）で処理し、４時間１６０℃に加熱した。室温に冷却した後、粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ２０×１００ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０％〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ、３０分グラジエント、２０ｍＬ／分）で精製して、標題の化合物（７ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ３９６.３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ＝２.９６４分。ＹＭＣＳ５ＯＤＳ−Ａカラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分保持、流速４ｍＬ／分。

実施例５
６−（（ｔｒａｎｓ−４−（（ジメチルカルバモイル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

５Ａ．６，８−ジクロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

２５０ｍＬ丸底フラスコに、６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸および８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の混合物（１.０ｇ、４.３１ｍｍｏｌ）１Ｄ、１，２−ジクロロエタン（３３.２ｍＬ）、およびＤＭＦ（０.２６７ｍＬ、３.４５ｍｍｏｌ）を入れた。生じた白色懸濁液に、窒素下室温で、塩化オキサリル（６.４６ｍＬ、１２.９３ｍｍｏｌ）溶液をシリンジでゆっくりと加え、ガス発生を注意深くモニターした。バブリングが停止した後、反応混合物に還流冷却器を取り付け、１時間６５℃に加熱すると、それはゆっくりと明黄色の均一溶液となった。混合物を室温に冷却し、トルエンを加え、溶液を減圧濃縮した。（この工程をさらに２回繰り返して、過剰の塩化オキサリルを除去した。）生じた固形物を減圧乾燥した。明黄色固形物を次いで１，２−ジクロロエタン（３３.２ｍＬ）に懸濁し、３−フルオロピリジン−４−アミン（１.１６０ｇ、１０.３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４.５２ｍＬ、２５.９ｍｍｏｌ）を入れた。生じた淡褐色懸濁液を室温で終夜撹拌した。薄茶色懸濁液を濾過し、大量のジクロロメタンで洗浄して、黄褐色固形物として、６，８−ジクロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの混合物（１.２４０ｇ、収率８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ３２５.０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ＝２.８２３分。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ３６９.８（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ＝２.９４６分。ＹＭＣＳ５ＯＤＳ−Ａカラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分保持、流速４ｍＬ／分。

５Ｂ．６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（（４−メトキシベンジル）（ピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６，８−ジクロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの混合物５Ａ（１.２ｇ、３.６８ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（１.１８３ｇ、５.５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３６.８ｍＬ）を０℃で加えた。この混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１Ｍ、７.３６ｍＬ、７.３６ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと入れた。暗色懸濁液を室温で２０分間撹拌した。揮発物を減圧留去し、生じた残渣をＭｅＯＨでトリチュレートし、０℃に冷却した。濾過し、冷ＭｅＯＨで洗浄して、黄褐色固形物を得て、それをＴＨＦに溶解し、ＰｈＭｅと共沸させて、残存するＭｅＯＨを除去し、次いで終夜減圧乾燥して、黄褐色固形物として、６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（（４−メトキシベンジル）（ピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１.３１ｇ、収率６８.５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ５０４.０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ＝４.２６５分。ＹＭＣＳ５ＯＤＳ−Ａカラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分保持、流速４ｍＬ／分。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.02 (1 H, d, J=2.27 Hz), 8.62 (1 H, d, J=2.27 Hz), 8.35 - 8.48 (4 H, m), 8.23 (1 H, s), 7.67 - 7.83 (1 H, m), 7.32 (2 H, dd, J=8.56, 2.27 Hz), 7.24 (1 H, dd, J=7.05, 5.29 Hz), 7.00 (1 H, s), 6.79 - 6.89 (2 H, m), 5.60 (2 H, s), 3.62 - 3.72 (3 H, s).

５Ｃ．６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（（４−メトキシベンジル）（ピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（（４−メトキシベンジル）（ピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド５Ｂ（０.５００ｇ、０.９９２ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１.３６０ｇ、１１.９１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ懸濁溶液（２.５ｍＬ）を、３００ＷＣＥＭＤｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波中２０分間１１０℃に付した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＹＭＣＯＤＳＣ−１８カラム（３０×２５０ｍｍ）０％〜１００％Ｂを用いた分取ＨＰＬＣで精製した。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間６０分、流速２５ｍＬ／分。Ｒｔ＝４２分。明黄色固形物として、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（（４−メトキシベンジル）（ピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（０.５００ｇ、収率５４.６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ５８２.１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ＝３.２１１分。ＹＭＣＳ５ＯＤＳ−Ａカラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分保持、流速４ｍＬ／分。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.20 (1 H, d, J=1.76 Hz), 8.69 (1 H, d, J=2.77 Hz), 8.46 - 8.53 (1 H, m), 8.41 - 8.47 (1 H, m), 8.28 (1 H, dd, J=4.78, 1.26 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.89 (2 H, d, J=4.28 Hz), 7.57 - 7.72 (1 H, m), 7.26 (2 H, d, J=8.81 Hz), 7.18 (1 H, d, J=7.81 Hz), 7.11 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=6.55, 5.04 Hz), 6.83 (2 H, d, J=8.81 Hz), 6.52 (1 H, s), 5.43 (2 H, s), 3.72 - 3.84 (1 H, m), 3.64 - 3.72 (3 H, s), 3.06 (1 H, d, J=4.78 Hz), 2.03 - 2.15 (2 H, m), 1.95 (2 H, d, J=10.07 Hz), 1.34 - 1.49 (2 H, m), 1.26 (2 H, d, J=12.34 Hz).

５Ｄ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−（（ジメチルカルバモイル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（（４−メトキシベンジル）（ピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド５Ｃ（４１.５ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.０４５ｍＬ、０.２５６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１ｍＬ）に、室温で、ジメチルカルバミン酸クロリド(dimethylcarbamic chloride)（４.９４μＬ、０.０５４ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。揮発物を窒素流で除去し、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加えた。混合物を次いで油浴中４時間６０℃で加熱した。反応を次いで室温に冷却し、ＴＦＡを減圧留去した。生じた粗物質をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、ＹＭＣＯＤＳＣ−１８カラム（３０×２５０ｍｍ）０％〜１００％Ｂを用いた分取ＨＰＬＣで精製した。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間６０分、流速２５ｍＬ／分。Ｒｔ＝５６.１６５分。白色泡として、６−（（ｔｒａｎｓ−４−（（ジメチルカルバモイル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド，２ＴＦＡ（１８ｍｇ、収率４５.２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ５３３.１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ＝４.２００分。ＹＭＣＳ５ＯＤＳ−Ａカラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分保持、流速４ｍＬ／分。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.31 (1 H, s), 9.82 (1 H, s), 8.73 (1 H, d, J=2.47 Hz), 8.51 (1 H, t, J=6.05 Hz), 8.44 (1 H, d, J=5.22 Hz), 8.34 (1 H, d, J=3.85 Hz), 8.12 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 7.68 - 7.80 (1 H, m), 7.50 (1 H, d, J=8.52 Hz), 7.17 - 7.26 (1 H, m), 7.02 (1 H, dd, J=6.74, 5.36 Hz), 5.84 - 5.93 (1 H, m), 3.77 - 3.87 (1 H, m), 3.40 (1 H, d, J=6.05 Hz), 2.78 (6 H, s), 2.06 (2 H, s), 1.80 (2 H, s), 1.34 (4 H, d, J=12.10 Hz).

実施例６
６−（（ｔｒａｎｓ−４−（Ｄ−アラニルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

６Ａ．６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６，８−ジクロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（１ｍＬ）をピリジン−２−アミン（５７.７ｍｇ、０.６１３ｍｍｏｌ）で処理した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.６１３ｍＬ、０.６１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、反応液を室温で撹拌した。溶媒を窒素流下で除去し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、濾過した。固形物を減圧乾燥した。該物質をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波バイアルに移した。（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０.３５０ｇ、３.０７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３００Ｗの電力、４０分間１１０℃で照射した。冷却した後、粗物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ＹＭＣＯＤＳＣ−１８３０×２５０ｍｍカラムを用い、１０〜１００％Ｂ（溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡを含む１０％ＭｅＯＨ水；溶媒Ｂ：０.１％ＴＦＡを含む９０％ＭｅＯＨ水）および２５ｍＬ／分で６０分かけた直線グラジエント、２２０ｎｍでのモニタリング、および全実行時間７０分で、プレパラティブＨＰＬＣによって精製した。（望ましいＲＴ＝４５.１００分）。適当な画分を減圧濃縮し、終夜凍結乾燥し、白色のふわふわした固形物として、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（０.０５７ｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ４６２.３（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ＝３.３４５分。ＹＭＣＳ５ＯＤＳ−Ａカラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分保持、流速４ｍＬ／分。

６Ｂ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−（Ｄ−アラニルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（０.０２０ｇ、０.０４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、室温で、ＤＩＥＡ（０.０３８ｍＬ、０.２１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（０.０１６ｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（０.０５８ｇ、０.１３０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた透明な無色溶液を室温で３０分間撹拌した。揮発物を減圧留去し、粗物質をジクロロメタン（０.５ｍＬ）およびＴＦＡ（０.５ｍＬ）に懸濁した。生じた懸濁液を室温で１.５時間勢いよく撹拌した。揮発物を窒素流で除去し、粗物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、ＹＭＣＯＤＳＣ−１８カラム（３０×２５０ｍｍ）０％〜１００％Ｂを用いた分取ＨＰＬＣで精製した。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間６０分、流速２５ｍＬ／分。Ｒｔ＝４９.５４７分。白色固形物として、６−（（ｔｒａｎｓ−４−（Ｄ−アラニルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（０.００６ｇ、収率１８.２０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ５３３.２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ＝３.６１６分。ＹＭＣＳ５ＯＤＳ−Ａカラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分保持、流速４ｍＬ／分。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.27 (1 H, d, J=1.76 Hz), 9.85 (1 H, s), 8.67 (1 H, d, J=2.77 Hz), 8.48 - 8.55 (1 H, m), 8.44 (1 H, d, J=5.54 Hz), 8.34 (1 H, dd, J=4.91, 1.38 Hz), 8.28 (1 H, d, J=7.55 Hz), 8.13 (1 H, s), 8.04 (2 H, d, J=4.53 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.71 - 7.78 (1 H, m), 7.51 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.28 (1 H, d, J=8.31 Hz), 7.02 (1 H, dd, J=7.05, 5.79 Hz), 3.87 (1 H, s), 3.73 - 3.81 (1 H, m), 3.58 (1 H, s), 2.07 (2 H, d, J=3.78 Hz), 1.86 (2 H, s), 1.34 (3 H, d, J=6.80 Hz), 1.28 - 1.44 (4 H, m).

実施例７
ｔｒａｎｓ−４−（（８−（シクロプロピルアミノ）−３−（（３−フルオロ−４−ピリジニル）カルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル

７Ａ．６−クロロ−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６，８−ジクロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド５Ａ（１.９７ｇ、６.０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１.５８３ｍＬ、９.０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（６０.４ｍＬ）を含む黄色懸濁液に、封管装置中２２℃で、シクロプロパンアミン（０.６２８ｍＬ、９.０６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を８時間８０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、乾燥するまで濃縮した。粗物質をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でトリチュレートし、室温で１時間撹拌した。生じた固形物を濾過によって集め、乾燥して、淡褐色固形物として、６−クロロ−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１.６ｇ、４.６１ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３４７.２。ＨＰＬＣピークＲ_t＝３.９７６分が生成物である。

７Ｂ．ｔｒａｎｓ−４−（（８−（シクロプロピルアミノ）−３−（（３−フルオロ−４−ピリジニル）カルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルの製造

６−クロロ−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（０.０３０ｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.２２７ｍＬ、１.２９８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ懸濁溶液（１ｍＬ）に、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル，ＨＣｌ（０.２０１ｇ、１.０３８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を３００ＷＣＥＭＤｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波中６０分間１２０℃に加熱した。粗物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、ＹＭＣＯＤＳＣ−１８カラム（３０×２５０ｍｍ）０％〜１００％Ｂを用いた分取ＨＰＬＣで精製した。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間２４０分、１００％Ｂで４０分保持、流速２５ｍＬ／分。物質をＤＭＳＯ／ＴＨＦに再溶解し、ＹＭＣＯＤＳＣ−１８カラム（３０×２５０ｍｍ）０％〜１００％Ｂを用いた分取ＨＰＬＣで精製した。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間６０分、流速２５ｍＬ／分で、白色泡として、ｔｒａｎｓ−４−（（８−（シクロプロピルアミノ）−３−（（３−フルオロ−４−ピリジニル）カルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル，２ＴＦＡ（０.００６ｇ、収率９.９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ４６８.０（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣＲｔ＝４.１２０分。ＹＭＣＳ５ＯＤＳ−Ａカラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分保持、流速４ｍＬ／分。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.46 (1 H, s), 8.67 (1 H, d, J=2.75 Hz), 8.55 (1 H, t, J=5.91 Hz), 8.41 (1 H, d, J=5.77 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 6.07 (1 H, s), 2.06 (3 H, s), 1.91 (4 H, s), 1.58 (1 H, d), 1.30 (4 H, d, J=10.45 Hz), 1.05 (2 H, d, J=11.27 Hz), 0.76 (2 H, d, J=4.95 Hz), 0.57 - 0.67 (2 H, m).

実施例８
（ｔｒａｎｓ−４−（（８−（シクロプロピルアミノ）−３−（（３−フルオロ−４−ピリジニル）カルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸メチル

８Ａ．６，８−ジクロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸および８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸１Ｄの〜１：１混合物（４.７ｇ、１８.６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１４０ｍＬ）に懸濁し、無溶媒の塩化オキサリル（２.６５ｍＬ３０.４ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.０８ｍＬ、１.０３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５時間６５℃で加熱し、濃縮し、高真空下で１時間乾燥し、さらに精製することなく次の段階に用いた。酸塩化物の粗混合物をＤＣＥ（１００ｍＬ）に懸濁し、３−フルオロピリジン−４−アミン（２.７３ｇ、２４.３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５.３１ｍＬ、３０.４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。ブフナー漏斗を通して反応混合物を濾過し、ＤＣＥ（２×２５ｍＬ）で洗浄して、薄茶色固形物として、６，８−ジクロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの１：１混合物（５.２ｇ、１５.０ｍｍｏｌ、収率８０％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝１.１（Ｍ＋Ｈ＝３２６.０７およびＭ＋Ｈ＝３７２.０１）。

８Ｂ．６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６，８−ジクロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド８Ａの〜１：１混合物（３ｇ、８.６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロプロパンアミン（１.７９ｇ、１０.１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.４１ｍＬ、１３.８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁し、１時間８０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、１６時間減圧乾燥し、メタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、オフホワイトの固形物をブフナー濾過（２×１０ｍＬメタノールですすぐ）で集め、さらに精製することなく次の段階に用いた。反応混合物をｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサン（１６.２８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）と混合し、２.５時間１６０℃で加熱した。反応を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、ブフナー濾過で固形物を集めた。１０％メタノール／クロロホルム〜２５％メタノール／クロロホルム／１％トリエチルアミンの段階的グラジエント(stepwise gradient)を用いたシリカゲルクロマトグラフィで粗生成物を精製して、泡の固形物を単離した。固形物を水（５０ｍＬ）に懸濁し、ブフナー濾過（２×２５ｍＬ水で洗浄）で集め、１６時間減圧乾燥して、オフホワイトの固形物として、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３.２ｇ、５.５８ｍｍｏｌ、収率６３％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝１.６８（Ｍ＋Ｈ＝５４５.２２）。

８Ｃ．（ｔｒａｎｓ−４−（（８−（シクロプロピルアミノ）−３−（（３−フルオロ−４−ピリジニル）カルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸メチルの製造

カルボノクロリド酸メチル(Methyl carbonochloridate)（７.８１ｍｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）を、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.００６１７ｍＬ、０.０３５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、６５℃で１時間、ＴＦＡ（０.１２７ｍＬ、１.６５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）２０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製した。白色固形物として、標題の化合物である（ｔｒａｎｓ−４−（（８−（シクロプロピルアミノ）−３−（（３−フルオロ−４−ピリジニル）カルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸メチル（１５ｍｇ、５６.４％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝１.６３（Ｍ＋Ｈ＝４８３.２４）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.42 (1 H, s), 8.74 (1 H, d, J=2.27 Hz), 8.51 (1 H, t, J=6.17 Hz), 8.44 (1 H, d, J=5.54 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.18 (1 H, d, J=8.06 Hz), 6.94 (1 H, d, J=8.31 Hz), 5.98 (1 H, s), 3.79 (1 H, br. s.), 3.42 - 3.64 (4 H, m), 3.30 (1 H, br. s.), 2.02 (2 H, d, J=9.57 Hz), 1.79 (2 H, br. s.), 1.17 - 1.45 (4 H, m), 0.70 - 0.82 (2 H, m), 0.54 - 0.68 (2 H, m).

実施例９
８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（（イソプロピルカルバモイル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド８Ｂ（４０.０ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１ｍＬ）に、２−イソシアナトプロパン（０.００７２ｍＬ、０.０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、７０℃で１時間、ＴＦＡ（１.１３２ｍＬ、１４.６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）２０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として、標題の化合物である８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（（イソプロピルカルバモイル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１６.９ｍｇ、４５.２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝１.７３（Ｍ＋Ｈ＝５１０.３２）。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.38 (1 H, s), 8.68 (1 H, d, J=2.75 Hz), 8.51 (1 H, t, J=6.05 Hz), 8.44 (1 H, d, J=5.50 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.59 (1 H, s), 6.92 (1 H, br. s.), 5.99 (1 H, s), 5.61 (2 H, br. s.), 3.79 (2 H, br. s.), 3.52 - 3.74 (2 H, m), 2.00 (2 H, d, J=9.90 Hz), 1.83 (2 H, d, J=10.45 Hz), 1.12 - 1.41 (4 H, m), 1.02 (6 H, d, J=6.60 Hz), 0.71 - 0.83 (2 H, m), 0.54 - 0.69 (2 H, m).

実施例１０
６−（（ｔｒａｎｓ−４−（Ｌ−アラニルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

ＢＯＰ（６２.５ｍｇ、０.１４１ｍｍｏｌ）を、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド８Ｂ（２０ｍｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.００６２ｍＬ、０.０３５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１７.８３ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に加えた。透明な反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（０.５０ｍＬ）およびＴＦＡ（０.５４５ｍＬ、７.０７ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）２０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として、標題の化合物である６−（（ｔｒａｎｓ−４−（Ｌ−アラニルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１０ｍｇ、４２.８％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝１.４１（Ｍ＋Ｈ＝４９６.３）。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.85 (1 H, t, J=6.55 Hz), 8.69 (1 H, d, J=3.53 Hz), 8.48 (1 H, d, J=6.04 Hz), 8.13 (1 H, s), 6.11 (1 H, s), 3.97 (1 H, d, J=4.28 Hz), 3.87 (1 H, q, J=7.13 Hz), 3.72 (1 H, br. s.), 2.59 (1 H, td, J=6.80, 3.53 Hz), 2.21 (2 H, br. s.), 1.99 (2 H, br. s.), 1.32 - 1.62 (7 H, m), 0.78 - 0.96 (2 H, m), 0.55 - 0.76 (2 H, m).

