CH635587A5

CH635587A5 - Derives amines de pyrazolo (1,5-a) s.triazine, therapeutiquement actifs et leurs procedes de preparation.

Info

Publication number: CH635587A5
Application number: CH1271278A
Authority: CH
Inventors: Claude Cohen
Original assignee: Aron Sa
Priority date: 1978-01-09
Filing date: 1978-12-14
Publication date: 1983-04-15
Also published as: FR2414047B1; ATA1679A; IL56260A0; US4183930A; DE2900288A1; CA1101422A; JPS54106497A; ZA787215B; ES476645A1; NL7900157A; AU4319479A; IL56260A; IT7967029A0; FR2414047A1; BE873338A; SE7900071L; AU519852B2; IT1118264B; SE442638B; AT363487B

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés aminés de pyrazolo [1,5-a] s. triazine thérapeutiquement actifs et leurs procédés de préparation.

40 On connaît déjà un certain nombre de dérivés aminés de pyrazolo [1,5-a] s. triazine. C'est ainsi que S. Checchi et M. Ridi ont décrit dans Gazz. Chim. Ital. 1957,87,597-614, la 2,4-diamino 7-phényl pyrazolo [1,5-a] s. triazine.

Vogel a décrit dans Helvetica 1975, 58,761-771, la -»s 2-phényl amino-4-amino pyrazolo [1,5-a] s. triazine.

On a décrit par ailleurs dans le brevet US 3 995 039 diverses 4-amino pyrazolo [1,5-a] s. triazines portant en position 8 un substituant hétérocyclique azoté. Ces composés sont décrits comme des agents bronchodilatateurs.

50 La présente invention a pour objet des composés de formule générale

55

R-jHN

60

(1)

HgN-C

R,

R-

NHFL

(IV)

!

NH

dans laquelle:

Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle 65 ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy (C1-C4) alcoyle

3

635 587

(Ci-Ci) ou un radical tétrahydrofuryl- ou tétrahydropy-rannyl-alcoyle (C1-C4).

R< représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et

Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle s ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les composés de formule I, on préfère ceux dans lesquels Ri est un atome d'hydrogène et R3 est un radical alcoyle en C1 à C4 et tout particulièrement ceux dans lesquels R3 est un 10 radical méthyle.

Les sels d'addition peuvent être notamment ceux formés avec les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, méthane sulfonique, maléique, succinique, pamoïque, acétique, fumarique, lactique, aspartique et citrique. îs

Les composés de formule I dans laquelle Ri = H peuvent être préparés par réaction d'un aminopyrazole de formule

Les composés de formule I dans laquelle Ri = H mais R2 est autre que l'hydrogène peuvent en outre être préparés par réaction sur un composé de formule I dans laquelle Ri et R2 sont de l'hydrogène, d'une amine R2NH2 dans laquelle R2 a la signification donnée pour la formule I (et autre que l'hydrogène), par chauffage dans le phénol.

Quant aux composés de formule I dans laquelle Ri est autre que l'hydrogène, ils peuvent être préparés par réaction d'une carboxamidine de formule

H0N 2 \

JR.

\K

(VI)

R^N =

HgN

H'

R

4

NH,

SA

dans laquelle R2, R3 et R4 ont la signification donnée pour la (II) formule I avec un composé de formule

R.

Ri - N = CCh

(VU)

25

dans laquelle R3 et R4 ont les significations données précédemment, avec une cyanoguanidine de formule

R:HN - C - NH - CN

II

NR2

dans laquelle R2 a la signification donnée précédemment.

La réaction peut être effectuées par chauffage dans un solvant tel que l'eau, un alcool ou un solvant aromatique.

Les composés de formule I dans laquelle Ri = H et R2 = H peuvent en outre être préparés par chauffage d'une carboxamidine de formule

35

40

H2N

Ì

-R.

H2N - ç

(IV)

R.

L

dans laquelle R3 et R4 ont la signification donnée précédemment au sein d'un solvant à haut point d'ébullition tel que le diméthylformamide ou à sec.

