KR100207360B1 - 이미다조[1,5,-a]퀸옥살린 - Google Patents

이미다조[1,5,-a]퀸옥살린 Download PDF

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엘리자베쓰 텐브링크 루쓰
존 제이콥슨 에릭
브루스 갬밀 로날드
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돈 더블유. 슈미츠
파마시아 앤드 업존 캄파니
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Abstract

엔도사이클릭 카보닐 그룹을 함유하지 않은 하기 일반식의 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)은 불안 제거제 및 진정제/최면제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
이미다조[1,5-a]퀸옥살린
[발명의 배경]
[발명의 분야]
본 발명의 화합물은 약제로서 유용한 이미다조[1.5-a]퀸옥살린(I)이다.
[관련 기술의 설명]
상업적으로 시판되고 있는 많은 불안제거제들은 벤조디아제핀으로서 공지된 화학 그룹으로 부터 얻는다. 벤조디아제핀은 방향족 환에 결합된 7원 환을 그 특징으로 한다.
미합중국 특허 제4,774,245호는 방향족 환에 결합된 7원 환보다는 6원 환을 갖는 비-벤조디아제핀 불안제거제들의 그룹을 개시하고 있다(이미다조[1,5-a]퀸옥살린). 이러한 화합물들은 엔도사이클릭 카보닐 그룹을 갖는다.
유럽 특허원 제344,943A호는 불안제거제 및 항경련제로서 유용한, N5위치에서 메틸 그룹에 결합되고 N5질소에 직접 결합되지 않은 엑소사이클릭 카보닐 및 C4에서 엔도사이클릭 카보닐을 갖는 이미다조[1,5-a]퀸옥살린 화합물의 그룹을 개시하고 있다.
유럽 특허원 제347,094A호는 CNS 질환 치료에 유용한, N5에서 치환되지 않은 이미다조[1,5-a]퀸옥살린-4,5-엔을 개시하고 있다.
유럽 특허원 제320,136호는 불안제거제 및 항경련제로서 유용한, C4에서 엔도사이클릭 카보닐을 갖는 N5-이소프로필-이미다조[1,5-a]퀸옥살린을 개시하고 있다.
유럽 특허원 제368,652A호는 불안제거제 및 항경련제로서 유용한, C4에서 엔도사이클릭 카보닐을 갖는 N5-(t-부틸)-이미다조[1,5-a]퀸옥살린을 개시하고 있다.
유럽 특허원 제283,162A호는 퀸옥살린을 포함하는 각종 유형의 이미다졸 융합된 환 화합물을 개시하고 있다. 퀸옥살린은 N5또는 4,5-엔에서 엔도사이클릭 카보닐 그룹 및 알킬 치환체를 가지며 불안제거제 및 항경련제로서 유용하다.
벨기에 특허 제878,028호 및 제881,631호는 알레르기성 천식 및 천식성 기관지염을 치료하는데 유용한, 이미다조[1,2-a]퀸옥살린-2-카복실산 및 유도체를 개시하고 있다.
미합중국 특허 제4,128,716호는 소염제로서 유용한 4-할로-4,5-엔-피라졸로[1,5-a]퀸옥살린-3-카복실레이트를 개시하고 있다.
미합중국 특허 제4,774,245호 및 제4,795,749호(유럽 특허원 제220,845A호)는 엔도사이클릭 카보닐이 없는 N5-알킬 및 사이클로알킬 치환된 이미다조[1,5-a]퀸옥살린을 개시하고 있다. 본 발명의 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)은 N5에 결합된 측쇄에 -CO- 또는 -CS-를 갖는다.
미합중국 특허 제5,075,304호는 항경련제, 불안제거제 및 최면제로서 유용한, N5에서 (치환된)메틸을 갖는 이미다조[1,5-a]퀸옥살린-4-온을 개시하고 있다. 치환체는 알콕시카보닐을 포함한다.
본 발명의 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(LX)은 N5에 결합된 측쇄에 -CO- 또는 -CS-를 갖지 않는다.
[발명의 개요]
본 발명은 하기 일반식(I)의 이미다조[1,5-a]퀸옥살린 및, 존재하는 경우, 이들의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기식에서, R3은 (C3-1)-COOR3-1, (C3-2)-CO-NR3-10R3-11, (C3-3)-CN, (C3-4)아릴(이때, 아릴은 하기 R3-1의 의미중 아릴에 대해 정의한 바와 같다), (C3-5)-C≡C-R3-1, (C3-6)-CO-R3-1, (C3-7)-CS-R3-1, (C3-8)-CO-R3-13, (C3-9)-C*=N-C(R3-14)2-[C(R3-15)2]n23-R* 3-16(별표(*)로 표시한 원자는 서로 결합되어 환을 형성한다), (C3-10)-CH(OH)R3-1, (C3-11)-CH2-O-R3-1, 또는 (C3-12)-CH2-NR3-4R3-5이고, R3-1은 (1) -H, (2) C1내지 C9알킬, (3) C3내지 C7사이클로알킬, (4) -(CH2)n6-O-R3-3(여기서 n6은 2 내지 4이고, R3-3은 -H, C1내지 C4알킬 또는 C3내지 C7사이클로알킬이다), (5) -(CH2)n6-NR3-4R3-5｛여기서, R3-4는 -H, C1내지 C4알킬, C3내지 C7사이클로알킬 또는 -이고, R3-5는 -H, C1내지 C6알킬 또는 C3내지 C7사이클로알킬이고, R3-4와 R3-5는 결합된 질소원자와 함께 하기 헤테로사이클릭 환을 형성하며:
[여기서, R3-8은 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, nA는 1 또는 2이고, n1은 0 내지 2이고, n2는 0 내지 2이며, R3-9는 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, nB는 1 또는 2이며, 별표(*)로 표시한 원자는 서로 결합되어 환을 형성하나 단, 환은 8개 이상의 원자를 함유하지 않으며, R3-6은 -O-, -S-, -CO-, -CR3-61R3-62, 또는 -NR3-7이고, R3-61및 R3-62는 같거나 상이하며 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, R3-7은 -H, C1내지 C4알킬, C3내지 C7사이클로알킬, 또는 -(CH2)n7-이며, n7은 0 내지 4이고, 0은 1, 2 또는 3개의 R3-2로 임의로 치환되며, R3-2는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -O-CO-R3-2a(여기서, R3-2a는 -H, C1내지 C4알킬 또는 C3내지 C7사이클로알킬이다), -(CH2)n30-CF3(여기서, n30는 0 내지 3이다), -O-CF3, C1내지 C6알킬, C3내지 C7사이클로알킬, -CH2-(C3내지 C7사이클로알킬), -CH2CH(CF3)CH3, -C(OH)(CH2OH)(CH2CH3), -C(OH)(CH2OH)CH3, -C(CH3)(OH)(CH2OH), -CH(OH)(CH2OH), -CH(OH)(CH3), -CH2CH2OH, -C(CH3)2(CH2OH), -CH(CH2OH)2, -C(CH2-OH)3, -C(CH3)2-OH, -C(CH3)2-F, -NR3-2b-CO-R3-2c(여기서, R3-2b는 -H 또는 C1내지 C4알킬이고, R3-2c는 -H, C1내지 C6알킬, -, 또는 -CH2-이다), -(CH2)n8-OR3-2d(여기서, n8는 0 내지 3이고, R3-2d는 -H 또는 C1내지 C4알킬이다), -(CH2)n21-OH(여기서, n21은 3 또는 4이다), -(CH2)n22-(여기서, n22는 0 내지 3이고, -는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 C1내지 C4알킬로 임의로 치환된다), -(CH2)n8-N(R3-2d)2(여기서, n8및 R3-2d는 상기 정의한 바와 같으며, 2개의 R3-2d는 결합된 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 및 1-(4-메틸)피페라지닐로 이루어진 군중에서 선택된 환을 형성한다), -S-R3-2d(이때, R3-2d는 상기 정의한 바와같다), -SO2-N(R3-2e)2(이때, R3-2e는 -H 또는 C1내지 C4알킬이다), -CO-N(R3-2e)2(이때, R3-2e는 상기 정의한 바와 같으며, 2개의 R3-2e는 결합된 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 및 1-(4-메틸)피페라지닐로 이루어진 군 중에서 선택된 환을 형성한다), 및 -NR3-2fR3-2g(이때, R3-2f및 R3-2g는 같거나 다르며 -H 또는 C1내지 C4알킬이고, R3-2f와 R3-2g는 결합된 질소원자와 함께 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘 및 피페리딘으로 이루어진 군 중에서 선택된, 추가로 헤테로원자를 함유할 수 있는 환을 형성한다)로 이루어진 군 중에서 선택되나, 단, R3-6이 -O-, -S- 또는 -NR3-7-인 경우에는 n1및 n2는 1 또는 2이다]｝, 또는 (6) 아릴｛여기서, 아릴은
(이때, R3-2는 상기 정의한 바와 같고, R3-12는 -H, C1내지 C4알킬 또는 -CHO이다)｝이고, R3-10및 R3-11은 동일하거나 상이하며 C1내지 C4알킬, C3내지 C7사이클로 알킬 또는 -이고, R3-13은
R3-14들은 동일하거나 상이하며 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, n23은 1 내지 3이고, R3-15들은 동일하거나 상이하며 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, R3-16은 -O-, -S-, -C(R3-14)2, 또는 -NR3-12이고,
R4는 α-R4-1:β-R4-2이고, R4-1및 R4-2중 하나는 -H이고, R4-1및 R4-2중 다른 하나는 R5와 함께 결합하여 하기 일반식의 환을 형성하며:
(이때, n3은 0 내지 3이고, R45-1은 -O-, -CO-, -S-, -CH=CH-, -C(R3-17)2-, 또는 -NR45-2이고, R3-17은 동일하거나 상이하며 -H 또는 C1내지 C4알킬이고, R45-2는 -H, C1내지 C6알킬, -(CH2)n9-, 또는 -(CH2)n10-NR45-3R45-4이고, n9는 0 내지 4이며, -는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 C1내지 C4알킬로 임의로 치환되고, n10은 2 내지 6이고, R45-3은 -H, C1내지 C4알킬, 또는 -이며, R45-4는 -H 또는 C1내지 C3알킬이다), R6은 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -O-CO-R6-1, -CF3, -O-CF3, C1내지 C6알킬, C3내지 C7사이클로알킬, -CH2CH2OH, -NR6-2-CO-R6-3, -(CH2)n24-OR6-4, -(CH2)n25-OH, -(CH2)n26-, -(CH2)n24-N(R6-4)2, -S-R6-4, -SO2-N(R6-5)2, -CO-N(R6-5)2, -CO2-R6-4, 또는 -NR6-6R6-7(이때, R6-1은 -H, C1내지 C4알킬 또는 C3내지 C7사이클로알킬이고, R6-2은 -H 또는 C1내지 C4알킬이고, R6-3은 -H, C1내지 C6알킬, 임의로 -F, -Cl, -Br, -I 또는 C1내지 C4알킬로 치환된 -, 또는 -CH2-이고, R6-4는 C1내지 C4알킬이고, R6-5는 -H 또는 C1내지 C4알킬이고, R6-6및 R6-7은 동일하거나 상이하며, -H 또는 C1내지 C4알킬이고, R6-6및 R6-7은 결합된 질소원자와 함께 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘 및 피페리딘으로 이루어진 군 중에서 선택된, 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 환을 형성할 수 있고, n24는 0 내지 3이고, n25는 2 내지 4이고, n26는 0 내지 3이다)이거나,
R5및 R6은 함께 결합하여 하기 일반식(R4/R5/R6-2a) 및 (R4/R5/R6-2b)로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로 사이클릭 환을 형성하고:
(상기식에서, n13은 0 내지 3이고, n14는 0 내지 3이고, n15는 0 내지 2이고, R56-1은 -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, 또는 -C(R56-3)2이며, R56-3은 동일하거나 상이하며 C1내지 C3알킬 또는 NR56-2이고, R56-2는 -H, C1내지 C6알킬, C3내지 C7사이클로알킬, -(CH2)n17-OH, 또는 -(CH2)n16-이며, n17은 2 내지 4이고, n16은 0 내지 4이고, -는 임의로 -F, -Cl, -Br, -I, 또는 C1내지 C4알킬로 치환된다), R4는 α-R4-3:β-R4-4이고, R4-3및 R4-4는 동일하거나 상이하며 -H, -OH 또는 C1내지 C4알킬이나, 단 어떤 경우에도 R4-3및 R4-4중 하나만이 -OH일 수 있거나 또는,
R4는 C3내지 C7스피로사이클로알킬 또는 α-R4-5:β-R4-6(이때, R4-5및 R4-6은 동일하거나 상이하며, -H 또는 C1내지 C4알킬이다)이고, R5는
(이때, n29는 0 내지 4이다),
(이때, n29는 상기 정의한 바와 같다),
(이때, n29는 상기 정의한 바와 같다),
(이때, n29는 상기 정의한 바와 같다),
(이때, n28은 0 내지 3이고, R5-1은 R3-1에서 정의한 바와 같으나, 단 R3-1및 R5-1은 동일하거나 상이할 수 있고, R5-4는 -H, C1내지 C6알킬, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OCH3또는 임의로 1 또는 2개의 R3-2(R3-2는 상기 정의한 바와 같다)로 치환된 -이고, n29는 동일하거나 상이할 수 있고 상기 정의한 바와 같다),
(이때, R5-5는 -H, C1내지C6알킬, -CH2-CH2-OH, 또는 -CH2-CH2-OCH3이고, n28, R5-1및 R5-4는 상기 정의한 바와 같고, n29는 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기 정의한 바와 같고, R5-4와 R5-5는 결합된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 및 1-(4-메틸)피페라지닐로 이루어진 군 중에서 선택된 환을 형성할 수 있다),
(이때, n29는 상기 정의한 바와 같다),
(이때, 아릴 및 n29는 상기 정의한 바와 같다)
(이때, 아릴 및 n29는 상기 정의한 바와 같다),
(이때, R5-1및 n29는 상기 정의한 바와 같다),
(이때, R5-1및 n29는 상기 정의한 바와 같다),
{이때, n28, n29, R5-4및 R5-5는 상기 정의한 바와 같고, R5-4와 R5-5는 결합된 질소원자와 함께 하기식(C5-1a) 및 (C5-1b)로 이루어진 군중에서 선택된 헤테로사이클릭 환을 형성하며:
[상기식에서, R5-8은 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, nA는 1 또는 2이고, n1은 0 내지 2이고, n2는 0 내지 2이며, R5-9는 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, nB는 1 또는 2이며, 별표(*)로 표시한 원자는 서로 결합되어 환을 형성하나, 단 상기 환은 8개 이상의 원자를 함유하지 않으며, R5-6은 -O-, -S-, -CO-, -CR5-8R5-9, 또는 -NR5-7(이때, R5-8및 R5-9는 동일하거나 상이하며 -H 또는 C1내지 C4알킬이고, R5-7은 -H, C1내지 C6알킬 -(CH2)n18-, 또는 -(CH2)n19-OH이며, n18은 0 내지 4이고, -는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 C1내지 C3알킬로 임의로 치환되고, n19는 2 내지 4이다)이나, R5-6이 -O-, -S- 또는 -NR5-7-일때 n1및 n2는 1 또는 2이다]｝,
(이때, R5-4, R5-5및 n29는 상기 정의한 바와 같다),
(이때, n29는 상기 정의한 바와 같고, R5-8은 -H, C1내지 C4알킬, 또는 -(CH2)n20-이며, n20은 1 내지 4이고, -는 1 또는 2개의 -F, -Cl, -Br, -I 또는 C1내지 C3알킬로 임의로 치환된다),
(이때, n29는 상기 정의한 바와 같고, R5-13은 R3-13과 동일한 군중에서 선택된다), 또는
(이때, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 환을 형성하고, R5-10은 동일하거나 상이하며 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, n27은 1 내지 3이고, R5-11은 동일하거나 상이하며 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, R5-12는 -O-, -S-, -C(R5-13)2-, 또는 -NR5-14이고, R5-13및 R5-14는 -H 또는 C1내지 C3알킬이다)이고, R6은 상기 (R4/R5/R6-1)에서 정의한 바와 같고; W6은 -N= 또는 -CR6=(이때, R6은 상기 정의한 바와 같다)이고, W7은 -N= 또는 -CR7=(이때, R7은 R6에서 정의한 바와 같으며, R6, R7, R8및 R9는 동일하거나 상이할 수 있다)이고, W8은 -N= 또는 -CR8=(이때, R8은 R6에서 정의한 바와 같으며, R6, R7, R8및 R9는 동일하거나 상이할 수 있다)이고, W9은 -N= 또는 -CR9=(이때, R9는 R6에서 정의한 바와 같으며, R6, R7, R8및 R9는 동일하거나 상이할 수 있다)이나, 단, W6, W7, W8및 W9중 2개 이하는 어떤 경우에도 -N=일 수 있다.
또한, 본 발명은 3급-부틸 7-플루오로-4,5-디하이드로-4(R)-메틸-5-(2-피리딜메틸)이미다조[1,5-a]퀸옥살린-3-카복실레이트, 7-플루오로-4,5-디하이드로-4(R)-메틸-3-[5-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-(2-피리딜메틸)이미다조[1,5-a]퀸옥살린, 사이클로프로필메틸아미노 7-플루오로-4,5-디하이드로-4(R)-메틸-5-(2-피리딜메틸)이미다조[1,5-a)퀸옥살린-3-카복스아미드, 및 7-플루오로-4,5-디하이드로-4(R)-메틸-3-[5-(2-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-(2-피리딜메틸)이미다조[1,5-a]퀸옥살린으로 이루어진 군 중에서 선택된 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(LX)에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I), 챠트 A는 문헌[Chemical Abstracts]의 환 시스템 명명법에 따라 명명하고 번호를 정한다(문헌[Ring systems Handbook, Chemical Abstracts Service, Ring Systems File I, RF 23543, 1988 Edition] 또는 [Chemical Abstracts Science, Columbus, Ohio] 참조).
이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)은 특히 3,4,5,6,7,8 및 9 위치에 치환된 여러 치환체에 따라 많은 방법들에 의해 제조된다. 모든 경우에 있어서, 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)의 제조 방법은 2개의 연속방법으로 나타낼 수 있고 하기에 이를 더욱 상세히 설명할 것이다. 첫번째 부분은 적당히 치환된 방향족/헤테로 방향족 화합물을 비사이클릭 아미드 퀸옥살린(IV)으로 전환시키는 것이다. 두번째 부분은 적당히 치환된 이미다조 그룹 및 바람직한 엑소사이클릭 카보닐 작용기를 첨가하는 것이다. 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)이 신규하기 때문에 전체 화학 공정이 신규하다. 그러나, 각 단계는 본 기술 분야에 숙련된 자에게 알려져 있다. 공지된 화학 공정을 신규한 방식으로 조합하여 신규한 이미다조[1,5-a]퀸옥살린을 제조한다.
챠트 B는 2개의 상이한 방법에 의해 디아미노 화합물(II)을 상응하는 비사이클릭 아미드(IV)로 전환시키는 일반적인 공정들 중 하나를 개시하고 있다. 디아미노 화합물(II) 출발 물질은 본 기술 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있거나 또는 본 기술 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다. 한 방법에서, 디아미노 화합물(II)을 탄산염, 중탄산염, 휴니그(Hunig's) 염기 또는 트리에틸아민과 같은 약 염기를 갖는 DMF, THF, 아세토니트릴, 에탄올 또는 톨루엔과 같은 용매중에서 할로에스테르(III)와 반응시켜 상응하는 비사이클릭 아미드(IV)를 제조한다. 챠트 B에 개시된 제2방법은 디아미노 화합물(II)을 글리옥살산(CHO-COOH)(V)과 반응시켜 상응하는 불포화 비사이클릭 아미드(VI)를 제조한다. 이어서, 에탄올 중 나트륨 보로하이드라이드 또는 메탄올 중 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 공지된 방법에 의해 불포화 비사이클릭 아미드(VI)를 상응하는 비사이클릭 아미드(IV)로 환원시킨다[J. Med. Chem, 24, 93(1981) 참조]. 챠트 B의 방법은 W6, W7, W8및/또는 W9가 -CR#=이거나 -N=이든지에 관계없이 사용가능하므로 주요 중간체인 비사이클릭 아미드(IV)의 매우 일반적인 제조 방법이다.