実施例１１
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（（ジメチルスルファモイル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド８Ｂ（３０ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（０.００６２ｍＬ、０.０３５ｍｍｏｌ）およびジメチルスルファモイルクロリド（１.５ｍｇ、１０.４５μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、ＴＦＡ（０.８４９ｍＬ、１１.０２ｍｍｏｌ）に再溶解し、１時間７０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として、標題の化合物である８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（（ジメチルスルファモイル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１３.０ｍｇ、４４.４％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝１.６１（Ｍ＋Ｈ＝５３２.２６）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.39 (1 H, s), 8.71 (1 H, d, J=2.52 Hz), 8.49 (1 H, t, J=6.17 Hz), 8.43 (1 H, d, J=5.29 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 7.28 (1 H, d, J=8.06 Hz), 6.92 (1 H, d, J=8.31 Hz), 5.98 (1 H, s), 3.78 (1 H, br. s.), 3.00 (2 H, br. s.), 2.58 - 2.73 (6 H, m), 2.01 (2 H, br. s.), 1.90 (2 H, br. s.), 1.26 (4 H, d, J=13.09 Hz), 0.68 - 0.85 (2 H, m), 0.51 - 0.69 (2 H, m).

実施例１２
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（（８−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）カルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）グリシン酸メチル

６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド８Ｂ（５０.０ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.０６４ｍＬ、０.３６７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１ｍＬ）に、２−ブロモ酢酸メチル（２１.０７ｍｇ、０.１３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管装置中１４時間４５℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、ＴＦＡ（０.４２４ｍＬ、５.５１ｍｍｏｌ）で処理し、１時間６５℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、メタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）を用いて精製して、オフホワイトの固形物として、標題の化合物であるＮ−（ｔｒａｎｓ−４−（（８−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）カルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）グリシン酸メチル（２３ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ、収率５０.５％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝１.３２（Ｍ＋Ｈ＝４９７.３）。

実施例１３
８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

１３Ａ．６，８−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸および８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸１Ｄの〜１：１混合物（２.０ｇ、８.６２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）に懸濁し、無溶媒の二塩化オキサリル（４.３７ｇ、３４.５ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５３４ｍＬ、６.９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６時間７０℃で加熱し、濃縮し、１時間高真空下で乾燥し、さらに精製することなく次の段階に用いた。酸塩化物の粗混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、２−フルオロピリジン−４−アミン（１.０ｇ、８.９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３.７５ｍＬ、２６.８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１４時間撹拌した。ブフナー漏斗を通して反応混合物を濾過し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄して、黄色固形物として、６，８−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの１：１混合物（１.１８ｇ、８.９２ｍｍｏｌ、収率４０.５％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝１.４７（Ｍ＋Ｈ＝３２６.１およびＭ＋Ｈ＝３７２.０４）。

１３Ｂ．８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６，８−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの〜１：１混合物（６００ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.４８２ｍＬ、２.７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０.００ｍＬ）に、シクロプロパンアミン（１５８ｍｇ、２.７６ｍｍｏｌ）を加え、反応を封管装置中２時間８０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、ＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（４２３８ｍｇ、３６.８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間１００℃で加熱し、４０％〜１００％ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡ）の水（０.１％ＴＦＡ）溶液によるプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）を用いて精製して、白色固形物として、標題の化合物である８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１７９ｍｇ、０.４２１ｍｍｏｌ、収率２２.８７％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝１.７２２（Ｍ＋Ｈ＝４２６.１５）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.51 (1 H, s), 8.19 (1 H, d, J=5.52 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.60 (1 H, s), 7.41 - 7.57 (2 H, m), 6.94 (1 H, d, J=7.28 Hz), 5.99 (1 H, s), 4.60 (1 H, d, J=4.02 Hz), 3.67 (1 H, br. s.), 3.47 (1 H, br. s.), 2.08 (2 H, br. s.), 1.88 (2 H, d, J=2.76 Hz), 1.15 - 1.45 (4 H, m), 0.70 - 0.89 (2 H, m), 0.52 - 0.71 (2 H, m).

実施例１４
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（３−ピリジン−３−イルウレイド）シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

１４Ａ．６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニルクロリドおよび８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニルクロリドの製造

６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸および８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の混合物（２.０ｇ、８.６２ｍｍｏｌ、１Ｄ．）をＤＣＥ（２０ｍＬ）に懸濁し、無溶媒の塩化オキサリル（４.３７ｇ、３４.５ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５３４ｍＬ、６.９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６時間７０℃で加熱し、次いで濃縮し、１時間高真空下で乾燥し、次いでさらに精製することなく次の段階に用いた。

１４Ｂ．６−クロロ−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

ピリミジン−４−アミン（２５１ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）を、６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニルクロリドおよび８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニルクロリド１４Ａの〜１：１混合物（６００ｍｇ、２.３９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.３３４ｍＬ、２.３９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をブフナー漏斗で濾過した。固形物を水で洗浄し、高真空下で乾燥して、黄褐色固形物として、６，８−ジクロロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（７２６ｍｇ、９８％）を単離し、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロプロパンアミン（３８１ｍｇ、２.１４８ｍｍｏｌ）を、６，８−ジクロロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの〜１：１混合物（４６７ｍｇ、１.４３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.５００ｍＬ、２.８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に加えた。反応混合物を１.５時間８０℃で加熱した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、固形物をブフナー濾過で集めて（メタノール洗浄しながら）、淡黄色粉末として、標題の化合物である６−クロロ−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド１４Ａ（５１９ｍｇ、７８％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝２.１０７（Ｍ＋Ｈ＝４５０.２２）。

１４Ｂ．８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（３−ピリジン−３−イルウレイド）シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−クロロ−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサン（５３３ｍｇ、４.６７ｍｍｏｌ）を、１.５時間１６０℃で一緒に加熱した。反応混合物を水に懸濁し、ブフナー漏斗を通して濾過し、高真空下で乾燥し、さらに精製することなく次の段階に用いた。上記の反応からの粗生成物（４０.０ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、３−イソシアナトピリジン（９.１１ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、ＴＦＡ（１.１６８ｍＬ、１５.１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間７０℃で加熱し、濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として、標題の化合物である８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（３−ピリジン−３−イルウレイド）シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１８.４ｍｇ、４６％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝１.５９（Ｍ＋Ｈ＝５２８.２８）。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.27 (1 H, d, J=2.27 Hz), 9.03 (1 H, s), 8.71 (1 H, d, J=6.04 Hz), 8.36 - 8.49 (2 H, m), 8.32 (1 H, ddd, J=8.69, 2.52, 1.13 Hz), 8.12 (1 H, s), 7.95 (1 H, dd, J=8.81, 5.54 Hz), 6.11 (1 H, s), 3.98 (1 H, s), 3.66 (1 H, s), 2.60 (1 H, ddd, J=6.86, 3.34, 3.15 Hz), 2.22 - 2.38 (2 H, m), 2.08 (2 H, d, J=10.58 Hz), 1.73 (2 H, dd, J=12.46, 2.64 Hz), 1.31 - 1.57 (2 H, m), 0.80 - 0.99 (2 H, m), 0.55 - 0.78 (2 H, m).

実施例１５
６−（（ｔｒａｎｓ−４−（Ｄ−アラニルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

１５Ａ．６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−アミンの製造

６−クロロピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、３.８６ｍｍｏｌ）およびナトリウムフェニルメタノラート(sodium phenylmethanolate)（１Ｍベンジルアルコール溶液、４.６７ｍＬ、４.６７ｍｍｏｌ）を１６時間１２０℃で加熱した。ＨＰＬＣ精製（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）の後、透明油として、６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−アミン（２１０ｍｇ、収率２７％）を単離した。次の段階に用いるために、精製した物質（ＴＦＡ塩）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍＬ）で洗浄することによって、その遊離塩基に変換した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝０.９６（Ｍ＋Ｈ＝２０２.２４）。

１５Ｂ．Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）−６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）−８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−アミン（５６.２ｍｇ、０.２７９ｍｍｏｌ）を、６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニルクロリドおよび８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニルクロリドの〜１：１混合物（実施例１に示されるように製造、７０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０.３３ｍＬ、２.４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に加え、３時間４０℃で加熱した。反応混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィ（段階的グラジエント０〜５％メタノールのＤＣＭ溶液）で精製して、明黄色固形物として、Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）−６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）−８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの〜１：１混合物（５１ｍｇ、４３.９％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝１.９６（Ｍ＋Ｈ＝４１５.１２）。

１５Ｃ．Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）−６−クロロ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）−６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）−８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの〜１：１混合物（２７９ｍｇ、０.６７２ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（５７.５ｍｇ、１.００８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.３１９ｍＬ、１.８２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を封管装置中２時間８０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、エーテルでトリチュレートし、ブフナー濾過の後に、白色固形物として、Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）−６−クロロ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２１７ｍｇ、０.４９８ｍｍｏｌ、収率７４.１％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝２.２１７（Ｍ＋Ｈ＝４３６.１２）。

１５Ｄ．６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）−６−クロロ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０.１６１ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサン（３６７ｍｇ、３.２１ｍｍｏｌ）を２時間１６０℃で加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）１０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、淡黄色固形物として、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３７ｍｇ、０.０７２ｍｍｏｌ、収率４４.９％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝１.８１８（Ｍ＋Ｈ＝５１４.２５）。

１５Ｅ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−（Ｄ−アラニルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

ＢＯＰ（１２９ｍｇ、０.２９２ｍｍｏｌ）を、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５０.０ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.０６８ｍＬ、０.３９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３６.８ｍｇ、０.１９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に加えた。透明な反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。ＴＦＡ（０.４５０ｍＬ、５.８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間７０℃で加熱した。反応混合物をメタノールに希釈し、ＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）１０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として、標題の化合物である６−（（ｔｒａｎｓ−４−（Ｄ−アラニルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２６ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ、収率５４.０％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝１.３９３（Ｍ＋Ｈ＝４９５.１６）。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.56 (1 H, br. s.), 11.73 (1 H, s), 8.29 (1 H, d, J=7.78 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.06 (3 H, d, J=4.27 Hz), 7.90 - 8.00 (1 H, m), 7.61 (1 H, s), 7.05 (1 H, s), 7.00 (1 H, d, J=7.78 Hz), 5.96 (1 H, s), 3.68 - 3.92 (2 H, m), 3.46 - 3.69 (1 H, m), 2.10 (2 H, d, J=10.54 Hz), 1.82 (2 H, d, J=2.51 Hz), 1.43 - 1.69 (2 H, m), 1.16 - 1.43 (5 H, m), 0.69 - 0.86 (2 H, m), 0.51 - 0.70 (2 H, m).

実施例１６
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

１６Ａ．６−クロロ−８−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

５−フルオロピリジン−２−アミン（２０.６３ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、６０％ＮａＨ（７.３６ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ₂発生が停止するまで、混合物を１０分間撹拌した。化合物８Ａ（２４ｍｇ、０.０７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、黄色固形物を濾過によって集め、乾燥して、化合物１６Ａ（２５.２ｍｇ、５７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４０１。ＨＰＬＣピークＲｔ＝３.３４５分（クロモリスカラム４.６×５０ｍｍ０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。

１６Ｂ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

化合物１６Ａ（２５ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４７.６ｍｇ、０.４１７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ混合溶液（０.７ｍＬ）を終夜１１０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣで精製した。目的の画分を濃縮して、薄茶色固形物として、化合物１６ＢのＴＦＡ塩（２３.６ｍｇ、６８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４８０。ＨＰＬＣピークＲｔ＝２.６７３分。（クロモリスカラム４.６×５０ｍｍ０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

実施例１７
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

１７Ａ．８−（６−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−ブロモピリジン−２−アミン（１.２４ｇ、７.１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０.００ｍＬ）に、６０％ＮａＨ（２９４ｍｇ、７.３５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ₂発生が停止するまで、混合物を３０分間撹拌した。生じた暗緑色溶液を、化合物８Ａ（８００ｍｇ、２.４５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁溶液（１０ｍＬ）にシリンジで加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで氷水に加えた。茶色固形物を濾過によって集め、減圧乾燥して、化合物１７Ａ（１.１２５ｇ、８９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６２。ＨＰＬＣピークＲｔ＝３.６９６分（クロモリスカラム４.６×５０ｍｍ０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）。

１７Ｂ．６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（６−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

８−（６−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド１７Ａ（５５０ｍｇ、１.１８９ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１.０８６ｇ、９.５１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ混合溶液（４ｍＬ）を終夜１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水に加えた。黄色固形物を濾過によって集め、水ですすいだ。まだ湿っている固形物パッドをＤＣＭ／ＭｅＯＨと３回共沸させた。生じた固形残渣を少量のＭｅＯＨで処理し、濾過し、乾燥して、黄色固形物として、化合物１７Ｂ（４５６ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５４０。ＨＰＬＣピークＲｔ＝２.８７０分。（クロモリスカラム４.６×５０ｍｍ０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）。

１７Ｃ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（６−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド１７Ｂ（３５.０ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（３２.４ｍｇ、０.３２４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ混合溶液（０.４ｍＬ）を終夜１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣで精製した。目的の画分を濃縮し、凍結乾燥して、淡黄色固形物として、化合物１７Ｃ（２３.９ｍｇ、４０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５６０。ＨＰＬＣピークＲｔ＝２.３１３分。（クロモリスカラム４.６×５０ｍｍ０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

実施例１８
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

１８Ａ．６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３７.２ｍｇ、０.３８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０.８ｍＬ）に、６０％ＮａＨ（１４.１０ｍｇ、０.３５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。固形物８Ａ（５０ｍｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を加え、固形物が沈澱し、それを濾過によって集め、乾燥して、オフホワイトの固形物として、化合物１８Ａ（２６ｍｇ、３７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝３８７。ＨＰＬＣピークＲｔ＝２.７５３分。（クロモリスカラム４.６×５０ｍｍ０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング。）

１８Ｂ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド１８Ａ（１９.９ｍｇ、０.０４４ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４７.６ｍｇ、０.４１７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ混合溶液（０.７ｍＬ）を終夜１１０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣで精製した。目的の画分を濃縮し、凍結乾燥して、茶色固形物として、化合物１８Ｂ（１４.９ｍｇ、４０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４６５。ＨＰＬＣピークＲｔ＝２.２６３分。（クロモリスカラム４.６×５０ｍｍ０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

実施例１９
８−アセトアミド−６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

１９Ａ．６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（４−メトキシベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

化合物８Ａ（３００ｍｇ、０.９２０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ懸濁溶液（２ｍＬ）に、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０.１２０ｍＬ、０.９２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.１６１ｍＬ、０.９２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水を加えた。明黄色固形物を濾過によって集め、水ですすぎ、減圧乾燥して、化合物１９Ａ（３４８ｍｇ、８９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４２６。ＨＰＬＣピークＲｔ＝３.０００分。（クロモリスカラム４.６×５０ｍｍ０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング。）

１９Ｂ．６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（４−メトキシベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド１９Ａ（８０ｍｇ、０.１８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、６０％ＮａＨ（１８.７４ｍｇ、０.４６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いで塩化アセチル（０.０３８ｍＬ、０.５４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０.４ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチした。薄茶色固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、減圧乾燥して、化合物１９Ｂ（７８ｍｇ、８９％）を得た。｛Ｍ＋Ｈ］＝４６９。ＨＰＬＣピークＲｔ＝２.３０３分（クロモリスカラム４.６×５０ｍｍ０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

１９Ｃ．８−アセトアミド−６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド１９Ｂ（３０ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１４.６１ｍｇ、０.１２８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０.５ｍＬ）を２.５時間７０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、抽出物を合わせて、Ｈ₂Ｏおよび食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。生じた残渣をＭｅＯＨで処理した。固形物を濾去し、濾液を分取ＨＰＬＣで精製した。目的の画分を乾燥するまで濃縮し、次いでＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。溶液を７０℃で６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭで処理し、再び濃縮して、固形物を得て、それをエーテルでトリチュレートした。固形物を濾過によって集め、エーテルですすぎ、減圧乾燥して、オフホワイトの固形物として、化合物１９Ｃ（７.３ｍｇ、２１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４２７。ＨＰＬＣピークＲｔ＝２.０１８分。（クロモリスカラム４.６×５０ｍｍ０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

実施例２０
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（メチルスルホニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

２０Ａ．６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（４−メトキシベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド１９Ａ（５０ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１.３ｍＬ）に、６０％ＮａＨ（９.３７ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（１０.８８μＬ、０.１４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０.２ｍＬ）を滴下して加えた。生じた混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ₄Ｃｌ水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯ（１２ｇ、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、白色固形物（３５ｍｇ）を得た。該固形物およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの混合物（３９.６ｍｇ、０.３４７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０.４ｍＬ）を３０分間７０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、分取ＨＰＬＣで精製した。目的の画分を乾燥するまで濃縮し、終夜減圧乾燥して、化合物２０Ａ（３０ｍｇ、３１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５８３。ＨＰＬＣピークＲｔ＝２.３６８分。（クロモリスカラム４.６×５０ｍｍ０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

２０Ｂ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（メチルスルホニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ混合溶液（１ｍＬ）を１.５時間８０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨから蒸発させて、白色固形物として、化合物２０Ｂ（２６ｍｇ、１０２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝４６３。ＨＰＬＣピークＲｔ＝１.７５８分。（クロモリスカラム４.６×５０ｍｍ０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水で４分かけて溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでモニタリング）

実施例２１
６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

撹拌子およびセプタムキャップを備えた１ドラムバイアルにジオキサン（０.７６７ｍＬ）を入れ、１０分間勢いよく撹拌しながら、アルゴンを通してバブリングすることによって溶媒を脱気した。化合物５Ａ（０.０５０ｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）、６−アミノニコチノニトリル（０.０２２ｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０.１００ｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）、キサントホス（４.４４ｍｇ、７.６７μｍｏｌ）、およびＰｄ₂（ｄｂａ）₃（７.０２ｍｇ、７.６７μｍｏｌ）を脱気した溶媒に１回で加え、生じた暗褐色懸濁液をアルゴンで３回パージした(pump/purged)。混合物を次いで２４時間１００℃に加熱した。懸濁液を室温に冷却し、次いで水でトリチュレートした。生じたオリーブグリーンの懸濁液を、中間多孔度のフリットに通して注意して濾過した。固形物を集め、ＴＨＦに懸濁し、ＰｈＭｅと共沸させて、残存する水およびＭｅＯＨを除去した。未精製の固形物をＮＭＰ（０.７６７ｍＬ）に懸濁し、（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０.２１０ｇ、１.８４０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた茶色懸濁液を、ＣＥＭＤｉｓｃｏｖｅｒ３００Ｗマイクロ波中２０分間１１０℃で照射した。冷却して、混合物をＤＭＦで希釈し、ＹＭＣＯＤＳＣ−１８カラム（３０×２５０ｍｍ）０％〜１００％Ｂを用いた分取ＨＰＬＣで精製した。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間６０分、流速２５ｍＬ／分。Ｒｔ＝４８.４５４分。適当な画分を濃縮し、終夜凍結乾燥し、淡褐色凍結乾燥物として、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（０.００６ｇ、６.１１μｍｏｌ、収率３.９９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.４４５分。ＹＭＣＳ５ＯＤＳ−Ａカラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分保持、流速４ｍＬ／分。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４８７.１。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.16 (1 H, s), 10.48 (1 H, s), 8.75 (1H, d, J=2.01 Hz), 8.65 (1 H, d, J=2.52 Hz), 8.44-8.50 (1 H, m), 8.40-8.44 (1 H, m), 8.17 (1 H, d, J=2.27 Hz), 8.13-8.16 (1 H, m), 7.97 (1 H, s), 7.81 (2 H, s), 7.65 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.45 (1 H, s), 3.83 (1 H, s), 3.07 (1 H, s), 2.12 (2 H, s), 1.95 (2 H, d, J=1.01 Hz), 1.26-1.47 (4 H, m).

