FR2850653A1

FR2850653A1 - Derives de pyrazolotriazine, procede de preparation et utilisations

Info

Publication number: FR2850653A1
Application number: FR0301259A
Authority: FR
Inventors: Jean Jacques Bourguignon; Claire Lugnier; Martine Schmitt; Romain Mathieu; Jean Paul Macher
Original assignee: FORENAP; Universite Louis Pasteur Strasbourg I
Current assignee: FORENAP; Universite Louis Pasteur Strasbourg I
Priority date: 2003-02-04
Filing date: 2003-02-04
Publication date: 2004-08-06
Also published as: WO2004072078A1

Abstract

L'invention concerne de nouveaux dérivés de la pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine et leurs applications dans le domaine thérapeutique tout particulièrement pour le traitement de pathologies impliquant l'activité d'une phosphodiestérase de nucléotides cycliques. Elle concerne également des procédés pour leur préparation et de nouveaux intermédiaires de synthèse.

Description

DERIVES DE PYRAZOLOTRIAZINE,
PROCEDE DE PREPARATION ET UTILISATIONS
L'invention concerne de nouveaux dérivés de la pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine et leurs applications dans le domaine thérapeutique tout particulièrement pour le traitement de pathologies impliquant l'activité d'une phosphodiestérase de nucléotides cycliques.

Elle concerne également des procédés pour leur préparation et de nouveaux intermédiaires de synthèse.

Les composés dont la synthèse est décrite dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes : ce sont des inhibiteurs des phosphodiestérases des nucléotides cycliques et tout particulièrement de l'AMPc-phosphodiestérase de type 4 (PDE4), et à ce titre, ils présentent des applications thérapeutiques très intéressantes.

Les fonctions de la plupart des tissus sont modulées par des substances endogènes (hormones, transmetteurs, etc. ) ou exogènes. Certaines de ces substances voient leur effet biologique relayé au niveau intracellulaire par des effecteurs enzymatiques, comme l'adénylate cyclase ou la guanylate cyclase. La stimulation de ces enzymes entraîne une élévation des taux intracellulaires d'AMP cyclique (AMPc) ou de GMP cyclique (GMPc), seconds messagers impliqués dans la régulation de nombreuses activités cellulaires. Ces nucléotides cycliques sont dégradés par une famille d'enzymes, les phosphodiestérases (PDE), divisée en au moins 7 groupes. L'un d'entre eux, la PDE4, est présente dans de très nombreux tissus (c#ur, cerveau, muscle lisse vasculaire ou trachéobronchique, etc...) et hydrolyse spécifiquement l'AMP cyclique.

Les inhibiteurs de PDE4, en ralentissant la dégradation de l'AMP cyclique, augmentent ou maintiennent le taux d'AMPc dans les cellules, et trouvent leur application en particulier dans le traitement de maladies inflammatoires ou de pathologies de la musculature lisse trachéobronchique, en associant à la fois un effet anti-inflammatoire à une relaxation du muscle lisse.

La demanderesse a maintenant mis en évidence les effets inhibiteurs de phosphodiestérases de nucléotides cycliques de certains dérivés de la pyrazolo[1,5-a]-

1,3,5-triazine, notamment inhibiteurs de la PDE4. L'invention décrit également de nouveaux composés présentant une puissante activité inhibitrice de la PDE4, et possédant préférentiellement un excellent profil de sélectivité vis-à-vis des autres isoformes de PDE, notamment une action faible sur la PDE3. En outre, les composés préférés selon l'invention possèdent des propriétés anti-inflammatoires pouvant être utilisées à ce titre pour traiter des désordres du système nerveux central ou périphérique, et sont avantageusement dénués d'effets hypotenseurs ou émétiques.

L'invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale (I)

dans laquelle : - R représente * soit -(CH2)n-R4, avec n un entier compris entre 1 et 7, de préférence 1 et 6, et R4 représentant: . un groupement phosphate,

. un groupement (C6-C2)-aryle, (C6-CI2)-aryl-(CI-C6)-alkyle ou un groupe -AI-Het dans lequel AI représente une liaison simple, un groupe (CI-C6)-alkylène, un atome d'oxygène ou un groupe (Ci-C6)-alkylenoxy et Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 11 chaînons, monocyclique ou bicyclique, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N ; . un groupement

" dans lequel R'' et R''', identiques ou différents, représentent un atome

d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical (C-C6)-alkyle, (C3-Cg)-cycloalkyle, (C3-

C8)-cycloalkyl-(C1-C6)-alkyle, (C2-C6)-alkényle, (C2-C6)-alkynyle, (C6-C12)-aryle, (C6- Ci2)-aryl-(Ci-C6)-alkyle ou un groupe -A1-Het tel que défini ci-dessus, ou dans lequel R" et R'" forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 5,6 ou 7 sommets éventuellement interrompu par un autre hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre ou par un groupement N-R5 dans lequel R5 représente un atome

d'hydrogène, un radical (Ci-C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3-C8)-Cycloalkyl-(CI-C6)- alkyle, (C6-C12)-aryle, (C6-Ci2)-aryl-(Ci-C6)-alkyle, (C,-C6)-alkoxy, (C3-Cg)-

cycloalkoxy, (C3-C8)-cycloalkyl-(Ci-C6)-alkoxy, (C6-Ci2)-aryloxy, (C6-Ci2)-aryl-(Ci- C6)-alkoxy ou un groupe -Ai-Het tel que défini ci-dessus, ou . un groupement CO-R' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un radical

hydroxyle, (C-C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3-C8)-cycloalkyl-(CI-C6)-alkyle, (C6C12)-aryle, (C6-Ci2)-aryl-(Ci-C6)-alkyle, (CI-C6)-alkoxy, (C3-C8)-cycloalkoxy, (C3-C8)- cycloalkyl-(Ci-C6)-alkoxy, (C6-C12)-aryloxy, ou (C6-Ci2)-aryl-(Ci-C6)-alkoxy, un groupement

r -N tex que défini ci-dessus ou un groupe -Ai-Het dans lequel Ai-Het est défini comme ci-dessus ; ou . un radical CHOH-R5 ou NH-CO-Rs dans lequel R5 a les mêmes significations que précédemment, . un groupement 0-R6, dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un radical (Ci-

C6)-alkyle, (C3-Cg)-cycloalkyle, (C3-C8)-cycloalkyl-(Ci-C6)-alkyle, (C6-C12)-aryle, (C6C12)-arYl-(CI-C6)-alkyle ou un hétérocycle, * soit -(CH2)m-X-(CH2)p-R4, avec m et p, identiques ou différents, représentant un entier compris entre 0 et 2, sachant que m+p est supérieur ou égal à 1, R4 étant tel que défini ci-dessus et X représentant 0, S, -NR5, R5 ayant les significations données ci-dessus ;
R1, R2 et R3, identiques ou différents, ont les mêmes significations que R"ouR"\ les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle et Het ainsi définis pouvant être substitués ou non substitués, par exemple par 1 à 5 groupements notamment choisi parmi halogène, nitro, cyano, phosphate, carboxy, (Ci-C6)-alkoxycarbonyle, mono- ou di-(Ci-

C6) -alkylaminocarbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di-(C6-Ci2)-aryl- ou hétéro-(C6-

C12)-arylaminocabonyle, mono- ou di-(C6-Ci2)-aryl- ou hétéro-(C6-CI2)-arYl-(CI-C6)- alkylaminocarbonyle, hydroxy, alkoxy, (Ci-C6)-alkyle, amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (Ci-C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C6-

Ci2)-aryle, hétéro-(C6-Ci2)-aryle, (C6-Ci2)-aryl-(Ci-C6)-alkyle, hétéro-(C6-Ci2)-aryl-(CiC6)-alkyle, (CI-C7)-alcanoyle, cyclo-(C3-Cg)-alcanoyle, (C6-C12)-aroyle, (C6-C12)-aryl- (Ci-C7)-alcanoyle, ou Ai-Het, Ai-Het étant défini comme ci-dessus. leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs composés de formule générale (I) telle que définie ci-avant, et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.

L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) telle que définie ci-avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à l'inhibition d'une phosphodiestérase des nucléotides cycliques, notamment de la phosphodiestérase 4 (PDE4). L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation des composés ci-dessus pour le traitement des pathologies impliquant une dérégulation des taux intracellulaires d'AMP cyclique.

Selon l'invention, le terme "alkyle" désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle, etc. Le radical bivalent correspondant est nommé alkylene . Les groupes en C1-C4 sont préférés. Les groupes alkyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalkyle (ou aralkyle). Des exemples de groupes arylalkyle sont notamment benzyle et phénétyle.

Le terme cycloalkyle désigne un système hydrocarboné cyclique, pouvant comprendre avantageusement de 3-8 atomes de carbone, de préférence 3-6, et être mono- ou poly-cyclique. On peut citer notamment les groupes cyclopropyle et cyclohexyle. Les groupes aryle sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques, préférentiellement des systèmes hydrocarbonés aromatiques monocycliques ou bi-cycliques ayant de 6 à 12 atomes de carbone, encore plus

préférentiellement 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple les groupes phényle, naphtyle et bi-phényle.

Les groupes hétérocycles désignent des systèmes hydrocarbonés aromatiques ou non comprenant un ou plusieurs hétéroatomes cycliques. Il s'agit préférentiellement de systèmes hydrocarbonés cycliques comportant de 4 à 10 atomes de carbone et 1 ou plusieurs hétéroatomes cycliques, notamment de 1 à 3 ou à 4 hétéroatomes cycliques choisis parmi N, 0 ou S. Parmi les groupes hétérocycliques aromatiques (hétéroaryles) préférés, on peut citer notamment les groupes thiényle, benzothiényle, benzofuryle, naphtyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyl, isoquinoléinyle, morpholino, thiazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, 2H-pyrrolyle, imidazolyle, benzymidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle et indolyle. Parmi les groupes hétérocycliques nonaromatiques préférés, on peut citer notamment les groupes pipéridinyle et pyrrolidinyle.

Les groupes aryles et hétérocycles peuvent être substitués, notamment par un radical OH, un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétérocycle substitué par un groupe alkyle, on parle de groupe alkylaryle ou alkylhétérocycle. Des exemples de groupes alkylaryle sont notamment tolyle, mésythyle et xylyle. Dans le cas, d'un aryle ou d'un hétérocycle substitué par un groupe alkényle on parle de groupe alkénylaryle ou alkénylhétérocycle. Des exemples de groupes alkénylaryle sont notamment le groupe cinnamyle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétérocycle substitué par un groupe alkynyle, on parle de groupe alkynylaryle ou alkynylhétérocycle.

Les groupes aryles et hétérocycles peuvent également être substitués par un groupe choisi indépendamment parmi les groupes aryle ou hétérocycle, eux même éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis de préférence parmi un atome d'halogène ou un groupe N02, CN, CF3, OR', COR', COOR', alkoxy, NHCOR' et CONR'R", R' et R" étant tels que définis ci-avant.

Des exemples de groupes aryles et hétérocycles substitués par un groupe aryle ou hétérocycle sont notamment les groupes benzothiényle, benzofuryle, furylphényle, benzyloxynaphtyle, pyridylphényle, phénylphényle et thiénylphényle. Comme indiqué, les groupes ci-dessus peuvent être substitués. On peut citer à cet égard les groupes phényle substitués par un groupe phényle lui-même substitué par un atome d'halogène, un groupe NO2, CF3, méthoxy ou méthyle.

Les groupes alkényles sont des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comportant une ou plusieurs double-liaisons, comme par exemple le groupe allyle. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, 1 ou 2 double-liaisons. Les groupes alkényles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-avant, auquel cas on parle de groupe arylalkényle.

Les groupes alkynyles sont des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comportant une ou plusieurs triple-liaisons, comme par exemple le groupe 3- (benzyloxy)prop-1-ynyle, phényléthynyle, prop-2-ynyle et tert-butyl-prop-2ynylcarbamate. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, 1 ou 2 double-liaisons. Les groupes alkynyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-avant, auquel cas on parle de groupe arylalkynyle.

Les groupes alkoxy, aryloxy, cycloalkoxy et alkylèneoxy correspondent aux groupes alkyle, aryle, cycloalkyle et alkylène définis ci-dessus reliés au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une liaison -0- (éther). Dans le cas des alkoxy, on préfère tout particulièrement les groupes méthoxy ou éthoxy.

Par halogène , on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.

Par hétéroatome , on entend un atome choisi parmi 0, N et S.

L'invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale (I) ciavant dans laquelle R représente -(CH2)n-R4, avec avantageusement n représentant 2,3 ou 4.

Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet des composés de formule générale (I) ci-avant dans laquelle R représente -(CH2)m-X-(CH2)p-R4, avec avantageusement X représentant -NR5, Selon un aspect particulier, l'invention a pour objet des composés de formule générale (I) ci-avant dans laquelle R1 et R2 indépendamment réprésentent un atome d'hydrogène

ou un radical (CI-C6)-alkyle, l'un des deux étant avantageusement différent d'un atome d'hydrogène, et/ou R3 représente un radical (CI-C6)-alkyle, de préférence le radical méthyle ou éthyle.

Selon un autre aspect particulier de l'invention, lorsque R4 représente un groupement CO-R', R' représente plus particulièrement un radical OH, alkoxy, aryloxy ou NR"R"', avec avantageusement R" représentant un atome d'hydrogène et R'" représentant un radical hydroxyle, alkyle, alkylaryle, arylalkyle ou aryle. A titre d'exemples, R4 peut ainsi représenter le groupement COOH, COOMe (Me pour méthyl), COOEt (Et pour éthyl), COOBn (Bn pour benzyl), CONHOH, CONHBn ou CONHMe (Me pour méthyl). Avantageusement, R4 représente un groupement CONHOH.

Selon d'autres variantes, R4 peut représenter un des groupements suivants : CHO, OH, OBn ou P04H2.

Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle R4 représente un groupement NR"R"' dans lequel R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R'" représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle, arylalkyle ou arylalkyle, tel que par exemple le groupement benzyle ou phénéthyle, ou R" et R'" forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 5,6 ou 7 sommets éventuellement interrompu par un autre hétéroatome ou par un groupement N-R5.

Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule (I) dans laquelle R4 représente NH-CO-R5 dans lequel R5 représente un radical (Ci-C6)-alkyle, (C3-Cg)- cycloalkyle, (C3-C8)-cycloalkyl-(Ci-C6)-alkyle, (C6-Ci2)-aryle ou (C6-Ci2)-aryl-(Ci-C6)- alkyle.

Les composés tout particulièrement préférés selon l'invention sont les suivants : 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(2-phényléthyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 5a, 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(3-phénylpropyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine5b, 5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentanoate d'éthyle 5c, acide5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentanoïque5d, acide 7-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}heptanoïque 5e, 8-[3-(benzyloxy)propyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine5f, 8-[5-(benzyloxy)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 5g,

3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propyl carbamate de tert-butyle 5h, 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propanoate de méthyle 9a, 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propanoate d'éthyle 9b, acide 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propanoïque 9c, A/-méthyl-3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propamide 10a, Ar-méthyl-7-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}heptamide l Ob, A/'-benzyl-7-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}heptamide 10c, N hydroxy-3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propamide 11 a, N hydroxy-5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}pentamide llb, {2-méthyl-4-(méthylamino )pyrazolo[l ,5-a]-1 ,3,5-triazin-8-yl } méthanol 13a, 3- {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl }propan-1-ol 13b, 5- {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl }pentan-1-ol 13c, {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}méthyl phosphate 15a, 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propyl phosphate 15b, 5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentyl phosphate 15c, 8-(3-aminopropyl)-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 16,

2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[3-(pipéridin-1-yl)propyl]pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine 18a, 8-[5-(benzylamino)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 18b, 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(phénéthylamino)pentyl]pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine 18c, 8-{5-[2-(diméthylamino)éthylamino]pentyl}-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine 18d, 8-[5-(diéthylamino)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 18e,

8- { 5-( 1,3,4-trihydroisoquinolin-2-yl]pentyl }-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[ 1,5-a] - 1,3,5-triazine 18f,

8-[5-(4-hydroxypipéridin-l-yl)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 18g, 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(pipérazin-l-yl)pentyl]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 18h,

2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(4-méthylpipérazin-1-yl)pentyl]pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5- triazine 18i, 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(4-phénylpipérazin-l-yl)pentyl]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 18j, 8-[(diméthylamino)méthyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 20a,

2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(morpholin-4-ylméthyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 24b, A'-{3-[2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl]propyl}benzamide 21.

Les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basiques ou acides, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc.

L'invention a également pour objet une composition comprenant un composé tel que défini ci-dessus et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.

Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés de manière systémique, par voie orale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc., les voies intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, orale et par inhalation étant préférées. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme

de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc.

Les composés peuvent également être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.

Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0.1 g et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 10 mg/kg, typiquement entre 0,1et 10 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes retard ou prolongés peuvent être avantageux.

Les composés selon l'invention peuvent agir sur différentes phosphodiestérases des nucléotides cycliques, notamment la PDE4, et peuvent également présenter une action sur certains sous-types de PDE. Ainsi, quatre sous-types de la PDE4 ont été mis en évidence, désignés PDE4A-D. Les composés de l'invention peuvent présenter des effets biologiques particuliers selon le sous-type de PDE4 affecté. Ainsi, les composés de l'invention peuvent être des inhibiteurs (sélectifs) de PDE-4A, de PDE-4B, de PDE- 4C et/ou de PDE-4D. Des composés de l'invention inhibiteurs de PDE-4B sont particulièrement intéressants pour le traitement de la dépression, de désordres psychiatriques ou de l'obésité, par exemple, et en particulier la composante inflammatoire de ces pathologies.

Les composés selon l'invention inhibiteurs de PDE4 et les compositions les contenant sont particulièrement intéressants dans le traitement de pathologies avec une composante inflammatoire et la relaxation bronchique, et plus particulièrement dans l'asthme et les bronchopathies chroniques obstructives, mais également dans d'autres affections comme les rhinites, le syndrôme de détresse respiratoire aiguë, les allergies, les désordres cutanés, tels que les dermatites, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, les maladies autoimmunes, les scléroses multiples (notamment la sclérose en plaques), les dyskinésies, les glomérulonéphrites, l'ostéoarthrite, le cancer, le choc septique, le sida ou l'obésité, et en particulier sa composante inflammatoire.

Les composés de l'invention et les compositions les contenant sont également particulièrement intéressants pour le traitement de pathologies du système nerveux central, telles que plus spécifiquement pour le traitement d'une pathologie choisie parmi la dépression, la schizophrénie, le désordre bipolaire, les désordres de défaut d'attention, la fibromyalgie, l'épilepsie, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple et la démence des corps de Lewy ( Lewy body dementia ), et en particulier sa composante inflammatoire.

L'invention est également utilisable pour le traitement de pathologies inflammatoires telles que la maladie de Crohn.

Un objet particulier de l'invention réside donc dans l'utilisation des composés tels que décrits ci-avant pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de désordres du système nerveux, notamment central, de nature chronique ou aiguë, et en particulier la composante inflammatoire de ces désordres.

Un objet plus particulier réside dans l'utilisation des composés tels que décrits ciavant pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies du système nerveux central et en particulier la neuro-inflammation.

Au sens de l'invention, le terme traitement désigne aussi bien un traitement préventifque curatif, qui peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents ou traitements. En outre, il peut s'agir d'un traitement de troubles chroniques ou aiguës.

La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés décrits comme agent anti-inflammatoire, par exemple pour le traitement de l'ostéoporose ou de l'arthrite rhumatoïde.

Les composés préférés de l'invention possèdent avantageusement une puissante activité inhibitrice d'un ou plusieurs sous-types de la PDE4. Les composés préférés de l'invention présentent en outre un profil de sélectivité avantageux, notamment une activité faible vis-à-vis de la PDE3.

Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en #uvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier.

Les figures 1 à 10 représentent des schémas réactionnels de synthèse des composés de formule (I).

Légende des figures : Figure 1 : d'accès aux aromatiques, esters, acides carboxyliques, alcools protégés et amines protégées des composés de formule (I) (n # 2 ; R4 = R7).

Figure 2 : Voies d'accès aux esters et aux acides carboxyliques correspondants des composés de formule (I) (n = 2-6 ; R4 = C02R8).

Figure 3 : Voies d'accès aux amides des composés de formule (I) (n = 2-6 ; R4 = CONR"R'").

Figure 4 : Voies d'accès aux acides hydroxamiques des composés de formule (I) (n = 2- 6 ; R4 = CONHOH).

Figure 5 : Voies d'accès aux alcools des composés de formule (I) (n = 1-6 ; R4 = OH).

Figure 6 : Voies d'accès aux phosphates correspondants des composés de formule (I) (n = 1-6 ; R4 = P04H2).

Figure 7 : Voies d'accès aux amines des composés de formule (I) (n = 1-6 ; R4 = NR"R'").

Figure 8 : d'accès aux amines N-acylées des composés de formule (I) (n = 2-6 ; R4 = NHCOR5).

Figure 9 : Voies d'accès aux esters et acides hydroxamiques avec une chaîne comportant un hétéroatome N-R5 des composés de formule (I) (m = 0 ; p = 1 ; R4 = C02Et ou CONHOH).

Figure 10: Voies d'accès aux esters et acides hydroxamiques avec une chaîne

comportant un hétéroatome N-R5 (m = 0 ; p = 1 ; RS = H ; R4 = C02Et ou CONHOH).

A cet égard, selon un premier procédé représenté à la figure 1, les composés de formule générale (I) selon l'invention dans laquelle R représente -(CH2)n-R4 où R4 est un aromatique, un ester, un acide carboxylique, un alcool substitué ou une amine substituée et n est supérieur ou égal à 2, peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes : La réaction d'un composé de formule générale 1

dans laquelle R3 est tel que défini précédemment et dont la préparation est décrite dans la littérature (Tet. Lett. 43, 2002,9501-9503), avec un agent d'halogénation tel qu'un composé de type N-iodosuccinimide dans un solvant halogéné de type CHC13 conduit à un halogénure de formule 2

dans laquelle R3 est tel que défini précédemment.

La réaction de couplage selon Sonogashira du composé de formule 2 avec des alcynes vrais de formule générale

dans laquelle R7 a la même définition que R4 et r représente un entier de 0 à 5, avec n=r+2, en présence de catalyseurs de types (PPh)2PdCl2 et Cul dans un solvant basique de type Et3N forme l'alcyne substitué de formule 3

dans laquelle R3, R7 et r sont tels que définis précédemment.

La réaction du composé de formule 3 avec une amine de formule générale NHR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, dans un solvant de type THF par chauffage en tube scellé fournit un composé de formule 4

dans laquelle Ri, R2, R3, R7 et r sont tels que définis précédemment.

La réaction d'hydrogénation du composé de formule 4 en présence d'un catalyseur de type Pd/C dans un solvant de type méthanol forme un composé de formule 5

dans laquelle R1, R2, R3, R7 et r sont tels que définis précédemment.

La figure 2 rassemble les différents procédés conduisant aux composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, n sont tels que définis précédemment et R

représente -(CH2)n-R4 où R4 est un ester ou un acide carboxylique. La figure 2a représente les procédés conduisant aux composés de formule générale (I) dans laquelle n est égale à 2 et comprennent les étapes suivantes : La réaction de formylation du composé 1 en présence de DMF et POC13 permet d'obtenir l'aldéhyde de formule 6

dans laquelle R3 est tel que défini précédemment.

La réaction de Wittig du composé de formule 6 avec un ylure de phosphore de type Ph3P=CH-CO2R8 dans lequel Rg a les mêmes significations que R", à reflux d'un solvant aromatique de type toluène forme un alcène de formule 7

dans laquelle R3 et Rg sont tels que définis précédemment.

Selon un deuxième procédé représenté dans la figure 2a, le composé de formule 7 peut être obtenu en une seule étape par réaction de couplage selon Heck du composé de formule 2 avec un alcène monosubstitué de type CH2=CH-C02R8 dans lequel R8 est tel que défini précédemment, en présence d'un catalyseur de type Pd(OAc)2 dans un solvant de type DMF par chauffage thermique ou au four à micro-onde.

La réaction du composé de formule 7 avec une amine de formule générale NHR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, dans un solvant de type THF par chauffage en tube scellé fournit un composé de formule 8

dans laquelle R1, R2, R3 et R8 sont tels que définis précédemment.

La réaction d'hydrogénation du composé de formule 8 en présence d'un catalyseur de type Pd/C dans un solvant de type méthanol forme un composé de formule 9

dans laquelle R1, R2, R3 et Rg sont tels que définis précédemment.

La figure 2b, qui renvoit au procédé représenté par la figure 1, permet d'accéder aux composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3 sont tels que définis précédemment, R représente -(CH2)n-R4 où R4 est un ester ou un acide carboxylique et n est supérieur à 2.

Selon le procédé représenté dans la figure 3, les composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, n sont tels que définis précédemment et R représente -(CH2)n-R4 où R4 est un amide CONR"R"' dans lequel R" et R'" sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par un procédé en une étape : La réaction du composé de formule générale (II)

dans laquelle Ri, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, avec une amine de formule générale NHR"R'" dans laquelle R" et R'" sont tels que définis précédemment, en présence d'un agent de couplage de type BOP (hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxyl-tris-(diméthylamino)phosphonium) et d'une base de type Et3N conduit au composé de formule 10

dans laquelle R1, R2, R3, R", R"' et n sont tels que définis précédemment.

Selon le procédé représenté dans la figure 4, les composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, n sont tels que définis précédemment et R représente -(CH2)n-R4 où R4 est un acide hydroxamique, peuvent être préparés par un procédé en une étape : La réaction du composé de formule générale (III)

dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, avec de l'hydroxylamine, en présence d'une base forte de type KOH dans le méthanol conduit au composé de formule 11.

dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment.

La figure 5 rassemble les différents procédés conduisant aux composés de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R3, n sont tels que définis précédemment et R représente -(CH2)n-R4 où R4 est un alcool. La figure 5a représente un procédé conduisant aux composés de formule générale (I) dans laquelle n est égale à 1 et comprend les étapes suivantes : La réaction de réduction du composé de formule 6

dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, avec un hydrure de type NaBH4 forme le composé de formule 12

dans laquelle R3 est tel que défini précédemment.

La réaction du composé de formule 12 avec une amine de formule générale NHR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, dans un solvant de type THF par chauffage en tube scellé conduit au composé de formule 13

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment.

Selon le procédé représenté dans la figure 5b, les composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, R représente -(CH2)n-R4 où R4 est un alcool et n est supérieur ou égal à 2, peuvent être obtenus par un procédé en une étape : La réaction d'hydrogénolyse du composé de formule 5

dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, en présence d'un catalyseur de type Pd/C et d'un acide de type HCl dans un solvant de type méthanol forme un composé de formule 13

dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment.

Selon le procédé représenté dans la figure 6, les composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, n sont tels que définis précédemment et R représente -(CH2)n-R4 où R4 est un phosphate, peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes :

La réaction du composé de formule générale 13

dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, avec une base de type tert-butylate de potassium et un réactif de phosphorylation de type pyrophosphate de tetrabenzyle dans le THF fournit le composé de formule 14

dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment.

La réaction d'hydrogénation du composé de formule 14 en présence d'un catalyseur de type Pd/C dans un solvant de type méthanol forme un composé de formule 15

dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment.