챠트 C는 비사이클릭 아미드(IV)의 또다른 일반적인 제조방법을 개시하고 있다. 챠트 C의 방법은 하기 2가지 경우에 유용하다. 첫째, 목적하는 치환체가 이미 방향족/헤테로 방향족 환에 존재하는 경우 및 둘째, 전체 합성 방법을 통해 운반되지 않고 할로겐 원자를 치환(XIa→XIII)함으로써 오히려 후에 가하는 것이 좋은 치환체를 갖는 것을 원하는 경우이다. 상기 방법에서, 목적하는 비사이클릭 아미드(IV)에 대한 전구체를 환화하여 귄옥살린 환의 상부에 결합을 형성한다. 상기 방법은 W6, W7, W8및/또는 W9에서의 치환체가 -CH=가 아니고 R6, R7, R8및 R9가 -H가 아닌 경우에 특히 유용하다. R6, R7, R8또는 R9의 치환체를 작용화시키는 것을 원할 경우에는 챠트 C의 방법이 바람직하다. 할로-니트로(VII) 출발 물질들은 본 기술 분야에 숙련된 자들에게 공지되어 있거나 또는 본 기술 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로 부터 쉽게 제조할 수 있다. 2개의 할로 치환체가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 할로 그룹(XIa)은 하기에 기재된 바와 같이 최종 생성물(IV)에 남아있게 하거나 치환시키려는지에 따라 변할 것이다. 할로-니트로 화합물(VII)을 아미노-알콜(VIII)과 반응시켜 상응하는 니트로-알콜(IX)을 제조하고 이를 존스 산화법과 같은 공지된 방법에 의해 상응하는 산(X)으로 산화시킨다. 이어서 공지된 방법, 예를들면 알킬 할라이드, DMF 중 DBU와 같은 염기에 의해 상기 산(X)을 상응하는 니트로-에스테르(XI)로 전환시킨다. 또한 챠트 C는, 할로-니트로 화합물(VII)을 아미노-에스테르(XII)와 반응시켜 직접 니트로-에스테르(XI)를 제조함으로써 니트로-에스테르(XI)를 달리 제조할 수 있음을 개시하고 있다. 또한 니트로-산(X)은, 할로-니트로 화합물(VII)을 아미노-산(XIIa)과 반응시켜 니트로-산(X)을 제조함으로써 직접 제조할 수 있다. 비사이클릭 아미드(IV) 및 궁극적으로는 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)중에 할로겐을 남아있게 하려면 에탄올 중 탄소상 팔라듐, 에탄올중 탄소상 백금, 메탄올중 TiCl3상에서 수소를 사용하거나 또는 라니 니켈을 사용하여 환원시킴으로써 할로-니트로-에스테르(XIa)를 환화시킨다. 달리, R7또는 R9가 할로겐이 아닌 것을 원하는 경우, 할로-니트로-에스테르(XIa)의 친핵성(R-)치환으로, 할로겐이 친핵체로 치환된 상응하는 방향족 니트로-에스테르(XIII)(R7및 R9는 -H 또는 할로겐이 아니다)를 얻을 것이다. 따라서 니트로-에스테르(XIII) 또는 (XI)을 상기 기재된 바와 같이 환원시키고 환화하여 비사이클릭 아미드(IV)를 수득할 수 있다.
챠트 D는 상응하는 니트로-아민(XIV)으로부터 출발하여 비사이클릭 아미드(IV)를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 니트로 아민(XIV)을 할로에스테르(III)와 반응시켜 상응하는 니트로에스테르(XI)를 제조한다. 니트로 그룹을 환원시키고(탄소상 팔라듐 또는 TiCl3또는 라니 니켈), 에스테르 및 새로 제조된 아미노 그룹을 직접 환화하여 비사이클릭 아미드(IV)를 제조한다.
챠트 E는 주요 중간체인 비사이클릭 아미드(IV)를 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 이때 니트로메틸 화합물(XVI)로 출발하는 것이 유리하다. 메틸 그룹을 루테늄 테트라옥사이드에 의해 촉매화된 과망간산 칼륨 또는 차아염소산 나트륨과 같은 산화제를 사용하여 산으로 산화시켜 니트로산(XVII)을 제조한다. 이어서 니트로산(XVII)을 염화티오닐에 이어 수산화 암모늄(30% 수용액)과 같은 시약을 사용하여 상응하는 아미드(XVIII)로 전환시킨다. 이어서, 니트로아미드(XVIII)를 호프만-형 재배열(무수 3급-부탄올중 사아세트산 납)하여 재배열 생성물(XIX)을 제조한 후 할로에스테르(III)로 알킬화하여 알킬화된 재배열 생성물(XX)을 제조한다. 이어서, 알킬화된 재배열 생성물을 메탄올중에서 탄소상 팔라듐을 사용하여 수소화하여 아미노 알킬화된 재배열 생성물(XXI)을 얻은 후 촉매성 p-톨루엔 설폰산을 사용하거나 사용하지 않고 알콜(예:메탄올)중에서 교반함으로써 환화하여 N-치환된 비사이클릭아미드(XXII)를 제조한다. 실시예 19 내지 23은 W6이 -CF=인 상기 변형물을 개시하고 있다. 또한 상기 방법은 R6, R7, R8또는 R9가 -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, C1내지 C3알콕시, C1내지 C3티오알킬, -CN-, -NO2, -O-CH2-COOH인 경우에도 적용가능하다. 그 후 메탄올 중에서 염산을 사용하여 또는 메틸렌 클로라이드 중에서 트리플루오로아세트산을 사용하여 N-치환된 비사이클릭 아미드를 비사이클릭 아미드(IV)로 전환시킬 수 있거나 또는 직접 반응시켜 R3에서 측쇄를 형성할 수 있다. 달리, 호프만 재배열 생성물(XIX)을 메틸렌 클로라이드 중에서 트리플루오로아세트산과 반응시켜 니트로아민(XIV)을 수득할 수 있다. 니트로아민을 수소 및 탄소상 팔라듐을 사용하여 디아미노 화합물(II)로 환원시킬 수 있고 챠트 B의 방법에 따라 사용하거나 또는 챠트 D의 방법에 따라 그대로 사용할 수 있다.
또한 챠트 E는 호프만 재배열 생성물(XIX)로부터 비사이클릭 아미드(IV)를 제조하는 다른 공정을 개시하고 있다. 이러한 다른 방법에서는, 호프만 재배열 생성물( XIX)의 니트로 그룹을 수소 및 탄소상 팔라듐, TiCl3또는 라니 니켈을 사용하여 환원시켜 아민 아미드(XLV)를 얻는다. 그 후 아민 아미드(XLV)를 디할로 화합물(XLVI)로 아실화하여 디아미드(XLVII)를 얻는다. 디아미드(XLVII)의 보호 그룹을 메탄올중 염화 수소 또는 메틸렌 클로라이드 중 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거하여 브로모아민(XLVIII)을 얻은 후 휴니그 염기와 같은 염기 존재하에 톨루엔 중에서 가열하여 비사이클릭 아미드(IV)를 얻는다.
챠트 F는 비사이클릭 아미드(IV)의 또다른 제조방법을 개시하고 있다. 비사이클릭 아미드(IV)의 선행 제조 방법은 먼저 N5에서의 하부N에서 아민을 형성한 후 이를 상부질소와 함께 환화하여 사이클릭 아미드를 제조한다. 챠트 F에서의 방법은 역으로 되어 먼저 상부질소에서 아미드를 형성한 후 이를 N5질소와 함께 환화하여 목적하는 비사이클릭 아미드(IV)를 제조한다. 상기 방법에서는, 니트로-할로 화합물(XXIII)로 출발하여 할로겐을 에탄올 중 암모니아로 치환하여 아미노-니트로 화합물(XXIV)을 형성한다. 다른 방법으로는, 아미노-니트로 화합물(XXIV)로 출발하여 이를 디할로 카보닐 화합물(XXV)과 반응시켜 아사이클릭(acyclic) 아미드(XXVI)를 제조할 수 있다. 니트로 그룹은 공지된 방법에 의해 환원된 후 상부쇄 아사이클릭 아미드(XXVI)를 새로 제조한 아미노 그룹과 함께 환화하여 상응하는 비사이클릭 아미드(IV)를 제조한다.
챠트 G는 R4가 -H:-H이고, R3이 페닐(-) 또는 치환된 페닐일 때 바람직한 공정을 개시하고 있다. 출발 물질은 니트로-할로 화합물(XXVII)이며 이를 t-부틸아민 또는 베라트릴아민 같은 치환된 아민과 반응시켜 니트로 보호된-아민(XXVIII)을 제조한다. 이어서, 니트로 그룹을 공지된 방법, 예를들면 수성 메탄올 중 TiCl3, 아세트산 나트륨과 같은 염기 또는 에탄올중 라니 니켈을 사용하여 환원시켜 아미노 보호된-아민(XXIX)을 얻는다. 상기 보호된 아민을 톨루엔 및 디이소프로필에틸아민과 같은 용매중에서 에틸 옥살릴 클로라이드(XXX)와 반응시킨 후 가열하여 보호된 비사이클릭 아미드(XXXI)를 얻는다. 상기 보호된 비사이클릭 아미드(XXXI)에 이미다졸 환을 가해하기 기재된 바와 같이 보호된 트리사이클리 아미드(XXXIV)를 제조한다. 메틸렌 클로라이드중 트리플루오로아세트산을 이용하여 보호 그룹을 제거하여 트리사이클릭 아미드(XXXV)를 수득한다. 트리사이클릭 아미드(XXXV)를 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 환원시켜 트리사이클릭아민(XXXVI)을 얻은 후 N5에서 아실화(하기 기재된 바와 같이)하여 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)을 얻는다. 또한 탈보호와 환원 단계를 역순으로 수행할 수도 있다. 달리, 아미노 보호된-아민(XXIX)을 디할로 카보닐 화합물(XXV) 및 휴니그 염기 같은 염기와 반응시켜 보호된 아미드(XXXIA)를 제조한다. 그 후 보호된 아미드(XXXIA)의 보호 그룹을 메틸렌 클로라이드중 트리플루오로아세트산과 같은 시약과 반응시킴으로써 제거하여 비사이클릭 아미드(IV)를 제조한다.
챠트 H는 비사이클릭 아미드(IV)를 상응하는 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)으로 전환시키는 2가지 방법을 개시하고 있다. 한 방법은 N5에서 적당한 측쇄를 먼저 가하여 N5-치환된 비사이클릭 아미드(XXXII)를 제조한 후 이미다졸 환(적당히 치환된)을 형성하여 목적하는 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)을 얻는 방법이다. 다른 방법은 역으로 이미다졸 환을 먼저 형성하여 N5-비치환된 이미다졸(XXXIII)을 얻은 후 N5측쇄를 가하는 방법이다. 어느 방법에서나 N5측쇄를 가하는 2가지 방법이 있다. 하나는 THF와 휴니트 염기 같은 용매 시스템 중에서 비사이클릭 아미드(IV) 또는 N5-비치환된 비사이클릭 아미드(XXXIII)를 R5-X(이때, X는 양호한 이탈기이다)와 반응시키는 것이다. 다르게는, THF/아민 용매 시스템 중에서 비사이클릭 아미드(IV) 또는 N5-비치환된 이미다졸(XXXIII)을 포스겐(Cl-CO-Cl)과 접촉시킨 후 목적하는 친핵체와 반응시켜 염소를 치환시킨다. R4가 -CH3:-CH3이면 포스겐 방법을 사용하는 것이 바람직하다. R4가 -H:-H이면, 어느 방법이나 유용하다. 이미다졸 환은 공지된 화합물을 사용하여 공지된 방법에 의해 제조한다. 문헌[J. Med. Chem., 32, 2282(1989)], 미합중국 특허 제4,774,245호, 유럽 특허원 제344,943A호, 유럽 특허원 제347,094A호, 유럽 특허원 제320,136호, 유럽 특허원 제368,652A호 및 유럽 특허원 제283,102A호를 참조하시오. R3이 COOR3-1이고, R4가 -H:-H이고, R5는 -(CH2)n29-CO-(CH2)n28NR3-4R3-5일때 바람직한 방법이다. 출발 물질이 N5비치환딘 이미다졸(XXXIII)이고, 이를 α 할로-아미드와 반응시켜 화합물(I)을 수득한다. 또한 N5비치환된 이미다졸(XXXIII)을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 N5α 클로로 아미드를 얻을 수 있으며 이를 1차 또는 2차 아민과 반응시켜 화합물(I)을 얻을 수 있다.
챠트 I는 R3이 -CH2-O-R3-1또는 -CH2NR3-4R3-5이고, R4가 -H:-H이고, R5가 -(CH2)n29CO-(CH2)n28NR3-4NR3-5인 바람직한 공정을 개시하고 있다. 출발 물질은 N5비치환된 이미다졸(XXXIII)(이때, R3은 에스테르 또는 아미드 또는 산 클로라이드이다)이며, 이를 리튬 보로하이드라이드를 사용하여 환원시켜 화합물(XXXVII)을 얻는다. R-3 알콜을 보호하여 보호된 하이드록시 메틸(XXXVIIa)을 얻는다. N5측쇄를 보호된 알콜(XXXVIIa)에 가하여 보호된-R5(XXXVIII)를 얻은 후 탈보호된 -R5(XXXVIIIb)로 전환시킨다. 보호 그룹을 제거한 후, 화합물을 염화 티오닐로 처리한 다음 알콜의 나트륨을 첨가하여 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)을 얻는다. 달리, 중간체인 클로로 화합물을 아민으로 처리하여 또한 화합물(I)을 얻는다.
R4및 R5를 환화하여 헤테로사이클릭 환(I-R4/R5/R6-1)을 형성하는 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)은 챠트 J의 방법에 따라 제조한다. 디할로니트로 화합물(VII)을 선행 기재된 바와 같이 할로-니트로-산(X) 또는 할로-니트로-에스테르(XI)로 전환시킨다(챠트 C). 그 후, 상기 화합물들을 상기 기재된 바와 같이 비사이클릭 아미드(IV)로 전환시킨다. 이어서 비사이클릭 아미드(IV)를 R4가 에스테르 또는 카복실산으로 종결되거나 또는 알콜 또는 아민으로 종결되었는지에 따라 상이한 방법들에 의해 상응하는 4,5-사이클릭 아미드(XXXIX)로 전환시킨다. R4가 에스테르 또는 카복실산인 경우, 비사이클릭 아미드(IV)는 톨루엔 또는 메탄올과 같은 용매중에서 교반하여 환을 폐쇄시킨다. 가열하고 p-톨루엔 설폰산 또는 캄포설폰산과 같은 촉매를 가하여 환화의 완결을 촉진시킬 것이다. R4가 알콜 또는 치환된 아민으로 종결되면, 비사이클릭아미드(IV)를 가열하거나 가열하지 않고 THF, 톨루엔 및 메틸렌클로라이드와 같은 비양성자성 용매 중에서 카보닐 디이미다졸 또는 포스겐과 같은 카보닐 공급원과 함께(카보닐 공급원의 반응성에 따라 가열 여부를 선택한다) 교반하여 4,5-사이클릭 아미드(XXXIX)를 얻는다. 이어서 4,5-사이클릭 아미드(XXXIX)를 상기 기재된 표준 방법에 의해 상응하는 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)으로 전환시킨다.
챠트 K는 본 기술분야에 숙련된 자에게 명백한 바와 같이 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)을 다른 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)으로 전환시킬 수 있는 방법을 개시하고 있다. 예를들어, 한 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I) 최종 생성물은 R3이 에스테르(I-에스테르), -COOR3-1(C3-1)(예:-COO-(t-부틸))인 화합물이다. 상기 화합물은 본 기술 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 R3이 아미드 -CO-NR3-4R3-5(C3-2)인 화합물로 쉽게 전환시킬 수 있다. 또한, R3이 에스테르인 이미다조[1,5-a]킨옥살린(I)은 상응하는 산(I-산)으로 전환시킨 후 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 알루미늄 클로라이드와 같은 루이스 산의 존재하에 산 클로라이드를 방향족 시스템, 즉 벤젠과 반응시켜 R-3 아릴 케톤을 얻는다. 더우기, 상기 케톤을 하이드라이드 시약으로 처리하여 상응하는 알콜을 얻는다.
1,2,3-트리아졸-1-일(I-F-아릴-LXI)은 챠트 L에 설명된 바와 같이 제조한다. 출발 물질은 R3이 -COOR3-1(C3-1)(R3-1은 알킬이다)인 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)이다. 상기 화합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 트리플루오로아세트산으로 처리하여 알킬 그룹을 제거한다. 생성된 카복실산을 염화티오닐로 처리한 다음 나트륨 아지드로 처리하여 아실 아지드를 얻는다. 아지드를 탄화 수소 용매중에서 가열하여 분자 재배열한 후 불안정한 중간체를 메탄올로 트랩핑하여 카바메이트를 제조한다. 이어서 카바메이트를 하이드록사이드와 같은 강염기로 분해하여 아민(XLI)을 제조한다. 아민(XLI)을 산성 매질중에서 (나트륨)니트레이트로 처리한 후 나트륨 아지드로 처리하고 최종적으로 물로 처리하여 아지드(XLII)를 얻는다. 아지드(XLII)를 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 아세틸렌과 접촉 반응시켜 1,2,3-트리아졸-1-일(I-F-아릴-LXI)을 얻는다.
챠트 M에서 설명된 바와 같이 이성체 1,2,3트리아졸-4-일(I-F-아릴-LXXI/LXXII)을 제조하고 1,2,3-트리아졸-1-일(I-F-아릴-LXI)에 대한 출발 물질과 동일한 것을 사용하여 개시한다. 알킬 에스테르를 표준 환원법 및 위티그(wittig) 올레핀화법에 의해 올레핀(XLIII)으로 전환시킨다. 올레핀(XLIII)을 브롬으로 처리한 후 나트륨 아미드와 같은 강 염기로 디브로모 중간체를 처리하여 아세틸렌(XLIV)을 얻는다. 아세틸렌(XLIV)을 표준 조건하에 치환된 아지드와 접촉 반응시켜 이성체 1,2,3-트리아졸-4-일(I-F-아릴-LXXI/LXXII)의 혼합물을 얻는다.
챠트 N은 5,6-사이클릭 화합물(R4/R5/R6-2)을 제조하는 방법을 개시하고 있다. R5와 R6이 함께 헤테로사이클릭 환을 형성하는 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)은 몇몇 방법에 의해 제조한다. 예를들어, n14및 n15가 0이고, n13이 0이 아닌 경우에는 챠트 N의 방법에 의해 목적하는 5,6-환화 화합물을 제조하는 것이 바람직하다. 쉽게 구입되거나 본 기술분야에 숙련된 자들에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있는 니트로 화합물(LI)이 출발 물질이다. THF와 같은 용매중에서 0 내지 100°에서 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 니트로 화합물(LI)을 포스겐, 트리포스겐 또는 1,1'-카보닐디이미다졸과 반응시켜 사이클릭 아미드(LII)를 얻는다. 탄소상 팔라듐의 존재하에 에탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 수소화에 의해 사이클릭 아미드(LII)의 니트로 그룹을 환원시켜 아미노 사이클릭 아미드(LIII)를 얻는다. 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재하에 아미노사이클릭 아미드(LIII)를 클로로아세틸 클로라이드와 반응시킨 후 아실화된 물질을 THF 중에서 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기로 처리하여 비스-아미드(LIV)를 얻는다. 이어서 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)은 상기 기재된 바와 같이 비스-아미드(LIV)를 이소시나이드 시약으로 환화하여 제조한다. 챠트 G 및 H 참조. R5가 알킬 또는 알케닐 쇄를 함유하는 경우, THF 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 가열함으로써 니트로 아미노 에스테르(LV, 본 기술분야에 숙련된 자에게 공지되어 있다)로 부터 사이클릭 아미드(LII)를 제조한다.
n13및 n15가 0이고, n14가 1 내지 3일때 챠트 O에 설명된 방법에 의해 5,6-사이클릭-이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)을 제조하는 것이 바람직하다. 방향족 니트로 아미노 화합물(LVI)을 에틸 브로모아세테이트(또는 쇄 연장된 변형체) 및 디이소프로필에틸아민과 환류 반응시켜 혼합물을 수득한다. 혼합물을 에탄올 중 에톡사이드에 환류 노출시켜 목적하는 환화 아미드(LVII)를 얻는다. 환화 아미드(LVII)를 사용하는 것을 제외하곤 챠트 N에 대해 상기 기재된 방법에 따라 상응하는 중간체 및 목적하는 5,6-사이클릭-이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)을 얻는다. n13및 n14가 0이고, n15가 0이 아닌 경우에도 유사한 방법을 사용한다.