実施例２２
６−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−フルオロピリジン−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミノ）ニコチン酸

化合物５Ａ（０.０５０ｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）および６−アミノニコチン酸メチル（０.０２８ｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（０.７６７ｍＬ）に、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.３３７ｍＬ、０.３３７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で２時間撹拌した。溶媒を次いで窒素流で除去した。固形物をＮＭＰ（０.７６７ｍＬ）に溶解し、（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０.２１０ｇ、１.８４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＣＥＭＤｉｓｃｏｖｅｒ３００Ｗマイクロ波中２０分間１１０℃に加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳによる混合物の分析によって、遊離酸の混合物およびＣ８でのヒドロキシ化が示された。混合物をＤＭＦで希釈し、ＹＭＣＯＤＳＣ−１８カラム（３０×２５０ｍｍ）、０％〜１００％Ｂを用いた分取ＨＰＬＣで精製した。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間６０分、流速２５ｍＬ／分。Ｒｔ＝４８.５４５分。適当な画分を濃縮し、終夜凍結乾燥し、白色凍結乾燥物として、６−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−フルオロピリジン−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミノ）ニコチン酸，３ＴＦＡ（７.４ｍｇ、８.２９μｍｏｌ、収率５.４１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.４６６分。ＹＭＣＳ５ＯＤＳ−Ａカラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分保持、流速４ｍＬ／分。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５０６.１。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.20 (1 H, s), 10.31 (1 H, s), 8.85 (1H, d, J=2.27 Hz), 8.70 (1 H, d, J=1.26 Hz), 8.45-8.51 (1 H, m), 8.43 (1 H, s), 8.12-8.19 (1 H, m), 8.07 (1 H, s), 7.93 (2 H, s), 7.58 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.24 (1 H, s), 7.11 (1 H, s), 6.99 (1 H, s), 3.79-3.93 (1 H, m), 3.00-3.13 (1 H, m), 2.05-2.18 (2 H, m), 1.97 (2 H, s), 1.47 (2 H, s), 1.33 (2 H, s).

実施例２３
６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

２３Ａ．６，８−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸および８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の〜１：１混合物（６.５７ｇ、２８.３）をＤＣＥ（１４０ｍＬ）に懸濁し、無溶媒の塩化オキサリル（５.５２ｇ、４２.５ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.２０７ｇ、２.８３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５時間６５℃で加熱し、濃縮し、１時間高真空下で乾燥し、さらに精製することなく次の段階に用いた。酸塩化物の粗混合物をＤＣＥ（１００ｍＬ）に懸濁し、２−クロロピリジン−４−アミン（４.３７ｇ、３４.０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５.４９ｇ、４２.５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。ブフナー漏斗を通して反応混合物を濾過し、ＤＣＥ（２×２５ｍＬ）で洗浄して、薄茶色固形物として、６，８−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの１：１混合物（７.７ｇ、２２.５ｍｍｏｌ、収率７９％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝１.５１分。［Ｍ＋Ｈ［＝３４３.８４、および［Ｍ＋Ｈ［＝３８７.８。

２３Ｂ．６−クロロ−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６，８−ジクロロ−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの〜１：１混合物（３ｇ、８.６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロプロパンアミン（８.１６ｇ、２３.８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３.０８ｇ、２３.８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、１.５時間８０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、１６時間減圧乾燥した。残渣をメタノール（７５ｍＬ）に懸濁し、オフホワイトの固形物をブフナー濾過（２×２５ｍＬメタノールですすぐ）で集めて、黄褐色固形物として、６−クロロ−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１０.２ｇ、２１.１ｍｍｏｌ、８９％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝２.２１分。［Ｍ＋Ｈ］＝４８３.０６。

２３Ｃ．６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−クロロ−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（９ｇ、１８.６ｍｍｏｌ）を、ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサン（３１.９ｇ、２７９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン溶液（５０ｍＬ）と混合し、１６時間８０℃で加熱し、６時間１２０℃で加熱した。反応を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を加え、ブフナー濾過で固形物を集めた。粗生成物を、１０％メタノール／クロロホルム〜２５％メタノール／クロロホルム／１％トリエチルアミンの段階的グラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィで精製して、泡の固形物を単離した。固形物を水（４００ｍＬ）に懸濁し、ブフナー濾過（２×５０ｍＬ水で洗浄）で集め、１６時間減圧乾燥して、オフホワイトの固形物として、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１０.２ｇ、１８.１８ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝１.７７分。［Ｍ＋Ｈ］＝５６１.１６。

２３Ｄ．６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

化合物２３Ｃ（０.４６４ｍｍｏｌ、２６０ｍｇ）のＮＭＰ溶液（２ｍＬ）に、ＴＦＡ（０.２ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を２４時間１００℃で加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、２０％〜１００％ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡ）の水（０.１％ＴＦＡ）溶液を用いたＨＰＬＣフェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）で精製して、白色固形物として、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１０７ｍｇ、０.２４３ｍｍｏｌ、収率５２.３％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝１.５００分。［Ｍ＋Ｈ］＝４４１.１２。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.21 - 8.35 (1 H, m), 8.01 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.33 - 7.51 (1 H, m), 6.07 (1 H, s), 3.60 - 3.85 (1 H, m), 3.08 - 3.27 (1 H, m), 2.49 - 2.66 (1 H, m), 2.25 - 2.45 (2 H, m), 2.06 - 2.28 (2 H, m), 1.35 - 1.69 (4 H, m), 0.77 - 0.97 (2 H, m), 0.50 - 0.73 (2 H, m).

実施例２４
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

２４Ａ．６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミンの製造

フラスコに、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−メチルピリジン−２−アミン（１４７ｇ、６４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を２５℃で加えた。溶液を２５℃で撹拌し、カリウムｔ−ブトキシド（１９３６ｍＬ、１９３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２５℃で３０分間撹拌した。次に、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１５０ｇ、６４５ｍｍｏｌ、ＷＯ２００７／０３８３１４からの実施例１）を加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応を酢酸エチルでクエンチし、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。残渣をＩＳＣＯ（５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ；１２ｇカラム）で精製して、純粋な生成物である６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン（０.１３６７ｇ、０.３６０ｍｍｏｌ、収率０.０５６％）を得た。

２４Ｂ．６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の製造

フラスコに、６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン（０.１３ｇ、０.３４２ｍｍｏｌ）、およびｎＢｕＬｉ（０.２０５ｍＬ、０.４１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７８℃で加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。該陰イオンを二酸化炭素ガスで５分間クエンチし、反応を室温まで加温した。溶液を水／酢酸エチルでクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物の混合物を得た。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて、水（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、純粋な生成物である６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（７０ｍｇ、０.１６５ｍｍｏｌ、収率４８.３％）を得た：［Ｍ＋Ｈ］＝４２４。

２４Ｃ．６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（０.０７ｇ、０.１６５ｍｍｏｌ）、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.０４７ｇ、０.２４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.０３３ｇ、０.２４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０.０６９ｍＬ、０.４９５ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−アミン（０.０２３ｇ、０.２４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）を１６時間８０℃に加熱した。溶液をＥＡ／水でクエンチした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物の混合物を得た。粗生成物をＩＳＣＯ（５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ；１２ｇカラム）で精製し、続いてＩＳＣＯ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；１２ｇカラム）で精製して、標題の化合物（３２ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５００。

２４Ｄ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

２ドラムバイアルに、６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３２ｍｇ、０.０６４ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１４６ｍｇ、１.２８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を無溶媒で１時間１６０℃で加熱した。溶液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥するまで濃縮し、次いで無溶媒のＴＦＡに溶解し、２時間８０℃に加熱した。溶液を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１４.２ｍｇ、０.０３１ｍｍｏｌ、収率４８.５％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝２.１９分（ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム４.６×５０ｍｍ）：０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％Ｂで１分保持、流速４ｍＬ／分）。［Ｍ＋Ｈ］＝４５８。

実施例２５
８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（フェニルスルホンアミド）シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

２５Ａ．６−クロロ−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロプロパンアミン（３８１ｍｇ、２.１４８ｍｍｏｌ）を、６，８−ジクロロ−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの〜１：１混合物（４６７ｍｇ、１.４３２ｍｍｏｌ、実施例１３Ａ）およびＤＩＥＡ（０.５００ｍＬ、２.８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に加えた。反応混合物を１.５時間８０℃で加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、固形物をブフナー濾過で集め、終夜減圧乾燥して、黄色固形物として、６−クロロ−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５１９ｍｇ、７８％）を得た。粗物質をさらに精製することなく次の段階に用いた。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝２.２２分。［Ｍ＋Ｈ］＝４６７.２１。

２５Ｂ．６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−クロロ−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１４７ｍｇ、１.２８５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２ｍＬ）をマイクロ波反応器中４０分間９０℃で加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）２０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）］で精製して、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た。

２５Ｃ．６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２５Ｂ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、２時間７０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）２０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２３ｍｇ、収率４３.２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝１.４４８分。［Ｍ＋Ｈ］＝４２５.２９。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.08 - 8.26 (1 H, m), 8.04 (1 H, s), 7.60 - 7.74 (1 H, m), 7.29 - 7.45 (1 H, m), 5.99 - 6.16 (1 H, m), 3.61 - 3.92 (1 H, m), 3.08 - 3.28 (1 H, m), 2.48 - 2.69 (1 H, m), 2.26 - 2.48 (2 H, m), 2.07 - 2.28 (2 H, m), 1.37 - 1.69 (4 H, m), 0.79 - 1.00 (2 H, m), 0.53 - 0.76 (2 H, m).

２５Ｄ．８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（フェニルスルホンアミド）シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２０.００ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（０.００６１７ｍＬ、０.０３５ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（１.５ｍｇ、８.４９μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、７０℃で１時間、次いでＴＦＡ（１.１３２ｍＬ、１４.６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として、標題の化合物である８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（フェニルスルホンアミド）シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２.６ｍｇ、収率１２.５４％）（１３.０ｍｇ、４４.４％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝１.９１０分。［Ｍ＋Ｈ］＝５６５.２５。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.36 - 11.55 (1 H, m), 8.13 - 8.33 (1 H, m), 7.89 - 8.01 (1 H, m), 7.76 - 7.91 (3 H, m), 7.47 - 7.70 (5 H, m), 7.20 - 7.38 (1 H, m), 6.78 - 6.96 (1 H, m), 5.83 - 6.02 (1 H, m), 3.48 - 3.72 (1 H, m), 2.92 - 3.13 (1 H, m), 1.83 - 2.12 (2 H, m), 1.53 - 1.80 (2 H, m), 0.99 - 1.41 (5 H, m), 0.66 - 0.85 (2 H, m), 0.41 - 0.67 (2 H, m), 1.80 - 2.05 (2 H, m), 1.39 - 1.70 (2 H, m), 1.14 - 1.41 (2 H, m), 0.77 (2 H, d, J=4.77 Hz), 0.63 (2 H, d, J=3.01 Hz).

実施例２６
２−（（ｔｒａｎｓ）−４−（８−（シクロプロピルアミノ）−３−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）酢酸メチル

６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３０.０ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（０.０４１ｍＬ、０.２３４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸メチル（１３.４０ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を４５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、６５℃で１時間、ＴＦＡ（０.２７０ｍＬ、３.５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、ＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、２−（（ｔｒａｎｓ）−４−（８−（シクロプロピルアミノ）−３−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）酢酸メチル（１１ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ、収率３８.０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝１.２９５分。［Ｍ＋Ｈ］＝４９６.１９。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.43 - 12.79 (1 H, m), 11.67 (1 H, s), 9.11 (2 H, d, J=4.77 Hz), 8.31 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 6.90 - 7.18 (2 H, m), 5.95 (1 H, s), 4.14 (2 H, t, J=5.65 Hz), 3.80 (3 H, s), 3.53 - 3.79 (1 H, m), 2.91 - 3.21 (1 H, m), 2.21 (2 H, d, J=10.79 Hz), 2.10 (2 H, d, J=11.54 Hz), 1.61 (2 H, br. s.), 1.24 (2 H, d, J=12.30 Hz), 0.76 (2 H, d, J=5.02 Hz), 0.62 (2 H, d, J=2.51 Hz).

実施例２７
８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−モルホリノシクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（０.１２８ｍＬ、０.７３４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（４２.６ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で９時間撹拌した。反応混合物を、６５℃で１時間、ＴＦＡ（０.８４９ｍＬ、１１.０２ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮し、メタノールで希釈し、ＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−モルホリノシクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３６.３ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ、収率４０.０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＢＥＨＣ１８２.１×５０ｍｍ１.７μ、フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２.２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝２ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１００％水／０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ＡＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝０.６７分。［Ｍ＋Ｈ］＝４９５.３。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.40 (1 H, s), 9.57 - 9.89 (1 H, m), 8.26 (1 H, d, J=5.77 Hz), 7.99 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.60 (1 H, s), 7.44 (1 H, d, J=4.77 Hz), 6.88 - 7.14 (1 H, m), 5.98 (1 H, s), 4.04 (2 H, d, J=11.80 Hz), 3.58 - 3.83 (3 H, m), 3.40 (2 H, d, J=12.05 Hz), 2.98 - 3.23 (2 H, m), 2.28 (2 H, d, J=11.80 Hz), 2.17 (2 H, d, J=11.29 Hz), 1.55 (2 H, br. s.), 1.35 (2 H, br. s.), 0.78 (2 H, d, J=6.53 Hz), 0.63 (2 H, br. s.)

実施例２８
８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、および
６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、０.１４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（３ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（０.０３８ｍＬ、０.２２０ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（３６.７ｍｇ、０.２９４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、６５℃で１時間、ＴＦＡ（０.６７９ｍＬ、８.８１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、以下を単離した。
８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１９.９ｍｇ、０.０４２ｍｍｏｌ、２８.９％収率）。ＬＣ／ＭＳ（ＢＥＨＣ１８２.１×５０ｍｍ１.７μ、フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２.２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝２ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１００％水／０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ＡＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝０.６５（Ｍ＋Ｈ＝４９６.２）。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.11 - 8.22 (1 H, m), 8.04 (1 H, s), 7.56 - 7.70 (1 H, m), 7.21 - 7.40 (1 H, m), 6.08 (1 H, s), 3.66 - 3.89 (3 H, m), 3.07 - 3.28 (3 H, m), 2.50 - 2.69 (1 H, m), 2.34 - 2.50 (2 H, m), 2.20 - 2.35 (2 H, m), 1.37 - 1.72 (4 H, m), 0.78 - 0.99 (2 H, m), 0.56 - 0.75 (2 H, m) 並びに、
６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）シクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１８.７ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ、収率２４.８４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＢＥＨＣ１８２.１×５０ｍｍ１.７μ、フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２.２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝２ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１００％水／０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ＡＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝０.６５（Ｍ＋Ｈ＝５１３.３）。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.38 (1 H, s), 8.65 - 8.90 (1 H, m), 8.22 (1 H, d, J=5.50 Hz), 7.99 (1 H, s), 7.60 - 7.71 (1 H, m), 7.56 (2 H, s), 6.82 - 7.14 (1 H, m), 5.98 (1 H, s), 3.78 (5 H, t, J=5.50 Hz), 3.42 - 3.59 (1 H, m), 3.14 - 3.36 (4 H, m), 2.17 - 2.32 (2 H, m), 1.98 - 2.17 (2 H, m), 1.46 - 1.77 (2 H, m), 1.18 - 1.44 (2 H, m), 0.78 (2 H, d, J=4.95 Hz), 0.63 (2 H, d, J=2.75 Hz).

実施例２９
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（エチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、および
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（ジエチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（６０.０ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（１４.５６ｍｇ、０.３３１ｍｍｏｌ）および酢酸（１３.２３ｍｇ、０.２２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）を室温で５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６.７ｍｇ、０.２２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、６５℃で１時間、ＴＦＡ（０.５０９ｍＬ、６.６１ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮し、メタノールに希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、以下を単離した。
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（エチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１９.３ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ、収率３８.７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＢＥＨＣ１８２.１×５０ｍｍ１.７μ、フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２.２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝２ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１００％水／０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ＡＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝０.６７分［Ｍ＋Ｈ］＝４５３.２。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.52 (1 H, s), 8.21 (1 H, d, J=5.52 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, J=1.51 Hz), 7.51 (2 H, s), 6.86 - 7.03 (1 H, m), 5.98 (1 H, s), 3.57 - 3.76 (1 H, m), 2.56 (2 H, d, J=7.03 Hz), 2.33 - 2.47 (1 H, m), 2.02 - 2.20 (2 H, m), 1.80 - 2.02 (2 H, m), 1.18 - 1.37 (2 H, m), 1.04 - 1.18 (2 H, m), 1.01 (3 H, t, J=7.03 Hz), 0.69 - 0.85 (2 H, m), 0.53 - 0.71 (2 H, m) 並びに
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（ジエチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２５.６ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ、収率４８.４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＢＥＨＣ１８２.１×５０ｍｍ１.７μ、フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２.２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝２ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１００％水／０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ＡＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝０.６９分［Ｍ＋Ｈ］＝４８１.３。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.33 - 11.48 (1 H, m), 8.29 - 8.48 (1 H, m), 8.21 (1 H, d, J=5.52 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.64 (1 H, d, J=1.25 Hz), 7.53 - 7.63 (1 H, m), 7.51 (1 H, s), 6.97 - 7.11 (1 H, m), 6.00 (1 H, s), 3.62 - 3.81 (1 H, m), 2.97 - 3.14 (1 H, m), 2.92 (4 H, q, J=7.28 Hz), 2.15 - 2.32 (2 H, m), 1.95 - 2.09 (2 H, m), 1.49 - 1.67 (2 H, m), 1.27 - 1.46 (2 H, m), 1.02 - 1.30 (6 H, m), 0.71 - 0.85 (2 H, m), 0.56 - 0.72 (2 H, m)

実施例３０
Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０.１７８ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（０.７７４ｍｇ、８.９１μｍｏｌ）および２，２−ジメチルオキシラン（１２.８５ｍｇ、０.１７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を５０℃で７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール（１ｍＬ）に希釈し、ＴＦＡ（０.８２４ｍＬ、１０.６９ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、反応混合物を濃縮し、メタノールで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として、Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４１.９ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ、収率４５.８％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＢＥＨＣ１８２.１×５０ｍｍ１.７μ、フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２.２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝２ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１００％水／０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ＡＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝０.７１分。［Ｍ＋Ｈ］＝５１３.３。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.47 (2 H, s), 7.96 - 8.08 (1 H, m), 7.52 - 7.70 (1 H, m), 6.44 (1 H, s), 3.69 - 3.92 (1 H, m), 3.15 - 3.30 (1 H, m), 3.05 (2 H, s), 2.60 - 2.77 (1 H, m), 2.36 - 2.48 (2 H, m), 2.17 - 2.37 (2 H, m), 1.60 - 1.80 (2 H, m), 1.41 - 1.62 (2 H, m), 1.35 (6 H, s), 0.87 - 1.05 (2 H, m), 0.63 - 0.78 (2 H, m)