Cette réaction s'effectue vraisemblablement grâce à la formation intermédiaire d'un composé de formule

H,

"i s**

H„N - C - NH

2 II

NH

-c*-

NH

Ces mêmes composés de formule I peuvent d'ailleurs être obtenus par chauffage d'une carboxamidine de formule IV avec le cyanamide NH2-CN.

dans laquelle Ri a la signification donnée pour la formule I, par chauffage au reflux dans un solvant tel que le tétrahydro-furanne, selon la technique décrite par Vogel dans Helvetica, 1975,58,761-771.

30 Les exemples suivants illustrent la préparation des compii) posés de formule I. Dans ces exemples, les points de fusion non corrigés ont été déterminés au tube capillaire sur un appareil Buchi, l'échantillon étant introduit 10°C au-dessous de son point de fusion et chauffé à 2°C/mn.

Exemple 1 2,4-diamino pyrazole [1,5-a] s. triazine.

Dans un ballon muni d'une agitation et d'un réfrigérant on mélange du 3-amino pyrazole, méthane sulfonate (0,1 mole: 17,9 g) de la cyano guanidine (0,1 mole:8,4 g) et de l'eau (2 ml).

On chauffe en agitant, au voisinage du reflux, on obtient une solution homogène, et on oberve une réaction fortement exothermique. Le contenu du ballon prend en masse. On laisse refroidir jusqu'à 80°C, puis on ajoute 10 ml d'eau et chauffe à nouveau au reflux quinze minutes.

Après refroidissement, le solide obtenu est filtré puis lavé à l'acétone. Après séchage, la base brute est recristallisée dans dix volumes de diméthylformamide.

La base mise en suspension dans l'isopropanol est traitée à chaud par un équivalent d'isopropanol chlorhydrique. Le chlorhydrate brut obtenu est rècristallisé dans huit volumes d'un mélange éthanol-eau (2-1).

On obtient 13,2 g (68%) de chlorhydrate de 2,4-diamino pyrazolo [1,5-a] s. triazine cristallisé avec une demi molécule d'eau. F cap:282-283°C.

Exemple 2

a) 2,4-diamino-7-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. triazine. 60 Dans un ballon muni d'une agitation et d'un réfrigérant, on mélange du 5-amino-3-méthyl pyrazole, chlorhydrate (0,1 mole: 13,3 g) de la cyanoguanidine (0,1 mole:8,4 g) et du butanol (80 ml).

On chauffe en agitant, au voisinage du reflux, on obtient 65 une dissolution totale, puis on observe une réaction exothermique et une cristallisation. Après refroidissement, on dilue avec 100 ml d'isopropanol, filtre sur buchner, lave à l'isopropanol. Après séchage, la base brute est recristallisée dans huit

45

50

55

(V)

635587

4

Exemple 4

2-amino-4-méthylamino-7-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. tri-

io

15

volumes de diméthyl formamide. La base est mise en suspension dans un mélange éthanol-eau (80-20). On porte à reflux et ajoute un équivalent d'isopropanol chlorhydrique. On obtient la dissolution totale. Par refroidissement, le chlorhydrate cristallise. Il est recristallisé dans un mélange éthanol/eau (85-15).

On obtient 7,4 g (35%) de chlorhydrate de 2,4-diamino-7-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. triazine cristallisé avec une demi molécule d'eau. F cap: 268-270°C.

b) Variante

Dans un ballon muni d'une agitation et d'un réfrigérant, on introduit de la 5-amino-3-méthyl pyrazole-1 carboxamidine (0,1 mole: 13,9 g) et du diméthyl formamide (10 ml) et chauffe à reflux pendant une heure. Après refroidissement, on ajoute 20 ml d'eau, filtre l'insoluble qu'on recristallise dans le diméthyl formamide. On obtient 1,2 g (14,6%) de 2,4-diamino-7-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. triazine. F cap: 309-310°C.

Exemple 3

2,4-diamino-7-éthyl-8-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. triazine.

Dans un ballon muni d'une agitation et d'un réfrigérant, on mélange du 5-amino 3-éthyl 4-méthyl pyrazole, chlorhydrate (0,05 mole:8 g), de la cyanoguanidine (0,05 mole:4,2 g) 25 et de l'eau distillée (1 ml).

On chauffe le mélange, on observe une réaction fortement exothermique. On laisse refroidir à 80°C, ajoute 10 ml d'eau et chauffe au reflux quinze minutes. Après refroidissement, le solide obtenu est filtré, séché, recristallisé dans le diméthyl 30 formamide.