La figure 7 rassemble les différents procédés conduisant aux composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, n sont tels que définis précédemment et R représente -(CH2)n-R4 où R4 est une amine NR"R"' dans laquelle R" et R"' sont tels que définis précédemment. La figure 7a représente un procédé conduisant aux composés de formule générale (I) dans laquelle R4 est une amine primaire en une étape :

La réaction de déprotection du composé de formule 5h

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment (Boc signifiant tertbutyloxycarbonyle), avec un acide de type acide chlorhydrique dans un solvant de type éthanol forme le composé de formule 16

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment.

Selon le procédé représenté dans la figure 7b, les composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, n sont tels que définis précédemment et R représente -(CH2)n-R4 où R4 est une amine secondaire ou tertiaire, peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes : La réaction du composé de formule générale 13

dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, avec un chlorure d'acide sulfonique de type chlorure de mésyle, en présence d'une base de type Et3N, dans un solvant chloré de type CH2CI2 fournit le composé de formule 17

dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment.

La réaction du composé de formule 17 avec une amine de formule générale NHR"R'" dans laquelle R" et R"' sont tels que définis précédemment, dans un solvant de type CH3CN conduit au composé de formule 18

dans laquelle R1, R2, R3, R", R"' et n sont tels que définis précédemment.

Selon le procédé représenté dans la figure 7c, les composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, R représente -(CH2)n-R4 où R4 est une amine tertiaire et n est égale à 1, peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes : La réaction du composé de formule générale 1

dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, avec une amine de formule générale NHR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, dans un solvant de type THF par chauffage en tube scellé conduit au composé de formule 19

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment.

La réaction de Mannich du composé de formule 19 avec le formaldéhyde et une amine secondaire de formule générale NHR"R'" dans laquelle R" et R"' sont tels que définis précédemment, à reflux d'un solvant de type éthanol forme le composé de formule 20

dans laquelle R1, R2, R3, R" et R'" sont tels que définis précédemment.

Selon le procédé représenté dans la figure 8, les composés de formule générale (I) dans laquelle R1, R2, R3, n sont tels que définis précédemment et R représente -(CH2)n-R4 où R4 est une amine N-acylée, peuvent être préparés par un procédé en une étape : La réaction d'acylation du composé de formule générale 16

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, avec un chlorure d'acyle de formule générale R5-COCI dans laquelle R5 est tel que défini précédemment, en présence d'une base de type Et3N, dans un solvant de type THF fournit le composé de formule 21

dans laquelle Ri, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment.

Selon le procédé représenté dans la figure 9, les composés de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R3 sont tels que définis précédemment et R représente -(CH2)m-X- (CH2)p-R4 où X est un hétéroatome, tel que l'azote, m égal 0, p vaut 1 et R4 est un ester (COOEt, par exemple) ou un acide hydroxamique, peuvent être préparés selon les étapes suivantes : La réaction du composé de formule 2

dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, avec un composé de formule NHR5CH2CO2Et forme le composé de formule 22

dans laquelle R3 et R5 sont tels que définis précédemment.

La réaction du composé de formule 22 avec une amine de formule générale NHR1R2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, dans un solvant de type THF par chauffage en tube scellé conduit au composé de formule 23

dans laquelle R1, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment.

La réaction du composé de formule 23 avec de l'hydroxylamine, en présence d'une base forte de type KOH dans le méthanol conduit au composé de formule 24.

dans laquelle R1, R2, R3 et R5 sont tels que définis précédemment.

Selon le procédé représenté dans la figure 10, les composés de formule générale 23 et 24 dans laquelle R1, R2, R3 sont tels que définis précédemment et R5 est un hydrogène, peuvent être préparés selon les étapes suivantes : La réaction de nitration du composé de formule 19

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, avec de l'acide nitrique forme le composé de formule 25

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment.

La réaction d'hydrogénation du composé de formule 25 en présence d'un catalyseur de type Pd/C dans un solvant de type méthanol conduit au composé de formule 26

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment.

La réaction d'alkylation du composé de formule 26 avec un halogénure de type bromoacétate d'éthyle en présence d'une base de type K2C03 dans un solvant de type DMF conduit au composé de formule 23a.

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment.

La réaction du composé de formule 23a avec de l'hydroxylamine, en présence d'une base forte de type KOH dans le méthanol conduit au composé de formule 24a.

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment.

L'invention est illustrée par les exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.

EXEMPLE 1 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE I SELON UNE
PREMIERE VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 1

8-iodo-2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-al-1,3,5-triazine 2.

Une solution de 2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 1 (10,0 g, 41,8 mmol, 1 eq) et de N-iodosuccinimide (13,2 g, 58,5 mmol, 1,4 eq) dans 300 ml de CHC13 est chauffée à reflux pendant 30 min. Après refroidissement, le solvant est évaporé puis le résidu est trituré dans 100 ml d'hexane et filtré. Le solide obtenu est trituré dans 100 ml d'EtOH puis filtré. Enfin, le produit est recristallisé dans l'EtOH.

Rdt : 87%. Pf : 192 C. RMN 'H (300 MHz, CDC13) : 2,62 (s, 3H, 2-CH3), 3,73 (s, 3H, N-CH3), 7,13-7,18 et 7,33-7,42 (m, 5H, N-Ph), 7,67 (s, 1H, H7).

2-méthyl-4-(N méthyl-N phénylamino)-8-(2-phényléthynyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazine 3a.

Dans 6 ml de Et3N dégazé à l'argon sont ajoutés la 8-iodo-2-méthyl-4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 2 (200 mg, 0,548 mmol, 1 eq), le phénylacétylène (90 l, 0,821 mmol, 1,5 eq), (PPh3)2PdCl2 (40 mg, 0,055 mmol, 0,1 eq) et Cul (10 mg, 0,055 mmol, 0,1 eq). Le mélange réactionnel qui noircit rapidement est chauffé à 50-60 C pendant 18h. Le mélange est ensuite évaporé à sec puis le résidu est

repris dans 50 ml d'AcOEt. Le mélange est lavé par 2x25 ml d'une solution aqueuse de Na2EDTA à 10% puis 25 ml d'une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur NaSO4 anhydre et filtrée. Le mélange est éventuellement filtré sur 2 cm de silice pour retenir les impuretés les plus polaires. Le filtrat est enfin évaporé pour former une huile noire purifiée par chromatographie sur colonne (AcOEt/hexane 1/7 puis 1/3). Le produit attendu se présente sous forme d'un solide beige éventuellement purifié par trituration dans l'éther/hexane. Rdt : 97%. Pf : 143-146 C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 2,63 (s, 3H, 2-CH3), 3,75 (s, 3H, N-CH3), 7,15-7,22 et 7,26-7,43 et 7,53-7,60 (m, 10H, N-Ph + C=C-Ph), 7,82 (s, 1H, H7).

4-(iV-méthyl-7V-phénylamino)-2-méthyl-8-(3-phénylprop-l-ynyl)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine 3b.

En remplaçant dans l'exemple 3a le phénylacétylène par le 3-phényl-1-propyne, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : RMN 'H (300 MHz, CDC13): 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 3,49 (s, 3H, N-CH3), 3,92 (s, 2H, C=C-CH2Ph), 7,19-7,46 (m, 10H, 2xPh), 7,97 (s, 1H, H7).

5-{2-méthyl-4-(N méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}pent-4- ynoate d'éthyle 3c.

En remplaçant dans l'exemple 3a le phénylacétylène par le 4-pentynoate d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,27 (t, J=7,1, 3H, C02CH2CH3), 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 2,57-2,68 (m, 2H, CH2CH2C02Et), 2,74-2,83 (m, 2H, CH2CH2CO2Et), 3,73 (s, 3H, N-CH3), 4,17 (q, J=7,1, 2H, C02CH2CH3), 7,12-7,19 et 7,32-7,42 (m, 5H, N-Ph), 7,70 (s, 1H, H7).

5-{2-méthyl-4-(N méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}pent-4- ynoate de benzyle 3d.

En remplaçant dans l'exemple 3a le phénylacétylène par le pent-4-ynoate de benzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 'H (300 MHz, CDC13) :

2,60 (s, 3H, 2-CH3), 2,70 (t, J=8,1, 2H, CH2CH2CO2Bn), 2,82 (t, J=8,1, 2H, CH2CH2C02Bn), 3,73 (s, 3H, N-CH3), 5,16 (s, 2H, C02CH2Ph), 7,13-7,19 et 7,34-7,43 (m, 10H, N-Ph + CH2Ph), 7,67 (s, 1H, H7).

7-2-méthyl-4-(N méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}hept-6- ynoate de benzyle 3e.

En remplaçant dans l'exemple 3a le phénylacétylène par le 6-heptynoate de benzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,61-1,72 (m, 2H, C=C-CH2CH2), 1,75-1,87 (m, 2H, CH2CH2C02Bn), 2,41 (t, J=7,5, 2H, C=C-CH2(CH2)3), 2,48 (t, J=7,2,2H, (CH2)3CH2C02Bn), 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 3,73 (s, 3H, N-CH3), 5,12 (s, 2H, C02CH2Ph), 7,14-7,18 et 7,31-7,42 (m, 10H, N-Ph + CH2Ph), 7,69 (s, 1 H, H7).

8-[3-(benzyloxy)prop-1-ynylJ-2-méthyl-4-(N méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazine 3f.

En remplaçant dans l'exemple 3a le phénylacétylène par le benzylprop-2-ynyl éther, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 95%. Pf : 135-140 C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 2,62 (s, 3H, 2-CH3), 3,74 (s, 3H, N-CH3), 4,45 (s, 2H, CH2Ph), 4,67 (s, 2H, CH20Bn), 7,12-7,21 et 7,29-7,45 (m, 10H, N-Ph + CH2Ph), 7,76 (s, 1 H, il').

8-[5-(benzyloxy)pent-1-ynylJ-2-méthyl-4-(N méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5- a]-1,3,5-triazine 3g.

En remplaçant dans l'exemple 3a le phénylacétylène par le benzylpent-4-ynyl éther, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 96%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,88-2,01 (m, 2H, CH2CH2CH20Bn), 2,59 (t, 2H, CH2CH2CH20Bn), 2,60 (s, 3H, 2CH3), 3,62 (t, J=6,1, 2H, CH2CH2CH20Bn), 3,73 (s, 3H, N-CH3), 4,53 (s, 2H, CH2Ph), 7,11-7,19 et 7,32-7,40 (m, 10H, N-Ph + CH2Ph), 7,68 (s, 1H, H7).

tert-butyl-3-{2-méthyl-4-(N méthyl-N phénylamino)pyrazolo(1,5-a]-1,3,5-triazin-8- yl} prop-2-ynyl carbamate 3h.

En remplaçant dans l'exemple 3a le phénylacétylène par le tert-butylprop-2-ynyl carbamate, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. Pf : 143-146 C.

RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,46 (s, 9H, C02(CH3)3), 2,61 (s, 3H, 2-CH3), 3,74 (s, 3H, N-CH3), 4,20 (d, J=5,6,2H, CH2NHBoc), 4,80 (se, 1H, NHBoc), 7,13-7,19 et 7,36-7,44 (m, 5H, N-Ph), 7,72 (s, 1H, H7).

2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(2-phényléthynyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 4a.

Dans un tube scellé est dissous la 2-méthyl-4-(N-méthyl-N-phénylamino)-8-(2- phényléthynyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 3a (180 mg, 0,53 mmol, 1 eq) dans 3 ml de THF (ajouter éventuellement quelques ml d'EtOH pour favoriser la dissolution). Une solution de MeNH2 2M dans le THF (3,7 ml, 7,42 mmol, 14 eq) est alors ajoutée avant de chauffer sous agitation pendant 18 h. Après retour à température ambiante, le mélange est évaporé puis le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (AcOEt/hexane 1/3 puis 1/2). Rdt : 85%. RMN 'H (200 MHz, CDC13) : 2,63 (s, 3H, 2CH3), 3,25 (d, J=5,1, 3H, NHCH3), 6,52 (de, J=5,1, 1H, NHCH3), 7,29-7,36 et 7,52-7,60 (m, 5H, C=C-Ph), 8,07 (s, 1H, H7).

2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(3-phénylprop-1-ynyl)pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine 4b.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 3b, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 52%. RMN 'H (200 MHz, CDC13) : 2,59 (s, 3H, 2-CH3), 3,24 (d, J=5,1, 3H, NHCH3), 3,92 (s, 2H, C=CCH2Ph), 6,54 (se, 1H, NHCH3), 7,15-7,45 (m, 5H, Ph), 7,92 (s, 1H, H7).

5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}pent-4-ynoate d'éthyle 4c.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 3c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 85%.Pf : 112-115 C.

RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,28 (t, J=7,2,3H, C02CH2CH3), 2,59 (s, 3H, 2-CH3), 2,62-2,69 (m, 2H, CH2CH2C02Et), 2,76-2,83 (m, 2H, CH2CH2C02Et), 3,23 (d, J=5,3, 3H, NHCH3), 4,18 (q, J=7,2,2H, C02CH2CH3), 6,50 (se, 1H, NHCH3), 7,94 (s, 1H, H7).

5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}pent-4-ynoate de benzyle 4d.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 3d, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 54%.Pf : 134-137 C. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,59 (s, 3H, 2-CH3), 2,72 (t, J=8,1, 2H, CH2CH2C02Bn), 2,83 (t, J=8,1, 2H, CH2CH2C02Bn), 3,23 (d, J=5,3,3H, NHCH3), 5,18 (s, 2H, C02CH2Ph), 6,47 (se, 1H, NHCH3), 7,32-7,40 (m, 5H, Ph), 7,90 (s, 1H, H7).

7 -{2- méthyl-4-( méthylamino )pyrazolo [l,5-a ]-1,3,5-triazin-8-yl} hept-6-ynoate de benzyle 4e.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 3e, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 73%. RMN 1H) (200 MHz, CDC13): 1,60-1,73 (m, 2H, C=C-CH2CH2), 1,76-1,89 (m, 2H, CH2CH2C02Bn), 2,43 (t, J=7,6,2H, C=C-CH2(CH2)3), 2,49 (t, J=6,8, 2H, (CH2)3CH2CO2Bn), 2,59 (s, 3H, 2-CH3), 3,21 (d, J=5,1, 3H, NHCH3), 5,13 (s, 2H, C02CH2Ph), 6,56 (de, J=5,1, 1H, NHCH3), 7,35(s, 5H, CH2Ph), 7,93 (s, 1H, H7).