実施例３１
６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

Ｎ−（６−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）−６−クロロ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０.１６１ｍｍｏｌ、１５Ｃ）および（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（３６７ｍｇ、３.２１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間１６０℃で加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）１０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１３ｍｇ、収率１９.１２％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝１.２８０分。［Ｍ＋Ｈ］＝４２４.１５。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.35 - 12.78 (1 H, m), 11.67 (1 H, s), 8.29 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 7.69 - 7.94 (2 H, m), 7.63 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.05 (2 H, s), 5.96 (1 H, s), 3.62 - 3.85 (1 H, m), 2.93 - 3.17 (1 H, m), 2.05 - 2.24 (2 H,

実施例３２
８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（ピペラジン−１−カルボキサミド）シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０.６６μＬ、０.０４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に、ＤＭＡＰ（２.８０ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）を加え、続いて６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ、８３Ａ）を加えた。透明な黄色溶液を室温で１０分間撹拌し、次いでピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８.５５ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加え、１０分後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＤＭＳＯおよびメタノールに溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、白色固形物として、８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（ピペラジン−１−カルボキサミド）シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２２ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ、収率５９.５％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝１.３９分［Ｍ＋Ｈ］＝５３７.３７。
¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₃) δ ppm 8.90 (1 H, t, J=6.64 Hz), 8.76 (1 H, d, J=3.67 Hz), 8.50 (1 H, d, J=5.96 Hz), 8.05 - 8.22 (1 H, m), 6.11 (1 H, s), 3.84 - 4.03 (1 H, m), 3.61 - 3.72 (4 H, m), 3.58 (1 H, t, J=10.77 Hz), 3.14 - 3.27 (4 H, m), 2.51 - 2.62 (1 H, m, J=6.76, 6.76, 3.67, 3.44 Hz), 2.19 (2 H, d, J=12.37 Hz), 1.98 (2 H, d, J=13.29 Hz), 1.21 - 1.69 (4 H, m), 0.84 - 1.05 (2 H, m), 0.51 - 0.71 (2 H, m)

実施例３３
（ｔｒａｎｓ）−４−（８−（シクロプロピルアミノ）−３−（３−フルオロピリジン−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸２−（ジメチルアミノ）エチルの製造

二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０.６６μＬ、０.０４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に、ＤＭＡＰ（２.８０ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）を加え、続いて６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ、８３Ａ）を加えた。透明な黄色溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで２−（ジメチルアミノ）エタノール（５.１１ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加え、１０分後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ＤＭＳＯおよびメタノールに溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、（ｔｒａｎｓ）−４−（８−（シクロプロピルアミノ）−３−（３−フルオロピリジン−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸２−（ジメチルアミノ）エチルを単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝１.４１分。［Ｍ＋Ｈ］＝５４０.３７。
¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₃) δ ppm 8.84 (2 H, br. s.), 8.38 - 8.59 (1 H, m), 8.10 (1 H, s), 6.09 (1 H, s), 4.29 - 4.51 (2 H, m), 3.82 - 4.08 (1 H, m), 3.37 - 3.58 (4 H, m), 2.97 (6 H, s), 2.50 - 2.68 (1 H, m), 2.17 (2 H, br. s.), 1.99 (2 H, d, J=3.30 Hz), 1.29 - 1.63 (4 H, m), 0.80 - 1.00 (2 H, m), 0.56 - 0.72 (2 H, m).

実施例３４
Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−シアノアセトアミド）シクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

ＢＯＰ（６０.２ｍｇ、０.１３６ｍｍｏｌ）を、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２０.００ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.０３２ｍＬ、０.１８１ｍｍｏｌ）および２−シアノ酢酸（７.７２ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に加えた。透明な反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、ＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）２０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として、Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−シアノアセトアミド）シクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１１ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ、収率４７.７％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝１.７７２分。［Ｍ＋Ｈ］＝５０８.１１。
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 - 8.39 (1 H, m), 7.95 - 8.03 (1 H, m), 7.87 - 7.97 (1 H, m), 7.51 - 7.67 (1 H, m), 5.98 - 6.11 (1 H, m), 3.60 - 3.83 (2 H, m), 2.47 - 2.66 (1 H, m), 2.19 - 2.37 (2 H, m), 1.96 - 2.19 (2 H, m), 1.28 - 1.55 (4 H, m), 0.77 - 0.96 (2 H, m), 0.52 - 0.75 (2 H, m).

実施例３５
６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−メチル−８−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

３５Ａ．６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミンおよび６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−アミンの製造

２０ｍＬマイクロ波バイアルに、撹拌子、３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（４.０ｇ、２４.５４ｍｍｏｌ）および瓶を開けてすぐの新しい水酸化アンモニウム（１４ｍＬ）を入れた。バイアルをすばやく密封した。溶液をマイクロ波中（パーソナルケミストリー(Personal Chemistry)、エムリスオプティマイザー(Emrys Optimizer)）３時間１００℃に加熱した。バイアルを冷却し、開封し、窒素流を用いて、過剰の水酸化アンモニウムを除去した。水を加え、固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥して、６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミンおよび６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−アミンの混合物（３ｇ、２０.９０ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。混合物をさらに精製することなく用いた。

３５Ｂ．４−ブロモ−６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミンの製造

臭素（１.０７４ｍＬ、２０.９０ｍｍｏｌ）を、撹拌子を備えた丸底フラスコ中、０℃の化合物３５Ａ（３.０ｇ、２０.９０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３.５１ｇ、４１.８ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁溶液（２０ｍＬ）に滴下して加えた。混合物を終夜室温に加温した。混合物を濾過し、沈澱を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。生じた残渣を水に溶解し、酢酸エチル（３×）で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色茶色固形物として、４−ブロモ−６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン（２.１ｇ、９.４４ｍｍｏｌ、収率４５.２％）を得て、それをさらに精製することなく用いた。

３５Ｃ．８−ブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルおよび６，８−ジクロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルの製造

テフロンのねじぶた(screw cap)を備えた２５０ｍＬ丸底圧力フラスコに、４−ブロモ−６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン（３５Ｂ）（２.１ｇ、９.４４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（２.３ｇ、１５.２８ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）を加えた。フラスコを窒素でパージし、密封し、９０℃に加熱した。反応液を室温に冷却した。混合物を減圧濃縮して、エタノールを除去した。混合物をＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ７に調整し、分液漏斗に移し、酢酸エチル（３×）で抽出し、食塩水（３×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、非常に暗い色の半固形物（〜４ｇ）を得た。固形物をＩＳＣＯ１６Ｘクロマトグラフィシステム（１２０ｇシリカカートリッジ、０〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタングラジエント、７０ｍＬ／分）で精製した。８−ブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチル（〜６０％）および６，８−ジクロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチル（４０％）の混合物（２.９２ｇ）を得た。６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチル（０.２８ｇ、１.１６８ｍｍｏｌ、収率１２.３８％）もまた単離した。

３５Ｄ．８−ブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸および６，８−ジクロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の製造

８−ブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルおよび６，８−ジクロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルの混合物（１.０ｇ、３.６５ｍｍｏｌ）３５ＣをＨＣｌ（６Ｎ、２０ｍＬ）に溶解し、バイアル（４０ｍＬ、２８ｍｍＯＤ × ９５ｍｍ高さ、ねじぶた）に移した。磁気撹拌子を加え、バイアルをテフロンで裏打ちしたふた(teflon lined cap)（２４〜４００ねじぶた、ふたなし(open top)、ＰＴＦＥ表面の(PTFE faced)シリコンセプタム）で密封した。透明な橙色溶液を終夜８５℃に加温した。２日目も反応を続けた。混合物を室温に冷却した。沈澱を濾過によって集め、生じた固形物を水で洗浄し、減圧乾燥して、８−ブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸および６，８−ジクロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の２：１混合物として、０.２５６ｇを得て、それをさらに精製することなく用いた。

３５Ｅ．８−ブロモ−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび６，８−ジクロロ−７−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

二塩化オキサリル（４ｍＬ、８ｍｍｏｌ、２Ｍジクロロメタン溶液）を、８−ブロモ−６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸および６，８−ジクロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の混合物３５Ｄ（０.２５６ｇ、０.８８１ｍｍｏｌ）、撹拌子を入れ、セプタムを結びつけた(wired on)１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。触媒のＤＭＦを加え、懸濁液を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮した。生じた残渣を窒素でパージし、ジクロロメタン（６ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（０.３６８ｍＬ、２.６４ｍｍｏｌ）、触媒のＤＭＡＰ、およびピリジン−４−アミン（０.１２４ｇ、１.３２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、分液漏斗に移し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。抽出物を合わせて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、８−ブロモ−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび６，８−ジクロロ−７−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの混合物（０.２７ｇ）を得て、それをさらに精製することなく用いた。

３５Ｆ．６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−メチル−８−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

８−ブロモ−６−クロロ−７−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび６，８−ジクロロ−７−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの混合物３５Ｅ（０.１０８ｇ、０.２９５ｍｍｏｌ）並びに５−メチルピリジン−２−アミン（０.０３２ｇ、０.２９５ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを窒素でパージした。ＴＨＦ（１ｍＬ）およびリチウムビス（トリメチルシリルアミド）（０.８８ｍＬ、０.８８ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ溶液）を加え、混合物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。５時間後、混合物をＮ₂流下で乾燥するまで濃縮した。ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルジアミン（０.１６８ｇ、１.４７ｍｍｏｌ）を生じた残渣に加え、混合物を１６０℃で加熱した。３０分後、水（１.５ｍＬ）およびジクロロメタン（１.５ｍＬ）をバイアルに加え、すべての固形物が溶解するまで、バイアルを振とうした。ジクロロメタン層をピペットで取り除き、乾燥するまで濃縮した。生じた残渣をメタノール（２ｍＬ）および溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０.１％ＴＦＡ）（２ｍＬ）に溶解した。１滴のＴＦＡを溶液に加え、試料を３つの均等な容積に分け、ＰｈｅｎｘＬｕｎａＡｘｉａカラム５μ（２１.２×１００ｍｍ）における逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製した。溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％水、０.１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０.１％ＴＦＡ）１０〜６０％溶媒Ｂグラジエント、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭＵＶ検出によって、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−メチル−８−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（０.００６３ｇ、６.８３μｍｏｌ、収率２.３２０％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, MeOH-D4) δ ppm 8.65 (2 H, d, J=7.15 Hz), 8.21 (2 H, d, J=7.15 Hz), 8.08 (1 H, s), 7.89 - 7.91 (1 H, m), 7.72 (1 H, s), 7.13 (1 H, d, J=8.80 Hz), 3.95 - 4.01 (1 H, m), 3.08 (1 H, m), 2.27 (2 H, m), 2.22 (3 H, s), 2.19 (3 H, s), 2.69 (2 H, m), 1.47 - 1.54 (4 H, m).
ＬＣ／ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間：１.１７分、ＭＳ：４７２（Ｍ＋１）（島津ＬＣ、ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ−１８カラム（４.６５×５０ｍｍ、５μｍ、０〜１００％溶媒Ｂ、４分グラジエント、４ｍＬ／分、２２０ＵＶ検出。溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％水／０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ９０％ＭｅＯＨ／１０％水／０.１％ＴＦＡ。）

実施例３６
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−アニリノ−７−メチル−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

実施例３５に記載したものに類似する方法で、実施例３６を製造してもよい。ＨＰＬＣＲｔ＝２.０４分、ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ−１８カラム４.６５×５０ｍｍ、５μｍ：０〜１００％溶媒Ｂ、４分グラジエント、４ｍＬ／分、２２０ＵＶ検出。溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％水／０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ９０％ＭｅＯＨ／１０％水／０.１％ＴＦＡ。［Ｍ＋Ｈ］＝４５７。

実施例３７
（Ｓ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルアミノ）−８−（ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

３７Ａ．６−クロロ−８−（ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

バイアルに、８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび６，８−ジクロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの混合物１Ｅ（０.３１６ｇ、０.８９６ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−アミン（０.０８４ｇ、０.８９６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを窒素でパージし、ＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２.６９ｍＬ、２.６９ｍｍｏｌ、１ＭＴＨＦ溶液）を加え、混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応を数滴のＴＦＡおよびメタノールでクエンチした。沈澱を濾過し、該粉末をメタノールで洗浄して、桃色固形物として、６−クロロ−８−（ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（０.２９５２ｇ、０.４９７ｍｍｏｌ、収率５５.５％）を得た。

３７Ｂ．（Ｓ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルアミノ）−８−（ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

（Ｓ）−１−ベンジルピペリジン−３−アミン（０.３８５ｇ、２.０２１ｍｍｏｌ）および６−クロロ−８−（ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの混合物３７Ａ（０.０８ｇ、０.１３５ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを終夜１７０℃に加熱した。混合物をメタノール（３ｍＬ）および溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０.１％ＴＦＡ）（３ｍＬ）に溶解した。１滴のＴＦＡを溶液に加え、試料を４つの均等な容積に分け、ＰｈｅｎｘＬｕｎａＡｘｉａカラム５μ（２１.２×１００ｍｍ）における逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製した。溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％水、０.１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０.１％ＴＦＡ）２０〜１００％溶媒Ｂグラジエント、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭＵＶ検出によって、（Ｓ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルアミノ）−８−（ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（０.００８２ｇ、９.５２μｍｏｌ、収率７.０６％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.42 (2 H, m), 8.02 - 7.68 (5 H, m), 7.49 (1 H, m), 7.29-6.76 (9 H, m), 4.2 - 3.95 (2 H, m), 3.73- 3.58 (1 H, m), 3.37 (1 H, m), 3.06-2.64 (2 H, m), 2.32-1.78 (3 H, m).
ＬＣ／ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間：２.１５分、ＭＳ：５２０（Ｍ＋１）（島津ＬＣ、ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ−１８カラム（４.６５×５０ｍｍ、５μｍ、０〜１００％溶媒Ｂ、４分グラジエント、４ｍＬ／分、２２０ＵＶ検出。溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％水／０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ９０％ＭｅＯＨ／１０％水／０.１％ＴＦＡ。）

実施例３８
（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）−８−（ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

パールボトル(Parr bottle)に、（Ｓ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルアミノ）−８−（ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド３７Ｂ（０.０５５ｇ、０.１０６ｍｍｏｌ）を入れ、加熱しながら、メタノール（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を窒素でパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇｓ）を加えた。生じた混合物を、パール装置(Parr apparatus)において５０ｐｓｉ水素で終夜水素化した。セライトを通して混合物を濾過し、減圧濃縮した。生じた残渣をメタノール（２ｍＬ）および溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０.１％ＴＦＡ）（２ｍＬ）に溶解した。１滴のＴＦＡを溶液に加え、試料を３つの均等な容積に分け、ＰｈｅｎｘＬｕｎａＡｘｉａカラム５μ（２１.２×１００ｍｍ）における逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製した。溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％水、０.１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０.１％ＴＦＡ）２０〜１００％溶媒Ｂグラジエント、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭＵＶ検出によって、（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）−８−（ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（０.０１６９ｇ、０.０２２ｍｍｏｌ、収率２０.６９％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.58 (2 H, m), 8.26 (1 H, m), 8.19 (2 H, m), 8.13 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 7.66 (1 H, m), 7.08 (1 H, m), 6.93 (1 H, m), 4.18 (1 H, m), 3.433 (1 H, m), 3.27(1 H, m), 3.06 (2 H, m), 2.14 (1 H, m), 2.04 (1 H, m), 1.86 (2 H, m).
ＬＣ／ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間：２.１５分、ＭＳ：４３０（Ｍ＋１）（島津ＬＣ、ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ−１８カラム（４.６５×５０ｍｍ、５μｍ、０〜１００％溶媒Ｂ、４分グラジエント、４ｍＬ／分、２２０ＵＶ検出。溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％水／０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ９０％ＭｅＯＨ／１０％水／０.１％ＴＦＡ。）

実施例３９
（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）−８−（ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

３９Ａ．６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（４−メトキシベンジルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０.０５０ｍＬ、０.３８３ｍｍｏｌ）を、撹拌子およびテフロン加工のねじぶたを備えた２ドラムスクリューバイアル中の８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび６，８−ジクロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの混合物１Ｅ（０.１１８ｇ、０.３８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁溶液（１.０ｍＬ）に加えた。混合物を終夜８０℃で加熱した。反応液を室温に冷却した。反応液を窒素流下で乾燥するまで濃縮した。（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０.４３７ｇ、３.８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃に加熱した。２時間後、反応液をジクロロメタン（１.５ｍＬ）と水（１.５ｍＬ）の間で分液した。ジクロロメタンを除去し、窒素流下で濃縮して、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（４−メトキシベンジルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（０.１０３ｇ）を得た。

３９Ｂ．８−アミノ−６−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

ＴＦＡ（１ｍＬ）を、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（４−メトキシベンジルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド３９Ａを入れた２ドラムバイアルに加え、混合物を４０℃で加熱した。４０分後、混合物を窒素流下で乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノール（３ｍＬ）および溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０.１％ＴＦＡ）（３ｍＬ）に溶解した。１滴のＴＦＡを溶液に加え、試料を３つの均等な容積に分け、ＰｈｅｎｘＬｕｎａＡｘｉａカラム５μ（２１.２×１００ｍｍ）における逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製した。溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％水、０.１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０.１％ＴＦＡ）１０〜８０％溶媒Ｂグラジエント、２０ｍＬ／分、２２０ｎＭＵＶ検出によって、８−アミノ−６−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（０.０４１９ｇ、０.０５９ｍｍｏｌ、収率１５.４４％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.65 (3 H, d, J=7.15 Hz), 8.26 (3 H, d, J=7.15 Hz), 8.08 (1 H, s), 5.87 (1 H, s), 3.66 (1 H, m), 3.10 (1 H, m), 2.22 - 2.27 (2 H, m), 2.08 (2 H, m), 1.53 (2 H, m), 1.36 - 1.44 (2 H, m).
ＬＣ／ＭＳ：ＨＰＬＣ保持時間：１.３８分、ＭＳ：３６７（Ｍ＋１）（島津ＬＣ、ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ−１８カラム（４.６５×５０ｍｍ、５μｍ、０〜１００％溶媒Ｂ、４分グラジエント、４ｍＬ／分、２２０ＵＶ検出。溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ／９０％水／０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ９０％ＭｅＯＨ／１０％水／０.１％ＴＦＡ。）

実施例４０
８−（（６−アミノ−４−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

４０Ａ．８−（６−アミノ−４−クロロピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

４−クロロピリジン−２，６−ジアミン（３５.２ｍｇ、０.２４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０.５ｍＬ）に、６０％ＮａＨ（１２.２６ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。化合物５Ａ（４０ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（０.５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、沈澱した固形物を濾過によって集め、乾燥して、未精製の４０Ａ（４２ｍｇ、５９％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝３.１３１分（クロモリススピードロッド(SpeedROD) ４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋Ｈ］＝４３３。

４０Ｂ．８−（（６−アミノ−４−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

８−（６−アミノ−４−クロロピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４２ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（７４.２ｍｇ、０.６５０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ混合溶液（０.４ｍＬ）を終夜１１０℃で加熱した。反応混合物を次いで室温に冷却し、逆相ＨＰＬＣで精製した。標題の化合物を含有する画分を乾燥するまで凍結乾燥して、８−（（６−アミノ−４−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１６.５ｍｇ、２５％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝２.８１３分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋Ｈ］＝５１１。

実施例４１
８−（（６−アセトアミド−４−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

４１Ａ．８−（６−アセトアミド−４−クロロピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

４−クロロピリジン−２，６−ジアミン（３５.２ｍｇ、０.２４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０.５ｍＬ）に、６０％ＮａＨ（１２.２６ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。化合物５Ａ（４０ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（０.５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に、塩化アセチル（０.０５２ｍＬ、０.７３６ｍｍｏｌ）および数滴のＤＩＥＡを加えた。混合物を６５℃で２０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。飽和ＮＨ₄Ｃｌを加え、生じた沈澱を濾過によって集め、水で洗浄し、減圧乾燥して、黄色固形物として、未精製の４１Ａ（４０ｍｇ、４９％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝３.２８３分。（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋Ｈ］＝４７５。

４１Ｂ．８−（（６−アセトアミド−４−クロロ−２−ピリジニル）アミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

実施例４０に詳述した手順を用いて、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミンを用いて標題の化合物を製造した。ＨＰＬＣＲｔ＝３.１２８分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋Ｈ］＝５５３。

実施例４２
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（４−ピリミジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

実施例４０に類似する方法で、標題の化合物を製造した。ＨＰＬＣＲｔ＝１.８８７分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋Ｈ］＝４６３。

実施例４３
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（３−イソオキサゾリルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

４３Ａ．６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（イソキサゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

イソキサゾール−３−アミン（２５.８ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０.５ｍＬ）に、６０％ＮａＨ（１２.２６ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、化合物５Ａ（４０ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（０.５ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。溶媒を窒素流下で除去し、水を加えた。生じた固形物を濾過によって集め、水ですすぎ、減圧乾燥して、黄色固形物として、標題の化合物を得た。

４３Ｂ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（３−イソオキサゾリルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（イソキサゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（６１.１ｍｇ、０.５３５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ混合溶液（０.４ｍＬ）を終夜１１０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。生じた混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製した。目的の画分を濃縮し、乾燥して、ベージュの固形物として、６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（３−イソオキサゾリルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１８.７ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝２.２９２分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋１］＝４５２。

実施例４４
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−８−（３−イソオキサゾリルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（イソキサゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキサノール（６１.６ｍｇ、０.５３５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ混合溶液（０.４ｍＬ）を終夜１１０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。目的の画分を濃縮し、乾燥して、ベージュの固形物として、標題の化合物（１５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝２.６１５分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋１］＝４５３。

実施例４５
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−８−（（６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

４５Ａ．８−（６−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

実施例４０Ａに類似する方法で、６−ブロモピリジン−２−アミンから化合物４５Ａを製造した。ＨＰＬＣＲｔ＝３.６９６分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋１］＝４６３。

４５Ｂ．Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−８−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

８−（６−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキサノール（１００ｍｇ、０.８６８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ混合溶液（０.５ｍＬ）をマイクロ波中１.５時間１６０℃で加熱した（３００Ｗの電力）。反応混合物を室温に冷却し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製して、黄色固形物として、化合物４５Ｂ（３９.７ｍｇ、６２％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝２.７８０分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋Ｈ］＝５７６。

実施例４６
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

４６Ａ．６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（６−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

８−（６−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５５０ｍｇ、１.１８９ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１０８６ｍｇ、９.５１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ混合溶液（４ｍＬ）を終夜１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷の上に注いだ。生じた黄色固形物を濾過によって集め、水ですすいだ。まだ湿っている固形パッドを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨから乾燥するまで３回濃縮した。固形残渣を少量のＭｅＯＨで処理し、黄色固形物を濾過によって集め、減圧乾燥して、標題の化合物（４５６ｍｇ、７１％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝２.８７０分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋Ｈ］＝５４２。

４６Ｂ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物４６Ａ（２５ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキサノール（１００ｍｇ、０.８６８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ混合溶液（０.４ｍＬ）をマイクロ波中１.５時間１６０℃で加熱し（３００Ｗ）、次いで室温に冷却した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製して、黄色固形物として、６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１２ｍｇ、２８％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝２.５１７分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋Ｈ］＝５７５。

実施例４７
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

実施例４６Ｂに類似する方法で、標題の化合物を化合物４６Ａおよび２−アミノエタノールから製造した。ＨＰＬＣＲｔ＝２.３７３分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋Ｈ］＝５２１。

実施例４８
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

４８Ａ．６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物５Ａ（８０ｍｇ、０.２４５ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３６.８ｍｇ、０.２９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（１１.２３ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（７.１０ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ₂ＣＯ₃（１６０ｍｇ、０.４９１ｍｍｏｌ）のジオキサン混合溶液（２.０ｍＬ）をアルゴンで脱気した。混合物を窒素雰囲気下終夜１１０℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、ジオキサンを除去し、次いで水を加えた。生じた沈澱を濾過によって集め、水ですすぎ、乾燥して、暗褐色固形物として、未精製の化合物４８Ａ（９４ｍｇ、９２％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝３.４１６分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋Ｈ］＝４１５。

４８Ｂ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

実施例４０Ｂに類似する方法で、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミンを用いて標題の化合物を製造した。ＨＰＬＣＲｔ＝２.５２３分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋Ｈ］＝４９３。

実施例４９
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

実施例４４に類似する方法で、化合物４８Ａおよび（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキサノールから標題の化合物を製造した。ＨＰＬＣＲｔ＝２.８５０分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋１］＝４９４。

実施例５０
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

５０Ａ．８−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

実施例４８Ａに類似する方法で、６，８−ジクロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから化合物５０Ａを製造した。ＨＰＬＣＲｔ＝３.８９１分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋Ｈ］＝５３１。

５０Ｂ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物５０Ａ（４０ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（８６ｍｇ、０.７５３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ混合溶液（０.５ｍＬ）を終夜１１０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製した。目的の画分を濃縮し、乾燥して、ベージュの固形物として、化合物５０Ｂ（１９.３ｍｇ、５１％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝２.０３７分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋Ｈ］＝４９５。

実施例５１
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（５−メチル−３−イソオキサゾリル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

５１Ａ．６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−８−（５−メチルイソキサゾール−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物５Ａ（４０ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ）、５−メチルイソキサゾール−３−アミン（３０.１ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２９.５ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合溶液（１.５ｍＬ）を２時間７０℃で加熱し、室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（４ｇカラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ=０〜１０％）で精製して、化合物５１Ａ（２３ｍｇ、４８％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝３.０４３分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋Ｈ］＝３８８。

５１Ｂ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（５−メチル−３−イソオキサゾリル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

実施例４０Ｂに類似する方法で、化合物５１Ａおよび（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキサノールから標題の化合物を製造した。ＨＰＬＣＲｔ＝２.４６８分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋Ｈ］＝４６６。

実施例５２
６−（（ｔｒａｎｓ−４−（（シアノアセチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

実施例４８および２−シアノ酢酸（４.０１ｍｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（０.０３５ｍＬ、０.２００ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（２０.８７ｍｇ、０.０４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。未精製の反応混合物を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、標題の化合物（８.１ｍｇ、６１％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝２.９８１分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）、［Ｍ＋Ｈ］＝５６０。

実施例５３
６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

撹拌子およびセプタムキャップを備えた１ドラムバイアルに、ジオキサン（０.７６７ｍＬ）を入れ、１０分間勢いよく撹拌しながら、それにアルゴンを通してバブリングすることによって溶媒を脱気した。化合物５Ａ（０.０５０ｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）、６−アミノニコチノニトリル（０.０２２ｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０.１００ｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）、キサントホス（４.４４ｍｇ、７.６７μｍｏｌ）、およびＰｄ₂（ｄｂａ）₃（７.０２ｍｇ、７.６７μｍｏｌ）を脱気した溶媒に１回で加え、生じた暗褐色懸濁液をアルゴンで３回パージした。混合物を次いで２４時間１００℃に加熱した。懸濁液を室温に冷却し、次いで水でトリチュレートすると、オリーブグリーンの懸濁液がもたらされ、それを中間多孔度のフリットに通して注意して濾過した。該固形物には純粋でない目的の生成物が含まれており、一方、該濾液には、ＳＭのみが含まれているようであった。固形物を集め、ＴＨＦに懸濁し、ＰｈＭｅと共沸させて、残存する水およびＭｅＯＨを除去した。未精製の固形物をＮＭＰ（０.７６７ｍＬ）に懸濁し、（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０.２１０ｇ、１.８４０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた茶色懸濁液をＣＥＭＤｉｓｃｏｖｅｒ３００Ｗマイクロ波中２０分間１１０℃で照射した。冷却して、混合物をＤＭＦで希釈し、ＹＭＣＯＤＳＣ−１８カラム（３０×２５０ｍｍ）０％〜１００％Ｂを用いた分取ＨＰＬＣで精製した。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間６０分、流速２５ｍＬ／分。Ｒｔ＝４８.４５４分。適当な画分を濃縮し、終夜凍結乾燥し、淡褐色凍結乾燥物として、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（０.００６ｇ、６.１１μｍｏｌ、収率３.９９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.４４５分。ＹＭＣＳ５ＯＤＳ−Ａカラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分保持、流速４ｍＬ／分。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４８７.１。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.16 (1 H, s), 10.48 (1 H, s), 8.75 (1H, d, J=2.01 Hz), 8.65 (1 H, d, J=2.52 Hz), 8.44-8.50 (1 H, m), 8.40-8.44 (1 H, m), 8.17 (1 H, d, J=2.27 Hz), 8.13-8.16 (1 H, m), 7.97 (1 H, s), 7.81 (2 H, s), 7.65 (1 H, d, J=8.81 Hz), 7.45 (1 H, s), 3.83 (1 H, s), 3.07 (1 H, s), 2.12 (2 H, s), 1.95 (2 H, d, J=1.01 Hz), 1.26-1.47 (4 H, m).

実施例５４
６−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−フルオロピリジン−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミノ）ニコチン酸

化合物５Ａ（０.０５０ｇ、０.１５３ｍｍｏｌ）および６−アミノニコチン酸メチル（０.０２８ｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（０.７６７ｍＬ）に、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.３３７ｍＬ、０.３３７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温で２時間撹拌した。溶媒を次いで窒素流で除去した。固形物をＮＭＰ（０.７６７ｍＬ）に溶解し、（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０.２１０ｇ、１.８４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＣＥＭＤｉｓｃｏｖｅｒ３００Ｗマイクロ波中２０分間１１０℃に加熱した。混合物をＤＭＦで希釈し、ＹＭＣＯＤＳＣ−１８カラム（３０×２５０ｍｍ）、０％〜１００％Ｂを用いた分取ＨＰＬＣで精製した。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間６０分、流速２５ｍＬ／分。Ｒｔ＝４８.５４５分。適当な画分を濃縮し、終夜凍結乾燥し、白色凍結乾燥物として、６−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−３−（３−フルオロピリジン−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミノ）ニコチン酸（７.４ｍｇ、８.２９μｍｏｌ、収率５.４１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.４６６分。ＹＭＣＳ５ＯＤＳ−Ａカラム（４.６×５０ｍｍ）。０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。溶媒Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分保持、流速４ｍＬ／分。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝５０６.１。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.20 (1 H, s), 10.31 (1 H, s), 8.85 (1H, d, J=2.27 Hz), 8.70 (1 H, d, J=1.26 Hz), 8.45-8.51 (1 H, m), 8.43 (1 H, s), 8.12-8.19 (1 H, m), 8.07 (1 H, s), 7.93 (2 H, s), 7.58 (1 H, d, J=8.56 Hz), 7.24 (1 H, s), 7.11 (1 H, s), 6.99 (1 H, s), 3.79-3.93 (1 H, m), 3.00-3.13 (1 H, m), 2.05-2.18 (2 H, m), 1.97 (2 H, s), 1.47 (2 H, s), 1.33 (2 H, s).

実施例５５
６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

アセトニトリル（１ｍＬ）を入れた２ドラム反応バイアルに、周囲温度で、６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（０.０２５ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０.０１０ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.０１８ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.０１２ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０.０２５ｍＬ、０.１８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を次いで減圧濃縮し、残渣をｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサン（０.５ｇ、４.３９ｍｍｏｌ）と混合し、５時間１６０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ／水で希釈し、層を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を室温でＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を入れた。混合物を３時間撹拌し、その後、揮発物を窒素流で除去し、粗混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅカラム５μ、１００Å、１９×１００ｍｍ、２０〜１００％溶媒Ｂ、（溶媒Ａ（９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ（１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、１０分グラジエント、１０分実行、２５ｍＬ／分））で精製して、標題の化合物である６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（０.００９ｇ、２２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.０４分。（ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ４.６×５０ｍｍＣ１８５μｍ４分／１分の保持時間０〜１００％（Ａ−Ｂ）Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％水−０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％水−０.１％ＴＦＡ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４６０.０。

実施例５６
６−（（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

アセトニトリル（１ｍＬ）を入れた２ドラム反応バイアルに、室温で、６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（０.０２５ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）、２−フルオロアニリン（０.０１０ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.０１８ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.０１２ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０.０２５ｍＬ、０.１８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を次いで減圧濃縮し、残渣をｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサン（０.５ｇ、４.３９ｍｍｏｌ）と混合し、５時間１６０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ／水で希釈し、層を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を室温でＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を入れた。混合物を３時間撹拌し、その後、揮発物を窒素流で除去し、粗混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅカラム５μ、１００Å、１９×１００ｍｍ、２０〜１００％溶媒Ｂ、（溶媒Ａ（９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ（１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、１０分グラジエント、１０分実行、２５ｍＬ／分））で精製して、標題の化合物である６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（０.００９ｇ、２２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.１２分。（ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ４.６×５０ｍｍＣ１８５μｍ４分／１分の保持時間０〜１００％（Ａ−Ｂ）Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％水−０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％水−０.１％ＴＦＡ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４６０.０。

実施例５７
６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（フェニルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

アセトニトリル（１ｍＬ）を入れた２ドラム反応バイアルに、室温で、６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（０.０２５ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（０.００９ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.０１８ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.０１２ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０.０２５ｍＬ、０.１８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を次いで減圧濃縮し、残渣をｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサン（０.５ｇ、４.３９ｍｍｏｌ）と混合し、５時間１６０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ／水で希釈し、層を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を室温でＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を入れた。混合物を３時間撹拌し、その後、揮発物を窒素流で除去し、粗混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅカラム５μ、１００Å、１９×１００ｍｍ、２０〜１００％溶媒Ｂ、（溶媒Ａ（９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ（１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、１０分グラジエント、１０分実行、２５ｍＬ／分）で精製して、標題の化合物である６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（フェニルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２.４８分。（ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ４.６×５０ｍｍＣ１８５μｍ４分／１分の保持時間０〜１００％（Ａ−Ｂ）Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％水−０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％水−０.１％ＴＦＡ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４４３.０。

実施例５８
６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−フェニル−８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

アセトニトリル（１ｍＬ）を入れた２ドラム反応バイアルに、周囲温度で、６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（０.０２５ｇ、０.０６ｍｍｏｌ）、アニリン（０.００８ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.０１８ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.０１２ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０.０２５ｍＬ、０.１８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を次いで減圧濃縮し、残渣をｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサン（０.５ｇ、４.３９ｍｍｏｌ）と混合し、５時間１６０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ／水で希釈し、層を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を室温でＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を入れた。混合物を３時間撹拌し、その後、揮発物を窒素流で除去し、粗混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅカラム５μ、１００Å、１９×１００ｍｍ、２０〜１００％溶媒Ｂ、（溶媒Ａ（９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ（１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ）、１０分グラジエント、１０分実行、２５ｍＬ／分）で精製して、標題の化合物である６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−フェニル−８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.０２分。（ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ４.６×５０ｍｍＣ１８５μｍ４分／１分の保持時間０〜１００％（Ａ−Ｂ）Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％水−０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％水−０.１％ＴＦＡ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４４２。

実施例５９
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）アミノ）−８−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物３（３.５ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を無水酢酸（０.００１ｍＬ、０.０１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。生じた溶液を窒素流下で濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ３０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、２５ｍＬ／分、４０分グラジエント、２５４ｎｍでモニターした）で精製して、標題の化合物（２.２ｍｇ．５０％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝３.３０６分。（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６３.３３。

実施例６０
８−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

１ドラムバイアルに、化合物８Ａ（２５ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を入れた。シクロブチルアミン（８.５４μＬ、０.１００ｍｍｏｌ）を加え、反応を８０℃に加熱した。８０℃で４時間後、反応を室温に冷却し、溶媒を窒素流下で除去した。ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（４００ｍｇ、３.４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃に加熱し、次いで４時間後室温に冷却した。未精製の反応生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ３０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、２５ｍＬ／分、４０分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）で精製した。生成物（保持時間＝３９.３１７分）を単離し、乾燥するまで凍結乾燥して、８−（シクロブチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５ｍｇ、１１.７８％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝３.９７１分。（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４０.２８。

実施例６１
８−（シクロブチルアミノ）−６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

１ドラムバイアルに、化合物８Ａ（２５ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を入れた。シクロブチルアミン（８.５４μＬ、０.１００ｍｍｏｌ）を加え、反応を８０℃に加熱した。８０℃で４時間後、反応を室温に冷却し、溶媒を窒素流下で除去した。シクロヘキシルアミン（５００μＬ、４.３７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２時間１４０℃に加熱した。未精製の反応生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ３０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、２５ｍＬ／分、５０分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）で精製した。生成物（保持時間＝３５.６分）を単離し、乾燥するまで凍結乾燥して、８−（シクロブチルアミノ）−６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（６ｍｇ、１４.５６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.33 - 11.47 (1 H, m), 8.71 - 8.82 (1 H, m), 8.51 - 8.62 (1 H, m), 8.41 - 8.51 (1 H, m), 8.01 - 8.09 (1 H, m), 7.42 - 7.56 (1 H, m), 6.69 - 6.86 (1 H, m), 5.65 - 5.74 (1 H, m), 3.89 - 4.02 (1 H, m), 3.78 - 3.89 (1 H, m), 2.28 - 2.42 (2 H, m), 2.05 - 2.21 (2 H, m), 1.87 - 2.01 (2 H, m), 1.64 - 1.85 (4 H, m), 1.53 - 1.64 (1 H, m), 1.13 - 1.46 (5 H, m).
ＨＰＬＣｔ_R＝４.７７５分（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２４.３２。

実施例６２
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

６２Ａ．６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−８−（（４−メトキシベンジル）（ピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（５９１ｍｇ、２.７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を室温で撹拌し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５.５２ｍＬ、５.５２ｍｍｏｌ）（１ＭＴＨＦ溶液）を加えた。反応溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで化合物１３Ａ（６００ｍｇ、１.８４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、生じた溶液を３０分かけて室温に加温した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。有機物を濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフィ（１０％〜７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製して、黄色固形物として、６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−８−（（４−メトキシベンジル）（ピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５６９ｍｇ、１.１２９ｍｍｏｌ、収率６１.４％）を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた。

６２Ｂ．６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−８−（（４−メトキシベンジル）（ピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−クロロ−Ｎ−（２−フルオロピリジン−４−イル）−８−（（４−メトキシベンジル）（ピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０.１１９ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１３６ｍｇ、１.１９１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１ｍＬ）を８時間９０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。未精製の反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）で精製して、白色固形物として、純粋な生成物を得て、それをさらに精製することなく用いた。

６２Ｃ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

実施例６２Ｂからの固形物をＴＦＡに溶解し、１時間７０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）で精製して、純粋な生成物である６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２３ｍｇ、０.０５０ｍｍｏｌ、収率４１.９％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝１.５４２分（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。［Ｍ＋Ｈ］＝４６２.１７。