La base obtenue, mise en suspension dans l'isopropanol, est traitée à chaud par un équivalent d'isopropanol chlorhydrique. Le chlorhydrate brut obtenu est recristallisé dans un mélange méthanol-eau. 35

On obtient 6 g (49%) de chlorhydrate de 2,4-diamino 7-éthyl 8-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. triazine cristallisé avec une molécule d'eau. F cap: 280-281 °C.

40

azme.

Dans un ballon muni d'une agitation et d'un réfrigérant, on mélange du 5-amino 3-méthyl pyrazole, chlorhydrate (0,1 mole: 13,3 g), de la N1 Nz-diméthyl N3-cyano guanidine 45 (0,1 mole: 11,2 g) et du butanol ( 100 ml).

On agite et chauffe au reflux pendant trois heures.

Par refroidissement, on obtient une cristallisation. Le solide est filtré, lavé à l'eau, séché. La base brute est traitée à chaud dans l'isopropanol par un équivalent d'isopropanol 50 chlorhydrique. Le chlorhydrate brut est recristallisé dans sept volumes d'éthanol absolu.

On obtient 8 g (36%) de chlorhydrate de 2-amino 4-méthyl-amino 7-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. triazine cristallisé avec une demi molécule d'eau. 55

F cap: 272-273"C.

Exemple 5

2,4-bis (méthylamino)-7-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. triazine.

Dans un ballon muni d'une agitation et d'un réfrigérant, 60 on introduit de la 5-amino-3-méthyl pyrazole-l-(N-méthyl carboxamidine) (0,1 mole: 15,3 g), du tétrahydrofuranne (250 ml)de la triéthylamine (40 g)et du dichlorure de N-méthyl imidocarbonyle (CH3-N = CCI2) (0,11 mole:12,3 g) et on-chauffe à reflux pendant 15 heures. Après refroidissement, on 65 filtre, amène le filtrat à sec. Le résidu est chromatographié sur une colonne d'alumine en éluant avec un mélange chloro-forme-éthanol.

On obtient 6,4 g (33,3%) de produit brut. Par recristallisation dans l'isopropanol on obtient 3,7 g (19,2%) de 2,4 bis (méthylamino)-7-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. triazine. F cap: 204°C.

Le même produit peut être obtenu à partir de 2,4 diamino-7-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. triazine et de chlorhydrate de méthylamine par chauffage dans le phénol en autoclave à 250°C.

Exemple 6

2-amino-4-isopropylamino-7-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. triazine

Dans un ballon muni d'une agitation et d'un réfrigérant, on introduit de la 2,4-diamino-7-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. triazine (0,2 mole:32,8 g) du chlorhydrate d'isopropylamine (0,2 mole: 19,1 g) et du phénol fondu (100 g).

On chauffe au reflux et maintient cete température 5 heures. Après refroidissement, on introduit 100 ml d'eau, 150 ml de lessive de soude concentrée, puis 100 ml de chlorure de méthylène. Le solide obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché. On obtient 22,5 g de base brute (55%) que l'on transforme en méthane sulfonate.

On obtient 8 g (15%) de méthane sulfonate de 2-amino-4-isopropylamino-7-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. triazine. F cap:238-239°C.

Exemple 7

2-amino-4-allylamino-7-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. triazine.

Dans un ballon muni d'une agitation et d'un réfrigérant, on introduit de la 2,4-amino-7-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. triazine (0,5 mole:82 g), du chlorhydrate d'allylamine (0,5 mole:47 g) et du phénol fondu (150 g).

On chauffe doucement le mélange jusqu'au reflux vers 180°C, que l'ont maintient pendant 7 heures. Après refroidissement, introduit 500 ml d'eau distillée, puis 250 ml (2,5 moles) de lessive de soude concentrée. On agite deux heures et filtre le solide obtenu. On obtient 77,5 g de base brute (76%).

Le solide est repris par 200 ml d'eau distillée et 50 ml d'acide chorhydrique concentré. La solution obtenue est extraite à l'éther, puis alcalinisée. Le solide obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché et dissous dans l'isopropanol bouillant. Après filtration, on verse dans le filtrat chaud un équivalent d'isopropanol chlorhydrique. Par refroidissement, on obtient le chlorhydrate brut qui, recristallisé dans l'isopropanol, donne 27 g (21%) de chlorhydrate de 2-amino-4-allylamino-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. triazine cristallisée avec une molécule d'eau. F cap: 200°C.