비사이클릭 아미드(IV) 또는 4,5-사이클릭아미드(XXXIX)의 R4가 -H:-CH3인 경우, 비대칭 중심이 있어 2개의 거울상 이성체, 즉 S 및 R을 가지며 이중 하나는 (+/d)이고 다른 하나는 (-/1)이다.
거울상이성체 (+) 및 (-)는 광학적으로 불순한(라세미, +) 혼합물과 동일한 방법에 유용하다. 그러므로 이들을 분리시키지 않고 라세미 형태로 사용할 수 있다. 그러나, 거울상 이성체 중 하나를 사용하는 것이 바람직하다면, 2가지 방법들로 광학적으로 순수한 형태를 제조할 수 있다. 이로 부터 제조된 라세미 비사이클릭 아미드(IV) 또는 다른 라세미 화합물은 본 기술 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 사용하여 분할시킬 수 있다. 예를들어 문헌[Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1,:Amines and Related Compounds, Paul Newman, Optical Resolution Information Center, Manhattan College, Riverdale, NY, 10471, 1978]참조. 예를들어, 상기 언급한 라세미 혼합물(IV)을 (+)타르타르산 또는 달리 (-)-타르타르산과 같은 광학적으로 활성인 산으로 처리하여 부분 입체이성체 염의 혼합물을 수득하며, 이를 분별 결정에 의해 가장 유리하게 분리하여 라세미 혼합물 중 하나의 거울상이성체만을 함유한 염을 수득할 수 있다. 기타 적합한 광학적으로 활성인 산은 (-)-디벤조일타르타르산, (+)-캄포르산, (+)-및 (-)-말산 및 (+)-캄포르-10-설폰산을 포함한다. 부분입체 이성체 염을 염기와 반응시킴으로써 유리 아미노 화합물과 같은 목적하는 거울상 이성체를 얻는다. 또한, 라세미(x)를 메틸 벤질 아민과 같은 광학적으로 활성인 아민으로 처리하고 분별 결정하여 라세미 혼합물 중 하나의 거울상 이성체만을 함유하는 염을 수득한다. 부분입체이성체 염을 산과 반응시킴으로써 유리 카복실산과 같은 목적하는 거울상 이성체를 얻는다. 달리(챠트 C 참조), (+) 또는 (-)아미노산(XIIa)을 할로-니트로(VII)에 가하여 산(X)을 얻을 수 있다. 산(X)을 촉매에 의해 수소화하여 광학적으로 순수한 비사이클릭 아미드(IV)를 직접 얻는다. 따라서, 출발 아미노산[(+) 또는 (-)]의 키랄에 따라 일반식(IV)의 상응하는 거울상이성체로 순수한 화합물을 제조할 수 있다. 이어서, 상기 광학적으로 순수한 화합물들을 라세미 혼합물과 동일한 방식으로 사용한다. 본 특허 출원에서 사용할 때, 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)이란 용어는 거울상이성체 뿐만아니라 이들의 광학적 불순물 형태를 포함하며, 이들 중 가장 일반적인 것은 라세미 혼합물(±, ㎗)이다.
이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)은 아민이다. 대부분이 염을 형성하지 않고 일부가 염을 형성한다. 염을 형성할 수 있다면, 그들의 수용해도가 증가하기 때문에 염들을 제조하는 것이 바람직하다. 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)의 염을 제조할 때, 이들은 충분한 농도의 산과 반응시킴으로써 제조된다. 약학적으로 허용되는 염은 무기산과 유기산의 염을 모두 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 수 용해도가 높은 화합물을 제조하기 때문에 상응하는 유리 아민보다 바람직하다. 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 메탄설폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, CH3-(CH2)n-COOH(n은 0 내지 4이다), HOOC-(CH2)n-COOH(n은 상기 정의한 바와 같다)의 염들을 포함한다.
R3이 -COOR3-1, 아릴 또는 -CO-NR3-4R3-5인 것이 바람직하다. R3이 아릴이면, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일 또는 치환된 페닐이 바람직하다. R3-2가 C2내지 C4알킬 및 C3내지 C5사이클로알킬인 것이 바람직하다. R3-2가 -F, t-부틸 및 사이클로프로필인 것이 더욱 바람직하다. R5는 유리되거나 R4또는 R6과 함께 환화될 수 있다. R5는 환화되지 않는 것이 바람직하다. n28및 n29가 0인 것이 바람직하다. R4가 α-R4-5:β-R4-6(이때, R4-5및 R4-6은 -H:-H 또는 C1알킬:C1알킬이다)인 것이 바람직하다. R5는 -(CH2)n29-CO-(C1내지 C6알킬), -(CH2)n29-CO-(CH3)n28-NR5-4R5-5, -(CH2)n29-CO-아릴, -(CH2)n29-CO-O-(C1내지 C6알킬), -(CH2)n29-CO-(C3내지 C7사이클로알킬) 및 -(CH2)n29-CO-R3-13으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다. R5는 -(CH2)n29-CO-(CH3)n28-NR5-4R5-5, -(CH2)n29-CO-아릴 및 -(CH2)n29-CO-O-(C1내지 C6알킬)인 것이 더욱 바람직하다. w6, w7, w8및 w9모두가 -CRx=(이때, R은 -H이다)인 것이 바람직하다. 또한 w6또는 w7이 -CF=, -CCl= 또는 -CCH3=인 것이 바람직하다. 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)이 실시예 30, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 45B, 47 내지 87, 89 내지 93, 100, 102, 104 내지 244, 248 내지 258과 259 내지 273, 275, 305 내지 318, 320 내지 362, 367 내지 559의 화합물 뿐만 아니라 실시예 281 내지 285, 289, 290의 4,5-환화 화합물 및 실시예 363 내지 366의 5,6-환화 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)은 실시예 30, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 45B, 47 내지 87, 89 내지 93, 100, 102, 104 내지 244, 248 내지 258가 259 내지 273, 275, 305 내지 318, 320 내지 362, 367 내지 431의 화합물 뿐만 아니라 실시예 281 내지 285, 289, 290의 4,5-환화 화합물 및 실시예 363 내지 366의 5,6-환화 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 더욱 바람직하다. 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)은 실시예 51, 113, 128, 136, 332 내지 334, 336, 338, 361, 393, 402, 405, 407, 409, 411 내지 413, 422 내지 424 및 426의 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 더더욱 바람직하다.
본 발명의 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)은 디아제팜과 같은 기타 공지된 불안제거 화합물보다 비교적 높은 불안 제거 활성 및 보다 낮은 진정 활성을 가지므로 소량의 투여량으로는 불안 제거제로서 및 다량의 투여량으로는 진정제로서 유용하다.
이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)은 경구 또는 비경구적으로 활성이 있다. 경구 투여의 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)은, 본 기술 분야에 숙련된 자들에게 공지된 바와 같이, 정제 또는 캡슐과 같은 고형 투여 형태로 투여할 수 있거나 또는 엘릭시르, 시럽 또는 현탁액과 같은 액체 투여 형태로 투여할 수 있다. 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)은 고체 투여 형태로 즉 정제로 투여하는 것이 바람직하다.
불안 제거 효과를 위해서는, 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)은 하루에 1 내지 3회로 약 0.125mg 내지 약 100mg/인체의 양으로 투여해야 한다. 약 0.25 내지 약 50mg/일의 양으로 분할하여 투여하는 것이 바람직하다.
진정/수면 효과를 위해서는, 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)을 바람직하게는 잠자리에 들때 또는 진정시킬 필요가 있을 때 약 0.125mg 내지 약 500mg/인체의 양으로 투여해야 한다. 진정/수면 투여량은 약 0.25mg 내지 약 50mg/인체의 양이 바람직하다.
정확한 투여량 및 투여 횟수는 사용할 특정 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I), 치료할 특정 상태, 치료할 상태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중 및 일반적인 신체적 상태에 따라, 본 기술분야에 숙련된 자에게 잘 알려진 바와 같이 개인이 선택할 수 있는 기타 변형에 따라 달리 투여할 수 있고 환자의 혈액 중 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)의 혈중 농도 및/또는 치료할 특정 상태에 대한 환자의 반응을 측정함으로써 보다 정확히 투여량 및 투여횟수를 결정할 수 있다.
본 발명의 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(LX)은 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)과 완전히 동일한 방법으로 동일한 상태를 치료하는데 유용하다.
[정의 및 규약]
하기 정의 및 설명은 명세서와 특허청구범위를 포함하는 전체 문헌에 걸쳐 사용된 용어에 관한 것이다.
[일반식에 대한 규약 및 변수에 대한 정의]
명세서 및 특허청구범위에서 각종 화합물 또는 분자 단편을 나타내는 화학 일반식은 명백히 정의된 구조적 특징외에 가변 치환체를 함유할 수 있다. 각종 가변 치환체들은 문자 또는 문자 아래에 수치 첨자, 예를들면 Z1또는 Ri(i는 정수이다)로 정의된다. 상기 가변 치환체들은 일가 또는 이가이며, 즉 1 또는 2개의 화학 결합에 의해 일반식에 결합된 그룹을 나타낸다. 예를들어, 일반식 CH3-C(=Z1)H에 결합되면 그룹 Z1은 이가 가변 치환체를 나타낸다. 일반식 CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H에 결합되면 그룹 Ri및 Rj는 일가 가변 치환체를 나타낸다. 화학식을 상기 기재된 바와 같이 선형 방식으로 나타내면 괄호안의 가변 치환체는 괄호에 들어있는 가변 치환체의 바로 왼편 원자에 결합된다. 2개 이상의 연속 가변 치환체들이 괄호안에 있으면, 각각의 연속 가변 치환체는 괄호안에 들어있지 않은 왼편의 선행 원자에 결합된다. 따라서, 상기 일반식에서, Ri와 Rj둘다 선행 탄소 원자에 결합된다. 또한, 스테로이드와 같이 탄소 원자의 번호매기는 시스템이 확립된 임의의 분자의 경우, 상기 탄소 원자는 Ci(이때 i는 탄소원자 번호에 상응하는 정수이다)로서 나타낸다. 예를들어, C6은 스테로이드 화학 분야에 숙련된 자에 의해 통상적으로 나타낸 바와 같이 스테로이드 중심에서의 6 위치 또는 탄소수를 나타낸다. 마찬가지로 R6이란 용어는 C6위치에서의 가변 치환체(일가 또는 이가)를 나타낸다.
선형 방식으로 나타낸 이들의 화학식 또는 일부는 선형 쇄의 원자를 뜻한다. -기호는 일반적으로 쇄에서의 2개 원자 사이의 결합을 나타낸다. 따라서, CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3는 2-치환된 -1-메톡시프로판 화합물을 뜻한다. 유사한 방법으로, =기호는 이중 결합, 예를들면 CH2=C(Ri)-O-CH3를 나타내며 ≡기호는 삼중 결합, 예를들면 HC≡C-CH(Ri)-CH2CH3를 나타낸다. 카보닐 그룹은 2가지 방법, 즉 -CO- 또는 -C(=O)-중 하나로 나타내며 간단하므로 -CO-가 바람직하다.
사이클릭(환)화합물 또는 분자 단편의 화학식은 선형 방식으로 나타낼 수 있다. 따라서, 화합물 4-클로로-2-메틸피리딘은 별표(*)로 나타낸 원자가 서로 결합되어 환을 형성한다는 규약으로 N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H으로 선형 방식으로 나타낼 수 있다. 마찬가지로, 사이클릭 분자, 4-(에틸)-1-피페라지닐은 -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2로 나타낼 수 있다.
본원의 임의의 화합물에 대한 강성 사이클릭(환)구조식은 강성 사이클릭 화합물의 각각의 탄소 원자에 결합된 치환체의 환의 평면에 대한 배향을 정한다. 사이클릭 시스템, -C(X1)(X2)-의 일부인 탄소 원자에 결합된 2개의 치환체를 갖는 포화 화합물의 경우, 2개의 치환체들은 환의 축 위치 또는 적도면 위치에 있을 수 있고 축/적도면 사이로 변할 수 있다. 그러나 환에 대한 2개의 치환체 위치는 고정되어 있다. 때때로 치환체 중 하나는 환 평면의 상부 또는 하부(축)보다는 환 평면내(적도면)에 있을 수 있지만 치환체 하나는 항상 다른 치환체 상부에 있다. 상기 화합물을 나타내는 화학 구조식에서, 또다른 치환체(X2)하부에 있는 치환체(X1)는 알파(α)형태로 있는 것으로 확인되며 탄소 원자에 대한 결합을 파선, 대쉬 또는 점선, 즉 기호 --- 또는 …으로 나타낸다. 다른 치환체(X1) 상부에 결합된 상응하는 치환체(X2)는 베타(β)형태로 존재하며 탄소 원자에 대한 결합을 선으로 나타낸다.
가변 치환체가 이가인 경우, 원자가는 변수의 정의에서 함께 또는 분리해서 또는 둘다에서 얻을 수 있다. 예를들어 C(=Ri)-와 같이 탄소원자에 결합된 변수 Ri는 이가일 수 있고, 옥소 또는 케토로 정의될 수 있다(따라서 카보닐 그룹(-CO-) 또는 2개의 분리되어 결합된 1가 가변 치환체 α-Ri-j및 β-Ri-k로서 형성된다). 이가 변수, Ri는 2개의 일가 가변 치환체로 이루어진 것으로 정의되며, 이가 변수를 정의하는데 사용되는 규약은 α-Ri-j:β-Ri-k또는 이들의 몇몇 변형 형태이다. 이러한 경우, α-Ri-j및 β-Ri-k둘다 탄소원자에 결합되어 -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-이 된다. 예를들어, 이가 변수 R6, -C(=R6)-가 2개의 일가 가변 치환체로 이루어진 것으로 정의될 때, 2개의 일가 가변 치환체들은 α-R6-1:β-R6-2,…α-R6-9:β-R6-10등으로 -C(α-R6-1)(β-R6-2),…-C(α-R6-9)(β-R6-10)- 등이 된다. 마찬가지로, 이가 변수 R11즉 -C(=R11)-의 경우, 2개의 일가 가변 치환체는 α-R11-1:β-R11-2이다. 별개의 α 및 β 배향이 존재하지 않는 환 치환체(환에서 탄소와 탄소의 이중 결합이 존재하기 때문에) 및 환의 일부가 아닌 탄소 원자에 결합된 치환체에 대해 상기 규약이 여전히 적용되지만, α 및 β 표시는 생략한다.
이가 변수가 2개의 개별 일가 가변 치환체로서 정의할 수 있는 것과 같이, 2개의 별개의 일가 가변 치환체들을 함께 결합되어 이가 변수를 형성하는 것으로 정의될 수 있다. 예를들어 일반식 -C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1및 C2는 임의로 각각 제1 및 제2탄소로 정의한다)에서, Ri및 Rj는 함께 결합되어 (1) C1과 C2사이에 제2결합을 형성하거나 또는 (2) 옥사(-O-)와 같은 이가 그룹 및 일반식을 형성함으로써 에폭사이드를 나타내는 것으로 정의할 수 있다. Ri가 Rj가 결합되어 보다 복잡한 실체, 예를들면 그룹 -X-Y-를 형성하면, 실체의 배향은 상기 일반식의 C1이 X에 결합되고 C2가 Y에 결합되도록 된다. 따라서, 상기 규약에 의해 …R1및 R2가 결합되어 -CH2-CH2-O-CO-를 형성…이란 말은 카보닐이 C2에 결합되는 락톤을 뜻한다. 그러나, Rj및 Ri가 결합되어 -CO-O-CH2-CH2-를 형성…를 나타내면, 상기 규약은 카보닐이 C1에 결합되는 락톤을 뜻한다.
가변 치환체중 탄소원자 함량은 하기 두가지 방법 중 하나로 나타낸다. 첫째 방법은 C1내지 C4(1과 4는 변수 내의 탄소 원자의 최소 및 최대 수를 나타내는 정수이다)와 같은 변수의 전체 명칭 앞에 접두사를 사용하는 것이다. 접두사는 변수와 공간이 띄어진다. 예를들어 C1내지 C4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 뜻한다(반대되는 특정한 지적이 없는한 이들의 이성체를 포함). 단일 접두사가 주어지면, 접두사는 정의할 변수중 전체 탄소 원자 수를 나타내는 것이다. 따라서 C2내지 C4알콕시카보닐은 그룹 CH3-(CH2)n-O-CO-(이때, n은 0, 1 또는 2이다)을 나타낸다. 정의의 각각 일부만의 탄소 원자 함량은 괄호안에 Ci-Cj를 쓰고 정의할 정의의 부분 바로 앞에(중간에 공간 없이) 놓아 나타내는 것이 두번째 방법이다. 상기 선택적인 규약에 의해, (C1내지 C3)알콕시카보닐은 C1내지 C3이 알콕시 그룹의 탄소 원자 함량만을 나타내는 것이므로 C2내지 C4알콕시카보닐과 동일한 의미를 갖는다. 마찬가지로, C2내지 C6알콕시알킬 및 (C1내지 C3)알콕시(C1내지 C3)알킬은 2 내지 6개의 탄소원자를 함유한 알콕시알킬 그룹을 뜻하지만, (C1내지 C3)알콕시(C1내지 C3)알킬은 알콕시 또는 알킬 부분이 단독으로 4 또는 5개의 탄소원자를 함유함을, C2내지 C6알콕시알킬은 상기 그룹들중 어느 하나가 3개의 탄소원자에 한정됨을 나타내기 때문에 2개의 정의는 상이하다.
특허청구범위가 상당히 복잡한(사이클릭)치환체를 포함할 때, 그러한 특정 치환체를 명명하고 설명하는 구 마지막에 챠트(상기 특정 치환체의 화학 구조식을 또한 나타낸다)들 중 하나에 있는 동일한 명명/설명에 상응한다는 표시를 괄호안에 넣어 표시할 것이다.
[정의]
모든 온도는 섭씨 온도로 나타낸다.
TLC는 박층 크로마토그라피를 뜻한다.
THF는 테트라하이드로푸란을 뜻한다.
DMF는 디메틸포름아미드를 뜻한다.
DBU는 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔을 뜻한다.
식염수는 염화 나트륨 포화 수용액을 뜻한다.
IR은 적외선 분광법을 뜻한다.
NMR은 핵(양자) 자기 공명 분광법을 뜻하고, 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 하향으로 기록된다(ppm(δ)).
는 페닐(C6H5)을 뜻한다.
MS는 m/e 또는 질량/전하 단위로 나타낸 질량 분광법을 뜻한다. [M+H]+는 모(parent)원자와 수소 원자의 양 이온을 뜻한다. EI는 전자 충격을 뜻한다. CI는 화학 이온화를 뜻한다. FAB는 고속 원자 충격을 뜻한다.
휴니그 염기는 디이소프로필에틸아민을 뜻한다.
[α]25는 나트륨 D 라인과 25°에서 장치 편광의 회전 각도를 뜻한다(5893A).
에테르는 디에틸 에테르를 뜻한다.
알콜은 에틸 알콜을 뜻한다.
약학적으로 허용되는 이란 용어는 약리학적/독물학적 관점에서 환자에게, 또한 조성, 제형, 안정성, 환자 수용성 및 생체내 효율에 관한 물리/화학적 관점에서 약학 제조업자에게 허용되는 특성 및/또는 물질을 뜻한다.
약학적으로 허용되는 음이온성 염은 메실레이트, 클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 시트레이트, CH3-(CH2)n1-COO-1(n1은 0 내지 4이다),-1OOC-(CH2)n1-COO-1(n1은 상기 정의한 바와 같다),-1OOC-CH=CH-COO-1,-COO-1을 포함한다.
용매 쌍을 사용할 때 사용한 용매의 비는 용량/용량(v/v)이다.
용매중 고형물의 용해도를 사용할 때 고형물과 용매의 비는 중량/부피(wt/v)이다.