実施例６３
６−（（ｔｒａｎｓ−４−（Ｌ−アラニルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

ＢＯＰ（６８.４ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）を、化合物６２Ｂ（３０.０ｍｇ、０.０５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.０３６ｍＬ、０.２０６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１９.５２ｍｇ、０.１０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に加えた。透明な反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮した。ＴＦＡ（０.２３８ｍＬ、３.０９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で１時間撹拌した。生じた混合物を濃縮し、次いでＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）１０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜９０％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として、６−（（ｔｒａｎｓ−４−（Ｌ−アラニルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１３.７ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ、収率４９.９％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝１.６１８分（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。［Ｍ＋Ｈ］＝５３３.１７。

実施例６４
６−（（ｔｒａｎｓ−４−（Ｄ−アラニルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

ＢＯＰ（６８.４ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）を、化合物６２Ｂ（３０.０ｍｇ、０.０５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０.０３６ｍＬ、０.２０６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１９.５２ｍｇ、０.１０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に加えた。透明な反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮した。ＴＦＡ（０.２３８ｍＬ、３.０９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１時間７０℃で撹拌した。反応混合物を次いで濃縮し、ＭｅＯＨで希釈した。粗生成物をＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）１０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜９０％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として、６−（（ｔｒａｎｓ−４−（Ｄ−アラニルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１１.５ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ、収率４１.９％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝１.６１３（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。［Ｍ＋Ｈ］＝５３３.１７。

実施例６５
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物５Ａ（２０ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（１ｍＬ）をピリジン−２−アミン（１１.５４ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ）で処理した。カリウムｔ−ブトキシド（０.１２３ｍＬ、０.１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、反応液を室温で撹拌した。２時間後、溶媒を窒素流下で除去した。（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２００ｍｇ、１.７５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間１６０℃に加熱した。溶液を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈した。固形残渣を濾過し、乾燥した。未精製の反応生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ３０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、２５ｍＬ／分、３０分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）で精製した。生成物（保持時間＝２８.７３１分）を単離し、乾燥するまで凍結乾燥して、６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１.５ｍｇ、４.２５％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝３.３４３分（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６２.１。

実施例６６
Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（グリシルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物６５（０.０２０ｇ、０.０４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０.０３８ｍＬ、０.２１７ｍｍｏｌ）、および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（０.０１５ｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）溶液に、ＢＯＰ（０.０５８ｇ、０.１３０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた透明な無色溶液を室温で３０分間撹拌した。反応をＴＨＦおよび水で希釈し、二相混合物を食塩水で洗浄し、層を分離した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、粘性の黄色油に濃縮し、それをジクロロメタンを用いてバイアルに移し、窒素流下で終夜吹き落とした(blown down)。生じた残渣をジクロロメタン（０.５ｍＬ）に懸濁し、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液を勢いよく室温で２０分間撹拌し、溶媒を窒素流下で除去した。粗物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、１０〜１００％Ｂ（溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡを含有する１０％ＭｅＯＨ水；溶媒Ｂ：０.１％ＴＦＡを含有する９０％ＭｅＯＨ水）および２５ｍＬ／分で６０分かけた直線グラジエント、２２０ｎｍでのモニタリング、並びに全実行時間７０分（望ましいＲｔ＝４８.３９２分）によるＹＭＣＯＤＳＣ−１８３０×２５０ｍｍカラムを用いた分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（グリシルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（０.０１２ｇ、０.０１６ｍｍｏｌ、収率３７.１％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝３.５２１分（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。［Ｍ＋Ｈ］＝５１９.２。

実施例６７
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（（３−（（３−フルオロ−４−ピリジニル）カルバモイル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）グリシン酸メチル

化合物５Ｃ（４０ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（０.０４３ｍＬ、０.２４８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸メチル（９.６８ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を終夜５０℃に加熱した。揮発物を窒素流で除去した。生じた暗褐色油をＴＦＡ（０.７５ｍＬ）に溶解し、２時間６５℃に加熱し、次いで室温に冷却した。揮発物を窒素流下で除去し、粗物質をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、１０〜１００％Ｂ（溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡを含有する１０％ＭｅＯＨ水；溶媒Ｂ：０.１％ＴＦＡを含有する９０％ＭｅＯＨ水）および２５ｍＬ／分で６０分かけた直線グラジエント、２２０ｎｍでのモニタリング、並びに全実行時間７０分（望ましいＲｔ＝４６.３６５分）によるＹＭＣＯＤＳＣ−１８３０×２５０ｍｍカラムを用いた分取ＨＰＬＣで精製した。適当な画分を濃縮し、終夜凍結乾燥して、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（（３−（（３−フルオロ−４−ピリジニル）カルバモイル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）グリシン酸メチル（２３ｍｇ、０.０３０ｍｍｏｌ、収率５２.５％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝３.３３５分。（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ。［Ｍ＋Ｈ］＝５３４.１。

実施例６８
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物２３Ａ（１５６ｍｇ、０.４５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.１１９ｍＬ、０.６８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ黄色懸濁溶液（２ｍＬ）に、封管装置中室温で、シクロプロパンアミン（３９.０ｍｇ、０.６８３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２時間８０℃に加熱した。ＴＨＦを窒素流で除去した。粗生成物のＮＭＰ溶液（２ｍＬ）に、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（１０４９ｍｇ、９.１１ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を２４時間１００℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、２０％〜１００％ＭｅＯＨ（０.１％ＴＦＡ）の水（０.１％ＴＦＡ）溶液を用いたプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）で精製して、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（７９ｍｇ、０.１７９ｍｍｏｌ、収率３９.３％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝１.８０分（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。［Ｍ＋Ｈ］＝４４２.１６。

実施例６９
メチルＮ−（ｔｒａｎｓ−４−（（３−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）カルバモイル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル

化合物６２Ｂ（３０.０ｍｇ、０.０５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（０.０３６ｍＬ、０.２０６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸メチル（１１.８４ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１４時間４５℃で撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＴＦＡ（０.２３８ｍＬ、３.０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（（３−（（２−フルオロ−４−ピリジニル）カルバモイル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）グリシン酸メチル（９.６ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ、収率３４.９％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝１.５２８分（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。［Ｍ＋Ｈ］＝５３４.１８。

実施例７０
（ｔｒａｎｓ−４−（（８−（シクロプロピルアミノ）−３−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−４−ピリミジニル）カルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸２−メトキシエチル

二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.０１４ｍＬ、０.０５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、化合物１５Ｄ（３０.０ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３.５７ｍｇ、０.０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで２−メトキシエタノール（５.５６ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間、溶媒を減圧留去し、残渣にＴＦＡ（０.２７０ｍＬ、３.５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、ＭｅＯＨで希釈した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、純粋な生成物である（ｔｒａｎｓ）−４−（８−（シクロプロピルアミノ）−３−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸２−メトキシエチル（７.７ｍｇ、０.０１５ｍｍｏｌ、収率２５.０８％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝１.６５７分（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。［Ｍ＋Ｈ］＝５２６.２３。

実施例７１
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物２３Ａ（６０.０ｍｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（２ｍＬ）をピリジン−２−アミン（３３.０ｍｇ、０.３５０ｍｍｏｌ）で処理した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.３５０ｍＬ、０.３５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、反応液を室温で撹拌した。２時間、溶媒を窒素流下で除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、濾過した。固形物を減圧乾燥した。固形物をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２００ｍｇ、１.７５１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間９０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。粗混合物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３１ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ、収率３７.０％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝１.８９０分（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。［Ｍ＋Ｈ］＝４７８.１。

実施例７２
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物２３Ａ（５０.０ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（２ｍＬ）をピリジン−２−アミン（２７.５ｍｇ、０.２９２ｍｍｏｌ）で処理した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.２９２ｍＬ、０.２９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、反応液を室温で撹拌した。２時間後に反応が完了した。溶媒を窒素流下で除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、濾過した。固形物を減圧乾燥した。固形物をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキサノール（１６８ｍｇ、１.４６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間９０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。粗混合物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１３.７ｍｇ、０.０２９ｍｍｏｌ、収率１９.６０％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝２.１９分（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。［Ｍ＋Ｈ］＝４７９.１。

実施例７３
Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物１３Ａ（４０.０ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（２ｍＬ）をピリジン−２−アミン（２３.０９ｍｇ、０.２４５ｍｍｏｌ）で処理した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.２４５ｍＬ、０.２４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、反応液を室温で撹拌した。２時間後に反応が完了した。溶媒を窒素流下で除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、濾過した。固形物を減圧乾燥した。固形物をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキサノール（１４１ｍｇ、１.２２７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間９０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。粗混合物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（６.６ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ、収率１１.６３％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝１.８２８分（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。［Ｍ＋Ｈ］＝４６３.１３。

実施例７４
Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−８−（（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物１３Ａ（２０.００ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（２ｍＬ）を５−メチルピリジン−２−アミン（１３.２６ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ）で処理した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.１２３ｍＬ、０.１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、反応液を室温で撹拌した。２時間後に反応が完了した。溶媒を窒素流下で除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、濾過した。固形物を減圧乾燥した。固形物をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキサノール（７０.６ｍｇ、０.６１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間１００℃で加熱し、次いで室温に冷却した。粗混合物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−８−（（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５.６ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ、収率１９.１６％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝２.１７０分（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。［Ｍ＋Ｈ］＝４７７.２。

実施例７５
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−８−（（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物２３Ａ（５０.０ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（２ｍＬ）を５−メチルピリジン−２−アミン（３１.６ｍｇ、０.２９２ｍｍｏｌ）で処理した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.２９２ｍＬ、０.２９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、反応液を室温で撹拌した。２時間後に反応が完了した。溶媒を窒素流下で除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、濾過した。固形物を減圧乾燥した。固形物をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキサノール（１６８ｍｇ、１.４６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間１００℃で加熱し、次いで室温に冷却した。未精製の反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−８−（（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１７.７ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ、収率２４.６０％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝０.８７０分（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。［Ｍ＋Ｈ］＝４９３.２。

実施例７６
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−８−（（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物２３Ａ（５０.０ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（２ｍＬ）を、５−メチルピリジン−２−アミン（３１.６ｍｇ、０.２９２ｍｍｏｌ）で処理した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.２９２ｍＬ、０.２９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、反応液を室温で撹拌した。２時間後に反応が完了した。溶媒を窒素流下で除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、濾過した。固形物を減圧乾燥した。固形物をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１６７ｍｇ、１.４６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間９０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。粗物質をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−８−（（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１８.２ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ、収率２５.３％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝０.７２０分（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。［Ｍ＋Ｈ］＝４９２.２。

実施例７７
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物１３Ａ（３０.０ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（２ｍＬ）を、５−メチルピリジン−２−アミン（１９.９０ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）で処理した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０.１８４ｍＬ、０.１８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、反応液を室温で撹拌した。２時間後に反応が完了した。溶媒を窒素流下で除去した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、濾過した。固形物を減圧乾燥した。固形物をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解し、（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１０５ｍｇ、０.９２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間９０℃で加熱し、次いで室温に冷却した。粗物質をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−８−（（５−メチル−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１０.２ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ、収率２３.３２％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝０.６９０分（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。［Ｍ＋Ｈ］＝４７６.３。

実施例７８
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジニル）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

化合物２５Ｂ（２００ｍｇ、０.３６７ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（５４.０ｍｇ、１.１０２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に加え、マイクロ波反応器中１５分間１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈し、濾過し、追加の水で洗浄した。生じた物質を高真空下で乾燥した。

粗物質をＴＦＡ（０.８４９ｍＬ、１１.０２ｍｍｏｌ）に溶解し、トリエチルシラン（０.３５２ｍＬ、２.２０３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＦＡおよびＥｔ₃ＳｉＨを窒素流で除去し、粗物質をプレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）２０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）４０分実行で精製して、６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（２−シアノ−４−ピリジニル）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１３.７ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ、収率８.６５％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝１.３７３分（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。［Ｍ＋Ｈ］＝４３２.２１。

実施例７９
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

実施例５９に詳述した手順に従って、化合物１Ｅおよびシクロプロピルアミンから開始して、６−（（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを製造した。ＨＰＬＣＲｔ＝２.３２０（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ］＝４４９。

実施例８０
６−（（４−アセトアミドシクロヘキシル）アミノ）−８−（（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

実施例５９に記載した手順に従って、実施例３７７から６−（（４−アセトアミドシクロヘキシル）アミノ）−８−（（６−メチル−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを製造した。ＨＰＬＣＲｔ＝２.５６７分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ］＝５００.０。

実施例８１
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）アミノ）−８−（（４−メチル−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

実施例５９に記載した手順に従って、実施例２４から６−（（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）アミノ）−８−（（４−メチル−２−ピリジニル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを製造した。ＨＰＬＣＲｔ＝２.５４５分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ］＝５００.０。

実施例８２
８−（エチルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

８２Ａ．６−クロロ−８−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

化合物５Ａ（８０ｍｇ、０.２４５ｍｍｏｌ）、エタンアミン（０.６ｍＬ、１.２００ｍｍｏｌ、２Ｍ／ＴＨＦ）およびＤＩＥＡ（０.０８６ｍＬ、０.４９１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ懸濁溶液（０.７ｍＬ）を５時間８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固形物を濾過によって集め、少量のＤＣＭで洗浄して、黄色固形物として、６−クロロ−８−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（６２.８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝２.５１７分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ］＝３３５。

８２Ｂ．６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

化合物８２Ａ（６２.７ｍｇ、０.１８７ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２１４ｍｇ、１.８７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０.０３３ｍＬ、０.１８７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ混合溶液（１ｍＬ）をマイクロ波反応器中５０分間１２０℃で加熱した。生じた混合物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水で塩基性にした。生じた固形物を濾過によって集め、減圧乾燥して、オフホワイトの固形物として、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（６６.１ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝２.１２２分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ］＝４１３。

８２Ｃ．８−（エチルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

化合物８２Ｂ（２０ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液に、イソシアン酸４−フルオロフェニル（６.５４μＬ、０.０５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を超音波処理し、固形物を濾過によって集め、少量のＭｅＯＨですすぎ、減圧乾燥して、オフホワイトの固形物として、８−（エチルアミノ）−６−（（ｔｒａｎｓ−４−（（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２０.８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝３.１７６分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ］＝５５０。

実施例８３
Ｎ−（３−アセトアミドフェニル）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

８３Ａ．６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６，８−ジクロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド）および８−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの〜１：１混合物（８５０ｍｇ、２.６１ｍｍｏｌ、５Ａ）、Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロプロパンアミン（５０８ｍｇ、２.８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.６８３ｍＬ、３.９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中８０℃で加熱した。１時間後、反応混合物を乾燥するまで減圧濃縮し、メタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、固形物をブフナー濾過で単離した。固形物をｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４.８ｇ）と混合し、１６０℃で加熱した。２.５時間後、反応を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に懸濁し、単離した固形物をシリカゲルクロマトグラフィ（１０％メタノール〜２０％メタノール／クロロホルム）で精製した。目的の画分を濃縮し、固形物を水（２５ｍＬ）に懸濁し、濾過して、オフホワイトの固形物として、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（８３４ｍｇ、１.５３１ｍｍｏｌ、収率５８.８％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝１.６９分。［Ｍ＋Ｈ］＝５４５.３５。

８３Ｂ．（ｔｒａｎｓ）−４−（８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（３−フルオロピリジン−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

化合物８３Ａ（３１ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２.４２ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７.９３μＬ、０.０５７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を室温で混合した。１０分後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル）を用いて精製して、ガラス状の白色固形物として、（ｔｒａｎｓ）−４−（８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−３−（３−フルオロピリジン−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｍｇ、０.０５３ｍｍｏｌ、収率９３％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝２.１分。［Ｍ＋Ｈ］＝６４５.４２。

８３Ｃ．６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の製造

化合物８３Ｂ（１９ｍｇ、０.０２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（０.５ｍＬ、１Ｎ）を加え、濁った反応混合物を６５℃で撹拌した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、ｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ７に調整し、固形物をブフナー濾過で集めて、白色固形物として、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１０.６ｍｇ、０.０１９ｍｍｏｌ、収率６５.３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝２.１分。［Ｍ＋Ｈ］＝５５１.３６。

８３Ｄ．Ｎ−（３−アセトアミドフェニル）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

Ｎ−（３−アミノフェニル）アセトアミド（４.０９ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ）、化合物８３Ｃ（１０ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡのＤＭＦ溶液（０.５ｍＬ）に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１６.０６ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を反応混合物に加え、６０℃で加熱した。１時間後、反応混合物を減圧濃縮し、ＴＦＡを含むプレパラティブＨＰＬＣを用いて精製して、白色固形物として、Ｎ−（３−アセトアミドフェニル）−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４ｍｇ、５.０２μｍｏｌ、収率２７.６％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）Ｒｔ＝１.３分。［Ｍ＋Ｈ］＝４６３.２３。
¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₃) δ ppm 10.99 (1 H, s), 7.92 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.37 (2 H, t, J=8.25 Hz), 7.16 (1 H, d, J=8.25 Hz), 6.08 (1 H, s), 3.80 (1 H, t, J=4.35 Hz), 3.09 - 3.26 (1 H, m), 2.51 - 2.72 (1 H, m, J=6.76, 6.76, 3.67, 3.44 Hz), 2.35 (2 H, d, J=10.08 Hz), 2.11 - 2.24 (3 H, m), 1.98 - 2.14 (2 H, m), 1.67 - 1.89 (2 H, m, J=12.72, 12.43, 12.43, 3.21 Hz), 1.37 - 1.53 (2 H, m), 1.20 - 1.38 (1 H, m), 0.82 - 1.00 (2 H, m), 0.58 - 0.76 (2 H, m).