8-[3-(benzyloxy)prop-1-ynyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazine 4f.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 3f, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 50%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 2,61 (s, 3H, 2-CH3), 3,23 (d, J=4,9,3H, NHCH3), 4,46 (s, 2H, 0-

CH2Ph), 4,69 (s, 2H, CH20Bn), 6,55 (de, J=4,9, 1H, NHCH3), 7,29-7,53 (m, 5H, 0CH2Ph), 8,00 (s, 1H, H7).

8-[5-(benzyloxy)pent-1-ynyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazine 4g.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 3g, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 68%. RMN 1H (200 MHz, CDC13): 1,88-2,01 (m, 2H, CH2CH2CH2OBn), 2,61 (t, J=7,2,2H, CH2CH2CH20Bn), 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 3,22 (d, J=5,1, 3H, NHCH3), 3,64 (t, J=6,2,2H, CH2CH2CH20Bn), 4,55 (s, 2H, 0-CH2Ph), 6,52 (se, 1H, NHCH3), 7,29-7,42 (m, 5H, 0CH2Ph), 7,92 (s, 1H, H7).

tert-butyl-3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo-[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}prop-2- ynyl carbamate 4h.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 3h, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 47%. Pf : 135-140 C. RMN 1H (200 MHz, CDC13): 1,47 (s, 9H, CO2(CH3)3), 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 3,23 (d, J=5,1, 3H, NHCH3), 4,21 (d, J=5,3,2H, CH2NHBoc), 4,87 (se, 1H, NHBoc), 6,57 (se, 1 H, NHCH3), 7,97 (s, 1 H, H7).

2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(2-phényléthyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 5a.

La 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(2-phényléthynyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 4a (115 mg, 0,437 mmol, 1 eq) est dissous dans 100 ml de MeOH ou EtOH (avec éventuellement 10% de CH2C12 pour favoriser la dissolution) avant d'ajouter le Pd 10% sur C (50 mg, 0,047 mmol, 0,1 eq). Le mélange est hydrogéné à 60 psi pendant 20 h puis filtré sur 1 cm de célite. Le catalyseur est rincé abondamment à l'EtOH, CH2C12 et AcOEt. Le filtrat est évaporé pour isoler le composé de titre. Rdt : 94%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 2,57 (s, 3H, 2-CH3), 3,01 (s, 4H, CH2CH2), 3,22 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 6,41 (se, 1H, NHCH3), 7,17-7,32 (m, 5H, Ph), 7,61 (s, 1H, Il').

2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(3-phénylpropyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 5b. En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 4b, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 81 %. Pf : 115-120 C.

RMN 'H (200 MHz, CDC13): 1,62-1,73 (m, 2H, CH2CH2CH2Ph), 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 3,06 (t, J=7,6,2H, CH2CH2CH2Ph), 3,24 (d, J=5,1, 3H, NHCH3), 3,45 (t, J=7,3,2H, CH2CH2CH2Ph), 6,55 (se, 1H, NHCH3), 7,15-7,46 (m, 5H, Ph), 7,88 (s, 1H, H7).

5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentanoate d'éthyle 5c.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 4c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. Pf : 54-56 C.

RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,23 (t, J=7,2,3H, C02CH2CH3), 1,66-1,73 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2), 2,32 (t, 2H, (CH2)3CH2CO2Et), 2,53 (s, 3H, 2-CH3), 2,69 (t, 2H, CH2(CH2)3C02Et), 3,18 (d, J=5,0, 3H, NHCH3), 4,10 (q, J=7,2,2H, C02CH2CH3), 6,70 (se, 1 H, NHCH3), 7,76 (s, 1 H, H7). RMN 13C (200 MHz, CDC13) : 14,1 (C02CH2CH3), 22,1 (CH2(CH2)3CO2Et), 24,5 (CH2CH2(CH2)2C02Et), 25,8 (2-CH3), 27,1 (N-CH3),

29,7 ((CH2)2CHZCH2C02Et), 34,0 ((CH2)3CHZC02Et), 60,1 (C02CH2CH3), 108,7 (C8), 144,6 (C), 145,9 (C9), 149,0 (C4), 162,4 (C2), 173,6 (C02Et). acide 5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}pentanoïque 5d.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 4d, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 30%.Pf : 126-128 C.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 1,45-1,61 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2C02H), 2,18-2,30 (m, 2H, (CH2)3CH2C02H), 2,40 (s, 3H, 2-CH3), 2,57 (t, 2H, CH2(CH2)3C02H), 3,00 (d, J=4,6,3H, NHCH3), 7,10 (s, 1H, NHCH3), 7,96 (s, 1H, H7).

acide 7-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}heptanoïque 5e.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 4e, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 94%.Pf : 160-165 C.

RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,35-1,46 (m, 4H, (CH2)2(CH2)2(CH2)2), 1,60-1,73 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2CH2), 2,36 (t, J=7,3,2H, (CH2)5CH2CO2H), 2,57 (s, 3H, 2CH3), 2,68 (t, J=7,6,2H, CH2(CH2)SC02H), 3,22 (d, J=4,9,3H, NHCH3), 6,75 (se, 1H, NHCH3), 7,78 (s, 1H, H7).

8-[3-(benzyloxy)propyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 5f.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 4f, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 90%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,91-2,05 (m, 2H, CH2CH2CH20Bn), 2,54 (s, 3H, 2-CH3), 2,78 (t, J=7,5, 2H, CH2CH2CH20Bn), 3,17 (d, J=4,9,3H, NHCH3), 3,52 (t, J=6,5,2H, CH2CH2CH20Bn), 4,50 (s, 2H, 0-CH2Ph), 6,68 (se, 1H, NHCH3), 7,28-7,37 (m, 5H, 0CH2Ph), 7,74 (s, 1 H, H7).

8-[ 5-(benzyloxy)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino )pyrazolo [1,5-a ]-1,3,5-triazine 5g.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 4g, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 92%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,42-1,74 (m, 6H, CH2(CH2)3CH2OBn), 2,56 (s, 3H, 2-CH3), 2,69 (t, J=7,3, 2H, CH2(CH2)40Bn), 3,21 (d, J=5,1, 3H, NHCH3), 3,48 (t, J=6,5,2H, (CH2)4CH20Bn), 4,50 (s, 2H, 0-CH2Ph), 6,44 (se, 1H, NHCH3), 7,30-7,39 (m, 5H, 0CH2Ph), 7,77 (s, 1H, H7).

3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propyl carbamate de tert-butyle 5h.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 4h, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 86%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,46 (s, 9H, C02(CH3)3), 1,78-1,88 (m, J=7,1, 2H, CH2CH2CH2N), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,73 (t, J=7,1, 2H, CH2CH2CH2N), 3,12 (t, J=5,5,2H, CH2CH2CH2N),

3,23 (d, J=5,1, 3H, NHCH3), 5,37 (se, 1H, NHBoc), 6,50 (se, 1H, NHCH3), 7,78 (s, 1H, H7).

Le tableau 1 ci-dessous décrit les composés ainsi synthétisés.

Composés <SEP> de <SEP> formule <SEP> (I) <SEP> où <SEP> N <SEP> des <SEP> composés
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R7 <SEP> r <SEP> n <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Ph <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 3a <SEP> 4a <SEP> 5a
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Ph <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 3b <SEP> 4b <SEP> 5b
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> C02Et <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 3c <SEP> 4c <SEP> 5c
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> C02Bn <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 3d <SEP> 4d <SEP>
<tb> 4 <SEP> 6 <SEP> 3e <SEP> 4e
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> C02H <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 5d
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> OBn <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 3f <SEP> 4f <SEP> 5f
<tb>

H Me Me OBn 3g 4g . - 3 3 ~ 4 5

<tb>
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> NHBoc <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 3h <SEP> 4h <SEP> 5h
<tb>
tableau i EXEMPLE 2 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE 1 SELON UNE DEUXIEME VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 2

2-méthyl-4-(N méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-carbaldéhyde 6.

Le POCI3 (1,2 ml, 12,5 mmol, 1,5 eq) est ajouté au goutte à goutte dans le DMF (6,4 ml, 83,6 mmol, 10 eq) à 0 C sous argon. Laisser revenir à température ambiante pendant 30

min, puis refroidir à 0 C. La 2-méthyl-4-(V-méthyl-7V-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine 1 (2,0 g, 8,36 mmol, 1 eq) est alors ajoutée, puis l'agitation est maintenue pendant 2 h. Le mélange réactionnel est refroidit à 0 C puis hydrolysé par 100 ml de mélange eau-glace. Laisser revenir à température ambiante sous agitation pendant 1 h.

Le mélange est neutralisé par une solution saturée en K2C03 puis extrait par 2x100 ml d'AcOEt. La phase organique est séchée sur Na2SO4 anhydre, filtrée et évaporée. Le produit brut est trituré dans l'éther pendant 2 h, filtré et rincé à l'éther (recommencer cette dernière étape jusqu'à obtenir une pureté satisfaisante). Rdt : 24%. RMN 1H (300

MHz, CDC13) : 2,63 (s, 3H, 2-CH3), 3,77 (s, 3H, N-CH3), 7,16-7,23 et 7,39-7,47 (m, 5H, N-Ph), 8,09 (s, 1H, H7), 10,16 (s, 1H, CHO).

(E)-3-{2-méthyl-4-(A-méthyl-A'-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8- yl}prop-2-énoate de méthyle 7a.

Dans un pillulier sous argon sont introduits la 8-iodo-2-méthyl-4-(N-méthyl-N- phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 2 (300 mg, 0,822 mmol, 1 eq), 0,5 ml de DMF, Pd(OAc)2 (1,8 mg, 8,22 mol, 0,01 eq), Bu3N (0,20 ml, 0,822 mmol, 1 eq) et enfin l'acrylate de méthyle (93 l, 1,03 mmol, 1,25 eq). Le mélange est irradié au four à micro-onde (puissance < 400 W) pendant 5 min sous agitation (coloration noire qui s'accompagne d'une montée en température et pression). Après refroidissement le mélange est dilué par 40 ml d'eau puis extrait par 2x50 ml d'AcOEt. La phase organique est séchée sur Na2S04 anhydre, filtrée et évaporée. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par trituration dans un mélange éther/hexane et isolé par filtration. Rdt : 99%.

RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 3,73 (s, 3H, N-CH3), 3,77 (s, 3H, C02CH3), 6,62 (d, J=15,9, 1H, CH=CH-C02Me), 7,13-7,19 et 7,34-7,45 (m, 5H, N-Ph), 7,77 (d, J=15,9, 1H, CH=CH-C02Me), 7,80 (s, 1H, H7). RMN 13C (300 MHz, CDC13) : 25,8 (2-CH3), 42,2 (N-CH3), 51,4 (C02CH3), 104,6 (C8), 115,3 (CH=CH-C02Me), 126,1 (Cméta), 127,3 (Cpara), 129,1 (Cortho), 133,8 (CH=CH-C02Me), 144,4 (C7), 149,0 (C9), 150,1 (C4), 164,8 (C2), 168,1 (C02Me).

(E)-3-{2-méthyl-4-(N méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8yl}prop-2-énoate d'éthyle 7b.

Un mélange de 2-méthyl-4-(N méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8- carbaldéhyde 6 (160 mg, 0,599 mmol, 1 eq) et de triphénylphosphoranylidène acétate d'éthyle (630 mg, 1,80 mmol, 3 eq) dans 15 ml de toluène est chauffé à reflux pendant 18 h. Après refroidissement le toluène est évaporé, puis le résidu est repris dans 100 ml d'éther, filtré et évaporé. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne (AcOEt 1/hex 2). Rdt : 84%.RMN'H (300 MHz, CDC13) : 1,33 (t, J=7,1, 3H, 0-CH2CH3), 2,61 (s, 3H, 2-CH3), 3,73 (s, 3H, N-CH3), 4,25 (q, J=7,1, 2H, 0-CH2CH3),

6,61 (d, J=16,0, 1H, CH=CH-C02Et), 7,13-7,21 et 7,35-7,44 (m, 5H, N-Ph), 7,77 (d, J=16,0, 1H, CH=CH-C02Et), 7,82 (s, 1H, H7).

(E)-3-{2-méthyl-4-(N méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8- yl}prop-2-énoate de benzyle 7c.

En remplaçant dans l'exemple 7b le triphénylphosphoranylidène acétate d'éthyle par le triphénylphosphoranylidène acétate de benzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 95%.Pf : 105-107 C. RMN 1H (300 MHz, CDC13): 2,61 (s, 3H, 2- CH3), 3,74 (s, 3H, N-CH3), 5,24 (s, 2H, C02CH2Ph), 6,69 (d, J=16,0,1H, CH=CHC02Bn), 7,15-7,20 et 7,33-7,45 (m, 10H, N-Ph + CHzPh), 7,80 (s, 1H, H7), 7,81 (d, J=16,0, 1H, CH=CH-C02Bn).

(E)-3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}prop-2-énoate de méthyle 8a.

En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 4a, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 7a, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 80%. Pf : 173-174 C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 3,24 (d, J=5,1, 3H, NHCH3), 3,80 (s, 3H, C02CH3), 6,50 (se, 1H, NHCH3), 6,71 (d, J=15,9,1H, CH=CH-C02Me), 7,80 (d, J=15,9, 1H, CH=CH-C02Me), 8,05 (s, 1H, H7). RMN 13C (200 MHz, CDC13): 26,1 (2-CH3), 27,3 (N-CH3), 51,4 (C02CH3), 105,9 (C8), 115,8 (CH=CH-CO2Me), 133,8 (CH=CH-C02Me), 144,9 (C7), 147,5 (C9), 149,1 (C4), 165,9 (C2), 168,1 (C02Me).