[실시예]
추가의 수고없이, 본 기술 분야에 숙련된 자들은 선행 설명으로부터 본 발명을 완전히 수행할 수 있으리라 생각된다. 하기 상세한 실시예는 각종 화합물의 제조방법 및/또는 본 발명의 각종 방법을 수행하는 방법을 설명하고 있고 단지 예시 목적으로 고려한 것이지 어떤 식으로든지 선행 개시내용을 제한하려는 것이 아니다. 본 기술 분야에 숙련된 자들은 반응물 및 반응 조건과 기술 둘다에 대해 적절한 변형 방법을 즉시 알 것이다.
2-포르밀아미노에탄아미드옥심(5.49g, N-포르밀아미노-아세토니트릴 및 하이드록실아민으로 부터 제조), 트리에틸아민(7.19) 및 디클로로메탄(50)의 혼합물을 0℃에서 교반한다. 상기 혼합물에 3급-부틸아세틸 클로라이드(7.16)를 5 내지 10분간에 걸쳐 적가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 추가의 트리에틸아민 및 3급-부틸 아세틸 클로라이드를 가한다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후 감압하에 용매를 제거한다. 물(25)을 잔사에 가하고 혼합물을 약 24시간 동안 100℃로 가열한다. 냉각한 후 염화 나트륨을 가하고 혼합물을 디클로로메탄, 물 및 식염수 사이에 분배한다. 유기 상을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 이어서 상기 고형물을 메탄올/디클로로메탄(4/96)을 사용하여 용출시켜 실리카겔(300)상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획물을 수집하고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
5-(2,2-디메틸프로필)-3-N-포르밀아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸(제조예 1, 4.94g), 트리에틸아민(10.5) 및 디클로로메탄(50)에 옥시염화 인(3.84g)을 0℃에서 적가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 수(25) 중 탄산 나트륨(2.65g)을 가한다. 반응 혼합물을 50분 동안 교반하고 디클로로메탄과 식염수 사이에 분배한다. 상을 분리하고 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1/3)으로 용출시켜 실리카겔(300) 상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
0℃에서 냉각시킨 250의 에틸 아세테이트 중 8.90g(81.5밀리몰)의 2-아미노페놀과 11.4(81.5밀리몰)의 트리에틸아민의 혼합물에 6.5(81.5밀리몰)의 클로로아세틸 클로라이드를 수분간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 100분 동안 0℃에서 교반한 후 식염수, 수성 중탄산 나트륨 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 디클로로메탄올 잔사에 가하고 생성된 고형물을 수집하고 건조시켜 표제 화합물을 얻었다(융점 133-134°);
14.55g(78.4밀리몰)의 2-클로로-N-(2-하이드록시페닐)아세트아미드(제조예 3)와 10:1(중량/중량)비의 메탄설폰산과 오산화인을 밤새 교반함으로써 제조된 약 35의 용액의 혼합물을 2시간 동안 100°에서 교반하면서 가열한 후 얼음에 부었다. 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 수성 중탄산 나트륨으로 세척하고 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물을 디클로로메탄으로 용출시켜 실리카겔(600) 상에서 크로마토그라피하고 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 액체 형태로 수득한다.
25의 DMSO중 8.34g(49.8밀리몰)의 2-클로로-N-(2-하이드록시페닐)아세트아미드(제조예 4)와 0.75g(5밀리몰)의 요오드화 나트륨의 혼합물에 3.56g(5.47밀리몰)의 나트륨 아지드를 가하였다. 온화한 발열 반응이 일어났다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 에테르와 식염수 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(5/95)으로 용출시켜 실리카겔(700)상에서 크로마토그라피하고 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
무수 에탄올(150)중 8.28g(47.5밀리몰)의 2-(아지도메틸)벤즈옥사졸(제조예 5)과 0.526g의 챠콜(charcoal)상 10% 팔라듐의 혼합물을 40분 동안 36psi 수소 압력하에 진탕시킨다. 이어서 촉매를 여과하고 여액을 농축시킨다. 조 생성물을 메탄올/디클로로메탄(2/98)으로 용출시켜 실리카겔(700)상에서 크로마토그라피하고 적당한 분획물을 모아 농축시켜 생성물을 수득한다. 에틸 에테르/헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다(융점 46.5-47.5°);
4.29g(28.9밀리몰)의 2-(아미노메틸)벤즈옥사졸(제조예 6)과 20의 에틸 포르메이트의 혼합물을 2시간 동안 80°에서 가열한 후 과잉 에틸 포르메이트를 감압하에 제거한다. 잔사를 메탄올/디클로로메탄(2/98)으로 용출시켜 실리카겔(350) 상에서 크로마토그라피하고 적당한 분획물을 모아 농축시켜 생성물을 수득하고 이를 디클로로메탄/헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다(융점 98-99°);
0°에서 교반시킨 2.83g(16.1밀리몰)의 2-(N-포르밀아미노메틸)벤즈옥사졸, 7.39(53.0밀리몰)의 트리에틸아민 및 30의 디클로로메탄에 5의 디클로로메탄중 2.71g(17.7밀리몰)의 옥시염화 인을 적가한다. 반응 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반한 후 20의 수중에 용해시킨 2.81g의 탄산 나트륨을 가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 디클로로메탄과 수성 중탄산 나트륨 사이에 분배한다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(10/90)으로 용출시켜 실리카겔(325) 상에서 크로마토그라피하고 적당한 분획들을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
THF(50) 중 에틸 브로모아세테이트(III, 13.3)의 용액을 THF(22) 및 메틸렌 클로라이드(22)중 1,2-페닐렌디아민(II, 10.0g) 및 트리에틸아민(16.8)의 교반 용액에 2시간에 걸쳐 가한다. 상기 혼합물을 3시간 동안 60°에서 가열하고 농축시킨다. 생성 고형물을 현탁시키고 헥산(250) 및 물(150)중에서 격렬히 진탕시킨다. 헥산 층을 경사 분리하고 상기 공정을 부가적인 250분량의 헥산을 사용하여 2회 반복한다. 고형물을 여과하고 건조시키고 메틸렌 클로라이드/헥산으로 재결정하여 목적하는 생성물을 고형물로 수득한다. 농축시킨 여액을 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(25/75)로 용출시켜 플래시(flash) 크로마토그라피에 의해 정제하여 추가로 표제 화합물을 수득한다.
1,2-페닐렌디아민(II, 7.55g), 에틸 2-브로모이소부티레이트(III, 12.8), 디이소프로필아민(15.5) 및 DMF(30)의 혼합물을 5시간 동안 110°로 가열한 후 추가로 에틸 브로모이소부티레이트(III, 0.5) 및 디이소프로필에틸아민(0.8)을 가한다. 2시간 동안 더 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각하고 DMF를 감압하에 제거한다. 잔사를 냉동기에 밤새 저장한 후 에틸 아세테이트, 물 및 식염수 사이에 분배한다. 상을 분리하고 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/디클로로메탄(20/80)으로 용출시켜 크로마토그라피한다. 생성물을 컬럼에서 결정화시킨다. 생성물을 디클로로메탄/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
문헌[J. Med. Chem., 24, 93(1981)]의 방법에 따라, 글리옥실산(29.4)을 15°에서 4-클로로-1,2-페닐렌디아민(38.0g) 및 메틸렌(1.87ℓ)의 용액에 가한다. 상기 용액을 20 내지 25℃에서 24시간 동안 교반하고 농축시킨다. 잔사를 물(4×608), 이소프로판올(145)로 세척하고 감압하에 건조시켜 고형물을 수득한다. 고온(약 90°)의 2-메톡시에탄올(1.49ℓ 및 0.927ℓ)로 연속 2회 재결정하여 표제 화합물을 수득한다.
나트륨 보로하이드라이드(5.10g)을 6-클로로-1,2-디하이드로퀸옥살린-2-온(5.60g)과 에탄올(200ml)의 혼합물에 가한다. 생성 용액을 20 내지 25°에서 2.5시간 동안 교반한다. 상기 물질을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고 상을 분리하여 유기상은 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 고형물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 수득한다.
2,4-디플루오로니트로벤젠(VII, 19.20g), 글리신 에틸에스테르 하이드로클로라이드(XII, 16.52g) 및 아세토니트릴(50)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민(42)를 가한다. 온화한 발열 반응이 일어난다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다(냉각시키지 않고). 아세토니트릴을 감압하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배한다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 고형물 형태로 생성물을 수득한다(TLC에 의해 단일 스포트).
N-(5-플루오로-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르(XI, 실시예 5, 28.60g), 탄소상 팔라듐(10%, 1.01g) 및 메탄올(500)의 혼합물을 파르 쉐이커에서 45psi 수소 압력하에 진탕시킨다. 2시간 후, 추가로 탄소상 10% 팔라듐 촉매 0.54g을 가한다. 상기 혼합물을 42psi에서 1시간 동안 진탕시킨 후 촉매는 여과에 의해 제거한다. p-톨루엔설폰산(0.314g)을 여액에 가한다. 상기 용액을 감압하에 약 250의 부피로 농축시킨 후 20 내지 25℃에서 교반한다. 그 후 상기 반응 혼합물을 추가로 농축시키고 디클로로메탄을 가한다. 형성된 고형물을 수집하고 디클로로메탄/메탄올(98/2)로 용출시켜 실리카겔(컬럼) 800상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획물을 모아 농축시키고 소량의 디클로로메탄으로 연마한다. 고형물을 수집하고 건조시키고 디클로로메탄으로 재차 연마하고 재건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
2,4-디플루오로니트로벤젠(VII, 9.69g), 2-아미노이소부티르산(XII, 9.42g; 주의-1.1당량이 충분할 것이다), 탄산 칼륨(21.04g), 아세토니트릴(15) 및 물(25)의 혼합물을 28시간 동안 80°로 가열한다. 따뜻한 반응 혼합물을 분별 깔때기에 붓고 층을 분리한다. 하부 층은 버리고 상부 층은 고진공하에 용매를 제거한 후 다음 단계에서 그대로 사용한다.
상기로부터의 조 생성물을 탄산 칼륨(12.4g) 및 DMF(50)와 함께 0°에서 교반한다. 요오드화 메틸(15)을 가하고 반응 혼합물을 20 내지 25°로 서서히 가온하면서 일주일에 걸쳐 교반한다. 그후 DMF를 감압하에 제거하고 잔사를 에테르, 물 및 수성 중탄산 나트륨 사이에 분배한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시키며 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(10/90)으로 용출시켜 실리카겔(600)상에서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 수득한다.
N-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-메틸알라닌 메틸 에스테르(XI, 실시예 7, 11.2g), 탄소상 팔라듐(10%, 0.63g) 및 메탄올(350)의 혼합물을 1.5시간 동안 44psi의 수소 압력하에 진탕시킨다. 추가로 탄소상 팔라듐(10%, 0.23g)을 가하고 상기 혼합물을 36psi에서 45분 동안 더 진탕시킨다. p-톨루엔설폰산(0.46g)을 가하고 촉매를 여과하여 제거한다. 여액을 약 150로 농축시키고 75분 동안 80°에서 가온시킨다. 그 후 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄/메탄올(98/2)로 용출시켜 실리카겔(700)상에서 크로마토그라피한다. 생성물을 메탄올/디클로로메탄/헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
2,4-디클로로니트로벤젠(VII, 20.0g) 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(VIII, 80)의 용액을 68시간 동안 110°에서 교반한다. 20 내지 25°로 냉각한 후, 물을 가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고 상을 분리하고 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 추가의 정제없이 그대로 사용할 정도로 충분히 순수한(90%) 목적하는 생성물을 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정함으로써 분석용 샘플을 제조하여 표제 화합물을 수득한다.
TLC에 의해 측정한 바와 같이 반응이 완결될 때까지 0℃에서 2-[N-(5-클로로-2-니트로페닐)]아미노-2-메틸-1-프로판올(IX, 실시예 9, 26.9g) 및 아세톤(2.05ℓ)의 용액에 존스 시약(2.67M)을 매 15분마다 분취량(40, 20, 20, 20및 10)으로 가한다. 이소프로판올(150)을 가하고 상기 혼합물을 20 내지 25°로 가온시킨다. 혼합물을 여과하고 고형물을 아세톤으로 수차례 세척한다. 여액을 합하여 농축시키고 에테르(800)와 수산화 칼륨(10%, 3×100) 사이에 분배한다. 염기성 층을 산성화하고(3N 염산) 메틸렌 클로라이드(3×180)로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
N-(5-클로로-2-니트로페닐)-2-메틸알라닌(X, 실시예 10, 22.3g), DMF(260), 탄산 칼륨(35.6g) 및 요오도메탄(26.9)의 혼합물을 16시간 동안 20 내지 25°에서 교반한다. 수성 후처리(에테르, 물 및 식염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키는)한 후 표제 화합물을 수득한다.
수성 삼염화 티탄(20%, 260)을 N-(5-클로로-2-니트로페닐)-2-메틸알라닌 메틸 에스테르(XI, 실시예 11, 14.1g), 나트륨 아세테이트(240g), 메탄올(504) 및 물(156)의 혼합물에 10분 간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 20 내지 25°에서 2.5시간 동안 교반한다. 상기 물질을 수성 중탄산 나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고 상을 분리하고 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 가열하면서 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
2,3-디클로로니트로벤젠(VII, 20.0g) 및 2-아미노-2-메틸-2-프로판올(VIII, 80)의 용액을 50시간 동안 110°에서 교반한다. 20 내지 25°로 냉각한 후, 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 분배하고 상을 분리하여 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산(1/3)으로 용출시키는 플래시 크로마토그라피에 의해 분석용 샘플을 제조한다. 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
TLC 분석에 의해 측정한 바와 같이 반응이 완결될 때까지 0℃에서 2-[N-(6-클로로-2-니트로페닐)]아미노-2-메틸-1-프로판올(IX, 실시예 13, 21.6g) 및 아세톤(1.65ℓ)의 용액에 존스 시약(2.67M)을 매 15분마다 분취량(30, 15, 10및 5)으로 가한다. 1시간 후 이소프로판올(90)을 가하고 상기 혼합물을 20 내지 25°로 가온시킨다. 혼합물을 여과하고 고형물을 아세톤으로 수차례 세척한다. 여액을 합하여 농축시키고 에테르(1.0ℓ)와 수산화 칼륨(10%, 3×100) 사이에 분배한다. 염기성 층을 산성화하고(3N 염산) 메틸렌 클로라이드(3×200)로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용할 정도로 충분히 순수한 표제 화합물을 수득한다.
N-(6-클로로-2-니트로페닐)-2-메틸알라닌(X, 실시예 14, 11.4g), DMF(130), 탄산 칼륨(18.2g) 및 요오도메탄(13.8)의 혼합물을 16시간 동안 20 내지 25°에서 교반하고 물로 희석하고 에테르로 수차례 추출한다. 에테르 상을 합하여 물 및 식염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수성 삼염화 티탄(20%, 375)을 N-(6-클로로-2-니트로페닐)-2-메틸알라닌 메틸 에스테르(XI, 실시예 15, 15.7g), 나트륨 아세테이트(268g), 메탄올(339) 및 물(174)의 혼합물에 15분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 20 내지 25°에서 3시간 동안 교반한 후, 950의 수성 중탄산 나트륨을 가하고 에틸 아세테이트로 수차례 추출하고 황산 마그네슘과 함께 교반하고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
2-메틸-6-니트로아닐린(XIV, 2.00g), 에틸 브로모아세테이트(III, 3.5) 및 디이소프로필에틸아민(3.5)의 혼합물을 8시간 동안 환류(140°) 가열한다. 생성 용액을 20 내지 25°로 냉각시킨다. 수성 중탄산 나트륨으로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 수회 추출하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 잔사를 추가로 16시간 동안 상기 반응 조건에 재적용한다. 후처리 후, 헥산/에틸 아세테이트(10/1→5/1)의 구배로 용출시켜 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하고 적당한 분획물을 모아 농축시키고 표제 화합물을 수득한다.
N-(6-메틸-2-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르(XV, 실시예 17, 675mg), 에탄올(60.0) 및 탄소상 팔라듐(10%, 50mg)의 혼합물을 3.5시간 동안 20 내지 25°에서 수소화(48psi)한다. 혼합물을 여과하고 잔사를 에탄올로 세척하고 여액을 합하여 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
문헌[J. Org. Chem. (1986) 51, 2880] 및 이에 인용된 참고문헌의 방법에 의해 화합물(XVI)로부터 제조한다.
2-플루오로-6-니트로벤조산(XVII, 5.01g)과 염화 티오닐(20㎖)의 혼합물을 2시간 동안 환류 교반한다. 냉각 후, 과잉의 염화 티오닐을 감압하에 제거한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(5㎖) 중에 교반하고 빙욕에서 냉각한다. 수산화 암모늄(30%)을 산 클로라이드가 남아있지 않을 때까지 조심스럽게 가한다(발열 반응이므로 주의). 고형물을 수집하고 물 및 소량의 메틸렌 클로라이드로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
사아세트산 납(11.08g, 아세트산을 제거하기 위해 수시간동안 고진공하에 방치)을 무수 3급-부탄올(50㎖, 24시간 동안 활성화된 4Å 분자체에서 건조)중 2-플루오로-6-니트로벤즈아미드(XVIII, 실시예 20, 4.29g)의 슬러리에 가한다. 1.5시간 동안 환류 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각하고 과잉의 3급-부탄올을 감압하에 제거한다. 아세톤을 가하여 생성물을 용해시키고 슬러리를 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 농축시키고 조 생성물은 에틸 아세테이트/헥산(5/95)으로 용출시켜 실리카겔(350㎖)상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획물을 모아 농축시키고 이를 에틸 에테르 및 헥산으로 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
칼륨 3급-부톡사이드(THF중 1M, 8.67㎖)를 0°에서 냉각시킨 THF(15㎖)중 N-(3급-부틸옥시카보닐)-2-플루오로-6-니트로아닐린(XIX, 실시예 21, 1.85g)의 용액에 가한다(5분간 적가). 20분 후, 에틸브로모아세테이트(0.96㎖)를 수분 동안 적가한다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트, 수성 중탄산 나트륨 및 식염수 사이에 분배한다. 상을 분리하고 유기상은 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
메탄올(150㎖)중 2.06g의 N-(3급-부틸옥시카보닐)-N-(2-플루오로-6-니트로페닐)글리신 에틸 에스테르(XX, 실시예 22, 2.06g) 및 탄소상 팔라듐(10%, 0.19g)의 혼합물을 1시간 동안 37psi 수소 압력하에 파르 장치에서 진탕시킨다. 이어서 촉매를 여과하여 제거하고 p-톨루엔설폰산(0.016g)을 가한다. 용액을 1시간 동안 80°에서 교반한 후 20 내지 25°에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/디클로로메탄(5/95)으로 용출시켜 실리카겔(200㎖)상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
HCl(g)로 포화시킨 75㎖의 메탄올 중 4-(3급-부틸옥시)카보닐-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(XXII, 실시예 23, 6.13g)의 용액을 7.5시간 동안 20 내지 25°에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거한 후 수성 중탄산 나트륨을 잔사에 가한다. 고형물을 모아 소량의 물 및 디클로로메탄으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
2,3-디클로로니트로벤젠(92.5g), 3급-부틸아민(138㎖) 및 에탄올(50㎖)의 혼합물을 3일 동안 150°의 봄베(bomb)에서 가열한다. 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 수차례 추출하고 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
에탄올(270㎖) 중 하이드라진 모노하이드레이트(115㎖)의 용액을 N-3급-부틸-6-클로로-2-니트로아닐린(XXVIII, 실시예 25, 108g), 라니 니켈(27g, 미세분, 알드리치 22, 167-8, pH 10의 수중 슬러리) 및 에탄올(540ML)의 혼합물에 30분 동안 0°로 교반하면서 적가한다. 혼합물을 0°에서 90분 동안 교반한다. 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수차례 추출하고 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
클로로아세틸 클로라이드(XXX, 55.2㎖)를 THF(900㎖)중 2-3급-부틸아민-3-클로로아닐린(91.7g) 및 디이소프로필에틸아민(241㎖)의 용액에 -78°로 1시간에 걸쳐 교반하면서 적가한다. 혼합물을 서서히 가온시키고 18시간 동안 20 내지 25°에서 교반한다. 농축시키고, 중탄산 나트륨으로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 수차례 추출하고 황산 나트륨에서 건조시키고 농축시켜 비환화된 중간체를 수득한다.