A partir de la même base, on obtient le méthane sulfonate. F cap: 178-179°C.

Exemple 8

2-amino-4-tétrahydrofurfurylamino-7-méthyI pyrazolo [1,5-a] s. triazine

Dans un ballon muni d'une agitation et d'un réfrigérant, on introduit de la 2,4-diamino-7-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. triazine (0,15 mole:24,6 g), du chlorhydrate de tétrahydrofur-furylamine (0,15 mole:20,6 g) et du phénol fondu (150 g).

On chauffe jusqu'au reflux et maintient à cette température 6 heures. Après refroidissement, on introduit 200 ml d'eau distillée, puis 175 ml de lessive de soude concentrée. On agite deux heures, laisse au repos une nuit, filtre le solide obtenu, qui est lavé à l'eau, séché et recristallisé dans l'éthanol.

On obtient 8,7 g (23%) de 2-amino-4-tétrahydrofurfuryl-amino-7-méthyl pyrazolo [1,5-a] s. triazine. F cap:

148-149°C.

On a rassemblé dans le tableau suivant les caractéristiques des produits ainsi préparés et de certaines des bases correspondantes.

5

635587

Ex. Ri R2 R3 R4 Forme Fusion capillaire en °C

1

H

base

318-320

HCl, 'A H2O

282-283

2

H

CH3

H

base

309-310

HCl, '/a H2O

268-270

3

H

C2H5

CH3

HCl, H2O

280-281

4

H

CH3

H

base xh H2O

206

HCl, '/2 H2O

272-273

5

CHs

CH3

H

base

204

^CHs

6

H

-CH<f

CHs

H

CH3SO3H

238-239

\CH3

7

H

-CHÎ-CH = CH2

CH3

H

HCl, H2O

200

-CH.Q

CHsSOsH

178

8

H

CHS

H

base

148-149

9

H

C3H7

CHS

H

HCl

245-247

10

H

-C(CH3)3

CHs

H

HCl

280-281

11

H

CH2-CH = CH2

H

HCl, Vi H2O

155

12

H

CH2-CH2-OCH3

CHs

H

base

149-151

HCl, V2 H2O

201-202

13

CHs

H

CH3

H

HCl, 'A H2O

265-267

Les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables ont une action relaxante bronchique et des propriétés anti-allergiques. Ils s'opposent au bronchospasme induit par l'acétylcholine, la sérotonine et l'histamine dans la technique de Konzett et Rossler. Ils protègent contre le choc anaphylactique chez la souris et contre l'anaphylaxie cutanée passive chez le rat. En raison de ces propriétés, ils peuvent être utilisés en thérapeutique, notamment dans le traitement de l'asthme.

On donnera ci-après des résultats des essais pharmacologi-ques et toxicologiques. Dans ces essais, les composés de formule I ont été comparés à la théophylline, qui constitue le composé de référence dans le domaine.

I - Action bronchodilatatrice a) Action sur la trachée isolée de cobaye.

La trachée est préparée selon Castillo et De Beer (J. Phar-macol. Exper. Therap. 1947,90,104). L'organe est mis sous une tension de 500 mg. La théophylline et les composés étudiés sont utilisés à la même dose de 10 y/ml.

Le tableau I montre les variations de tension obtenues et leur expression en pourcentage par rapport à l'activité de la théophylline, considérée comme étant de 100%.

Tableau I

Dilatation de la trachée isolée de cobaye

Composé de l'exemple 0/,° de dilatation

Variation de la tension (mg)

1

67

- 60

2

111

-100

3

111

-100

4

170

-153

5

230

-207

6

220

-200

7

200

-180

8

80

- 72

Théophylline

100

- 90

b) Prévention du bronchospasme chez le cobaye anes-thésié.

30 Selon la technique de Konzett et Rossler (Arch. Exp. Path. Pharmacol., 1940,195, p. 71,74), l'activité des composés de formule I a été étudiée.