実施例８４
６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−アミノアセトアミド）シクロヘキシルアミノ）−８−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

６−（（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−８−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（０.０２５ｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.０５３ｍＬ、０.３０３ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（０.０８０ｇ、０.１８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を含有する懸濁液に、室温で、ＢＯＣ−グリシン（０.０２１ｇ、０.１２１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を周囲温度で３０分撹拌した。暗褐色溶液を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機抽出物を合わせて、水および塩化リチウム水（１０％）で５回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濾過および減圧濃縮によって、白色固形物が現れ、それを室温でＣＨ₂Ｃｌ₂（０.５ｍＬ）に懸濁した。ＴＦＡ（０.５ｍＬ）を加え、均一な溶液がもたらされた。室温で３０分後、粗物質をＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、１０〜１００％Ｂ（溶媒Ａ：０.１％ＴＦＡを含有する１０％ＭｅＯＨ水；溶媒Ｂ：０.１％ＴＦＡを含有する９０％ＭｅＯＨ水）および２５ｍＬ／分で３０分かけた直線グラジエント、２２０ｎｍでのモニタリング（Ｒｔ＝２７.５４５分）によるＹＭＣＯＤＳＣ−１８３０×２５０ｍｍカラムを用いたプレパラティブＨＰＬＣで精製した。適当な画分を濃縮し、終夜凍結乾燥して、白色泡として、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−アミノアセトアミド）シクロヘキシルアミノ）−８−（エチルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１９ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ、収率４４.９％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４７０.０。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.１２１分。（ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ４.６×５０ｍｍＣ１８５μｍ４分／１分の保持時間０〜１００％（Ａ−Ｂ）Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％水−０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％水−０.１％ＴＦＡ）。

実施例８５
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−アニリノ−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

８５Ａ．６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミンの製造

Ｎ−（４−メトキシベンジル）アニリン（６.４２ｇ、３０.１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を２５℃で撹拌し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ＭＴＨＦ溶液、９０.３０ｍＬ、９０.３０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（７.００ｇ、３０.１０ｍｍｏｌ、ＷＯ２００７／０３８３１４からの実施例１）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ；１２０ｇカラム）で精製して、黄褐色固形物として、６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン（９.０９ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝３.９１８分［Ｍ＋Ｈ］＝３６５.０７。

８５Ｂ．６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の製造

６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン（１.００ｇ、２.７５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１.３２ｍＬ、３.３０５ｍｍｏｌ、２.５Ｍヘキサン溶液）を加えた。３０分後、ＣＯ₂ガス流を、反応混合物に−７８℃で２０分間導入し、室温でさらに２０分間導入した。反応混合物をＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄色固形物として、６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（０.６２９ｇ、収率５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝３.７３６分。［Ｍ＋Ｈ］＝４０９.０２。

８５Ｃ．６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ₂溶液（２ｍＬ）を１時間６０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、減圧乾燥し、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。２−メチルピリジン−４−アミン（４５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０.１６ｍＬ、１.１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製して、黄色固形物として、６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１０２ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝３.２６３分。［Ｍ＋Ｈ］＝４９９.０６。

８５Ｄ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−アニリノ−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０.２０１ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（９４５９ｍｇ、４.０１６ｍｍｏｌ）を１時間１６０℃で加熱した。反応混合物をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、２時間７０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、メタノールに溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（フェノメネックスＡｘｉａＬｕｎａ５ミクロン３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ（溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＢのＡ溶液（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ₂Ｏ−０.１％ＴＦＡ）で精製して、白色固形物として、６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−アニリノ−Ｎ−（２−メチル−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３９ｍｇ、収率４８.５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ）。Ｒｔ＝１.３２０分、［Ｍ＋Ｈ］＝４５７.２８。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.35 - 11.58 (1 H, m), 9.33 (1 H, s), 8.48 - 8.74 (1 H, m), 8.14 (1 H, s), 7.93 - 8.04 (1 H, m), 7.87 (3 H, d, J=4.28 Hz), 7.59 - 7.81 (1 H, m), 7.31 - 7.52 (3 H, m), 7.07 - 7.26 (1 H, m), 6.87 - 7.06 (1 H, m), 6.29 (1 H, s), 3.53 - 3.77 (1 H, m), 2.93 - 3.22 (1 H, m), 2.65 (3 H, s), 2.05 - 2.25 (2 H, m), 1.87 - 2.09 (2 H, m), 1.09 - 1.52 (4 H, m).

実施例８６
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

８６Ａ．６−クロロ−８−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

実施例４８Ａに詳述したものと同じ方法で、適当な出発物質を用いて実施例８６Ａを製造した。

８６Ｂ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−８−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

実施例４０に記載した手順を用いて、化合物８６Ａから実施例８６Ｂを製造した。ＨＰＬＣＲｔ＝２.４１３分（クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ］＝４７９.０

実施例３４に記載した手順に類似する方法で、以下の表１における実施例を化合物８Ｂから製造してもよい。
表１

ＨＰＬＣ条件：
^a ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅ４.６×５０ｍｍ５μｍＣ１８カラム：０％〜１００％溶媒Ｂ。溶媒Ｂ：９５％ＣＨ₃ＣＮ、５％Ｈ₂Ｏ、修飾剤(Modifier)＝１０ｍＭＮＨ₄ＯＡｃ）。溶媒Ａ：５％ＣＨ₃ＣＮ、９５％Ｈ₂Ｏ、修飾剤＝１０ｍＭＮＨ₄ＯＡｃ）。４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした。
^b フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ
^c フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ

実施例３４に記載した手順に類似する方法で、以下の表２における実施例を化合物２５Ｂから製造してもよい。
表２

ＨＰＬＣ条件：
フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ。

実施例３４に記載した手順に類似する方法で、以下の表３における実施例を化合物２３Ｃから製造してもよい。
表３

ＨＰＬＣ条件：
ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅ４.６×５０ｍｍ５μｍＣ１８；Ａ＝５：９５アセトニトリル：水；Ｂ＝９５：５アセトニトリル：水；修飾剤＝１０ｍＭＮＨ₄ＯＡｃ；４分間０〜１００％；流速４ｍＬ／分。

実施例３２に記載した手順に類似する方法で、以下の表４における実施例を化合物８Ｂから製造してもよい。
表４

ＨＰＬＣ条件：
^a:ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅ４.６×５０ｍｍ５μｍＣ１８カラム：０％〜１００％溶媒Ｂ。溶媒Ｂ：９５％ＣＨ₃ＣＮ、５％Ｈ₂Ｏ、修飾剤＝１０ｍＭＮＨ₄ＯＡｃ）。溶媒Ａ：５％ＣＨ₃ＣＮ、９５％Ｈ₂Ｏ、修飾剤＝１０ｍＭＮＨ₄ＯＡｃ）。４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした。
^b.フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ。

実施例３２に記載した手順に類似する方法で、以下の表５における実施例を化合物２５Ｂから製造してもよい。
表５

実施例３２に記載した手順に類似する方法で、以下の表６における実施例を化合物２３Ｃから製造してもよい。
表６

ＨＰＬＣ条件：
ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅ４.６×５０ｍｍ５μｍＣ１８；Ａ＝５：９５アセトニトリル：水；Ｂ＝９５：５アセトニトリル：水；修飾剤＝１０ｍＭＮＨ₄ＯＡｃ；４分間０〜１００％；流速４ｍＬ／分

実施例３３に記載した手順に類似する方法で、以下の表７における実施例を化合物８Ｂから製造してもよい。
表７

ＨＰＬＣ条件：
^a ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅ４.６×５０ｍｍ５μｍＣ１８カラム：（０％〜１００％溶媒Ｂ。溶媒Ｂ：９５％ＣＨ₃ＣＮ、５％Ｈ₂Ｏ、修飾剤＝１０ｍＭＮＨ₄ＯＡｃ）。溶媒Ａ：５％ＣＨ₃ＣＮ、９５％Ｈ₂Ｏ、修飾剤＝１０ｍＭＮＨ₄ＯＡｃ）。４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした。
^b フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ。

実施例３３に記載した手順に類似する方法で、以下の表８における実施例を化合物２３Ｃから製造してもよい。
表８

実施例３３に記載した手順に類似する方法で、以下の表９における実施例を化合物２５Ｂから製造してもよい。
表９

実施例２５に記載した手順に類似する方法で、以下の表１０における実施例を化合物８Ｂから製造してもよい。
表１０

ＨＰＬＣ条件：
^a:ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅ４.６×５０ｍｍ５μｍＣ１８カラム：０％〜１００％溶媒Ｂ。溶媒Ｂ：（９５％ＣＨ₃ＣＮ、５％Ｈ₂Ｏ、修飾剤＝１０ｍＭＮＨ₄ＯＡｃ）。溶媒Ａ：（５％ＣＨ₃ＣＮ、９５％Ｈ₂Ｏ、修飾剤＝１０ｍＭＮＨ₄ＯＡｃ）。４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした。
^b フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ。

実施例２５に記載した手順に類似する方法で、以下の表５における実施例を製造してもよい。
表１１

実施例１〜４に記載した手順に類似する方法で、以下の表１２における実施例を化合物８Ｂから製造してもよい。
表１２

ＨＰＬＣ条件：
^a ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｌｏｗｅｒ４.６×５０ｍｍカラム：０％〜１００％溶媒Ｂ。溶媒Ｂ：９５％ＭｅＯＨ、５％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：５％ＭｅＯＨ、９５％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。４分グラジエント、２２０ｎｍで検出したＵＶ。
^b ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅ４.６×５０ｍｍ５μｍＣ１８；０％Ｂ〜１００％Ｂの４分グラジエント；流速４ｍＬ／分；Ａ＝２：９８アセトニトリル：水；Ｂ＝９０：１０アセトニトリル：水；修飾剤＝１０ｍＭＮＨ₄ＯＡｃ；２２０ｎｍでの検出。
^c ＹＭＣＳ−５ＯＤＳ−Ａ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした。
^d フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ

実施例１〜４および実施例２４に詳述した手順に従って、以下の表１３における実施例を製造してもよい。
表１３

ＨＰＬＣ条件：
^a ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム（４.６×５０ｍｍ）：０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％Ｂで１分保持、流速４ｍＬ／分。
^b ＹＭＣＳ−５ＯＤＳ−Ａ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした。

実施例１〜４および実施例２４に詳述した手順に従って、以下の表１４における実施例を製造してもよい。
表１４

ＨＰＬＣ条件：
^a.ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム（４.６×５０ｍｍ）：０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％Ｂで１分保持、流速４ｍＬ／分。
^b.フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００％Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ

実施例１４、２５および３４に記載した手順に類似する方法で、以下の表１５における実施例を製造してもよい。
表１５

^a.ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム（４.６×５０ｍｍ）：０％〜１００％Ｂ。溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ。溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ₂Ｏ、０.１％ＴＦＡ。グラジエント、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、グラジエント時間４分、１００％Ｂで１分保持、流速４ｍＬ／分。
^b.フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ

実施例１〜４に記載した手順に類似する方法で、以下の表１６における実施例を化合物８Ｂから製造してもよい。
表１６

ＨＰＬＣ条件：
^a.ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４.６×５０ｍｍ：０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした。
^b.ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅ４.６×５０ｍｍＣ１８５μｍ：４分／１分の保持時間０〜１００％（Ａ−Ｂ）Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％水−０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％水−０.１％ＴＦＡ
^c.クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ：０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）
^d.フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ

実施例７９に記載した手順に類似する方法で、以下の表１７における実施例を製造してもよい。
表１７

ＨＰＬＣ条件：
^a.ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした。
^b.フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ：２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ

実施例８５に詳述した手順に従って、以下の表１８における実施例を製造した。
表１８

実施例２６〜２９に記載した手順に類似する方法で、以下の表１９における実施例を化合物８Ｂから製造してもよい。
表１９

実施例２６〜２９に記載した手順に類似する方法で、以下の表２０における実施例を化合物２５Ｂから製造してもよい。
表２０

ＨＰＬＣ条件：
^a.フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ
^b.ＬＣ／ＭＳ（ＢＥＨＣ１８２.１×５０ｍｍ１.７μ、フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２.２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝２ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１００％水／０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ＡＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）。

実施例２６〜２９に記載した手順に類似する方法で、以下の表２１における実施例を化合物２３Ｃから製造してもよい。
表２１

ＨＰＬＣ条件：
^a.ＬＣ／ＭＳ（フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝５ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１０％メタノール／９０％水／０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０.１％ＴＦＡ
^b.ＬＣ／ＭＳ（ＢＥＨＣ１８２.１×５０ｍｍ１.７μ、フェノメネックスＬｕｎａ５ミクロンＣ１８４.６×３０ｍｍ、２.２分間０〜１００Ｂで、１分の保持時間、流速＝２ｍＬ／分、２５４ｎｍでの検出、溶媒Ａ：１００％水／０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：１００％ＡＣＮ／０.０５％ＴＦＡ）。

実施例８６に詳述した手順に従って、以下の表２２における実施例を製造した。
表２２

ＨＰＬＣ条件：
クロモリススピードロッド４.６×５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした。

実施例４８Ａおよび実施例４４に記載した手順に従って、以下の表２３における実施例を製造した。
表２３

実施例４１および実施例４０に詳述した手順に従って、以下の表２４における実施例を製造した。
表２４

実施例４８Ａ、実施例４０および実施例５２に詳述した手順に従って、以下の表２５における実施例を製造した。
表２５

実施例５６４
６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニル−８−（４−ピリミジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

５６４Ａ．６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−８−（ピリミジン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

ピリミジン−４−アミン（３７.０ｍｇ、０.３８９ｍｍｏｌ）の脱気したジオキサン溶液（４ｍＬ）を、６，８−ジクロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０.３２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（１４.８６ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（９.３９ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ₂ＣＯ₃（２１１ｍｇ、０.６４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応をアルゴンでパージし、４時間１００℃に加熱した。反応を次いで室温に冷却し、濃縮した。未精製の反応生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ３０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、２５ｍＬ／分、３０分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）で精製した。生成物（保持時間＝２２.５５５分）を単離し、乾燥するまで凍結乾燥して、６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−８−（ピリミジン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１２ｍｇ、１０.０８％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝２.４６３分（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６７.０。

５６４Ｂ．６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニル−８−（４−ピリミジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−８−（ピリミジン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１２ｍｇ、０.０３３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１ｍＬ）を（ｔｒａｎｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（３７.４ｍｇ、０.３２７ｍｍｏｌ）で処理し、４時間１２０℃に加熱した。未精製の反応生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ３０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、２５ｍＬ／分、３０分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）で精製した。生成物（保持時間＝１９.２０２分）を単離し、乾燥するまで凍結乾燥して、６−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−４−ピリジニル−８−（４−ピリミジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２.１ｍｇ、８.５９％）を得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ ppm 8.87 (1 H, s), 8.65 - 8.74 (3 H, m), 8.51 (1 H, d, J=10.45 Hz), 8.25 (2 H, d, J=6.60 Hz), 8.21 (2 H, s), 7.25 (1 H, d, J=6.05 Hz), 3.82 - 3.93 (1 H, m), 3.16 - 3.24 (1 H, m), 2.39 (2 H, d, J=14.57 Hz), 2.11 - 2.22 (3 H, m), 1.45 - 1.68 (4 H, m).
ＨＰＬＣＲｔ＝１.８８８分（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４５.０。

実施例５６４に記載したものに類似する方法で、以下の表２６における実施例を製造した。
表２６

ＨＰＬＣ条件：
ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした。

実施例５６９
８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

マイクロ波管に、６−クロロ−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−アミン（８６ｍｇ、０.７５０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）を入れた。反応混合物をマイクロ波中（３００Ｗ）２０分間１００℃で照射した。未精製の反応混合物を少量のＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ３０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、２５ｍＬ／分、３０分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）で精製した。生成物（保持時間＝３０.４６３分）を単離し、乾燥するまで凍結乾燥した。粗物質をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０.５ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮した。未精製の反応生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ３０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、２５ｍＬ／分、３０分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）で精製した。生成物（保持時間＝２４.６４３分）を単離し、乾燥するまで凍結乾燥して、８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（８.５ｍｇ、１４.４２％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝２.６８１分（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２５.０。

実施例５７０
８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−６−（（２−オキソ−３−アゼパニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

マイクロ波管に、６−クロロ−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）、ＤＬ−α−アミノ−ε−カプロラクタム（９６ｍｇ、０.７５０ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を４０分間１００℃で照射（３００Ｗ）した。未精製の反応生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ３０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、２５ｍＬ／分、３０分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）で精製した。生成物（保持時間＝３５.０５３分）を単離し、乾燥するまで凍結乾燥した。生じた物質をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０.５ｍＬ、６.４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温で３時間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮した。未精製の反応生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ３０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、２５ｍＬ／分、３０分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）で精製した。生成物（保持時間＝３０.５５６分）を単離し、乾燥するまで凍結乾燥して、８−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６−（２−オキソアゼパン−３−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（７ｍｇ、１３.７３％）を得た。
¹H NMR NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.24 (1 H, s), 8.73 (1 H, d, J=2.77 Hz), 8.45 (1 H, d, J=5.54 Hz), 8.39 (1 H, t), 8.01 (1 H, s), 7.84 (1 H, t, J=6.04 Hz), 7.66 (1 H, s), 6.99 (1 H, s), 6.31 (1 H, s), 4.54 (1 H, d, J=9.57 Hz), 2.98 - 3.24 (3 H, m), 1.80 - 2.02 (2 H, m), 1.67 (1 H, d, J=14.10 Hz), 1.37 - 1.59 (2 H, m), 1.20 - 1.32 (1 H, m), 0.73 - 0.85 (2 H, m), 0.54 - 0.70 (2 H, m).
ＨＰＬＣＲｔ＝３.６３３分（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３９.０。

実施例５７１
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−８−（シクロプロピルアミノ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

５７１Ａ．Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

マイクロ波管に、６−クロロ−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０.２０７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン（１２１ｍｇ、１.０３４ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を２０分間１２０℃で照射（３００Ｗ）した。未精製の反応生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ３０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、２５ｍＬ／分、６０分グラジエント、２５４ｎｍでモニターした）で精製した。生成物（保持時間＝６８.８３７分）を単離し、乾燥するまで凍結乾燥して、Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２７ｍｇ、１７.３２％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝４.８１６分（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ＋］＝５６３.９。

５７１Ｂ．Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−８−（シクロプロピルアミノ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２７ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０.５ｍＬ）をＴＦＡ（１.０ｍＬ、１２.９８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮した。未精製の反応生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ３０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、２５ｍＬ／分、３０分グラジエント、２５４ｎｍでモニターした）で精製した。生成物（保持時間＝３６.９１３分）を単離し、乾燥するまで凍結乾燥して、Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピルアミノ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２.９ｍｇ、８.３３％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝４.４８１分（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４３.９。

実施例５７２
４−（（３−（（２−クロロ−４−ピリジニル）カルバモイル）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニウム−１−オラート

Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２７ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（０.５ｍＬ）をＴＦＡ（１.０ｍＬ、１２.９８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮した。未精製の反応生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ３０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、２５ｍＬ／分、３０分グラジエント、２５４ｎｍでモニターした）で精製した。生成物（保持時間＝３２.３０３分）を単離し、乾燥するまで凍結乾燥して、４−（（３−（（２−クロロ−４−ピリジニル）カルバモイル）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニウム−１−オラート（１.６ｍｇ、４.７６％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝３.８１６分（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５９.９。

実施例５７３
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−８−（シクロプロピルアミノ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド

５７３Ａ．Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１０５ｍｇ、１.０３４ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０.１０３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１ｍＬ）を１４０℃に加熱した。出発物質が消費するまで、反応液を１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。未精製の反応生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ３０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、２５ｍＬ／分、４０分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）で精製した。生成物（保持時間＝４７.５８０分）を単離し、乾燥するまで凍結乾燥して、Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（７ｍｇ、１１.５７％）を得た。ＨＰＬＣＲｔ＝４.５９５分（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ＋］＝５４８.０。

５７３Ｂ．Ｎ−（２−クロロ−４−ピリジニル）−８−（シクロプロピルアミノ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造

Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（７ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）をＴＦＡ（０.５ｍＬ、６.４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。未精製の反応生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤＳ−Ａ５μｍ３０×２５０ｍｍ、０.１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％メタノール水、２５ｍＬ／分、３０分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）で精製した。生成物（保持時間＝３５.１６９分）を単離し、乾燥するまで凍結乾燥して、Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−８−（シクロプロピルアミノ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２.５ｍｇ、３５.９％）を得た。
¹H NMR 400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.40 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J=5.54 Hz), 7.97 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.70 (1 H, d, J=5.79 Hz), 7.65 (1 H, s), 7.10 (1 H, d, J=6.55 Hz), 6.00 (1 H, s), 3.85 - 4.06 (3 H, m), 1.93 - 2.08 (2 H, m), 1.43 - 1.61 (2 H, m), 0.71 - 0.81 (2 H, m, J=5.54 Hz), 0.57 - 0.68 (2 H, m).
ＨＰＬＣＲｔ＝４.１６０分（ＹＭＣＳ５ＯＤＳ４.６×５０ｍｍ、０.２％Ｈ₃ＰＯ₄を含有する１０〜９０％メタノール水、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２８.０。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒ₁およびＲ₃は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、およびＣ_1-4アルキルから選択され；
Ｒ₂は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ₄は、水素、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、
−Ｓ（Ｏ）₂アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され；
Ｒ₅は、水素およびＣ_1-4アルキルから選択され；
Ｒ₆は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択され；および
Ｒ₇は、水素およびＣ_1-4アルキルから選択され；または
Ｒ₆およびＲ₇は、それらに結合する窒素原子と一緒になって、適宜置換されていてもよい５、６もしくは７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環、または適宜置換されていてもよい７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ₈は、水素およびＣ_1-4アルキルから選択されるが；
但し、Ｒ₂が