아세토니트릴(1.5ℓ)중 중간체 및 디이소프로필에틸아민(120㎖)의 용액을 18시간 동안 요오드화 나트륨(9.00g)의 존재하에 환류 가열한다. 농축시키고, 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 수차례 추출하고 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켜 유성 고형물로서 생성물을 수득한다. 아세톤/메틸렌 클로라이드(10/90)로 용출시켜 플래시 크로마토그라피하고 적당한 분획물을 모아 농축시키고 메틸렌 클로라이드로 연마하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 197.5-198.5° 여액을 농축시키고, 재크로마토그라피하고 메탄올/에테르/헥산(5/30/65)으로 연마하여 추가로 표제 화합물을 수득한다.
황산(2N, 500㎖)중 4-3급-부틸-5-클로로-1,2,3,4-테트라 하이드로퀸옥살린-2-온(XXXI, 실시예 27, 32.1g)의 현탁액을 18시간 동안 20 내지 25°에서 교반한다. 고형물을 여과하고 수성 중탄산 나트륨, 물로 세척하고 20 내지 25°에서 건조시켜 NMR에 의해 측정한 바와 같이 아민과 상응하는 이민의 23:1 혼합물을 수득한다.
나트륨 보로하이드라이드(1.84g)을 에탄올(680㎖)중 아민/이민 혼합물(20.5g)의 0°슬러리에 한번에 가한다. 혼합물을 20 내지 25°로 가온시키고 2시간 동안 20 내지 25°에서 교반한다. 에탄올을 증발시키고 고형물을 물로 연마하고 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
디이소프로필에틸아민(1.26㎖)에 이어 포스겐(1.2M, 6.0㎖)을 0℃에서 THF(15㎖)중 5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 24, 1.20g)에 가한다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 이때에 추가로 디이소프로필에틸아민(0.2㎖) 및 포스겐(1.0㎖)을 가한다. 70분 후, 디이소프로필에틸아민(1.26㎖) 및 피롤리딘(0.60㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 일주일간 냉동기에서 저장한 후 8시간 동안 20 내지 25°에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨다. 에틸 아세테이트/디클로로메탄(3/7)으로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그라피하고 적당한 분획물을 모아 농축시켜 생성물을 수득한다. 에틸 아세테이트/에틸 에테르/헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
칼륨 3급-부톡사이드(1M, 3.8㎖)를 THFp20㎖)중에서 0℃에서 5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-[(피롤리디노)카보닐]퀸옥살린-2-온(XXXII, 실시예 29, 0.908g)에 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 디에틸클로로포스페이트(0.55㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 0°에서 1시간동안 교반한 후 -78°로 냉각시킨다. 3급-부틸 이소시아노아세테이트(0.58g)를 가한 다음 칼륨 3급-부톡사이드(1M, 4.14㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 -78°에서 4시간 동안 교반한 후 1시간에 걸쳐 20 내지 25°로 가온시킨다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트, 물 및 식염수 사이에 분배한다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨다. 조 생성물은 에틸 아세테이트/디클로로메탄의 구배(20/80 내지 40/60)로 용출시켜 실리카겔(250㎖) 상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획물을 모아 농축시키고 디클로로메탄/헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-[(피롤리디노)카보닐]퀸옥살린-2-온(XXXII, 실시예 29, 0.978g) 및 3-이소시아노메틸-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸(0.673g)을 사용하는 것을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 30의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물로 전환시킨다.
톨루엔중 포스겐(1.2M, 12.9㎖)을 0℃에서 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-3,3-디메틸퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 8, 1.001g), 디이소프로필에틸아민(0.94㎖) 및 THF(10㎖)의 혼합물에 가한다. 45분 후, 반응 혼합물을 20 내지 25°로 가온시키고 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0°로 재냉각하고 추가로 포스겐(4.2㎖)을 가한다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 100분 동안 교반한 후 과잉의 포스겐 및 용매를 수 아스피레이터로 제거한다. 이어서 혼합물을 THF(10㎖)와 함께 교반하고 피롤리딘(0.9㎖)을 가한다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 메탄올/메틸렌 클로라이드(2/98)로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다;
6-플루오로-1,2,34-테트라하이드로-3,3-디메틸-4-[(피롤리디노)카보닐]퀸옥살린-2-온(XXXII, 실시예 32, 0.647g) 및 3-이소시아노메틸-5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸(0.403g)로 출발하는 것을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 30의 일반적인 방법에 따라 메틸렌 클로라이드/에틸에테르/헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-3,3-디메틸-4-[(피롤리디노)카보닐]퀸옥살린-2-온(XXXII, 실시예 32, 0.750g) 및 t-부틸-이소시아노아세테이트(0.436g)로 출발하는 것을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 30의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물로 전환시킨다. 이후에 에틸 에테르/헥산으로 결정화시킨다.
1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 1, 1.08g), 디-3급-부틸디카보네이트(1.59g), 탄산 칼륨(1.01g) 및 THF(10㎖)의 혼합물을 60°에서 밤새 교반한다. 이어서 추가로 디-3급-부틸디카보네이트(0.93g) 및 물(1㎖)을 가하고 반응 혼합물을 5.5시간 동안 65°에서 교반한다. 디-3급-부틸디카보네이트(0.24g)을 최종적으로 가하고 2시간 더 교반한 후 반응 혼합물을 냉각하고 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄과 물 사이에 분배한 후 식염수로 세척한다. 조 생성물은 메탄올/메틸렌 클로라이드(2/98)로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획물을 모아 농축시켜 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정한 표제 화합물을 수득한다.
4-(3급-부틸옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(XXXII, 실시예 35, 1.031g)을 사용하는 것을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 30 및 40의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득하여 이를 메탄올/에틸 아세테이트/헥산으로 재결정한다.
THF(5㎖)중 1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 1, 0.593g)과 트리에틸아민(0.725㎖)의 혼합물을 0°로 냉각한다. 상기에 벤조일 클로라이드(0.56㎖)를 가한다. 모두 첨가한 후 빙욕을 제거하고 추가로 THF(5㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 에틸 아세테이트, 수성 중탄산 나트륨 및 식염수 사이에 분배한다. 유기상을 분리하여 유기상은 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨다. 조 생성물을 메탄올/디클로로메탄/헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 수득한다.
디에틸 클로로포스페이트를 첨가한 후 4-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 16, 0.6703g) 및 DMF(0.25㎖)를 사용하는 것을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 40이 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
아세틸 클로라이드(0.36㎖)를 0°에서 THF(8㎖)중 1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 1, 0.676g) 및 트리에틸아민(0.76㎖)에 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄과 수성 중탄산 나트륨 사이에 분배한다. 층을 분리하고 유기 상을 황산 나트륨을 통해 여과하고 농축시킨다. 농축물을 메탄올/메틸렌 클로라이드/헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
칼륨 3급-부톡사이드(THF 중 1M, 2.92㎖)를 0°로 냉각시킨 4-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(XXXII, 실시예 39, 0.5054g)에 가한다. 모두 첨가한 후, 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 50분 동안 교반시킨다. 이때 빙/식염수 욕에서 재냉각시킨다. 디에틸 클로로포스페이트(0.42㎖)를 가한다. 3분 후, 빙/식염수 욕을 제거한다. 반응 혼합물을 15분 동안 더 교반시킨 후 -78°로 냉각시킨다. 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸(0.436g)을 가한 후 칼륨 3급-부톡사이드(THF중 1M, 2.92㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후 에테르, 물 및 식염수 사이에 분배한다. 상을 분리하여 유기상은 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(25/75)로 용출시켜 실리카겔(200㎖)상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득하고 이를 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/헥산으로 재결정한다.
2-푸로일 클로라이드(0.49㎖)를 0°에서 1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 1, 710mg), 트리에틸아민(0.80㎖) 및 THF(20.0㎖)에 용액에 가한다. 혼합물을 0°에서 1.5시간 동안 및 20 내지 25°에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 중탄산 나트륨으로 희석하고 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 수차례 추출한다. 유기 상을 합하여 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고 고온 에틸 아세테이트로 재결정하여 표제 화합물을 수득한다.
4-(2-푸로일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(XXXII, 실시예 41, 593mg)을 사용하는 것을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 30 및 40의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
디-3급-부틸 디카보네이트(1.37g) 및 THF(2.0㎖)의 용액을 0°에서 5-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 18, 0.925g) 및 THF(11.0㎖)의 용액에 가한다. 상기 용액을 0°에서 15분 동안 교반하고 20 내지 25°로 가온시킨 후 3일 동안 환류 가열한다. 2일 후, 디-3급 부틸 디카보네이트(0.390㎖)를 추가로 가한다. 20 내지 25°로 냉각시킨 후, 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 수차례 추출하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 헥산/에틸 아세테이트(3.5/1)로 용출시켜 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하고 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
4-(3급-부틸옥시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-5-메틸퀸옥살린-2-온(XXXII, 실시예 43, 420mg)을 사용하는 것을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 30 및 40의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득하고 이로부터 메틸렌 클로라이드/헥산으로 재결정하여 분석용 샘플을 제조한다.
[파트 A]
6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 4)을 사용하여 개시하는 것을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 29 및 32의 일반적인 방법에 따라 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-[(피롤리디노)카보닐]퀸옥살린-2-온을 제조한다.
[파트 B]
6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-[(피롤리디노)카보닐]퀸옥살린-2-온(XXXII, 파트 A)을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 36, 38, 40, 42 및 44의 일반적인 방법에 따라서 표제 화합물을 수득한다.
[파트 A]
포스겐(톨루엔중 12.5% 용액, 28㎖)을 0℃에서 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 4, 4.64g), 디이소프로필에틸아민(5.90㎖) 및 THF(100㎖)의 용액에 가한다. 상기 혼합물을 0°에서 1시간동안, 또한 20 내지 25°에서 1시간동안 교반한다. 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 추가로 정제하지 않고 사용하기에 충분히 순수한 출발물질인 카바밀 클로라이드를 얻는다.
[파트 B]
디이소프로필에틸아민(11.4㎖)를 0°에서 조 카바밀 클로라이드(6.56g), 디메틸아민 하이드로클로라이드(2.50g) 및 THF(130㎖)의 혼합물에 가한다. 상기 혼합물을 0°에서 1시간동안, 또한 20 내지 25°에서 3일동안 교반한다. 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시키고 헥산/에테르/에틸 아세테이트로 연마하여 생성물을 수득한다(융점 242-244°). 여액을 농축시키고 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 부가적인 생성물을 수득한다.
6-클로로-4-[(디메틸아미노)카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(XXXII, 실시예 46, 275mg)을 사용하는 것을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 44의 일반적인 방법에 따라서 표제 화합물을 수득한다.
이미다졸[1,5-a]퀸옥살린(I)의 제조방법은 3개의 단계를 포함하는 것으로 고려할 수 있다. 제1단계는 비사이클릭 아미드(IV)의 제조 단계이고, 제2단계는 N5에서 엑소사이클릭 카보닐-R5치환체를 첨가하는 단계이며, 제3단계는 C3에서 목적하는 치환체를 첨가하여 이미다졸 환을 형성하는 단계이다.
이미다졸[1,5-a]퀸옥살린(I) 분자는 4가지의 상이한 유형의 각종 치환체를 갖는다. 상기 논의한 바와같이 3가지 단계 도중에 도입한 순서대로 이들은 (1) 출발 물질 선택시 정의에 따라 도입되는 W5, W6, W7및 W8, (2) 비사이클릭 아미드(IV) 제조시 도입되는 R4치환체, (3) 비사이클릭 아미드(IV, N5=-NH-)의 제조후 가한 엑소사이클릭 카보닐-R5그룹, 및 (4) 이미다졸 환 제조시 C3에서 목적하는 치환체를 첨가하는 것이다. 실시예 1,2(3 및 4), (5 및 6), (7 및 8), (9 내지 12), (13 내지 16), (17 및 18), (19 내지 24) 및 (25 내지 28) 모두는 목적하는 W5, W6, W7및 W8치환체(적당한 출발물질로 개시함으로써) 및 목적하는 R4치환체를 함유한 비사이클릭아미드(IV)의 제조의 단계 1를 예시한 것이다. 실시예 29, 32, 35, 37, 39, 41, 43, 45 및 46 모두는 결합된 목적하는 R5치환체와 함께 엑소사이클릭 카보닐을 첨가하는 단계인 단계 2를 예시한 것이다. 실시예 30, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 45B 및 47은 R3치환체로 이미다졸 환을 제조하는 단계 3을 설명한 것이다. 목적하는 W5, W6, W7및 W8치환체를 함유한 적당한 출발 물질을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 상기 실시예(각 단계 1,2 및 3)중 하나이상의 일반적인 절차에 따라서, 하기 실시예의 화합물들을 제조한다:
1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 5.51g) 및 THF(55㎖)의 용액을 -40°로 냉각하고 칼륨 3급-부톡사이드(THF중 1.0M, 34.8㎖)를 5분간에 걸쳐 적가한다. 상기 혼합물을 1시간에 걸쳐 -20°로 가온시킨다. DMF(10㎖) 및 THF(40㎖)를 생성 고형물에 가하여 상기 혼합물을 교반시킨다. 상기 혼합물을 -50°로 냉각하고 디에틸 클로로포스페이트(5.02㎖)를 5분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 1시간동안 -20°로 가온시킨다. 혼합물을 -78°로 냉각시키고 옥사디아졸 이소시아나이드(5.70g)를 가한다. 칼륨 3급-부톡사이드(34.8㎖)를 15분 동안 적가하고 혼합물을 20 내지 25°로 서서히 가온시키고 20 내지 25°에서 3일 동안 교반한다. 혼합물을 물로 급냉하고 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 고형물 형태로 목적하는 물질을 수득한다. 여액으로부터 침전된 추가의 고형물을 여과하고 에틸 아세테이트/헥산(20/80)으로 연마하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로이미다조[1,5-a]퀸옥살린(XXXIII, 실시예 88, 0.442g), 프로피온산 무수물(2㎖) 및 THF(1㎖)의 혼합물을 80°에서 6시간동안 교반한다. 이어서 감압하에 가열하면서 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트, 수성 중탄산 나트륨 및 식염수사이에 분배한다. 상을 분리하여 유기상은 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨다. 조생성물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄(10/90)으로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획물을 모아 농축시켜 고형물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 및 헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
트리에틸아민(0.11㎖) 및 DMF(4㎖)를 THF(6㎖)중 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로이미다조[1,5-a]퀸옥살린(XXXIII, 실시예 88, 0.20g)에 가한다. 이어서 에틸 옥살릴클로라이드(0.088㎖)를 약 5분간에 걸쳐 적가한다. 1시간 동안 상기 혼합물을 교반하고 농축하고 디클로로메탄과 수성 중탄산 나트륨사이에 분배한다. 상을 분리하여 유기상은 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 조 생성물을 에틸아세테이트/사이클로헥산(60/40)으로 용출시켜 실리카겔(90㎖)상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로이미다조[1,5-a]퀸옥살린(XXXIII, 실시예 88, 0.492g), 2-클로로벤조일클로라이드(0.268㎖), 디메틸아미노피리딘(0.0538g), 디이소프로필에틸아민(0.368g) 및 THF(9㎖)로 이루어진 슬러리를 1.5시간 동안 20 내지 25°에서 교반한다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트, 수성 중탄산 나트륨 및 식염수사이에 분배한다. 생성물은 유기상 및 수성상 둘다에 대해 잘 용해되지 않으므로, 추출 용매를 여과하여 부가적인 물질을 얻는다. 이어서 조 생성물을 에틸 에테르로 연마하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로이미다조[1,5-a]퀸옥살린(XXXIII, 실시예 88, 0.499g), 디이소프로필에틸아민(0.81㎖) 및 THF(15㎖)로 이루어진 슬러리에 포스겐(톨루엔중 1.93M, 1.20㎖)을 가한다. 약간 발열 반응이고 슬러리는 균질하게 된다. 10분 후, 모르폴린(0.2㎖)을 가한다. 혼합물을 2시간동안 교반한 후 에틸 아세테이트, 물 및 식염수사이에 분배한다. 상을 분리하고 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 농축한다. 조 생성물은 메탄올/디클로로메탄(2/98)으로 용출시켜 실리카겔(150㎖)상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획물을 모아 농축시켜 생성물을 수득한다. 디클로로메탄 및 헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 수득한다.
3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4,5-디하이드로이미다조[1,5-a]퀸옥살린(XXXIII, 실시예 88, 0.501g) 및 3,5-디메틸피라졸(0.426g)을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 92의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
칼륨 3급-부톡사이드(1M, 4.54ml)를 빙/식염수 온도에서 THF(4㎖)중 1,2,3,4-테트라하이드로-3,3-디메틸퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 2, 0.762g)에 가한다. 반응 혼합물을 40분동안 교반하고 이때에 디에틸클로로포스페이트(0.656ml)를 가한다. 빙-식염수 온도에서 2시간동안 교반한 후, 에틸 이소시아노아세테이트(0.562g)에 이어 칼륨 t-부톡사이드(1M, 4.97㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 3.5시간동안 교반하고 20 내지 25°로 서서히 가온한다. 반응을 몇 방울의 아세트산으로 급냉한 다음 에틸아세테이트, 수성 중탄산 나트륨 및 식염수사이에 분배한다. 상을 분리하고 유기상은 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시키며, 생성된 조 생성물을 메탄올/디클로로메탄(2/98)으로 용출시켜 실리카겔(200㎖)상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
칼륨 t-부톡사이드(THF중 1M, 7.5㎖)를 0°로 냉각시킨 THF(10㎖)중 1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 1, 1.01g)에 가한다. 모두 첨가한 후 슬러리를 제조한다. 추가로 THF(5㎖)를 가한다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 -78°로 냉각시키는 30분 동안 교반한다. 디에틸 클로로 포스페이트(1.08㎖)를 가하고 무수 빙/아세톤 욕 대신 빙/수 욕을 사용한다. 반응 혼합물을 -78°로 재냉각시키는 1시간동안 교반한다. 10분에 걸쳐 에틸 이소시아노아세테이트(0.82㎖)를 가한 다음 칼륨 3급-부톡사이드(THF중 1M, 7.5㎖)를 가한다. 모두 첨가한 10분 후, 드라이아이스 욕을 제거하고 반응 혼합물을 20 내지 25°로 서서히 냉각한다. 총 3시간동안 교반한 후 수성 암모늄 클로라이드(약 1㎖)를 가한다. 상기 혼합물을 클로로포름 및 디클로로메탄의 혼합물과 물 사이에서 분배한다. 상을 분리하여 유기상을 황산 나트륨을 통해 여과하고 농축하고, 잔사를 메탄올/디클로로메탄/헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
칼륨 3급-부톡사이드(THF중 1M, 13.8㎖)를 0°로 냉각시킨 THF(5㎖) 및 DMF(2㎖)중 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 6, 2.186g)에 가한다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물이 가온됨에 따라 더 잘 교반한다. 15분후, 반응 혼합물을 빙/식염수 욕중에서 냉각하고 디에틸클로로포스페이트(2.00㎖)를 가한다. 25분후 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸(2.16g)을 가한 다음 칼륨 3급-부톡사이드(14.5㎖)를 가한다. 80분 동안 교반한 후, 약 75㎖의 물 및 얼음을 가한다. 고형물을 모아 물에 이어 소량의 에테르로 수회 세척한다. 고형물을 감압하에 가열하면서 일주일간 건조시킨 후 에테르 및 디클로로메탄으로 연마한다. 고형물을 모아 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 2)을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 88 및 94 내지 96의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
칼륨 3급-부톡사이드(THF중 1M, 1.95㎖)를 0°에서 THF(7㎖)중 사이클로프로필카복스아미드 옥심(0.195g)에 가한다. 10분후 에틸 4,5-디하이드로-4,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀸옥살린-3-카복실레이트(XXXIII, 실시예 94, 0.503g)를 가한다. 10분동안 교반한 후 빙욕을 제거하고 반응혼합물을 20 내지 25°로 서서히 가온시킨다. 2시간후 DMF(4㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 총 7시간동안 교반한 후 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 에틸아세테이트와 식염수사이에 분배한다. 상을 분리하고 유기상은 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5-디하이드로-4,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀸옥살린(XXXIII, 실시예 99, 0.19g) 및 아세트산 무수물(3㎖)의 혼합물을 3일 동안 100°에서 교반한다. 이어서 과잉의 아세트산 무수물을 감압하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄과 수성 중탄산 나트륨사이에 분배한다. 상을 분리하여 유기상은 황산 나트륨을 통해 여과하여 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄(20/80)으로 용출시켜 실리카겔(200㎖)상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
수소화 나트륨(오일 중 60%, 0.142g)을 펜탄으로 3회 세척한다. THF(300㎖)를 가한 다음 사이클로프로필카복스아미드옥심(0.356g)을 가한다. 10분 후, 에틸 4,5-디하이드로이미다조[1,5-a]퀸옥살린-3-카복실레이트(XXXIII, 실시예 95, 0.786g)에 이어 추가로 THF(5㎖)를 가한다. 1시간 후, DMF(14㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 추가로 4시간 동안 더 교반한 후 감압하에 용매를 제거한다. 물을 잔사에 가하고 고형물을 모아 소량의 에테르로 세척하고 20 내지 25°에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
THF(0.7㎖)중 3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4,5-디하이드로이미다조[1,5-a]퀸옥살린(XXXIII, 실시예 101, 0.201g) 및 아세트산 무수물(3㎖)의 혼합물을 45분 동안 80°에서 가열한다. 이어서, 반응혼합물을 냉각하고 농축하고 디클로로메탄과 수성 중탄산 나트륨사이에 분배한다. 유기상을 분리하여 황산 나트륨을 통해 여과하고 농축한다. 조생성물을 디클로로메탄 및 헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 수득한 다음 이를 에틸에테르/에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화한다.