Le tableau II donne les doses capables d'inhiber à 100% (DEioo) le spasme provoqué par l'acétylcholine (10 à 20 y/kg, 35 I.V.), la sérotonine (5 y/kg I.V.) et l'histamine (10 y/kg I.V.).

40 Tableau II

Prévention du bronchospasme chez le cobaye anesthésié

Composé de l'exemple DElOO (mg/lcgj

1 20-25

2 15-20

5 10

6 5 so 7 5

Théophylline 20-25

55

II - Propriétés anti-allergiques a) Effet protecteur sur le choc anaphylactique chez la souris.

60 II a été étudié selon la technique de Duhault et Coli (Arz-neim. Forschung, 1972, II, 1947). Quatre semaines après la sensibilisation à l'albumine bovine, l'injection intraveineuse de 0,3 mg d'albumine bovine chez la souris provoque un choc anaphylactique mortel dans les 30 mintues qui suivent cette 65 injection.

L'effet protecteur des composés de formule I, administrés par voie intrapéritonéale à dose de 100 mg/kg 30 minutes avant l'injection d'albumine est donné dans le tableau III.

635 587

6

Tableau III

Effet protecteur sur le choc anaphylactique chez la souris

Expériences

Produit

Nombre

%Ie

étudié

de morts survivants

Série 1

témoins

16/20

20

Exemple 1

10/20

50

Série 2

témoins

10/20

50

Exemple 2

2/12

90,5

Théophylline

4/20

80

Série 3

témoins

15/20

25

Exemple 3

6/19

68,5

Exemple 4

9/20

55

Exemple 6

12/20

40

Série 4

témoins

14/20

30

Exemple 7

2/20

90

Exemple 8

6/21

71

cutanée passive est observée après injection par voie intraveineuse de l'antigène (ovalbumine) et de Bleu d'Evans chez le rat qui a reçu 72 heures avant l'antisérum par voie intradermique (4 injections sur le dos rasé de chaque rat). L'effet pro-5 tecteur obtenu par injection intrapéritonéale des composés à raison de 100 mg/kg, 30 minutes avant l'injection d'ovalbu-mine, est indiqué dans le tableau IV.

Tableau IV

io Effet protecteur sur l'anaphylaxie cutanée passive chez le rat

Composé de l'exemple

% de protection

(par rapport aux témoins)

20

b) Effet protecteur sur l'anaphylaxie cutanée passive chez le rat.

L'effet protecteur sur l'anaphylaxie cutanée passive (PCA) chez le rat a été étudiée selon la technique de Rosenthale et coll. (J. Pharm. Exp. Therap. 1976,197,725-733). On a préparé des antisérums par injection sous-cutanée de 1 mg/ml d'ovalbumine et par injection par voie intrapéritonéale de Baccilus Pertussis (30.109/ml). La réaction d'anaphylaxie

1

42

2

56

3

92

4

92

5

83

7

71

9

69

10

50

8

54

Théophylline

72

25

Note: Pour déterminer le pourcentage de protection, on mesure la plus grande dimension de la tache et celle qui lui est perpendiculaire. Le produit est exprimé en mm2.

valeur moyenne valeur moyenne - obtenue avec

, . . ■ pour témoins composé testé

% de protection =

valeur moyenne pour témoin x 100

III - Effets cardiovasculaires

On a étudié les propriétés cardiovasculaires des composés de formule I chez le chien anesthésié. Ces composés exercent un effet cardiotonique mis en évidence par une augmentation de la force contractile et de dp/dt, avec une augmentation modérée du rythme cardiaque et sans effets toxiques sur la forme de l'ECG. Il ne modifient les réponses ni aux médiateurs tels que l'acétylcholine ou la noradrénaline, ni à l'iso-prénaline, ni à l'occlusion carotidienne.

En outre, ils n'ont pas d'effets antihypertensifs sur le rat hypertendu.

IV - Effets sur le système nerveux central

Certains composés de formule I, soumis à des tests psycho-

pharmacologiques, présentent un effet dépresseur dans le test à la tige tournante chez la souris et un effet de potentialisation des stéréotypes dus à l'apomorphine et l'amphétamine. Ils antagonisent en outre l'état catatonique induit par la pro-40 chlorpérazine. Ceci montre que certains des composés de formule I ont une activité au niveau du système nerveux central.