であり、Ｒ₄が

であり、Ｒ₆が

である場合、Ｒ₃は水素ではない］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ₂が、アリール、置換アリール、Ｃ_3-7シクロアルキル、置換Ｃ_3-7シクロアルキル、５または６員ヘテロシクロおよびヘテロアリール、並びに置換５または６員ヘテロシクロおよびヘテロアリールから選択される、請求項１の化合物。
Ｒ₂が、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、ピリダジニルピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、トリアジニル、およびトリアゾリルから選択され、その中で、
各Ｒ₂は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、置換Ｃ_1-4アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＯＲ_2a、−ＮＲ_2aＲ_2b、−ＮＲ_2aＣ（＝Ｏ）Ｒ_2b、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_2aＲ_2b −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_2aで適宜置換されていてもよく、
Ｒ_2aおよびＲ_2bは各々独立して、水素およびＣ_1-4アルキルから選択される、請求項２の化合物。
Ｒ₄が、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、その中で、各Ｒ₄は、１〜３個の化学基である、Ｔ₁、Ｔ₂、および／またはＴ₃で適宜置換されていてもよく；
Ｔ₁、Ｔ₂、およびＴ₃が各々独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＨＲ）_rＳＯ₃Ｈ、−（ＣＨＲ）_rＳＲ₉、−（ＣＨＲ）_rＳ（Ｏ）_pＲ₁₁、−（ＣＨＲ）_rＳ（Ｏ）_pＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₉Ｓ（Ｏ）_pＲ₁₁、−（ＣＨＲ）_rＯＲ₉、−（ＣＨＲ）_rＣＮ、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₀、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨＲ）_rＣ（＝Ｏ）ＯＲ₉、−（ＣＨＲ）_rＣ（＝Ｏ）Ｒ₉、−（ＣＨＲ）_r ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₉、−（ＣＨＲ）_rＣ（＝Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨＲ）_r−シクロアルキル、−（ＣＨＲ）_r−ヘテロシクロ、−（ＣＨＲ）_r−アリール、および−（ＣＨＲ）_r−ヘテロアリールから選択され、その中で、前記シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールは、原子価により許容されれば、１〜３個の化学基である、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃および／またはＲ₁₄で適宜置換されていてもよく；各ｐは独立して、１または２であり；各ｒは独立して、０、１、２、または３であり；または
隣接する環原子に位置しているＴ₁およびＴ₂が、それらに結合する環原子と一緒になって、縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロを形成し、その中で、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロは、原子価により許容されれば、１〜３個の化学基である、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃および／またはＲ₁₄で適宜置換されていてもよく；
各Ｒが独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；
Ｒ₉およびＲ₁₀が各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；あるいはＲ₉およびＲ₁₀が、それらに結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し、その中で、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロは、原子価により許容されれば、１〜３個の化学基である、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃および／またはＲ₁₄で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ₁₁が独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；
Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、およびＲ₁₄が各々独立して、Ｃ_1-4アルキル、置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、置換Ｃ_2-4アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＯＣＦ₃、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキル）、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₃ ⁺、−ＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、および適宜置換されていてもよいフェニルから選択される、請求項１の化合物。
Ｒ₄が、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニル、４、５、または６員単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロから選択され、各化学基は、１〜３個の化学基である、Ｔ₁、Ｔ₂、および／またはＴ₃で適宜置換されていてもよく；並びに
Ｔ₁、Ｔ₂、およびＴ₃が各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_1-4アルキル、ハロアルキル、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＯＲ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＣＮ、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₁、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）₂ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＯＨ、−（ＣＨ₂）_rＣＮ、−（ＣＨ₂）_r−Ｃ_3-6シクロヘキシル、−（ＣＨ₂）_rフェニル、−（ＣＨ₂）_rモルホリニル、−（ＣＨ₂）_rピリジル、−（ＣＨ₂）_rピラゾリル、−（ＣＨ₂）_rテトラゾリル、−（ＣＨ₂）_rシクロプロピル、−（ＣＨ₂）_rピロリジニル、−（ＣＨ₂）_rピペリジニル、−（ＣＨ₂）_rフリル、−（ＣＨ₂）_rイミダゾリル、−（ＣＨ₂）_rピリミジニル、−（ＣＨ₂）_rピペラジニル、および−（ＣＨ₂）_rピラジジニル、−（ＣＨ₂）_rイミダゾリル、−（ＣＨ₂）_rピラゾリル、−（ＣＨ₂）_rトリアゾリル、−（ＣＨ₂）_rチアゾリルから選択され、各環の化学基は、原子価により許容されれば、１〜３個の化学基である、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃および／またはＲ₁₄で適宜置換されていてもよく；各ｒは独立して、０、１、または２であり；
Ｒ₉およびＲ₁₀が各々独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、−（ＣＨ₂）_vＯＨ、−（ＣＨ₂）_vＮ（アルキル）₂、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピリジルから選択され、その中で、前記Ｃ_3-6シクロアルキル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピリジルは、ＮＨ₂、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルおよびアリールで適宜置換されていてもよく；各ｖは独立して、１、２、または３であり；
Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、およびＲ₁₄が各々独立して、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルおよびフェニルから選択され、それらは適宜、ヒドロキシ、ニトロ、およびハロゲンで置換されていてもよい、請求項４の化合物。
Ｒ₆が、Ｃ_1-4アルキル、アリール、Ｃ_3-7シクロアルキル、５または６員単環式ヘテロシクロおよびヘテロアリールから選択され、その中で、Ｒ₆は、１〜３個の化学基である、Ｔ₄、Ｔ₅、および／またはＴ₆で適宜置換されていてもよく；
Ｔ₄、Ｔ₅およびＴ₆が独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＨＲ）_rＳＲ₁₅、−（ＣＨＲ）_rＳ（Ｏ）_qＲ₁₇、−（ＣＨＲ）_rＳ（Ｏ）_qＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）_qＲ₁₇、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）_qＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨＲ）_rＯＲ₁₅、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₆、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₁₆、−（ＣＨＲ）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨＲ）_rＣ（＝Ｏ）Ｒ₁₅、−（ＣＨＲ）_rＣ（＝Ｏ）ＯＲ₁₅、−（ＣＨＲ）_rＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₁₅、−（ＣＨＲ）_rＳＯ₃Ｈ、−（ＣＨＲ）_rＣ（＝Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨＲ）_r−シクロアルキル、−（ＣＨＲ）_r−ヘテロシクロ、−（ＣＨＲ）_r−アリール、および−（ＣＨＲ）_r−ヘテロアリールから選択され、その中で、前記シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールは、ＯＨおよびＮＨ₂で適宜置換されていてもよく；各ｑは独立して、１または２であり；各ｒは独立して、０、１、２、または３であり；
Ｒ₁₅およびＲ₁₆が各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；
各Ｒ₁₇が独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択される、請求項１の化合物。
Ｒ₆が、１〜３個の化学基である、Ｔ₄、Ｔ₅、および／またはＴ₆で適宜置換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキルであり；
Ｔ₄、Ｔ₅およびＴ₆が各々独立して、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₁₅、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）_qＲ₁₇、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）_qＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＯＲ₁₅から選択され、各ｑは独立して、１または２であり；並びに各ｒは独立して、０、１または２であり；
Ｒ₁₅およびＲ₁₆が各々独立して、水素、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＲ₂₂、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＮＲ₁₈Ｒ₁₉、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＣ（＝Ｏ）Ｒ₁₈、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＣ（＝Ｏ）ＯＲ₁₈、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＯＲ₁₈、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロから選択され；各ｗは独立して、１、２、または３であり；
Ｒ₁₇が独立して、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＲ₂₂、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＮＲ₁₈Ｒ₁₉、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＣ（＝Ｏ）Ｒ₁₈、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＣ（＝Ｏ）ＯＲ₁₈、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＯＲ₁₈、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロから選択され；各ｗは独立して、１、２、または３であり；
Ｒ₁₈およびＲ₁₉が各々独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、およびＣ_2-4アルキニルから選択され、各々、Ｃ_1-6アルキル −（ＣＨ₂）_r−Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｈ、−ＯＣ（ＣＨ₃）₃、−（ＣＨ₂）_rＯＣ_1-5アルキル、ＯＨ、ＳＨで適宜置換されていてもよく；または
Ｒ₁₈およびＲ₁₉が、それらに結合する窒素原子と一緒になって、適宜置換されていてもよい５、６または７員単環式ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ₂₀およびＲ₂₁が各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｈ、−ＯＣ（ＣＨ₃）₃、−（ＣＨ₂）_rＯＣ_1-5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；並びに
Ｒ₂₂が、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フェニル、および置換フェニルから選択される、請求項６の化合物。
Ｒ₆が、１〜３個の化学基である、Ｔ₄、Ｔ₅、および／またはＴ₆で適宜置換されていてもよいＣ_1-4アルキルであり；
Ｔ₄、Ｔ₅およびＴ₆が各々独立して、ＯＲ₁₅、ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₆、ＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₁₆、ＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₁₅、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ₁₅およびＲ₁₆が各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；
Ｒ₇が、水素およびＣ_1-3アルキルから選択され；または
Ｒ₆およびＲ₇が、それらに結合する窒素原子と一緒になって、適宜置換されていてもよい５、６もしくは７員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環、または適宜置換されていてもよい７〜１１員二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環を形成する、請求項６の化合物。
式Ｉ（ａ）：

［式中、
Ｒ₂は、アリール、置換アリール、Ｃ_3-7シクロアルキル、置換Ｃ_3-7シクロアルキル、５または６員ヘテロシクロおよびヘテロアリール、並びにハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、置換Ｃ_1-4アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＯＲ_2a、−ＮＲ_2aＲ_2b、−ＮＲ_2aＣ（＝Ｏ）Ｒ_2b、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_2aＲ_2b −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_2aで適宜置換されていてもよい置換５または６員ヘテロシクロおよびヘテロアリールから選択され、その中で、Ｒ_2aおよびＲ_2bは各々独立して、水素およびＣ_1-4アルキルから選択され；
Ｒ₄は、水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され、各化学基は、１〜３個の化学基である、Ｔ₁、Ｔ₂、および／またはＴ₃で適宜置換されていてもよく；
Ｔ₁、Ｔ₂、およびＴ₃は各々独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₃Ｈ、−（ＣＨ₂）_rＳＲ₉、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_pＲ₁₁、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_pＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｓ（Ｏ）_pＲ₁₁、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₉、−（ＣＨ₂）_rＣＮ、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＯＲ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_r−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_r−ヘテロシクロ、−（ＣＨ₂）_r−アリール、および−（ＣＨ₂）_r−ヘテロアリールから選択され、その中で、前記シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールは、原子価により許容されれば、１〜３個の化学基である、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃および／またはＲ₁₄で適宜置換されていてもよく；または
隣接する環原子に位置しているＴ₁およびＴ₂は、それらに結合する環原子と一緒になって、縮合シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロを形成し、その中で、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロは、原子価により許容されれば、１〜３個の化学基である、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃および／またはＲ₁₄で適宜置換されていてもよく；各ｐは独立して、１または２であり；各ｒは独立して、０、１、２、または３であり；
Ｒ₉およびＲ₁₀は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；あるいはＲ₉およびＲ₁₀は、それらに結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し、その中で、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロは、原子価により許容されれば、１〜３個の化学基である、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃および／またはＲ₁₄で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ₁₁は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；
Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、およびＲ₁₄は各々独立して、Ｃ_1-4アルキル、置換Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、置換Ｃ_2-4アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＯＣＦ₃、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキル）、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨ₂、−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₃ ⁺、−ＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、および適宜置換されていてもよいフェニルから選択され；
Ｒ₆は、Ｃ_1-4アルキル、アリール、Ｃ_3-7シクロアルキル、５または６員単環式ヘテロシクロおよびヘテロアリールから選択され、その中で、Ｒ₆は、１〜３個の化学基である、Ｔ₄、Ｔ₅、および／またはＴ₆で適宜置換されていてもよく；
Ｔ₄、Ｔ₅およびＴ₆は独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ₂）_rＳＲ₁₅、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_qＲ₁₇、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_qＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）_qＲ₁₇、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）_qＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₁₅、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）Ｒ₁₅、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＯＲ₁₅、−（ＣＨ₂）_rＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₁₅、−（ＣＨ₂）_rＳＯ₃Ｈ、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_r−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_r−ヘテロシクロ、−（ＣＨ₂）_r−アリール、および−（ＣＨ₂）_r−ヘテロアリールから選択され、その中で、前記シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールは、ＯＨまたはＮＨ₂で適宜置換されていてもよく；各ｑは独立して、１または２であり；各ｒは独立して、０、１、２、または３であり；
Ｒ₁₅およびＲ₁₆は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および置換ヘテロシクロから選択され；または
Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、それらに結合する窒素原子と一緒になって、適宜置換されていてもよい５、６または７員単環式ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し；
各Ｒ₁₇は独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される］
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ₂が、フェニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびベンゾチアゾリルから選択され、その中で、各Ｒ₂は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＯＲ_2a、−ＮＲ_2aＲ_2b、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ_2a −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_2aＲ_2bで適宜置換されていてもよく、Ｒ_2aおよびＲ_2bは各々独立して、水素およびＣ_1-4アルキルから選択され；
Ｒ₄が、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、および４、５、もしくは６員単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロから選択され、各々、１〜２個の化学基である、Ｔ₁および／またはＴ₂で適宜置換されていてもよく；
Ｔ₁およびＴ₂が各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_1-4アルキル、ハロアルキル、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＯＲ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₉Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₁、−（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）₂ＮＲ₉Ｒ₁₀、−（ＣＨ₂）_rＣＮ、−（ＣＨ₂）_rシクロヘキシル、−（ＣＨ₂）_rフェニル、−（ＣＨ₂）_rモルホリニル、−（ＣＨ₂）_rピリジル、−（ＣＨ₂）_rピラゾリル、−（ＣＨ₂）_rシクロプロピル、−（ＣＨ₂）_rピロリジニル、−（ＣＨ₂）_rピペリジニル、−（ＣＨ₂）_rフリル、−（ＣＨ₂）_rイミダゾリル、−（ＣＨ₂）_rピリミジニル、−（ＣＨ₂）_rピペラジニル、および−（ＣＨ₂）_rピラジジニル、−（ＣＨ₂）_rイミダゾリル、−（ＣＨ₂）_rピラゾリル、−（ＣＨ₂）_rトリアゾリル、−（ＣＨ₂）_rテトラゾリル、−（ＣＨ₂）_rチアゾリルから選択され、各化学基は、原子価により許容されれば、１〜３個の化学基である、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃および／またはＲ₁₄で適宜置換されていてもよく；各ｒは独立して、０、１、２、または３であり；
Ｒ₉およびＲ₁₀が各々独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、−（ＣＨ₂）_rＯＨ、−（ＣＨ₂）_rＮ（アルキル）₂、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピリジルから選択され、各環の化学基は、ＮＨ₂、Ｃ_1-4アルキルおよびアリールで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ₁₁が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；
Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、およびＲ₁₄が各々独立して、ヒドロキシ；ヒドロキシおよびハロゲンで適宜置換されていてもよいＣ_1-4アルキル；並びにフェニルから選択され；
Ｒ₆が、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、５〜６員単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロから選択され、各化学基は、１〜２個の化学基である、Ｔ₄およびＴ₅で適宜置換されていてもよく；
Ｔ₄およびＴ₅が各々独立して、Ｃ_1-4アルキル、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）_qＲ₁₇、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｓ（Ｏ）_qＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₁₅、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＮＲ₁₅Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₁₅Ｒ₁₆、−（ＣＨ₂）_rＣ（＝Ｏ）ＯＲ₁₅、−（ＣＨ₂）_r−シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_r−アリール、−（ＣＨ₂）_r−ヘテロアリール、および−（ＣＨ₂）_r−ヘテロシクロから選択され；各ｑは独立して、１または２であり、各ｒは独立して、０、１、または２であり；
Ｒ₁₅およびＲ₁₆が各々独立して、水素、シアノ、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＲ₂₂、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＮＲ₁₈Ｒ₁₉、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＮＲ₁₈Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₉、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＣ（＝Ｏ）Ｒ₁₈、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＣ（＝Ｏ）ＮＲ₁₈Ｒ₁₉、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＣ（＝Ｏ）ＯＲ₁₈、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＯＲ₁₈、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＳ（Ｏ）₂Ｒ₂₂、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロから選択され、その中で、該置換基は、Ｃ_1-4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、およびＯＨから選択され；または
Ｒ₁₅およびＲ₁₆が、それらに結合する窒素原子と一緒になって、ＯＨ；無置換Ｃ_1-4アルキル；および−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）で置換されたＣ_1-4アルキルで適宜置換されていてもよい５、６または７員単環式ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し；各ｗは独立して、１、２、または３であり；
Ｒ₁₇が独立して、シアノ、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＲ₂₂、（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＮＲ₁₈Ｒ₁₉、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＮＲ₁₈Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₉、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＣ（＝Ｏ）Ｒ₁₈Ｒ₁₉、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＣ（＝Ｏ）ＯＲ₁₈、−（ＣＲ₂₀Ｒ₂₁）_wＯＲ₁₈（各ｗは独立して、１、２、または３である）；アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロから選択され、その中で、該置換基は、Ｃ_1-4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、およびＯＨから選択され；
Ｒ₁₈およびＲ₁₉が各々独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、およびＣ_2-4アルキニルから選択され、各々、Ｃ_1-6アルキル −（ＣＨ₂）_r−Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｈ、−ＯＣ（ＣＨ₃）₃、−（ＣＨ₂）_rＯＣ_1-5アルキル、ＯＨ、ＳＨで適宜置換されていてもよく；または
Ｒ₁₈およびＲ₁₉が、それらに結合する窒素原子と一緒になって、適宜置換されていてもよい５、６または７員単環式ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ₂₀およびＲ₂₁が各々独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＣＯ₂Ｈ、−ＯＣ（ＣＨ₃）₃、−（ＣＨ₂）_rＯＣ_1-5アルキル、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ₂₂が、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、−Ｏ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＮＨＣＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｓ（Ｃ_1-4アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ_1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）ＮＨ（アルキル）、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_1-4アルキレン）Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、およびフェニルから選択され、その中で、前記ヘテロシクロ、ヘテロアリール、およびフェニルは、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲン、および＝Ｏで適宜置換されていてもよい、請求項９の化合物。
一つ以上の請求項１の化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
医薬的に許容される担体および一つ以上の他の抗癌剤もしくは細胞傷害性薬剤と組み合わせて、一つ以上の請求項１の化合物を含む医薬組成物。
一つ以上の請求項１の化合物を含む、癌、乾癬および関節リウマチの治療剤。
該癌が、前立腺、膵管腺、乳房、大腸、肺、卵巣、膵臓および甲状腺の癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫およびメラノーマ、多発性骨髄腫、および／または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１３の剤。
患者における癌の治療剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか一つの化合物の使用。