5-(3급-부틸옥시카보닐)-3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-플루오로-4,5-디하이드로이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I, 실시예 51, 3.39g) 및 HCl(g)로 포화시킨 50㎖의 메탄올의 혼합물을 밤새도록 20 내지 25°에서 교반한다. 이어서 감압하에 용매를 제거하고, 잔사를 디클로로메탄과 수성 중탄산 나트륨사이에 분배한다. 유기상을 분리하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고 건고시켜 표제 화합물을 수득한다.
THF(15㎖)중 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-플루오로-4,5-디하이드로이미다조[1,5-a]퀸옥살린(XXXIII, 실시예 103, 0.520g)에 디이소프로필에틸아민(0.305㎖)을 가한 다음 포스겐(톨루엔중 1.2M, 2.19㎖)을 가한다. 3시간 동안 교반한 후, 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.285g)를 가한 다음 디이소프로필에틸아민(0.91㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반한 후 수 ㎖의 수성 중탄산 나트륨을 가한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔사를 디클로로메탄, 수성 중탄산나트륨 및 식염수사이에 분배한다. 상을 분리하여 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 고형물을 메탄올/디클로로메탄(2/98)으로 용출시켜 실리카겔(150㎖)상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획물을 모아 농축시켜 고형물을 얻고 이를 디클로로메탄 및 헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 수득한다.
THF(15㎖)중 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-플루오로-4,5-디하이드로이미다조[1,5-a]퀸옥살린(XXXIII, 실시예 103, 0.418g)에 디이소프로필에틸아민(0.245㎖)을 가한 후 포스겐(톨루엔중 1.2M, 1.76㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반한 후 피롤리딘(0.23㎖) 및 디이소프로필에틸아민(0.25㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 수 ㎖의 물로 처리하고 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄, 수성 중탄산 나트륨 및 식염수 사이에 분배한다. 상을 분리하여 유기 상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 조 생성물은 메탄올/디클로로메탄(2/98)으로 용출시켜 실리카겔(150㎖)상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획물을 모아 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 및 헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 수득한다.
3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-플루오로-4,5-디하이드로이미다조[1,5-a]퀸옥살린(XXXIII, 실시예 103, 0.504g), 디메틸아미노피리딘(0.03g) 및 아세트산 무수물(12㎖)의 용액을 1시간 동안 100°에서 교반한다. 냉각한 후, 과잉의 아세트산 무수물을 감압하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄과 수성 중탄산 나트륨사이에 분배한다. 상을 분리하여 유기상은 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 메탄올/디클로로메탄(2/98)으로 용출시켜 실리카겔(320㎖)상에서 크로마토그라피하여 이민 부산물로 부터 생성물을 불완전하게 분리한다. 디클로로메탄 중에 혼합물을 용해시키고 이민을 침전시켜 이민 불순물을 성공적으로 제거한다. 여액을 모아 농축하고 생성물을 디클로로메탄 및 헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 얻는다.
THF(20㎖)중 3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-6-플루오로-4,5-디하이드로이미다조[1,5-a]퀸옥살린(XXXIII, 실시예 103, 0.438g), 디이소프로필에틸아민(0.26㎖) 및 디메틸 아미노피리딘(0.018g)에 벤조일 클로라이드(0.19㎖)를 가한다. 5시간동안 교반한 후, 벤조일 클로라이드(0.20㎖)를 추가로 가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 20 내지 25°에서 교반한 후 일주일간 냉동기에 저장한다. 이어서 24시간 동안 20 내지 25°에서 다시 교반한 후 THF 용매를 감압하에서 제거하고 디클로로메탄을 대신 사용한다. 최종적으로 7시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 수성 중탄산 나트륨사이에 분배한다. 상을 분리하여 유기상은 황산 나트륨을 통해 여과하고 농축하여 조 생성물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄(20/80)으로 용출시켜 실리카겔(300㎖)상에서 크로마토그라피한다. 적당한 분획물을 모아 농축시켜 생성물을 수득하여 이를 디클로로메탄 및 헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 수득한다.
이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)의 제조방법들이 많이 있다. 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)의 한 제조방법은 3개의 단계를 수반하는 것으로 고려할 수 있다. 제1단계는 비사이클릭 아미드(IV)를 제조하는 단계이고, 제2단계는 C3에서 목적하는 치환체를 첨가하여 이미다졸 환을 제조하는 단계이며, 제3단계는 N5에 R5치환체를 가하는 단계이다. 단계 2 및 3은 실시예 48 내지 87에서의 단계를 되돌린 것임을 알아야 한다.
이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I) 분자는 4가지의 상이한 유형의 각종 치환체를 갖는다. 상기 논의한 바와같이 3가지 단계 도중에 도입한 순서대로 이들은 (1) 출발 물질 선택시 정의에 따라 도입되는 W5, W6, W7및 W8, (2) 비사이클릭 아미드(IV) 제조시 도입되는 R4치환체, (3) 이미다졸 환 제조시 C3에서 목적하는 치환체 첨가 및 (4) 비사이클릭 아미드(IV, N5=-NH-)의 제조 후 가한 R5그룹이다. 실시예 1,2(3 및 4), (5 및 6), (7 및 8), (9 내지 12), (13 내지 16), (17 및 18), (19 내지 24) 및 (25 내지 28) 모두는 목적하는 W5, W6, W7및 W8치환체(적당한 출발물질로 개시함으로써) 및 목적하는 R4치환체를 함유한 비사이클릭 아미드(IV)를 제조하는 단계 1을 예시한 것이다. 실시예 88 내지 107은 R3치환체를 사용하여 이미다졸 환을 제조하는 단계 2 및 R5그룹을 가하는 단계 3을 예시한 것이다. 목적하는 W5, W6, W7및 W8치환체를 함유한 적당한 출발물질을 사용하여 개시함을 제외하고는 중요한 변형없이 상기 실시예(각 단계 1,2 및 3에 대해)중 하나 이상의 일반적인 방법에 따라 하기 실시예의 화합물을 제조한다:
칼륨 3급-부톡사이드(THF중 1.0M, 24.1㎖)를 -20°에서 1-(3급-부틸)-테트라하이드로퀸옥살린-2,3-디온(XXXI, 5.00g)과 THF(54.0㎖)의 혼합물에 가한다. 상기 혼합물을 30분에 걸쳐 0°로 가온시킨다. -40°로 냉각한 후, 디에틸 클로로포스페이트(3.53㎖)를 가하고 용액을 40분에 걸쳐 20 내지 25°로 가온시킨다. -78°로 냉각한 후 4-플루오로벤질 이소시아나이드(3.62g) 및 THF(5.0㎖)의 용액을 가한다. 이어서 칼륨 3급-부톡사이드(24.1㎖)를 수분에 걸쳐 적가한다. 상기 혼합물을 -78°에서 30분동안 교반하고 2시간에 걸쳐 20 내지 25°로 서서히 가온시킨다. 수성 후처리(에틸아세테이트, 황산 마그네슘)하고 에틸 아세테이트/헥산(1/2)으로 용출시켜 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하고, 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
트리플루오로아세트산(50.0㎖)을 0°에서 5-3급-부틸-3-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로이미다조[1,5-a]퀸옥살린-4-온(XXXIV, 실시예 245, 4.01g) 및 메틸렌 클로라이드(50.0㎖)의 용액에 가한다. 상기 용액을 0°에서 1시간 동안 교반하고 농축한다. 잔사를 물로 연마하고 여과하고, 물(2×10㎖), 에테르(2×100㎖)로 세척한 후 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
수소화 알루미늄(THF중 0.6M, 80㎖)을 3-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로이미다조[1,5-a]퀸옥살린-4-온(XXXV, 실시예 246, 3.21g)에 가하고 생성 용액을 36시간 동안 환류 가열한다. 24시간후, 출발 물질이 여전히 있는 경우 수소화 알루미늄 리튬(600mg)을 가한다. 20 내지 25°로 냉각한 후, 메탄올(12.1㎖) 및 수산화 나트륨(6N, 50.0㎖)을 연속해서 가하고 생성 용액을 20 내지 25°에서 30분동안 교반한다. 수성후 처리(에틸 아세테이트, 황산 마그네슘)하고 헥산/에틸 아세테이트(2/1)로 용출시켜 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하고 적당한 분획물을 모아 농축시켜, 표제 화합물을 수득한다.
트리포스겐(427mg)을 0°에서 3-(4-플루오로페닐)-4,5-디하이드로이미다조[1,5-a]퀸옥살린(XXXVI, 실시예 247, 702mg), 메틸렌 클로라이드(27.0㎖) 및 디이소프로필에틸아민(0.53㎖)의 혼합물에 가한다. 생성 용액을 0°에서 1시간동안 교반하고 20 내지 25°에서 2시간동안 교반한다. 상기 혼합물을 0°로 냉각하고 피롤리딘(0.85㎖)을 가한다. 혼합물을 1시간동안 0°에서 유지하고 20 내지 25°로 가온시킨다. 16시간동안 교반한 후 염기성 후처리(중탄산 나트륨, 메틸렌 클로라이드 및 황산 마그네슘을 사용)하고 에틸 아세테이트/헥산(1/1)으로 용출시켜 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하여 적당한 분획물을 모아 농축시켜 생성물을 수득한다. 고온 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 수득한다.
각종 출발물질을 사용하는 것을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 245 내지 248의 일반적인 방법에 따라 실시예 249 내지 252의 생성물을 수득한다:
중요한 변형없이 실시예 48 내지 87 및 이들 실시예에 참고된 실시예의 일반적인 방법에 따라 하기 화합물을 제조한다:
실시예 279 내지 290은 R4및 R5를 환화하여 4,5-사이클릭아미드(XXXIX) 중간체를 통해 헤테로사이클릭 환(I-R4/R5/R6-1)을 제조하는 본 발명 화합물의 제조방법을 개시하고 있다(챠트 J 참조).
1-플루오로-2-니트로벤젠(VII, 4.89g), DL-글루탐산 수화물(XIIa, 5.62g), 탄산 칼륨(8.00g), 에탄올(50㎖) 및 물(10㎖)의 혼합물을 24시간동안 105°에서 가열한다. 이어서 반응 혼합물의 용매를 제거하고 잔사를 요오드화 메틸(4㎖)과 함께 DMF중에 교반한다. 약 1주일후, DMF를 제거하고 잔사를 디클로로메탄과 물사이에 분배한다. 에틸아세테이트/헥산(30/70)을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피(500㎖)하여 표제 화합물을 수득한다.
메탄올(150㎖)중 N-(2-니트로페닐)-DL-글루탐산 디메틸에스테르(XI, 실시예 279, 5.09g)에 p-톨루엔 설폰산(0.158g) 및 탄소 상 팔라듐(10%, 0.495g)을 가한다. 상기 혼합물을 2시간 동안 37psi 수소압력하에서 진탕시키고, 혼합물을 여과하여 여액을 약 70㎖로 농축시킨다. 추가로 p-톨루엔설폰산(0.15g)을 가하고 용액을 1시간동안 60°에서 가열한다. 냉각후, 고형물을 모아 메탄올로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
3,3a 디하이드로피롤로[1,2-a]퀸옥살린-1,4(2H,5H)-디온(IV, 실시예 280, 0.520g)을 DMF(6.5㎖)중에서 교반하고 0°로 냉각시킨다. 상기 용액에 THF중 칼륨 3급-부톡사이드(1M, 2.70㎖)를 가한다. 10분 후 빙욕을 제거한다. 10분 후에 추가로 DMF(6㎖)를 가한다. 30분이 지나면, 반응 혼합물을 빙/메탄올 욕에서 냉각하고 디에틸 클로로포스페이트(0.39㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후 빙/메탄올 욕을 제거한다. 총 45분 후, 반응 혼합물을 -78°로 냉각하고 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸(0.403g)을 가한 다음 THF중 칼륨 3급 부톡사이드(1M, 2.70㎖)를 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 -78°에서 교반한 후 냉욕을 제거한다. 반응 혼합물을 약 30분간에 걸쳐 20 내지 25°로 가온시킨다. 물을 가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한 후 식염수로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(75/25)으로 용출시켜 실리카겔(200㎖)상에서 크로마토그라피하고, 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득하고 이를 디클로로메탄/에틸 아세테이트/헥산으로 재결정한다.
N-(2-니트로페닐)-L-글루탐산 디에틸 디에스테르를 사용하는 것을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 279, 280 및 282의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
N-(2-니트로페닐)-D-글루탐산 디에틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 279, 280 및 281의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
(S)-3,3a-디하이드로피롤로[1,2-a]퀸옥살린-1,4(2H,5H)-디온(실시예 282에서 제조한 중간체, 0.638g) 및 2-(이소시아노메틸)벤즈옥사졸(0.599g)을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형 없이 실시예 30의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득하고 이를 메탄올/디클로로메탄/헥산으로 결정화한다.
(S)-3,3a-디하이드로피롤로[1,2-a]퀸옥살린-1,4(2H,5H)-디온(실시예 282에서 제조한 중간체, 0.638g) 및 3급-부틸 이소시아노아세테이트(0.621g)를 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형 없이 실시예 30의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
15.66g의 1-플루오로-2-니트로벤젠(VII), 16.87g의 탄산칼륨, 100㎖의 95% 에탄올 및 40㎖의 물에 11.66g의 DL-세린을 가한다. 반응 혼합물을 90°에서 밤새 교반한 후 냉각한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 톨루엔과 함께 공비증류하여 잔여의 물을 제거한다. 생성 고형물을 에테르 및 톨루엔으로 세척하여 미반응된 1-플루오로-2-니트로벤젠을 제거한다. 이어서 고형물을 15.34g의 탄산 칼륨 및 24㎖의 요오도메탄과 함께 80㎖ DMF중 20 내지 25°에서 18시간 동안 교반한다. 이어서 과잉의 요오도메탄 및 DMF를 진공하에 제거하고 잔사를 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 물의 혼합물사이에 분배한다. 유기 층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 에틸 에테르 및 헥산을 잔사에 가하고 고형물을 모아 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
N-(2-니트로페닐)-DL-세린 메틸 에스테르(XI, 실시예 286, 0.506g, 4.30g), 탄소상 팔라듐(10%, 506g) 및 150㎖의 메탄올의 혼합물을 3.5시간동안 40psi 수소압력하에 진탕시킨다. 이어서 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 메탄올/메틸렌 클로라이드(6/94)로 용출시켜 실리카겔(400㎖)상에서 크로마토그라피하고 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 286, 1.35g), 1.00g의 카보닐디이미다졸 및 30㎖의 THF에 1.64㎖의 트리에틸아민을 가한다. 반응 혼합물을 6시간동안 20 내지 25°에서 교반한 후 18시간 동안 80°에서 교반하고 이때에 0.11g의 카보닐 디이미다졸을 추가로 가한다. 6시간동안 추가로 계속 가열하고 이때에 반응 혼합물을 냉각하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물사이에 분배하고 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시켜 농축한다. 잔사를 메탄올/디클로로메탄으로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
3,3a-디하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]퀸옥살린-1,4(5H)-디온(IV, 실시예 288, 0.485g) 및 0.425g의 5-사이클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 30의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
3,3a-디하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]퀸옥살린-1,4(5H)-디온(IV, 실시예 288, 1.002g) 및 0.982g의 5-(1,1-디메틸)에틸-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸을 사용하여 개시함을 제외하곤 주요한 변형없이 실시예 30의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 수득한다.
0°로 냉각시킨 1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 1, 4.425g), 5.4㎖의 트리에틸아민 및 40㎖의 THF에 4.2㎖의 벤조일 클로라이드를 수분에 걸쳐 적가한다. 35분 동안 교반한 후, 빙욕을 제거하고 추가로 25분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 수성 중탄산 나트륨 및 식염수사이에 분배한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축한다. 생성물을 메탄올/디클로로메탄/헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
0°에서 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 6, 2.65g), 2.9㎖의 트리에틸아민 및 20㎖의 THF에 2.22㎖의 벤조일 클로라이드를 수분에 걸쳐 적가한다. 0℃에서 35분 동안 교반하고 이때에 빙욕을 제거한다. 추가로 25분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 수성 중탄산 나트륨 및 식염수사이에 분배한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축한다. 생성물을 메탄올/디클로로메탄/헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
0°에서 1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 1, 2.11g), 2.58㎖의 트리에틸아민 및 40㎖의 THF에 2.16㎖의 2-클로로벤조일 클로라이드를 가한다. 15분 후, 빙욕을 제거하고 반응혼합물을 20분 동안 교반한다. 에테르를 반응혼합물에 가하고 고형물을 수집한다. 고형물과 여액 모두가 생성물을 함유하는 것으로 TLC에 의해 나타나므로 이들을 재혼합하여 디클로로메탄과 수성 중탄산 나트륨 사이에 분배한다. 유기층을 황산 나트륨을 통해 여과하고 농축한다. 에테르를 조 생성물에 가하고 결정성 생성물로부터 에테르층을 경사분리하여 건조시킨 후 표제 화합물을 수득한다.
30㎖의 메틸 3급-부틸 에테르중 2.99g의 1,2,3,4-테트라 하이드로퀸옥살린-2-온에 2.18㎖의 메틸 클로로포르메이트를 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 4.9㎖의 디이소프로필에틸아민을 가한다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 후 감압하에 농축한다. 잔사를 디클로로메탄과 수성 중탄산 나트륨사이에 분배하고 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 조생성물을 디클로로메탄/헥산/에틸 에테르로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
0°에서 3,3-디메틸-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 8, 5.14g), 4.84㎖의 디이소프로필에틸아민 및 30㎖의 THF를 톨루엔중 1.2M 포스겐 66㎖에 가한다. 25분 후, 빙욕을 제거한 후 반응 혼합물을 2.5시간동안 교반하면서 20 내지 25°로 서서히 가온시킨다. 반응 혼합물을 냉장실에서 밤새 저장하고 다음 날 아침에 농축하고 디클로로메탄, 물 및 수성 중탄산 나트륨사이에 분배한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 에테르 및 헥산을 조생성물에 가하고 고형물을 수집한다. 10㎖의 메탄올중 상기 물질 1.55g에 메탄올(25중량%)중 1.3g의 나트륨 메톡사이드를 가한다. 1시간동안 교반한 후, 감압하에 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄과 식염수 사이에 분배한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 조생성물을 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(10/90)로 용출시켜 실리카겔(250㎖)상에서 크로마토그라피하고, 적당한 분획물을 모아 농축시키고 메틸렌 클로라이드/헥산으로 결정화한 후 표제 화합물을 수득한다.
25㎖의 2-프로판올(출발물질은 모두 용액 형태가 아니다)중 4-클로로카보닐-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(6-플루오로-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온보다는 3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온을 사용하는 것을 제외하곤 실시예 32의 방법에 의해 제조함) 2.28g에 0.694g의 리튬 이소프로폭사이드를 가한다. 약 1.5시간 후 반응 혼합물은 균질해지고 생성물이 침전되면 다시 불균질해진다. 총 2시간 후, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄과 식염수사이에 분배한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시켜 여액을 농축시킨다. 에테르를 가하고 생성된 고형물을 수집하여 표제 화합물을 수득한다.