45

V-Toxicité 1) Toxicité aiguë

La toxicité a été déterminée chez les souris. La théophylline est indiquée à titre comparatif.

Le tableau V rapporte soit les doses léthales 50, soit le nombre de décès aux doses indiquées.

Tableau V Toxicité (en mg/kg)

Composé Théophylline

1

Exemples 6 7

10

11

DLsop.o. 350 1250 900 200 1000 300 750 1200 1000 1000 1000 1000

un mort un mort un mort un mort deux morts

DLsoi.v. 175 250 380 - 300 - 200

pas de pas de mort mort

2) Toxicité chronique

Les traitements, pendant trois mois, par les composés des exemples 1,2 et 4 aux doses de 25,100 et 300 mg/kg par voie buccale, chez le rat, et, pendant un mois, avec le composé de l'exemple 2 aux doses de 20 et 160 mg/kg, chez le chien, ne se sont accompagnés d'aucune altération des constantes biologiques, ni d'atteinte histologique des divers organes.

7

635 587

VI - Essais cliniques

Les premiers essais cliniques ont permis de vérifier:

1) La bonne tolérance des composés des exemples 1,2 et 4 chez l'homme.

2) En pharmacologie clinique on a retrouvé, par des 5 mesures d'exploitation fonctionnelle respiratoire, l'effet bronchodilatateur constaté chez l'animal.

3) Un effet favorable a été constaté chez les asthmatiques et des personnes présentant une insuffisance respiratoire.

La présente invention a donc également pour objet une io composition thérapeutique, ayant notamment un effet bronchodilatateur, qui contient à titre de principe actif un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, notamment en mélange avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Ces compositions peuvent être administrées à l'homme par voie orale, parentérale ou locale. C'est ainsi que l'administration peut se faire par exemple sous forme de comprimés, de gélules ou de suppositoires dosés à 100,200 ou 500 mg, de solutés buvables, de solutions injectables dosées à 200 mg par ampoule, d'aérosols ou de sirops.

La posologie journalière peut varier de 100 à 1500 mg.

B

Claims

635587

2

REVENDICATIONS 1. Composés thérapeutiquement actifs de formule

RjHN

(I)

NHR,

dans laquelle:

Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Ri représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy (Ci-Gt) alcoyle (C1-C4) ou un radical tétrahydrofuryl- ou tétrahydropy-rannyl-alcoyle (C1-C4).

R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et

R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ri est un atome d'hydrogène et R3 un radical alcoyle en Ci àC4.
3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R3 est un radical méthyle.
4. Composition thérapeutique ayant notamment un effet bronchodilatateur, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un composé selon l'une des revendications 1 à 3.
5. Procédé de préparation de composés de formule I telle que définie à la revendication 1 et dans laquelle Ri = H, caractérisé en ce qu'on fait réagir un aminopyrazole de formule

EUN

H"
R.

R-

(II)

dans laquelle R3 et R4 ont la signification donnée à la revendication 1.
7. Procédé de préparation des composés de formule I telle que définie à la revendication 1 et dans laquelle Ri = H mais s R2 est autre que l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I dans laquelle Ri et R2 sont de l'hydrogène, par le procédé selon la revendication 6, et en ce qu'on fait réagir sur le composé obtenu une amine R2NH2 dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendication 1 10 et autre que l'hydrogène, par chauffage dans le phénol.
8. Procédé de préparation des composés de formule I telle que définie à la revendication 1 et dans laquelle Ri est autre que l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir une car-boxamidine de formule

H2N

Ì
R.

RpN=

Il 5

NH,

(VI)

25

dans laquelle R2, R3 et R4 ont la signification donnée pour la formule I, avec un composé de formule

Ri - N = CCb

(VU)

30

dans laquelle Ri a la signification donnée pour la formule I, par chauffage au reflux dans un solvant.

(III)

dans laquelle R3 et R4 ont les significations données à la revendication 1, avec une cyanoguanidine de formule

R2HN - C - NH - CN

II

NR2

dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendication , 1, par chauffage au sein d'un solvant.
6. Procédé de préparation des composés de formule I telle que définie à la revendication 1 et dans laquelle Ri = H et R2 = H, caractérisé en ce qu'on chauffe une carboxamidine de formule

35