(E)-3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl} prop-2-énoate d'éthyle 8b.

En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 4a, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 7b, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,34 (t, J=7,1, 3H, 0-CH2CH3), 2,61 (s, 3H, 2-CH3), 3,24 (d, J=5,1, 3H, NHCH3), 4,26 (q, J=7,1, 2H, 0-CH2CH3), 6,49 (se, 1H, NHCH3),

6,69 (d, J=16,0, 1H, CH=CH-C02Et), 7,79 (d, J=16,0, 1H, CH=CH-C02Et), 8,05 (s, 1H, H7).

(E)-3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}prop-2-énoate de benzyle 8c.

En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 4a, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 7c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 90%. Pf : 146-147 C. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,60 (s, 3H, 2-CH3), 3,24 (d, J=5,0, 3H, NHCH3), 5,26 (s, 2H, C02CH2Ph), 6,50 (se, 1H, NHCH3), 7,76 (d, J=16,0, 1H, CH=CH-C02Bn), 7,33-7,47 (m, 5H, C02CH2Ph), 7,83 (d, J=16,0,1H, CH=CHC02Bn), 8,04 (s, 1H, H7).

3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propanoate de méthyle 9a.

En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 5a, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 8a, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 98%. Pf : 123-125 C. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,71 (t, J=7,5, 2H, CH2CH2C02Me), 3,02 (t, J=7,5, 2H, CH2CH2C02Me), 3,21 (d, J=5,0,3H, NHCH3), 3,67 (s, 3H, C02CH3), 6,51 (se, 1H, NHCH3), 7,80 (s, 1H, H7). RMN 13C (200 MHz, CDC13) : 18,2 (CH2CH2C02Me), 25,9 (2-CH3), 27,2 (N-CH3), 34,6 (CH2CH2C02Me), 51,6 (C02CH3), 107,4 (C8), 144,9 (C7), 146,0 (C9), 149,0 (C4), 162,8 (C2), 173,4 (C02Me).

3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propanoate d'éthyle 9b.

En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 5a, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 8b, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. Pf : 114-116 C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,25 (t, J=7,1, 3H, C02CH2CH3), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,69 (t, J=7,3,2H, CH2CH2C02Et), 3,02 (t, J=7,3,2H, CH2CH2C02Et), 3,21 (d, J=4,9,3H, NHCH3), 4,14 (q, J=7,1, 2H, C02CH2CH3), 6,43

(se, 1H, NHCH3), 7,81 (s, 1H, H7). RMN 13C (200 MHz, CDC13) : 14,6 (C02CH2CH3), 18,6 (CH2CH2C02Et), 26,3 (2-CH3), 27,6 (N-CH3), 35,3 (CH2CH2C02Et), 60,8

(C02CH2CH3), 107,9 (C8), 145,3 (C), 146,5 (C9), 149,4 (C4), 163,1 (C2). acide 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propanoïque 9c.

En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 5a, mais en remplaçant le composé 4a par le composé 8c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. Pf : 186-191 C. RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 2,41 (s, 3H, 2-CH3), 2,58 (t, J=7,3,2H, CH2CH2C02H), 2,82 (t, J=7,3,2H, CH2CH2C02H), 3,01 (d, J=4,7,3H, NHCH3), 7,96 (s, 1H, H7), 8,54 (de, J=4,7, 1H, NHCH3), 12,12 (se, 1H, C02H). RMN 13C (200 MHz, DMSO-d6) : 18,3 (CH2CH2C02H), 26,0 (2-CH3), 27,4 (N-CH3), 34,5

(CH2CH2C02H), 106,9 (C8), 144,8 (C), 146,2 (C9), 149,1 (C4), 162,0 (C2), 174,2 (C02H).

Le tableau 2 ci-dessous décrit les composés ainsi synthétisés.

Composes <SEP> de <SEP> formule <SEP> (I) <SEP> avec <SEP> n <SEP> = <SEP> 2 <SEP> N <SEP> des <SEP> composés
<tb>

ou des composes ~~~~~~~~~~ou~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Rs <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 7a <SEP> 8a <SEP> 9a
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Et <SEP> 7b <SEP> 8b <SEP> 9b
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Bn <SEP> 7c <SEP> 8c
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> 9c
<tb>
tableau 2

EXEMPLE 3: SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE I SELON UNE TROISIEME VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 3

N méthyl-3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl} propamide 10a.

L'acide 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propanoïque 9c (50 mg, 0,213 mmol, 1 eq) est dissous dans 4 ml de CH2CI2 (stabilisé par amylène) sous argon, puis la méthylamine 2M dans le THF (0,21 ml, 0,425 mmol, 2 eq), la Et3N (29 ni, 0,213 mmol, 1 eq) et le BOP (141 mg, 0,319 mmol, 1,5 eq) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Le solvant est évaporé puis le résidu est repris dans un mélange eau-AcOEt. Le mélange est extrait par 2x50 ml d'AcOEt. La phase organique est lavée par des solutions saturées en NaHC03 puis NaCl, séchée sur Na2SO4 anhydre, filtrée et évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne (AcOEt 4/CH2C12 5/EtOH 1). Rdt : 66%. Pf : 114-117 C.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 2,38 (t, 2H, CH2CH2CO), 2,40 (s, 3H, 2-CH3), 2,56 (d, 3H, CONHCH3), 2,82 (t, 2H, CH2CH2CO), 3,01 (d, J=4,7,3H, NHCH3), 7,74 (se, 1H, CONHCH3), 7,89 (s, 1H, H7), 8,50 (se, 1H, NHCH3). RMN 13C (300 MHz, DMSO-d6) : 18,8 (CH2CH2CO), 25,9 (2-CH3), 27,4 (N-CH3), 36,2 (CH2CH2CO), 37,2 (CONHCH3), 144,8 (C7).

N méthyl-7-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}heptamide 10b.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 9c par le composé 5e, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 90%.Pf : 169-172 C.

RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,34-1,43 (m, 4H, (CH2)2(CH2)2(CH2)2), 1,61-1,71 (m, 4H, CH2CH2(CH2)2CH2CH2), 2,17 (t, J=7,5,2H, (CH2)5CH2CO), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,67 (t, J=7,1, 2H, CH2(CH2)5CO), 2,81 (d, J=4,9,3H, CONHCH3), 3,22 (d, J=5,1, 3H, NHCH3), 5,57 (se, 1H, CONHCH3), 6,42 (se, 1H, NHCH3), 7,77 (s, 1H, H7).

N-benzyl-7-12-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-al-1,3,5-triazin-8-yllheptamide 10c.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 9c par le composé 5e et la méthylamine par la benzylamine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 74%. Pf : 128-130 C. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,37-1,43 (m, 4H, (CH2)2(CH2)2(CH2)2), 1,52-1,63 (m, 4H, CH2CH2(CH2)2CH2CH2), 2,22 (t, J=7,5, 2H, (CH2)5CH2CO), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,66 (t, J=7,5,2H, CH2(CH2)5CO), 3,22 (d, J=4,4,3H, NHCH3), 4,45 (d, J=5,6,2H, CH2Ph), 5,83 (se, 1H, CONHBn), 6,42 (se, 1H, NHCH3), 7,25-7,36 (m, 5H, CH2Ph), 7,77 (s, 1H, H7).

Le tableau 3 ci-dessous décrit les composés ainsi synthétisés.

N <SEP> des <SEP>
<tb> Composés <SEP> de <SEP> formule <SEP> (I) <SEP> où
<tb> composés
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R'' <SEP> R''' <SEP> n <SEP> 10
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> 2 <SEP> 10a
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> Me <SEP> 6 <SEP> lOb <SEP>
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> H <SEP> Bn <SEP> 6 <SEP> 10c <SEP>
<tb>
tableau 3 EXEMPLE 4 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE I SELON UNE QUATRIEME VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 4

N hydroxy-3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl} propamide 11a.

Le chlorhydrate d'hydroxylamine (177 mg, 2,54 mmol, 7 eq) est dissous dans 1,6 ml de MeOH puis une solution de KOH 4M dans le MeOH (1,0 ml, 4,00 mmol, 11 eq) est ajoutée au goutte à goutte. Après 30 min d'agitation à 0 C, la suspension est filtrée dans une solution de 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8- yl}propanoate d'éthyle 9b (96 mg, 0,364 mmol, 1 eq) dans 1,0 ml de MeOH. Le

mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h puis le solvant est évaporé. Le solide est dissous dans 4 ml d'eau puis quelques gouttes d'AcOH sont ajoutées jusqu'à pH=6-7. Le précipité qui se forme lentement est filtré puis purifié par trituration dans l'éther. Rdt : 71%.Pf : 189-192 C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 2,30 (t, J=7,5,2H, CH2CH2CO), 2,41 (s, 3H, 2-CH3), 2,82 (t, J=7,5,2H, CH2CH2CO), 3,01 (d, J=4,7,3H, NHCH3), 7,92 (s, 1H, H7), 8,52 (de, J=4,7, 1H, NHCH3), 8,71 (se, 1H, CONHOH), 10,38 (s, 1H, CONHOH). RMN 13C (300 MHz, DMSO-d6) : 19,4 (CH2CH2CO), 26,7 (2-CH3), 28,1 (N-CH3), 33,9 (CH2CH2CO), 107,8 (C80, 145,5 (C7), 146,9 (C9), 149,8 (C4), 162,6 (C2), 169,4 (CONHOH).

N-hydroxy-5-12-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-al-1,3,5-triazin-8-yl} pentamide llb.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 9b par le composé 5c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 80%. RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): 1,48-1,64 (m, 4H, CH2(CH2)2CH2CO), 1,99 (t, J=6,0,2H, (CH2)3CH2CO), 2,41 (s, 3H, 2-CH3), 2,55 (t, 2H, CH2(CH2)3CO), 3,01 (d, J=4,6,3H, NHCH3), 7,95 (s, 1H, H7), 8,52 (de, J=4,6, 1H, NHCH3), 8,70 (se, 1H, CONHOH), 10,37 (s, 1H, CONHOH). RMN 13C (200 MHz, DMSO-d6) : 22,2 (CH2(CH2)3CO), 25,2 (CH2CH2(CH2)2CO), 26,0 (2-CH3), 27,4 (N-CH3), 29,9 CH2)2CH2CH2CO), 32,4 ((CH2)3CH2CO), 108,1 (C8), 144,8 (C7), 146,1 (C9), 149,1 (C4), 161,8 (C2), 169,4 (CONHOH).

Le tableau 4 ci-dessous décrit les composés ainsi synthétisés.

Composés <SEP> de <SEP> formule <SEP> (I) <SEP> où <SEP> ? <SEP> des <SEP>
<tb> ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~composes
<tb> Ri <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> n <SEP> 11
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> CONHOH <SEP> 2 <SEP> 11a
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> CONHOH <SEP> 4 <SEP> llb
<tb> tableau <SEP> 4
<tb>

EXEMPLE 5 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE I SELON UNE CINQUIEME VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 5

{2-méthyl-4-(A'-inéthyl-Ar-phénylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yI}méthanol 12. L'hydrure NaBH4 (85 mg, 2,24 mmol, 5 eq) est ajouté à une suspension de 2-méthyl-4-

(N méthyl-N phénylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-carbaldéhyde 6 (120 mg, 0,449 mmol, 1 eq) dans 10 ml d'EtOH. Le mélange est agité à température ambiante pendant 18 h, hydrolysé par 60 ml d'eau et extrait par 2x80 ml d'AcOEt. La phase organique est séchée sur Na2S04 anhydre, filtrée et évaporée pour isoler le produit titre.

Rdt : 99%. Pf : 182-184 C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 2,45 (s, 3H, 2-CH3), 3,66 (s, 3H, N-CH3), 4,48 (d, J=3,5,2H, CH20H), 4,85 (t, J=3,5, 1H, CH20H), 7,22-7,41 (m, 5H, N-Ph), 7,80 (s, 1H, H7).

{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}méthanol 13a.

En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 4a, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 12, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 86%. Pf : 186-187 C. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,56 (s, 3H, 2-CH3), 3,23 (d, J=5,0, 3H, NHCH3), 4,83 (s, 2H, CH20H), 6,48 (se, 1H, NHCH3), 7,95 (s, 1H, H7). RMN 13C (200 MHz, CDC13) : 26,3 (2-CH3), 27,6 (N-CH3), 54,9 (CH20H), 109,1 (C80, 145,2 (C7).

3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propan-1-ol 13b.

La 8-[3-(benzyloxy)propyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 5f (600 mg, 1,95 mmol, 1 eq) est dissous dans 150 ml de MeOH ou EtOH avant d'ajouter 20 ml d'une solution d'HCl 37% et le Pd 10% sur C (208 mg, 0,195 mmol, 0,1 eq). Le mélange est hydrogéné à 60 psi pendant 24 h puis filtré sur 1 cm de célite. Le catalyseur est rincé abondamment à l'EtOH, CH2C12 et AcOEt. Le filtrat est évaporé puis le résidu est repris dans 100 ml d'une solution saturée en NaHC03. Le mélange est extrait par

2x100 ml d'AcOEt, puis la phase organique est séchée sur Na2S04 anhydre, filtrée et évaporée pour isoler le produit titre. Rdt : 35%. RMN 1H (300 MHz, CDC13): 1,81 (m, J=5,9, J'=6,8, 2H, CH2CH2CH20H), 2,54 (s, 3H, 2-CH3), 2,83 (t, J=6,8, 2H, CH2CH2CH20H), 3,23 (d, J=5,0,3H, NHCH3), 3,55 (t, J=5,9,2H, CH2CH2CH20H), 6,50 (se, 1H, NHCH3), 7,78 (s, 1H, H7).

5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}pentan-1-ol 13c. En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 5f par le composé 5g, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 94%.Pf : 122-125 C.

RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,41-1,50 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)20H), 1,66-1,74 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH20H), 2,56 (s, 3H, 2-CH3), 2,71 (t, J=7,5,2H, CH2(CH2)40H), 3,22 (d, J=5,3,3H, NHCH3), 3,66 (t, J=6,4,2H, (CH2)4CH20H), 6,42 (se, 1H, NHCH3), 7,78 (s, 1H, H7).

Le tableau 5 ci-dessous décrit les composés ainsi synthétisés.

Composés <SEP> de <SEP> formule <SEP> (I) <SEP> où <SEP> N <SEP> des <SEP> composés
<tb> Ri <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> n <SEP> 13
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> OH <SEP> 1 <SEP> 13a
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> OH <SEP> 3 <SEP> 13b <SEP>
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> OH <SEP> 5 <SEP> 13c
<tb>
tableau 5 EXEMPLE 6 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE (I) SELON UNE SIXIEME VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 6

{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}méthyl phosphate de dibenzyle 14a.

Le {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}méthanol 13a (80 mg, 0,414 mmol, 1 eq) est dissous dans 10 ml de THF anhydre sous argon. Le mélange est refroidit à -40 C puis une solution de tBuOK 1M dans le THF (0,50 ml, 0,497 mmol, 1,2 eq) est ajoutée au goutte à goutte. Après 5 min d'agitation, le pyrophospate de

tétrabenzyle (268 mg, 0,497 mmol, 1,2 eq) est ajouté. Le mélange réactionnel est agité à -40 C pendant 30 min puis hydrolysé par 40 ml d'eau. Le mélange est extrait par 2x50 ml d'AcOEt. La phase organique est séchée sur Na2S04 anhydre, filtrée et évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne (AcOEt 4/CH2CI2 5/EtOH 1) pour isoler le produit titre. Rdt : 53%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 2,55 (s, 3H, 2CH3), 3,22 (d, J=5,1, 3H, NHCH3), 4,81 (s, 2H, CH20), 5,01 et 5,05 (s, 2x2H, 2xOCH2Ph), 6,55 (se, 1H, NHCH3), 7,35 (s, 10H, 2xOCH2Ph), 7,74 (s, 1H, H7).

3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propyl phosphate de dibenzyle 14b.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 13a par le composé 13b, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 40%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,94-2,07 (m, 2H, CH2CH2CH20), 2,52 (s, 3H, 2-CH3), 2,73 (t, J=7,4, 2H, CH2(CH2)20), 3,20 (d, J=4,9, 3H, NHCH3), 4,04 (t, J=6,6,2H, (CH2)2CH20), 5,03 et 5,07 (s, 2x2H, 2xOCH2Ph), 6,59 (se, 1H, NHCH3), 7,34 (s, 10H, 2xOCH2Ph), 7,72 (s, 1H, H7).

5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}pentyl phosphate de dibenzyle 14c.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 13a par le composé 13c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 52%. RMN 1H (200 MHz, CDC13): 1,35-1,46 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2O), 1,58-1,72 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH20), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,66 (t, J=7,4,2H, CH2(CH2)40), 3,21 (d, J=5,1, 3H, NHCH3), 3,99 (t, J=6,6,2H, (CH2)4CH20), 5,01 et 5,05 (s, 2x2H, 2xOCH2Ph), 6,43 (se, 1H, NHCH3), 7,34 (s, 10H, 2xOCH2Ph), 7,75 (s, 1H, H7).

{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}méthyl phosphate 15a. Le {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}méthyl phosphate de dibenzyle 14a (100 mg, 0,221 mmol, 1 eq) est dissous dans 80 ml de MeOH (avec

éventuellement 10% de CH2CI2 pour favoriser la dissolution). Le Pd 10% sur C (20 mg, 0,019 mmol, 0,08 eq) est ajouté puis le mélange est hydrogéné à 60 psi pendant 20 h. La suspension est filtrée sur papier filtre puis le catalyseur est rincé abondamment au MeOH. Le filtrat est alors filtré sur filtre milli-pore pour retenir les particules les plus fines. Le filtrat est évaporé puis le solide est trituré dans l'éther et filtré pour isoler le produit titre. Rdt : 71%. Pf : 85-90 C (décomposition). RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : 2,34 (s, 3H, 2-CH3), 2,98 (s, 3H, NHCH3), 4,50 (s, 2H, CH20), 8,07 (s, 1H, Il'), 8,60 (se, 1 H, NHCH3).

3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propyl phosphate 15b.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 14a par le composé 14b, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%.Pf : 52-55 C (décomposition). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 1,82-1,94 (m, 2H, CH2CH2CH2O), 2,40 (s, 3H, 2-CH3), 2,63 (t, J=7,4,2H, CH2(CH2)20), 3,01 (d, J=4,2,3H, NHCH3), 3,80 (t, J=6,4,2H, (CH2)2CH20), 7,97 (s, 1H, H7), 8,50 (de, J=4,2, 1H, NHCH3).

5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}pentyl phosphate 15c.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 14a par le composé 14c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : Pf : 210-213 C (décomposition). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 1,32-1,41 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)20), 1,56-1,68 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH20), 2,41 (s, 3H, 2-CH3), 2,56 (t, J=7,5,2H, CH2(CH2)40), 3,01 (d, J=4,7,3H, NHCH3), 3,82 (t, J=6,8,2H, (CH2)4CH20), 7,96 (s, 1H, H7), 8,50 (de, J=4,7, 1H, NHCH3).

Le tableau 6 ci-dessous décrit les composés ainsi synthétisés.

Composés <SEP> de <SEP> formule <SEP> (I) <SEP> où <SEP> N <SEP> des <SEP> composés
<tb> Ri <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> n <SEP> 14 <SEP> 15
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 1 <SEP> 14a <SEP> 15a
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 3 <SEP> 14b <SEP> 15b
<tb> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 5 <SEP> 14c <SEP> 15c
<tb>
tableau 6

EXEMPLE 7 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE 1 SELON UNE SEPTIEME VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 7

8-(3-aminopropyl)-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 16.

Le 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propyl carbamate de tert-butyle 5h (900 mg, 2,84 mmol) est dissous dans 5 ml d'EtOH. Quelques gouttes d'une solution saturée d'HCl gaz dans l'EtOH sont ajoutées puis le mélange est agité à température ambiante pendant lh. Le chlorhydrate qui cristallise lentement est filtré puis rincé à l'éther. Le solide est séché sous vide pendant 24 h (pompe à palette, vide : 10-2 mbar) pour isoler le produit titre. Rdt : 84%. Pf : 250-255 C (décomposition du chlorhydrate). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 1,84-1,96 (m, 2H, CH2CH2CH2NH2), 2,52 (s, 3H, 2-CH3), 2,74 (t, J=7,4,2H, CH2(CH2)2NH2), 2,78-2,86 (m, 2H, (CH2)2CH2NH2), 3,07 (d, J=5,0,3H, NHCH3), 7,97 (se, 1H, NHCH3), 8,10 (s, 1H, H7), 9,14 (se, chlorhydrate).

2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[3-(méthylsulfonyloxy)propyllpyrazolotl,5-al-1,3,5triazine 17a.

Le 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propan-1-ol 13b.

(650 mg, 2,93 mmol, 1 eq) est dissous dans 50 ml de CH2Cl2 anhydre puis Et3N (0,41 ml, 2,93 mmol, 1 eq) et MsCl (0,34 ml, 4,39 mmol, 1,5 eq) sont ajoutés à 0 C sous atmosphère inerte. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 h en laissant la température revenir à l'ambiante. Le mélange est hydrolysé par 30 ml d'eau puis extrait par 2x100 ml de CH2C12. La phase organique est lavée par des solutions saturées en NaHC03 puis NaCl, séchée sur Na2S04 anhydre, filtrée et évaporée. Le solide ainsi obtenu est séché sous vide et utilisé sans purification particulière. Rdt : 99%. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 2,10-2,21 (m, 2H, CH2CH2CH2OMs), 2,57 (s, 3H, 2-CH3), 2,86 (t, 2H, CH2(CH2)20Ms), 3,04 (s, 3H, S02CH3), 3,23 (d, J=5,1, 3H, NHCH3), 4,28 (t, 2H, (CH2)2CH20Ms), 6,58 (se, 1H, NHCH3), 7,81 (s, 1H, H7)

2-méthyl-4-(méthylamino)-8- [5-(méthylsulf onyloxy)penty 1] py razolo [ 1 ,5-a] - 1 ,3,5- triazine 17b.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 13b par le composé 13c, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 99%. RMN 1H

(300 MHz, CDC13) : 1,40-1,52 (m, 2H, (CH2)2cH2(CH2)20MS), 1,67-1,78 (m, 2H, CH2CH2(CH2)30Ms), 1,78-1,87 (m, 2H, (CH2)3CH2CH20Ms), 2,57 (s, 3H, 2-CH3), 2,71 (t, J=7,6,2H, CH2(CH2)40Ms), 3,00 (s, 3H, S02CH3), 3,23 (d, J=5,0,3H, NHCH3), 4,23 (t, J=6,5, 2H, (CH2)4CH20Ms), 6,44 (se, 1H, NHCH3), 7,78 (s, 1H, H7).

2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[3-(pipéridin-1-yl)propyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5- triazine 18a.

La 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[3-(méthylsulfonyloxy)propyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5triazine 17a (90 mg, 0,300 mmol, 1 eq) est dissous dans 4 ml de CH3CN. La pipéridine (89 l, 0,900 mmol, 3 eq) est ajoutée puis le mélange est chauffé à 60 C sous agitation pendant 16 h. Le solvant est évaporé, puis le résidu est repris dans l'éther ou AcOEt. Les sels formés (sulfonates d'ammonium) sont éliminés par lavage à l'eau ou par filtration lorsque ceux-ci précipitent. La phase organique est séchée sur Na2S04 anhydre, filtrée et évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne (AcOEt 4/CH2Cl2 5/EtOH 1) pour isoler le produit titre. Le produit peut être cristallisé sous forme de chlorhydrate. Rdt : Pf : 210-220 C (décomposition du chlorhydrate). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 1,28-1,45 (m, 2H, H4 pipéridine), 1,72-1,85 (m, 4H, H3 + H5 pipéridine), 2,00-2,13 (m, 2H, CH2CH2CH2N), 2,52 (s, 3H, 2-CH3), 2,72 (t, J=7,3,2H, CH2(CH2)2N), 2,79-2,81 (m, 2H, (CH2)2CH2N), 3,07 (d, J=4,5,3H, NHCH3), 2,99-3,05 et 3,37-3,45 (m, 4H, H2+ H6pipéridine), 8,13 (s, 1H, H7), 9,15 (se, 1H, NHCH3), 10,02 (se, chlorhydrate).

8-[5-(benzylamino)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 18b.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la benzylamine, on obtient de la même manière le

produit titre. Rdt : 79%. Pf : 137-140 C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 1,30-1,41 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,58-1,63 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,46 (s, 3H, 2CH3), 2,62 (t, 2H, CH2(CH2)4N), 2,88 (t, 2H, (CH2)4CH2N), 3,04 (d, J=4,5, 3H, NHCH3), 4,04 (d, J=5,7,2H, NHCH2Ph), 7,40-7,52 (m, 5H, NHCH2Ph), 8,04 (s, 1 H, H7), 8,33 (se, 1H, NHCH3), 9,12 (se, chlorhydrate).

2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(phénéthylamino)pentyl] pyrazolo [ 1,5-a]-1,3,5- triazine 18c.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la phénéthylamine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 92%. Pf : 160-170 C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 1,51-1,62 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,68-1,80 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 1,98-2,07 (m, 2H, NHCH2CH2Ph), 2,87 (s, 3H, 2-CH3), 2,94 (t, 2H, CH2 (CH2)4N), (m, 2H, (CH2)4CH2N), 3,22-3,34 (m, 2H, NHCH2CH2Ph), 3,38 (d, J=4,2, 3H, NHCH3), 7,20- 7,32 (m, 5H, Ph), 7,93 (s, 1H, H7), 8,47 (se, 1H, NHCH3), 9,72 (se, chlorhydrate).

8-{5-[2-(diméthylamino)éthylamino]pentyl}-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine 18d.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la (diméthylamino)éthylamine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 54%. Pf : 140-150 C. RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) : 1,33-1,45 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,58-1,76 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,52 (s, 3H, 2-CH3), 2,66 (t, 2H, CH2 (CH2)4N), (s, 6H, N(CH3)2), 2,95 (m, 2H, (CH2)4CH2N), 3,08 (d, J=4,5,3H, NHCH3), 3,34-3,49 (m, 4H, NH(CH2)2N(CH3)2), 8,12 (s, 1H, H7), 9,40 (se, 1 H, NHCH3), 10,92 (se, chlorhydrate).

8-[5-(diéthylamino)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine 18e.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la diéthylamine, on obtient de la même manière le

produit titre. Rdt : 69%. Pf : 165-170 C. RMN 1H (200 MHz, CDC13, forme neutre) : 1,16 (t, J=7,2, 6H, N(CH2CH3)2), 1,30-1,44 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,55-1,74 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,54 (s, 3H, 2-CH3), 2,60 (t, 2H, CH2(CH2)4N), 2,71 (t, 2H, (CH2)4CH2N), 2,75 (q, J=7,2,4H, N(CH2CH3)2), 3,21 (d, J=5,1, 3H, NHCH3), 6,51 (se, 1H, NHCH3), 7,76 (s, 1H, H7). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, chlorhydrate) : 1,21 (t, 6H, N(CH2CH3)2), 1,30-1,41 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,60-1,76 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,57 (s, 3H, 2-CH3), 2,72 (t, 2H, CH2 (CH2)4N), (t, 2H, (CH2)4CH2N), 3,09 (d, 3H, NHCH3), 8,15 (s, 1H, H7), 9,54 (se, 1H, NHCH3), 10,34 (se, chlorhydrate).