100㎖의 THF중 5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 24, 0.883g) 및 1.39㎖의 디이소프로필에틸아민에 0.62㎖(7.97밀리몰)의 메틸 클로로포르메이트를 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 수 ㎖의 수성 중탄산 나트륨을 가하여 미반응 메틸 클로로포르메이트를 급냉시킨다. 이어, 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 중탄산나트륨 및 식염수 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시켜 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(20/80)로 용출시켜 실리카겔(120㎖)상에서 크로마토그라피하고 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한 후 디클로로메탄/헥산으로 결정화한다.
4.79g의 1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 1) 및 45㎖의 THF의 혼합물을 0°에서 교반한다. 상기 용액에 6.66㎖의 디이소프로필에틸아민, THF중 1.2M 포스겐 32.4㎖를 가한다. 1.3시간 동안 0°에서 교반한 후, 추가로 6.76㎖의 디이소프로필에틸아민을 가한 다음 3.4㎖의 모르폴린을 가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 20 내지 25°로 가온시키고 이때 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트와 식염수 사이에 분배한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
32.62g의 2,4-디플루오로니트로벤젠, 24.2g의 2-아미노이소부티르산, 15.2g의 탄산 칼륨, 100㎖의 아세토니트릴 및 100㎖의 물의 혼합물을 2일 동안 80°에서 가열한다(TLC에 의해 출발물질이거의 또는 전혀 나타나지 않을 때까지). 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고 아세토니트릴은 감압하에 제거한다. 4N 염산을 사용하여 pH를 5로 조절하고 혼합물을 클로로포름(3×300㎖)으로 추출한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 상기 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
N-(5-플루오로-2-니트로페닐)-2-메틸알라닌을 약 1ℓ의 에탄올에 용해시키고 환원시키기 위해 2개의 분량으로 나눈다. 41 및 43psi의 초기 수소 압력하에서 탄소 상 팔라듐(10%) 1.7 내지 1.9g을 사용하여 환원시킨다. 4시간 후, 반응이 완결되면 촉매를 여과시킨다. 약 100㎖로 농축시킨(가열하면서) 후 여액을 합하여 추가로 농축시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄(20/80)으로 용출시켜 실리카겔(900㎖)상에서 크로마토그라피하고 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득하여 이를 메탄올/디클로로메탄/헥산으로 결정화한다.
0°에서 3,3-디메틸-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 300, 1.001g), 0.94㎖의 디이소프로필에틸아민 및 10㎖의 THF의 혼합물에 톨루엔중 1.2M 포스겐 12.9㎖를 가한다. 45분 후, 반응혼합물을 20 내지 25°로 가온시킨다. 3시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 0°로 다시 냉각하고 추가로 4.2㎖의 포스겐을 가한다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 100분 동안 교반한 후 과잉의 포스겐 및 용매를 수 아스피레이터에 의해 제거한다. 이어서 혼합물을 10㎖의 THF와 교반하고 0.90㎖의 피롤리딘을 가한다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 2% 메탄올-98% 클로로메탄으로 용출시켜 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 디클로로메탄/헥산으로 재결정화하여 생성물을 수득한다.
0°에서 1.20g의 5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(실시예 24), 1.26㎖의 디이소프로필에틸아민 및 15㎖의 THF에 톨루엔중 1.2M 포스겐 6.0㎖를 가한다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고 이때에 0.2㎖의 디이소프로필에틸아민 및 1.0㎖의 포스겐 용액을 추가로 가한다. 1시간후, 1.26㎖의 디이소프로필에틸아민 및 0.60㎖의 피롤리딘을 가하고 반응 혼합물을 일주일 동안 냉동기에서 저장한다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 수성 중탄산 나트륨 및 식염수 사이에 분배한다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄을 사용하여 실리카겔(250㎖)상에서 크로마토그라피하여 1.47g의 생성물을 수득한다. 에틸 아세테이트/에틸 에테르/헥산으로 재결정하여 2개의 생성물을 수득한다.
0°로 냉각시킨 1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 1, 2.13g), 2.75㎖의 디이소프로필에틸아민 및 20㎖의 THF에 톨루엔중 1.2M 포스겐 13.2㎖를 가한다. 반응 혼합물을 0°에서 1.5시간동안 교반한 후 20 내지 25°로 가온시키고 이때 2.75㎖의 디이소프로필에틸아민 및 2.94g의 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트를 가한다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 더 교반한 후 디클로로메탄과 클로로포름의 혼합물, 수성 중탄산 나트륨 및 식염수 사이에 분배한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 디클로로메탄 및 에틸에테르를 가하여 결정성 고형물을 수득하여 이를 수집하여 에테르로 세척하고 건조시킨 후 표제 화합물을 수득한다.
30㎖의 디클로로 메탄중 2.70g의 4-(클로로카보닐)-3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(3,3-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(실시예 2) 및 포스겐으로부터 제조함)에 1.97g의 모르폴린을 가한다. 30분동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 식염수 사이에 분배한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조하고, 농축하고 디클로로 메탄/헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 23, 35, 291 내지 298 및 301 내지 304의 비사이클릭 아미드(IV)를 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 30, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 45B 및 47의 일반적인 방법에 따라서 하기 실시예의 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I)을 수득한다:
3급-부틸-4,5-디하이드로-5-[(피롤리디노)카보닐]이미다조[1,5-a]퀸옥살린-3-카복실레이트(I, 실시예 217, 2.97g)에 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄의 용액(1/1) 20㎖를 가한다. 3.5시간 동안 교반한 후, 2㎖의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액을 추가로 가한 다음, 1시간 후에 추가로 2㎖의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액을 가하고 30분 후에 최종적으로 2㎖의 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 더 교반한 후 감압하에 농축한다. 디클로로메탄을 잔사에 가하고 혼합물을 다시 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 메탄올/디클로로메탄으로 결정화한다.
4,5-디하이드로-5-[(피롤리디노)카보닐]이미다조[1,5-a]퀸옥살린-3-카복실산(I, 실시예 323, 0.543g), 0.245g의 페놀, 0.48㎖의 트리에틸아민 및 6㎖의 디클로로메탄의 혼합물에 0.42㎖의 디에틸 시아노포스포네이트를 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 0.11g의 페놀을 추가로 가한다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 더 교반한 후, 0.11g의 페놀 및 0.26㎖의 디에틸 시아노 포스포네이트를 추가로 가한다. 반응 혼합물을 냉장실에서 밤새 저장한 후 1㎖의 수성 중탄산 나트륨과 함께 약 30분 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 디클로로메탄과 수성 중탄산 나트륨사이에 분배한다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축하고 잔사를 메탄올/메틸렌 클로라이드(2/98)로 용출시켜 실리카겔(300㎖)상에서 크로마토그라피하고 적당한 분획물을 모아 농축시켜 디클로로메탄/헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
4,5-디하이드로-5-[(피롤리디노)카보닐]이미다조[1,5-a]퀸옥살린-3-카복실산(I, 실시예 323, 0.203g), 0.060g의 아미노 아세토니트릴 하이드로클로라이드 및 3㎖의 디클로로메탄의 혼합물에 0.23㎖의 트리에틸아민 및 0.15㎖의 에틸 시아노포스포네이트를 가한다. 약간 발열 반응이다. 약 45분 후, 제조된 침전물 및 추가의 5㎖의 디클로로메탄을 가한다. 반응 혼합물을 총 70분 동안 교반한 후, 디클로로메탄과 수성 중탄산 나트륨사이에 분배한다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축한다. 조 생성물을 메탄올/메틸렌 클로라이드(2/98)로 용출시켜 실리카겔(125㎖) 상에서 크로마토그라피하고 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제화합물을 수득한다.
빙욕중에서 0°로 냉각시킨 4,5-디하이드로-5-[(피롤리디노)카보닐]이미다조[1,5-a]퀸옥살린-3-카복실산(I, 실시예 322, 1.03g) 및 25㎖의 디클로로메탄의 혼합물에 1.15㎖의 트리에틸아민 및 0.650㎖의 에틸 시아노포스포네이트를 가한 다음 즉시 0.811g의 2-브로모에틸아민 하이드로브로마이드를 가한다. 이어서 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 40분 동안 교반한다. 이어서 수성 중탄산 나트륨을 가한다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후 디클로로메탄으로 분배한다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시켜 농축한다. 생성 혼합물을 20㎖의 THF 중에서 교반하고 3.3㎖의 1M 칼륨 3급-부톡사이드를 2 내지 3분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 10분 동안 더 교반하고 이때에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 물 및 식염수 사이에 분배한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축한다. 조 생성물은 메탄올/메틸렌 클로라이드(4/96)로 용출시켜 실리카겔(300㎖) 상에서 크로마토그라피하고 적당한 분획물을 모아 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
중요한 변형없이 실시예 89 내지 93, 100, 102, 104 내지 107, 149 내지 173의 일반적인 절차에 따라서 표제 화합물을 수득한다:
중요한 변형없이 실시예 48 내지 87(및 이들 실시예에 참조된 실시예)의 일반적인 절차에 따라서 하기 표제 화합물들을 수득한다:
6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(IV, 실시예 6, 1.023g)을 사용함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 30의 일반적인 절차에 따라 5-이소시아노메틸-3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸(0.616g)을 표제 화합물로 전환시킨다.
중요한 변형없이 실시예 323의 일반적인 절차에 따라 1.45g의 3급-부틸 4,5-디하이드로-5-(모르폴리닐카보닐)이미다조[1,5-a]퀸옥살린-3-카복실레이트(I, 실시예 183)를 0.91g의 4,5-디하이드로-5-(모르폴리노카보닐)이미다조[1,5-a]퀸옥살린-3-카복실산으로 전환시킨다.
0.88g의 4,5-디하이드로-5-(모르폴리노카보닐)이미다조[1,5-a]퀸옥살린-3-카복실산 및 과잉의 염화 티오닐의 혼합물을 1시간 동안 환류 교반한다. 이어서 과잉의 염화티오닐을 감압하에 제거한다. 디클로로메탄을 잔사에 가한 후 감압하에 제거하여 잔여 염화티오닐을 제거한다. 이어서 잔사를 디클로로메탄 슬러리 형태로 30% 수산화 암모늄 빙-냉 용액에 가한다. 첨가한 후 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 2.5시간 동안 20 내지 25°로 교반한다. 이어서 혼합물을 디클로로메탄, 물 및 식염수 사이에 분배한다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 생성물을 수득하고 이를 메탄올/디클로로메탄/헥산으로 결정화하여 0.52g의 4,5-디하이드로-5-(모르폴리노카보닐)이미다조[1,5-a]퀸옥살린-3-카복스아미드를 수득한다.
5㎖의 THF중 0.40g의 4,5-디하이드로-5-(모르폴리노카보닐)이미다조[1,5-a]퀸옥살린-3-카복스아미드에 0.74g의 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,4-디아티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드를 가한다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류 교반한 후 냉각하고 실리카겔 컬럼에 직접 가한다. 100% 디클로로메탄 내지 메탄올/디클로로메탄(8/92)의 구배로 용출시켜 생성물 분획물을 수득하고, 이 분획물을 합하여 농축하고 메탄올/디클로로메탄(5/95)을 사용하여 재크로마토그라피하여 0.293g의 4,5-디하이드로-5-(모르폴리노카보닐)이미다조[1,5-a]퀸옥살린-3-티오카복스아미드를 수득한다.
10㎖의 에탄올 중 0.29g의 4,5-디하이드로-5-(모르폴리노카보닐)이미다조[1,5-a]퀸옥살린-3-티오카복스아미드와 0.165g의 1-브로모메틸 사이클로프로필케톤의 혼합물을 1일 동안 20 내지 25°에서, 또한 5.5시간 동안 80°에서 교반한 후 추가로 20시간 동안 20 내지 25°에서 교반한다. 이어서 상기 혼합물을 감압하에 농축하고 메탄올/디클로로메탄(2/98)으로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 생성물 분획물을 합하여 에틸 아세테이트/디클로로메탄(25/75)을 사용하여 재크로마토그라피하여 고형물을 수득한다. 디클로로메탄/헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
적당한 출발 물질을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 30의 일반적인 절차에 따라서 표제 화합물을 수득한다.
적당한 출발 물질을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 104이 일반적인 절차에 따라서 표제 화합물을 수득한다.
1.97g의 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀸옥살린-2-온(실시예 6), 3.1㎖의 디이소프로필에틸아민 및 11㎖의 THF의 혼합물에 1.4㎖의 메틸 클로로포르메이트를 가한다. 발열 반응이 일어나면 차가운 수도수로 반응 혼합물을 냉각시킨다. 35분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트, 수성 중탄산 나트륨 및 식염수사이에 분배한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/에틸 아세테이트로 결정화하여 2.06g의 메틸 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)퀸옥살린-2-온을 수득한다.
중요한 변형없이 실시예 30의 일반적인 절차에 따라 메틸-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-4-(메톡시카보닐)퀸옥살린-2-온을 표제 화합물로 전환시킨다.
적당한 출발 물질을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 104의 일반적인 절차에 따라서 표제 화합물을 수득한다.
적당한 출발 물질들을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 30의 일반적인 절차에 따라서 표제 화합물들을 수득한다.
적당한 출발 물질을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 248의 일반적인 절차에 따라서 표제 화합물을 수득한다.
적당한 출발 물질을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 248의 일반적인 절차에 따라서 표제 화합물을 수득한다.
적당한 출발 물질을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 107의 일반적인 절차에 따라서 표제 화합물을 수득한다.
적당한 출발 물질을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 250의 일반적인 절차에 따라서 표제 화합물을 수득한다.
적당한 출발 물질을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 250의 일반적인 절차에 따라서 표제 화합물을 수득한다.
적당한 출발 물질을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 107의 일반적인 절차에 따라서 표제 화합물을 수득한다.
적당한 출발 물질을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 248의 일반적인 절차에 따라서 표제 화합물을 수득한다.
적당한 출발 물질을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 248의 일반적인 절차에 따라서 표제 화합물을 수득한다.
적당한 출발 물질을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 248의 일반적인 절차에 따라서 표제 화합물을 수득한다.
적당한 출발 물질을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 107의 일반적인 절차에 따라서 표제 화합물을 수득한다.
2-아미노-3-니트로페놀(LVI, 1.00g, 6.49밀리몰), 디이소프로필에틸아민(1.60㎖, 9.19밀리몰) 및 에틸 브로모아세테이트(2.00㎖, 18.0밀리몰)의 혼합물을 5.5시간 동안 환류 가열한다. 생성 용액을 20 내지 25°로 냉각한다. 수성 후처리(클로로포름 및 황산 마그네슘)하고, 헥산/에틸 아세테이트(3/1)로 용출시켜 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하여 적당한 분획물을 모아 농축시켜 혼합물을 수득한다.
조 물질을 에탄올(75㎖) 및 에톡시화 나트륨 용액(20.0㎖의 에탄올 및 69mg의 나트륨)과 합한다. 상기 혼합물을 72시간 동안 환류 가열한다. 24시간 후 탄산 칼륨(57.0mg, 0.41밀리몰)을 가한다. 20 내지 25°로 냉각한 후, 농축 및 수성 후처리(클로로포름 및 황산 마그네슘)하여 환화된 아미드(LVII)를 수득하고 이를 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정한다.
환화된 아미드(LVII, 533mg, 2.75밀리몰), 10% 탄소상 팔라듐(175mg) 및 에탄올(75㎖)의 혼합물을 16시간 동안 20 내지 25°에서 수소화한다(48psi). 상기 혼합물을 여과하고 잔사를 에탄올로 여러번 세척하고 여액을 합하여 농축하여 아미노 사이클릭 아미드를 수득한다.
클로로아세틸 클로라이드(0.28㎖, 3.5밀리몰)를 0°에서 아미노 사이클릭아미드(514mg, 3.13밀리몰), THF(40.0㎖) 및 디이소프로필에틸아민(1.36㎖, 7.81밀리몰)의 부분 용액에 가한다. 상기 혼합물을 0°에서 1시간 동안, 또한 20 내지 25°에서 16시간 동안 교반한다. 염기성 후처리(에틸 아세테이트, 중탄산 나트륨 및 황산 마그네슘)하여 조절 상태로 계속 사용하기에 충분히 순수한 중간체 클로라이드와 비스-아미드의 1/1 혼합물을 수득한다. 클로라이드에 대한 스펙트럼 특성은 NMR(300MHz, d6-아세톤) 6.8 내지 7.1, 4.54 및 4.35이다.
칼륨 3급-부톡사이드(7.14㎖, 7.14밀리몰, THF중 1.0M)를 0°에서 중간체 클로라이드와 비스-아미드의 혼합물(1.70g, 약 8.6밀리몰) 및 THF(120㎖)에 가한다. 혼합물을 0°에서 1시간 동안, 또한 20 내지 25°에서 16시간 동안 교반한다. 수성 후처리)에틸 아세테이트, 황산 마그네슘)하고 잔사를 에틸 아세테이트로 여러번 연마하여 TLC 분석에 의해 균질한 비스-아미드를 수득한다.
칼륨 3급-부톡사이드(2.50㎖, 2.50밀리몰, THF중 1.0M)를 0°에서 비스-아미드(467mg, 2.29밀리몰), THF(4.0㎖, 및 DMF(4.0㎖)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 20 내지 25°로 가온시키고 30분 동안 교반한다. -20°로 냉각한 후, 디에틸 클로로포스페이트(0.430㎖, 2.98밀리몰)를 가하고 혼합물을 20 내지 25°로 가온시킨다. 생성 용액을 40분 동안 20 내지 25°로 교반한 후 -78°로 냉각하였다. 이소시아나이드(372mg, 2.49밀리몰) 및 THF(0.80㎖)의 용액을 가한다. 칼륨 3급-부톡사이드(2.50㎖, 2.50밀리몰)를 수분에 걸쳐 적가하여 혼합물을 제조한다. 상기 혼합물을 30분 동안 -78°에서 교반하고 1.5시간에 걸쳐 20 내지 25°로 가온시킨다. 20 내지 25°에서 3시간 더 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 염화 암모늄으로 급냉시킨다. 수성 후처리(에틸 아세테이트에 이어 클로로포름 및 황산 마그네슘)하고 클로로포름/아세톤(10/1)으로 용출시켜 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하고 적당한 분획물을 모아 농축시켜 메탄올/에테르로 재결정함으로써 정제한 표제 화합물을 수득한다.
2-클로로-3-니트로벤조산(5.00g, 24.8밀리몰), 수산화암모늄(25.0㎖) 및 염화 제1구리(50㎖)의 용액을 봄베에서 20시간 동안 125°로 가열한 후 20 내지 25°로 냉각시킨다. 고형물 잔사를 수중에 용해시키고 용액을 3N 염산을 사용하여 산성화시킨다. 생성 혼합물을 여과하고 세척하고 건조시켜 2-아미노-3-니트로벤조산을 수득한다.
보란-메틸 설파이드 착화합물(1.20㎖, 12.0밀리몰, 10.0M)을 2-아미노-3-니트로벤조산(1.05g, 5.76밀리몰) 및 THF(17.4㎖)의 혼합물에 가한다. 상기 혼합물을 20 내지 25°에서 3시간 동안 교반하고 16시간 동안 환류 교반한다. 20 내지 25°로 냉각시킨 후 혼합물을 10% 염산으로 급냉시킨다. 염기성 후처리(메틸렌 클로라이드, 중탄산 나트륨 및 황산 마그네슘)하여 2-아미노-3-니트로벤질 알콜(LI)을 수득한다.
2-아미노-3-니트로벤질 알콜(LI, 1.70g, 10.1밀리몰), THF(86.0㎖) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(1.81g, 11.2밀리몰)의 용액을 48시간 동안 환류 가열한다. 20 내지 25°로 냉각한 후 수성 후처리(메틸렌 클로라이드 및 황산마그네슘)하여 고형물 형태로 사이클릭 아미드(LII)를 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산(2분량)으로 재결정하여 사이클릭 아미드(LII)를 수득한다.
사이클릭 아미드(LII, 195mg, 1.00밀리몰), 에탄올(20.0㎖), 및 10% 탄소상 팔라듐의 혼합물을 20 내지 25°에서 수소화(44psi)한다. 상기 혼합물을 여과하고 잔사를 에탄올, 메탄올 및 메틸렌 클로라이드로 세척하고 여액을 합하여 농축시켜 아미노 사이클릭 아미드(LIII)를 수득한다.