8-{5-(1,3,4-trihydroisoquinolin-2-yl] pentyl}-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo [1,5-a]-1,3,5-triazine 18f.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoline, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 90%. Pf : 115-117 C. RMN 1H (200 MHz, CDC13): 1,39-1,51 (m, 2H, (CH2) 2CH2(CH2)2N), 1,61-1,76 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,54 (t, 2H, H4 isoquinoline), 2,56 (s, 3H, 2-CH3), 2,70 (t, J=7,6,2H, CH2(CH2)4N), 2,77 (t, 2H, H3 isoquinoline), 2,92 (t, J=5,7,2H, (CH2)4CH2N), 3,22 (d, J=4,9,3H, NHCH3), 3,66 (s, 2H, H1 isoquinoline), 6,43 (se, 1H, NHCH3), 7,05-7,18 (m, 4H, aromatiques), 7,79 (s, 1H, H7).

8-[5-(4-hydroxypipéridin-l-yl)pentyl]-2-méthyl-4-(méthyIamino)pyrazolo[l,5-a]- 1,3,5-triazine 18g.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la 4-hydroxypipéridine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 98%.Pf : 118-120 C. RMN 1H (200 MHz, CDC13): 1,31- 1,45 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,48-1,75 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 1,83-1,96 (m, 4H, H3 + H5 pipéridine), 2,31 (t, 2H, CH2 (CH2)4N), (s, 3H, 2-CH3), 2,67 (t, 2H, (CH2) 4CH2N), 2,69-2,81 et 3,04-3,16 (m, 2x2H, H2 + H6 pipéridine), 3,21 (s, 3H, NHCH3), 3,62-3,76 (m, 1H, H4 pipéridine), 6,49 (se, 1H, NHCH3), 7,77 (s, 1H, H7).

2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(pipérazin-1-yl)pentyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 18h.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la pipérazine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 76%. Pf : 170-180 C. RMN 1H (300 MHz, CDC13, forme neutre) : 1,31-1,43 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,46-1,59 (m, 2H, CH2CH2(CH2)3N), 1,62-1,73 (m, 2H, (CH2) 3CH2CH2N), 1,84-1,99 (m, 4H, H2+ H6pipérazine), 2,31 (t, J=7,5,2H, CH2 (CH2)4N), 2,41 et 2,90 (t, J=4,9,2x2H, H3+ H5 pipérazine), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,68 (t, J=7,5,2H, (CH2)4CH2N), 3,21 (d, J=4,9,3H, NHCH3), 6,44 (se, 1H, NHCH3), 7,77 (s, 1H, H7).

2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(4-méthylpipérazin-1-yl)pentyl]pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazine 18i.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la N-méthylpipérazine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 98%. Pf : 79-82 C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,32- 1,44 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,50-1,73 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2N), 2,29 (s, 3H, N-CH3 pipérazine), 2,34 (t, 2H, CH2(CH2)4N), 2,42-2,54 (m, 8H, H2 + H3 + H5 + H6 pipérazine), 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,68 (t, J=7,6,2H, (CH2)4CH2N), 3,22 (d, J=5,1, 3H, NHCH3), 6,42 (se, 1H, NHCH3), 7,77 (s, 1H, H7).

2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(4-phénylpipérazin-1-yl)pentyl]pyrazolo[1,5-a]- 1,3,5-triazine 18j.

En opérant selon un mode opératoire identique, mais en remplaçant le composé 17a par le composé 17b et la pipéridine par la N-phénylpipérazine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 75%. Pf : 87-91 C. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1,36- 1,48 (m, 2H, (CH2)2CH2(CH2)2N), 1,54-1,63 (m, 2H, CH2CH2(CH2)3N), 1,64-1,77 (m, 2H, (CH2) 3CH2CH2N), 2,40 (t, J=7,6,2H, CH2(CH2)4N), 2,56 (s, 3H, 2-CH3), 2,61 (t,

4H, H2+ H6 pipérazine), 2,70 (t, J=7,5,2H, (CH2)4CH2N), 3,20 (t, 4H, H3 + H5 pipérazine), 3,22 (d, J=5,2,3H, NHCH3), 6,43 (se, 1H, NHCH3), 6,82-6,98 et 7,23-7,31 (m, 3H et 2H, N-Ph), 7,79 (s, 1H, H7).

2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 19. En opérant selon un mode opératoire identique à l'exemple 4a, mais en remplaçant le composé 3a par le composé 1, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 77%.Pf : 173-175 C. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 2,56 (s, 3H, 2-CH3), 3,23 (d, J=4,9,3H, NHCH3), 6,30 (d, J=2,2, 1H, H8), 6,54 (se, 1H, NHCH3), 7,92 (d, J=2,2, 1H, H7).

8-[(diméthylamino)méthyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 20a.

Un mélange de 2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 19 (100 mg, 0,613 mmol, 1 eq), de chlorhydrate de diméthylamine (115 mg, 1,41 mmol, 2,3 eq) et de paraformaldéhyde (42 mg, 1,41 mmol, 2,3 eq) dans 4 ml d'EtOH est chauffé à reflux pendant 24 h. Après refroidissement, le mélange est évaporé puis le résidu est repris dans 20 ml d'eau (pH=4-5). Le mélange est neutralisé par une solution saturée en NaHC03 puis extrait par 2x50 ml d'AcOEt. La phase organique est séchée sur Na2S04 anhydre, filtrée et évaporée pour isoler le produit titre. Le produit peut être cristallisé sous forme de chlorhydrate. Rdt : 33%.Pf : 239-244 C (décomposition du chlorhydrate). RMN 1H (300 MHz, CDC13, forme neutre) : 2,28 (s, 6H, N(CH3)2), 2,56 (s, 3H, 2-CH3), 3,22 (d, J=5,1, 3H, NHCH3), 3,59 (s, 2H, CH2N), 6,49 (se, 1H, NHCH3), 7,92 (s, 1H, H7). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, chlorhydrate) : 2,55 (s, 3H, 2-CH3), 2,71 et 2,73 (s, 2x3H, N(CH3)2), 3,10 (d, J=4,7,3H, NHCH3), 4,43 (s, 2H, CH2N), 8,40 (s, 1H, H7), 9,51 (se, 1H, NHCH3), 11,12 (se, chlorhydrate).

2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(morphoIin-4-ylméthyl)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 20b.

En remplaçant dans l'exemple 20a le chlorhydrate de diméthylamine par le chlorhydrate de morpholine, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 62%. Pf : 230-240 C (décomposition du chlorhydrate). RMN 1H (300 MHz, CDC13, forme neutre) : 2,49 (t, J=4,7,4H, H2 + H6), 2,52 (s, 3H, 2-CH3), 3,18 (d, J=5,3,3H, NHCH3), 3,64 (s, 2H, CH2N), 3,68 (t, J=4,7,4H, H3 + H5), 6,71 (se, 1H, NHCH3), 7,88 (s, 1H, H7). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, chlorhydrate) : 2,52 (s, 3H, 2-CH3), 3,09 (s, 3H, NHCH3), 3,11 et 3,33 (d, 2x2H, H2 + H6), 3,79 et 3,93 (d, 2x2H, H3 + H5), 4,48 (s, 2H, CH2N), 8,41 (s, 1H, H7), 9,42 (se, 1H, NHCH3), 11,60 (se, chlorhydrate).

Le tableau 7 ci-dessous spécifie les composés ainsi synthétisés.

N des Composés de formule I où composés n Ri R2 R3 R" R"9 16 3 H Me Me H H 18a 3 H Me Me *) 18b 5 H Me Me H Bn 18c 5 H Me Me H CH2CH2Ph 18d 5 H Me Me H CH2CH2N(CH3)2 18e 5 H Me Me Et Et 18f 5 H Me Me 00 18g 5 H Me Me \3~0H 18h 5 H Me Me \3*H 18i 5 H Me Me * NMe 18j 5 H Me Me ' NPh 20a 1 H Me Me Me Me 20b 1 H Me Me * o tableau 7

EXEMPLE 8 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE 1 SELON UNE HUITIEME VOIE REPRESENTEE A LA FIGURE 8

N {3-[2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl]propyl} benzamide 21.

La Et3N (0,19 ml, 1,36 mmol, 3 eq) et le chlorure de benzoyle (63 l, 0,545 mmol, 1,2 eq) sont ajoutés à une solution de 8-(3-aminopropyl)-2-méthyl-4- (méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 16 sous forme neutre (100 mg, 0,454 mmol, 1 eq) dans 4 ml de THF anhydre sous argon. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Le solvant est évaporé puis le résidu est repris dans 50 ml d'AcOEt. Le mélange est lavé par 30 ml d'une solution saturée en NaCl puis séché sur Na2S04 anhydre, filtré et évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne (AcOEt 8/CH2C12 10/EtOH 1) pour isoler le produit titre.

Rdt: 48%. RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 1,85-1,96 (m, 2H, CH2CH2CH2N), 2,52 (s, 3H, 2-CH3), 2,82 (t, J=6,6,2H, CH2 (CH2)2N), 3,24 (d, J=4,9,3H, NHCH3), 3,36 (t, J=6,2,2H, (CH2) 2CH2N), 6,52 (se, 1H, NHCH3), 7,42-7,53 et 7,95-8,03 (m, 5H, Ph), 7,81 (s, 1H, H7).

Le tableau 8 ci-dessous décrit le composé ainsi synthétisé.

NI <SEP> des <SEP> Composés <SEP> de <SEP> formule <SEP> avec <SEP> R4 <SEP> = <SEP> NHCOR5 <SEP> où
<tb> composés <SEP> n <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R5
<tb> 21 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> Ph
<tb>
Tableau 8

EXEMPLE 9 : ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE : INHIBITION DES PHOSPHODIESTERASES.

1. Isolement des phosphodiestérases du muscle lisse Un segment de 3 g de média d'aorte bovine fragmenté à l'aide de ciseaux a été homogénéisé à l'aide d'un ultra-turrax puis d'un potter verre-verre dans 7 volumes/poids de tampon A contenant un cocktail d'inhibiteurs de protéases (20 mM Tris-HCl, 0,25 M saccharose, 2mM acétate de Mg, lmM dithiothreitol, 5mM EGTA, 2000 U/ml aprotinine, 10 mg/1 leupeptine et 10 mg/1 d'inhibiteur trypsique de soja). L'homogénat a été centrifugé pendant lh à 105000 g. Le surnageant a été déposé sur une colonne de DEAE-Sephacel (15 X 1,6 cm), pré-équilibrée avec le tampon B (tampon A dépourvu de saccharose, d'EGTA et d'inhibiteurs de protéases). La colonne a été lavée jusqu'à ce qu'aucune absorption ne puisse être détectée à 280 nm, puis éluée avec un gradient linéaire en NaCl (0-0,5M) dans le tampon B. Des fractions de 3ml ont été recueillies et les activités enzymatiques ont été déterminées suivant les conditions décrites ci-dessous pour localiser les différentes PDE1, PDE3, PDE4 et PDE5 qui ont été aliquotées et congélées à -80 C (Lugnier et col., Biochem. Phamacol., 35 (1986) 1746-1751). La PDE2 a été préparée en utilisant les mêmes techniques à partir des cellules endothéliales bovines (Lugnier et Schini, Biochem. Pharmacol. 1990, 39 ; 75-84).

2. Protocole de mesure des activités phosphodiestérasiques L'activité de la phosphodiestérase des nucléotides cycliques a été déterminée à l'aide d'une méthode radioenzymatique en utilisant de l'AMP ou du GMP cyclique tritié (luM) comme substrat (Lugnier et col., 1986). L'adénosine ou le guanosine monophosphate tritié formé par hydrolyse du nucléotide cyclique marqué a été, dans une seconde incubation avec une nucléotidase en excès, transformé en adénosine ou guanosine tritié. Le nucléoside formé a été séparé des nucléotides par chromatographie sur une résine échangeuse d'anions. La radioactivité du nucléoside a été déterminée par scintillation liquide. Les incubations enzymatiques ont été effectuées dans les conditions où il n'y a pas plus de 15% d'hydrolyse du substrat, chaque point étant en fait en double.

*2.1. Détermination de l'inhibition de la PDE4 La concentration de substance qui inhibe de 50% l'activité enzymatique (CI50) à 1 M d'AMP cyclique a été calculée par régression non linéaire (Prism, GraphPad).

2. 2. Sélectivité Une évaluation de l'activité des composés a été effectuée sur d'autres isoformes de phosphodiestérases, notamment la PDE1 du muscle lisse vasculaire à l'état basal ou activé par la calmoduline, la PDE2 des cellules endothéliales vasculaires à l'état basal ou activé par le GMP cyclique, la PDE3 et la PDE5 du muscle lisse vasculaire.

Les résultats obtenus sont présentés dans les Tableaux 9 et 10 ci-après, où les % représentent le % d'inhibition de l'activité enzymatique produit par la molécule testée à une concentration de 10 M.

Inhibition de la phosphodiestérase de type 4 en famille pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazine

<tb>
<tb> CI50 <SEP> ou <SEP> pourcentage
<tb> composé
<tb>

com ose d'inhibition à J1

<tb>
<tb> 5a <SEP> 0,25 <SEP> M
<tb> 5b <SEP> 0,41 <SEP> M
<tb> 5c <SEP> 0,42 <SEP> M
<tb> 5d <SEP> 87,2%
<tb> 5e <SEP> 0,30 <SEP> M
<tb> 5g <SEP> 0,19 <SEP> M
<tb> 9a <SEP> 79,1%
<tb> 9b <SEP> 84,5%
<tb> 9c <SEP> 51,8%
<tb> 10a <SEP> 0,0%
<tb> 10b <SEP> 0,13 <SEP> M
<tb> 10c <SEP> 0,14 <SEP> M
<tb> 11a <SEP> 31 <SEP> nM <SEP>
<tb> 11b <SEP> 58 <SEP> nM
<tb> 13a <SEP> 16,5%
<tb> 13b <SEP> 81,8%
<tb> 13c <SEP> 0,20 <SEP> M
<tb> 15a <SEP> 0,50 <SEP> M
<tb> 15b <SEP> 84,0%
<tb> 15c <SEP> 0,22 <SEP> M
<tb> 16 <SEP> 38,8%
<tb> 18a <SEP> 14,4%
<tb> 18b <SEP> 54,3%
<tb> 18c <SEP> 30,5%
<tb> 18d <SEP> 52,8%
<tb> 18e <SEP> 70,9%
<tb> 18f <SEP> 78,3%
<tb> 18g <SEP> 68,9%
<tb> 18h <SEP> 54,3%
<tb> 18i <SEP> 72,4%
<tb> 18j <SEP> 62,5%
<tb> 20a <SEP> 39,5%
<tb> 20b <SEP> 79,3%
<tb> 21 <SEP> 0,18 <SEP> M
<tb>
Tableau 9

Inhibition des phosphodiestérases de types 1, 2, 3, 4 et 5 en famille pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine
CI50 ou pourcentage d'inhibition à 10 M en composé

composé 1 '""##'## ' #n?p* # * # PDE-3 PDE-4 PDE-5

<tb>
<tb> basale <SEP> activée <SEP> basale <SEP> activée
<tb> 5a <SEP> 25,7% <SEP> 22,8% <SEP> 12,9% <SEP> 32,5% <SEP> 32,8% <SEP> 0,25 <SEP> M <SEP> 17,4%
<tb> 5e <SEP> 20,4% <SEP> 25,5% <SEP> 10,4% <SEP> 8,6% <SEP> 12,4% <SEP> 0,30 <SEP> M <SEP> 7,7%
<tb> 5g <SEP> 21,2% <SEP> 54,6% <SEP> 16,6% <SEP> 8,7% <SEP> 18,8% <SEP> 0,19 <SEP> M <SEP> 8,4%
<tb> 10b <SEP> 18,3% <SEP> 11,8% <SEP> 13,1% <SEP> 19,4% <SEP> 5,9% <SEP> 0,13 <SEP> M <SEP> 5,3%
<tb> 10c <SEP> 31,8% <SEP> 26,9% <SEP> 17,6% <SEP> 4,0% <SEP> 40,9% <SEP> 0,14 <SEP> M <SEP> 10,5%
<tb> 11a <SEP> 7,0% <SEP> 15,7% <SEP> 13,4% <SEP> 4,6% <SEP> 4,8% <SEP> 31 <SEP> nM <SEP> 11,4%
<tb> 11b <SEP> - <SEP> 9,3%- <SEP> 50,5% <SEP> 0% <SEP> 58 <SEP> nM <SEP> 36,8%
<tb> 13c <SEP> 10,8% <SEP> 18,3% <SEP> 11,3% <SEP> 6,1% <SEP> 9,2% <SEP> 0,20 <SEP> M <SEP> 4,1%
<tb> 15a <SEP> 43,5% <SEP> 51,8% <SEP> 17,6% <SEP> 14,6% <SEP> 26,4% <SEP> 0,50 <SEP> M <SEP> 19,5%
<tb> 15c <SEP> 9,5% <SEP> 13,9% <SEP> 7,4% <SEP> 33,7% <SEP> 0% <SEP> 0,22 <SEP> M <SEP> 7,3%
<tb> 21 <SEP> 37,0% <SEP> 34,2% <SEP> 18,8% <SEP> 8,8% <SEP> 26,1% <SEP> 0,18 <SEP> M <SEP> 17,2%
<tb>

Tableau 10
L'ensemble des composés testés montre une forte activité inhibitrice de PDE4.

Les molécules préférées selon l'invention présentent un excellent profil de puissance et de sélectivité vis-à-vis de la phosphodiestérase 4, dans la mesure où ces composés inhibent de manière plus faible les autres PDE, notamment la PDE3.

Claims

alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3-C8)-cycloaikyl-(C1-C6)-alkyle, (C6-Ci2)-aryle, (C6-Ci2)-aryl- (CI-C6)-alkyle, (CI-C6)-alkoxy, (C3-C8)-cycloalkoxy, {C3-C8)-cycloalkyl-(C1-C6)-alkoxy, (C6- C12)-aryloxy, (C6-Ci2)-aryl-(Ci-C6)-alkoxy ou un groupe -Ai-Het tel que défini ci-dessus, ou

/ -N \ dans lequel R" et R''', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical (Ci-C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3-C8)- cycloalkyl-(Ci-C6)-alkyle, (C2-C6)-alkényle, (C2-C6)-alkynyle, (C6-C12)-aryle, (C6-Ci2)-aryl- (CI-C6)-alkyle ou un groupe -Ai-Het tel que défini ci-dessus, ou dans lequel R" et R''' forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 5,6 ou 7 sommets éventuellement interrompu par un autre hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre ou par un groupement N-R5 dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène, un radical (Ci-C6)-

dans laquelle : - R représente * soit -(CH2)n-R4, avec n un entier compris entre 1 et 7, de préférence 1 et 6, et R4 représentant: . un groupement phosphate, . un groupement (C6-Ci2)-aryle, (C6-Ci2)-aryl-(Ci-C6)-alkyle ou un groupe -Ai-Het dans lequel A1 représente une liaison simple, un groupe (Ci-C6)-alkylène, un atome d'oxygène ou un groupe (Ci-C6)-alkylenoxy et Het représente un hétérocycle ayant de 5 à 11chaînons, monocyclique ou bicyclique, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N ; ou . un groupement

REVENDICATIONS 1.Composés de formule générale (I)

<Desc/Clms Page number 60>

halogène, nitro, cyano, phosphate, carboxy, (CI-C6)-alkoxycarbonyle, mono- ou di-(Ci-C6)- alkylaminocarbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di-(C6-C12)-aryl- ou hétéro-(C6-C12)- arylaminocabonyle, mono- ou di-(C6-Ci2)-aryl- ou hétéro-(C6-Ci2)-aryl-(Ci-C6)- alkylaminocarbonyle, hydroxy, alkoxy, (CI-C6)-alkyle, amino éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi (CI-C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C6-C12)-aryle, hétéro-(C6-Ci2)-aryle, (C6-Ci2)-aryl-(Ci-C6)-alkyle, hétéro-(C6-Ci2)-aryl-(Ci-C6)-alkyle, (Ci- C7)-alcanoyle, cyclo-(C3-C8)-alcanoyle, (C6-Ci2)-aroyle, (C6-Ci2)-aryl-(Ci-C7)-alcanoyle, ou AI-Het, Ai-Het étant défini comme ci-dessus. leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

RI, R2 et R3, identiques ou différents, ont les mêmes significations que R" ou R''', les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle et Het ainsi définis pouvant être substitués ou non substitués, par exemple par 1 à 5 groupements notamment choisi parmi

alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3-Cg)-cycloalkyl-( C I-C6)-alkyle, (C6-C:2)-aryle, (C6-C12)-arYl- (CI-C6)-alkyle ou un hétérocycle, * soit -(CH2)m-X-(CH2)p-R4, avec m et p, identiques ou différents, représentant un entier compris entre 0 et 2, sachant que m+p est supérieur ou égal à 1, R4 étant tel que défini cidessus et X représentant 0, S, -NR5, R5 ayant les significations données ci-dessus ;

R" -N R tel que défini ci-dessus ou un groupe -Ai-Het dans lequel Ai-Het est défini comme ci-dessus ; ou . un radical CHOH-Rs ou NH-CO-R5 dans lequel R5 a les mêmes significations que précédemment, . un groupement 0-R6, dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un radical (CI-C6)-

hydroxyle, (Ci-C6)-alkyle, (C3-C8)-cycloalkyle, (C3-Cg)-cycloalkyl-(C1-C6)-alkyle, (C6-Ci2)aryle, (C6-Ci2)-aryl-(Ci-C6)-alkyle, (Ci-C6)-alkoxy, (C3-Cg)-cycloalkoxy, (C3-C8)-cycloalkyl- (Ci-C6)-alkoxy, (C6-Ci2)-aryloxy, ou (C6-CI2)-arYl-(CI-C6)-alkoxy, un groupement

. un groupement CO-R' dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un radical

<Desc/Clms Page number 61>
2. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R représente - (CH2)n-R4, avec avantageusement n représentant 2,3 ou 4.
3. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R représente - (CH2)m-X-(CH2)p-R4, avec avantageusement X représentant -NR5.
4. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle dans laquelle R1 et R2 indépendamment réprésentent un atome d'hydrogène ou un radical (CI-C6)-alkyle, l'un des deux étant avantageusement différent d'un atome d'hydrogène, et/ou R3 représente un radical (Ci-C6)-alkyle, de préférence le radical méthyle ou éthyle.
5. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle R4 représente un groupement CO-R' avec R' représentant un radical OH, alkoxy, aryloxy ou NR"R"', où avantageusement R" représente un atome d'hydrogène et R'" représente un radical hydroxyle, alkyle, alkylaryle, arylalkyle ou aryle
6. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 4, dans laquelle R4 représente le groupement COOH, COOMe (Me pour méthyl), COOEt (Et pour éthyl), COOBn (Bn pour benzyl), CONHOH, CONHBn ou CONHMe (Me pour méthyl).
7. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 4, dans laquelle R4 représente un des groupements suivants : CHO, OH, OBn ou P04H2.
8. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 4, dans laquelle dans laquelle R4 représente un groupement NR"R'" dans lequel R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R"' représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle, arylalkyle ou arylalkyle, tel que par exemple le groupement benzyle ou phénéthyle, ou R" et R'" forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 5,6 ou 7 sommets éventuellement interrompu par un autre hétéroatome ou par un groupement N-Rs.
9. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 4, dans laquelle R4 représente NH-CO-Rs dans lequel R5 représente un radical (CI-C6)-

<Desc/Clms Page number 62>

alkyle, (C3-Cg)-cycloalkyle, (C3-Cg)-cycloalkyl-(CI-C6)-alkyle, (C6-C12)-aryle ou (C6-Ci2)- aryl-(Ci-C6)-alkyle.
10. Composés de formule générale (I) choisis parmi : 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(2-phényléthyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 5a, 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(3-phénylpropyl)pyrazolo[l ,5-a]-l ,3,5-triazine 5b,

5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}pentanoate d'éthyle 5c, acide 5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}pentanoïque 5d, acide 7- {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l ,5-a]-l ,3,5-triazin-8-yl}heptanoïque 5e, 8-[3-(benzyloxy)propyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 5f, 8-[5-(benzyloxy)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 5g,

3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolojl,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propyl carbamate de tertbutyle 5h, 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propanoate de méthyle 9a, 3- {2-méthyl-4-(méthylamino )pyrazolo[1,5-a]-1 ,3,5-triazin-8-yl }propanoate d'éthyle 9b, acide3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propanoïque9c, Nméthyl-3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-i,3,5-triazin-8-yl}propamide 10a, iV-méthyl-7- {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[ 1 ,5-a]- 1 ,3 ,5-triazin-8-yl} heptamide lOb, benzyl-7-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}heptamide 10c, lV hydroxy-3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propamide lla, N hydroxy-5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}pentamide llb, {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l ,5-a]-l ,3,5-triazin-8-yl}méthanol 13a, 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}propan-1-ol 13b, 5-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}pentan-l-ol 13c, {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}méthyl phosphate 15a, 3-{2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazin-8-yl}propyl phosphate 15b,

5- {2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[ 1,5-a]-1,3,5-triazin-8-yl}pentyl phosphate 15c, 8-(3-aminopropyl)-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 16, 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[3-(pipéridin-1-yl)propyl]pyrazolojl,5-a]-1,3,5-triazine 18a, 8-[5-(benzylamino)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 18b, 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(phénéthylamino)pentyl]pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 18c, 8-{5-[2-(diméthylamino)éthylamino]pentyl}-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 18d, 8-[5-(diéthylamino)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 18e,

<Desc/Clms Page number 63>

N 3-[2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-aj-1,3,5-triazin-8-yl]propyl}benzamide 21.

2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(pipérazin-1-yl)pentyl]pyrazolo[ ,5-a]-1,3,5-triazine 18h, 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(4-méthylpipérazin-l-yl)pentyl]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 18i, 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-[5-(4-phénylpipérazin-l-yl)pentyl]pyrazolo[l,5-a]-l,3,5-triazine 18j, 8-[(diméthylamino)méthyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 20a, 2-méthyl-4-(méthylamino)-8-(morpholin-4-ylméthyl)pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine 20b,

8-{5-(l,3,4-trihydroisoquinolin-2-yl]pentyl}-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 18f, 8-[5-(4-hydroxypipéridin-l-yl)pentyl]-2-méthyl-4-(méthylamino)pyrazolo[l,5-a]-l,3,5- triazine 18g,
11. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 10 et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
12. Composition selon la revendication 11, destinée au traitement d'une pathologie du système nerveux central.
13. Composition selon la revendication 11, destinée au traitement de la neuro-inflammation.
14. Composition selon la revendication 11, destinée au traitement de la maladie de Crohn.
15. Composition selon la revendication 11, destinée au traitement d'une pathologie choisie parmi l'asthme, les bronchopathies chroniques obstructives, les rhinites, le syndrôme de détresse respiratoire aiguë, les allergies, les désordres cutanés, tels que les dermatites, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, les maladies autoimmunes, les scléroses multiples (notamment la sclérose en plaques), les dyskinésies, les glomérulonéphrites, l'ostéoarthrite, le cancer, le choc septique, le sida et l'obésité, et en particulier sa composante inflammatoire.
16. Composition selon la revendication 11, destinée au traitement d'une pathologie choisie parmi la dépression, la schizophrénie, le désordre bipolaire, les désordres de défaut d'attention, la fibromyalgie, l'épilepsie, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la

<Desc/Clms Page number 64>

sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple et la démence des corps de Lewy ( Lewy body dementia ), et en particulier sa composante inflammatoire.