클로로아세틸 클로라이드(0.39㎖, 4.9밀리몰)를 0°에서 아미노 사이클릭 아미드(LIII, 708mg, 4.31밀리몰), 디이소프로필에틸아민(1.71㎖, 9.82밀리몰) 및 THF(50.0㎖)의 용액에 가한다. 상기 혼합물을 0°에서 1시간동안, 또한 20 내지 25°에서 16시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고 고형물을 물 및 에틸 아세테이트로 여러번 세척하여 중간체 클로라이드를 수득한다. 여액을 수성 후처리(에틸 아세테이트, 황산 마그네슘)하여 추가의 중간체 클로라이드를 수득한다.
칼륨 3급-부톡사이드(3.50㎖, 3.50밀리몰, THF중 1.0M)를 0°에서 중간체 클로라이드(822mg, 3.42밀리몰) 및 THF(70㎖)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 0°에서 1시간동안, 또한 20 내지 25°에서 16시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 수성 염화 암모늄으로 급냉시킨다. 수성 후처리(에틸 아세테이트, 황산 마그네슘)하고 생성 고형물을 에테르로 연마하여 비스-아미드(LIV)를 수득한다.
칼륨 3급-부톡사이드(2.30㎖, 2.30밀리몰, THF중 1.0M)를 0°에서 비스-아미드(LIV, 425mg, 2.08밀리몰), THF(2.10㎖), 및 DMF(1.30㎖)의 혼합물에 가한다. 생성 혼합물을 20 내지 25°로 가온시키고 30분 동안 교반한다. -20°로 냉각한 후, 디에틸 클로로포스페이트(0.39㎖, 2.7밀리몰)를 가하고 혼합물을 20 내지 25°로 가온시킨다. THF(4.0㎖) 및 DMF(1.0㎖)를 혼합물에 가하여 용액을 제조하여 이를 45분 동안 20 내지 25°에서 교반한다. -78°로 냉각한 후, 이소시아나이드(339mg, 2.27밀리몰) 및 THF(0.80㎖)를 5분간에 걸쳐 적가한다. 상기 혼합물을 30분 동안 -78°에서 교반하고 2시간에 걸쳐 20 내지 25°로 가온시킨다. 20 내지 25°에서 2시간 더 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 염화 암모늄으로 급냉기시킨다. 수성 후처리(에틸 아세테이트 및 황산 마그네슘)하고 에틸 아세테이트로 용출시켜 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 분석용 샘플은 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 제조한다.
메탄설포닐 클로라이드(69.0mg, 0.602밀리몰) 및 THF(0.50㎖)의 용액을 0°에서 2-아미노-3-니트로벤질 알콜(100mg, 0.595밀리몰), 디이소프로필에틸아민(0.12㎖, 0.69밀리몰) 및 THF(4.0㎖)의 용액에 가한다. 0°에서 2.5시간 후, 이소프로필아민(0.51㎖, 6.0밀리몰)을 가한다. 상기 용액을 0°에서 1시간 더 교반하고 20 내지 25°로 가온시킨다. 24시간 후, 염기성 후처리(에틸 아세테이트, 중탄산 나트륨 및 황산 마그네슘)하고 헥산/에틸 아세테이트(2/1)로 용출시켜 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하고 적당한 분획물을 모아 농축시켜 니트로 화합물(LI)을 수득한다.
니트로 화합물(LI, 780mg, 3.73밀리몰), 톨루엔(33.0㎖) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI, 589mg, 3.63밀리몰)의 용액을 6일동안 환류 가열한다. 2일 후, 추가로 CDI(300mg, 1.85밀리몰)를 가한다. 20 내지 25°로 냉각한 후, 농축하고 수성 후처리(메틸렌 클로라이드 및 황산 마그네슘)하여 목적하는 생성물과 출발물질의 혼합물인 고형물을 수득한다. 조질 물질을 상기 반응조건(1.19g의 CDI, 6일간 환류)에 재적용하여(상기 기재된 바와같이 수성 후처리한 후) 고형물 형태로 균질한(TLC 분석에 의해) 사이클릭아미드(LII)를 수득한다.
사이클릭 아미드(LII, 842mg, 3.58밀리몰), 에탄올(66.0mg) 및 10% 탄소상 팔라듐(132mg)의 혼합물을 16시간동안 20 내지 25°에서 수소화한다(38psi). 상기 혼합물을 여과하고 잔사를 에탄올, 클로로포름 및 메탄올로 계속 세척한다. 여액을 합하여 농축시켜 아미노 사이클릭 아미드(LIII)를 수득한다.
클로로아세틸 클로라이드(0.29㎖, 3.6밀리몰)를 0°에서 아미노 사이클릭아미드(LIII, 660mg, 3.21밀리몰), THF(37.0㎖) 및 디이소프로필에틸아민(1.28㎖, 7.35밀리몰)의 용액에 가한다. 상기 용액을 0°에서 1시간동안, 또한 20 내지 25°에서 16시간동안 교반한다. 혼합물을 수성후 처리(에틸 아세테이트, 황산 마그네슘)하여 고형물을 수득하고 이를 에틸 아세테이트/헥산(2/1)으로 용출시켜 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하여 클로로 중간체를 수득한다.
칼륨 3급-부톡사이드(2.35㎖, 2.35밀리몰, THF중 1.0M)를 0°에서 클로로 중간체(644mg, 2.29밀리몰) 및 THF(47.0㎖)의 용액에 가한다. 상기 용액을 0°에서 1시간동안, 또한 20 내지 25°에서 16시간 동안 교반한다. 수성 염화 암모늄으로 급냉시킨 후, 수성 후처리(에틸 아세테이트, 황산 마그네슘)하고 에틸 아세테이트/에테르로 잔사를 연마하여 비스-아미드(LIV)를 수득한다.
칼륨 3급-부톡사이드(1.80㎖, 1.80밀리몰, THF중 1.0M)를 0°에서 비스-아미드(LIV, 400mg, 1.63밀리몰), THF(2.50㎖) 및 DMF(0.33㎖)의 용액에 가한다. 상기 혼합물을 20 내지 25°로 가온하고 30분간 교반한다. -20°로 냉각한 후 디에틸 클로로포스페이트(0.31㎖, 2.15밀리몰)를 가하고 혼합물을 20 내지 25°로 가온시킨다. 20 내지 25°에서 45분 동안 교반한 후, 생성 용액을 -78°로 냉각한다. 이소시아나이드(266mg, 178밀리몰) 및 THF(0.60㎖)의 용액을 가한 다음 칼륨 3급-부톡사이드(1.80㎖, 1.80밀리몰)를 수분동안 적가한다. 혼합물을 -78°에서 1.5시간 동안 교반하고 1.5시간에 걸쳐 20 내지 25°로 가온시킨다. 20 내지 25°에서 1.5시간동안 교반한 후, 혼합물을 수성 염화 암모늄으로 급냉시킨다. 수성 후처리(에틸 아세테이트에 이어 클로로포름, 황산 마그네슘)하고, 에틸 아세테이트로 용출시켜 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하고, 적당한 분획물을 모아 농축시켜 단리된 물질을 에테르로 연마하여 표제 화합물을 수득한다.
메탄설포닐 클로라이드(0.36㎖, 4.7밀리몰)를 0°에서 2-아미노-3-니트로벤질알콜(783mg, 4.66밀리몰), THF(31.0㎖) 및 디이소프로필에틸아민(0.94㎖, 5.4밀리몰)의 용액에 가한다. 상기 혼합물을 4시간동안 0°에서 교반한다. 수성 메틸아민(40%, 4.0㎖, 46밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 0°에서 1시간동안, 또한 20 내지 25°에서 24시간 동안 교반한다. 산성 후처리(에테르, 메틸렌 클로라이드, 황산 마그네슘)하여 균질한(TLC분석에 의해) 니트로 화합물(LI)을 수득한다.
니트로 화합물(LI, 1.74g, 9.60밀리몰), THF(75.0㎖) 및 CDI(2.33g, 14.4밀리몰)의 용액을 6일동안 환류가열한다. 3일 후 추가로 CDI(1.16g, 7.15밀리몰)를 가한다. 20 내지 25°로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 물, 5% 염산, 중탄산 나트륨 및 식염수로 세척한다. 유기층을 건조(황산 마그네슘)시키고 여과하여 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 사이클릭 아미드(LII)를 수득한다(융점 155-157°). 여액을 농축하고 플래시 크로마토그라피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 추가로 생성물을 수득한다.
사이클릭 아미드(LII, 1.38g, 6.66밀리몰), 10% 탄소상 팔라듐(250mg) 및 에탄올(132㎖)의 혼합물을 파르 플라스크에서 20 내지 25°로 수소화한다(50psi). 16시간 후, 혼합물을 여과하고 잔여 고형물을 에탄올, 클로로포름 및 메탄올로 세척한다. 여액을 합하여 농축시킨다. 조 생성물을 연마(에테르)하여 아미노 사이클릭 아미드(LIII)를 수득한다.
클로로아세틸 클로라이드(0.54㎖, 6.8밀리몰)를 0°에서 사이클릭 아미드(LIII, 1.07g, 6.04밀리몰), THF(70㎖) 및 디이소프로필에틸아민(2.40㎖, 13.8밀리몰)의 혼합물에 가한다. 용액을 0°에서 1시간동안, 또한 20 내지 25°에서 16시간동안 교반한다. 수성 후처리(에틸 아세테이트, 황산 마그네슘)하고 에틸아세테이트로 연마하여 클로로 중간체를 수득한다. 융점 197-199°. 상기 여액을 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시켜 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하여 추가의 클로로 중간체를 수득한다.
칼륨 3급-부톡사이드(4.8㎖, 4.8밀리몰, THF 중 1.0M)를 0°에서 클로로 중간체(1.19g, 4.69밀리몰) 및 THF(96㎖)의 혼합물에 가한다. 상기 혼합물을 0°에서 1시간동안, 또한 20 내지 25°에서 16시간동안 교반한 후 수성 염화 암모늄으로 급냉시킨다. 수성 후처리(에틸 아세테이트, 클로로포름/메탄올, 황산 마그네슘)하고 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하여 비스-아미드(LIV)를 수득한다. 융점 238-241°. 여액을 농축시키고 에틸 아세테이트로 연마한 후 추가의 비스-아미드(LIV)를 수득한다.
칼륨 3급-부톡사이드(1.90㎖, 1.90밀리몰, THF 중 1.0M)를 0°에서 비스-아미드(LIV, 380mg, 1.75밀리몰) 및 DMF(8.01㎖)의 혼합물에 가한다. 상기 혼합물을 20 내지 25°로 가온시키고 30분 동안 교반한다. 0°로 냉각한 후, 디에틸 클로로포스페이트(0.29㎖, 2.0밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 20 내지 25°로 가온시킨다. 20 내지 25°에서 30분동안 교반한 후, 생성 용액을 -40°로 냉각시킨다. 이소시아나이드(286mg, 1.92밀리몰) 및 THF(1.0㎖)의 용액을 가한 다음 칼륨 3급-부톡사이드(1.90㎖, 1.90밀리몰)를 수분간에 걸쳐 적가한다. 상기 혼합물을 -30°에서 30분동안 교반한 후, 20 내지 25°로 가온시킨다. 3시간동안 20 내지 25°에서 교반한 후, 상기 혼합물을 수성 염화 암모늄으로 급냉시킨다. 수성 후처리(에틸 아세테이트, 황산 마그네슘)하고, 에틸 아세테이트로 용출시켜 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 분석용 샘플은 에틸 아세테이트로 재결정함으로써 제조한다.
적당한 출발물질을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 48 내지 87(R5다음 R3)의 일반적인 절차에 따라 실시예 367 내지 393의 화합물을 수득한다:
적당한 출발 물질을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 48 내지 87(R5다음 R3)의 일반적인 절차에 따라서 표제 화합물을 수득한다.
적당한 출발물질을 사용하여 개시함을 제외하곤 중요한 변형없이 실시예 48 내지 87(R5다음 R3) 또는 실시예 108 내지 148(R3다음 R5)의 일반적인 절차에 따라 실시예 432 내지 560의 화합물을 수득한다:

Claims (15)

  1. 하기 일반식(I)의 이미다조[1,5-a]퀸옥살린 및, 존재하는 경우, 이들의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
    상기식에서, R3은 (C3-1)-COOR3-1, (C3-2)-CO-NR3-10R3-11, (C3-3)-CN, (C3-4)아릴(이때, 아릴은 하기 R3-1의 의미중 아릴에 대해 정의한 바와 같다), (C3-5)-C≡C-R3-1, (C3-6)-CO-R3-1, (C3-7)-CS-R3-1, (C3-8)-CO-R3-13, (C3-9)-C*=N-C(R3-14)2-[C(R3-15)2]n23-R* 3-16(별표(*)로 표시한 원자는 서로 결합되어 환을 형성한다), (C3-10)-CH(OH)R3-1, (C3-11-CH2-O-R3-1, 또는 (C3-12)-CH2-NR3-4R3-5이고, R3-1은 (1) -H, (2) C1내지 C9알킬, (3) C3내지 C7사이클로알킬, (4) -(CH2)n6-O-R3-3(여기서 n6은 2 내지 4이고, R3-3은 -H, C1내지 C4알킬 또는 C3내지 C7사이클로알킬이다), (5) -(CH2)n6-NR3-4R3-5｛여기서, R3-4는 -H, C1내지 C4알킬, C3내지 C7사이클로알킬 또는 -Ø이고, R3-5는 -H, C2내지 C6알킬 또는 C3내지 C7사이클로알킬이고, R3-4와 R3-5는 결합된 질소원자와 함께 하기 헤테로사이클릭 환을 형성하며:
    [여기서, R3-8은 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, nA는 1 또는 2이고, n1은 0 내지 2이고, n2는 0 내지 2이며, R3-9는 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, nB는 1 또는 2이며, 별표(*)로 표시한 원자는 서로 결합되어 환을 형성하나 단, 환은 8개 이상의 원자를 함유하지 않으며, R3-6은 -O-, -S-, -CO-, -CR3-61R3-62, 또는 -NR3-7이고, R3-61및 R3-62는 같거나 상이하며 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, R3-7은 -H, C1내지 C4알킬, C3내지 C7사이클로알킬, 또는 -(CH2)n7-Ø이며, n7은 0 내지 4이고, 0은 1, 2 또는 3개의 R3-2로 임의로 치환되며, R3-2는 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -O-CO-R3-2a(여기서, R3-2a는 -H, C1내지 C4알킬 또는 C3내지 C7사이클로알킬이다), -(CH2)n30-CF3(여기서, n30는 0 내지 3이다), -O-CF3, C1내지 C6알킬, C3내지 C7사이클로알킬, -CH2-(C3내지 C7사이클로알킬), -CH2CH(CF3)CH3, -C(OH)(CH2OH)(CH2CH3), -C(OH)(CH2OH)CH3, -C(CH3)(OH)(CH2OH), -CH(OH)(CH2OH), -CH(OH)(CH3), -CH2CH2OH, -C(CH3)2-OH, -C(CH2OH)2, -C(CH2-OH)3, -C(CH3)2-OH, -C(CH3)2-F, -NR3-2b-CO-R3-2c(여기서, R3-2b는 -H 또는 C1내지 C4알킬이고, R3-2c는 -H, C1내지 C6알킬, -Ø, 또는 -CH2-Ø이다), -(CH2)n8-OR3-2d(여기서, n8는 0 내지 3이고, R3-2d는 -H 또는 C1내지 C4알킬이다), -(CH2)n21-OH(여기서, n21은 3 또는 4이다), -(CH2)n22-Ø(여기서, n22는 0 내지 3이고, -Ø는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 C1내지 C4알킬로 임의로 치환된다), -(CH2)n8-N(R3-2d)2(여기서, n8및 R3-2d는 상기 정의한 바와 같으며, 2개의 R3-2d는 결합된 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 및 1-(4-메틸)피페라지닐로 이루어진 군중에서 선택된 환을 형성한다), -S-R3-2d(이때, R3-2d는 상기 정의한 바와같다), -SO2-N(R3-2e)2(이때, R3-2e는 -H 또는 C1내지 C4알킬이다), -CO-N(R3-2e)2(이때, R3-2e는 상기 정의한 바와 같으며, 2개의 R3-2e는 결합된 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 및 1-(4-메틸)피페라지닐로 이루어진 군 중에서 선택된 환을 형성한다), 및 -NR3-2fR3-2g(이때, R3-2f및 R3-2g는 같거나 다르며 -H 또는 C1내지 C4알킬이고, R3-2f와 R3-2g는 결합된 질소원자와 함께 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘 및 피페리딘으로 이루어진 군 중에서 선택된, 추가로 헤테로원자를 함유할 수 있는 환을 형성한다)로 이루어진 군 중에서 선택되나, 단, R3-6이 -O-, -S- 또는 -NR3-7-인 경우에는 n1및 n2는 1 또는 2이다]｝, 또는 (6) 아릴｛여기서, 아릴은
    (이때, R3-2는 상기 정의한 바와 같고, R3-12는 -H, C1내지 C4알킬 또는 -CHO이다)｝이고, R3-10및 R3-11은 동일하거나 상이하며 C1내지 C4알킬, C3내지 C7사이클로 알킬 또는 -Ø이고, R3-13은
    로 이루어진 군중에서 선택되고, R3-14들은 동일하거나 상이하며 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, n23은 1 내지 3이고, R3-15들은 동일하거나 상이하며 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, R3-16은 -O-, -S-, -C(R3-14)2, 또는 -NR3-12이고,
    R4는 α-R4-1:β-R4-2이고, R4-1및 R4-2중 하나는 -H이고, R4-1및 R4-2중 다른 하나는 R5와 함께 결합하여 하기 일반식의 환을 형성하며:
    (이때, n3은 0 내지 3이고, R45-1은 -O-, -CO-, -S-, -CH=CH-, -C(R3-17)2-, 또는 -NR45-2이고, R3-17은 동일하거나 상이하며 -H 또는 C1내지 C4알킬이고, R45-2는 -H, C1내지 C6알킬, -(CH2)n9-Ø, 또는 -(CH2)n10-NR45-3R45-4이고, n9는 0 내지 4이며, -Ø는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 C1내지 C4알킬로 임의로 치환되고, n10은 2 내지 6이고, R45-3은 -H, C1내지 C4알킬, 또는 -Ø이며, R45-4는 -H 또는 C1내지 C3알킬이다), R6은 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -O-CO-R6-1, -CF3, -O-CF3, C1내지 C6알킬, C3내지 C7사이클로알킬, -CH2CH2OH, -NR6-2-CO-R6-3, -(CH2)n24-OR6-4, -(CH2)n25-OH, -(CH2)n26-Ø, -(CH2)n24-N(R6-4)2, -S-R6-4, -SO2-N(R6-5)2, -CO-N(R6-5)2, -CO2-R6-4, 또는 -NR6-6R6-7(이때, R6-1은 -H, C1내지 C4알킬 또는 C3내지 C7사이클로알킬이고, R6-2은 -H 또는 C1내지 C4알킬이고, R6-3은 -H, C1내지 C6알킬, 임의로 -F, -Cl, -Br, -I 또는 C1내지 C4알킬로 치환된 -Ø, 또는 -CH2-Ø이고, R6-4는 C1내지 C4알킬이고, R6-5는 -H 또는 C1내지 C4알킬이고, R6-6및 R6-7은 동일하거나 상이하며, -H 또는 C1내지 C4알킬이고, R6-6및 R6-7은 결합된 질소원자와 함께 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘 및 피페리딘으로 이루어진 군 중에서 선택된, 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 환을 형성할 수 있고, n24는 0 내지 3이고, n25는 2 내지 4이고, n26는 0 내지 3이다)이거나,
    R5및 R6은 함께 결합하여 하기 일반식(R4/R5/R6-2a) 및 (R4/R5/R6-2b)로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로 사이클릭 환을 형성하고:
    (상기식에서, n13은 0 내지 3이고, n14는 0 내지 3이고, n15는 0 내지 2이고, R56-1은 -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, 또는 -C(R56-3)2이며, R56-3은 동일하거나 상이하며 C1내지 C3알킬 또는 NR56-2이고, R56-2는 -H, C1내지 C6알킬, C3내지 C7사이클로알킬, -(CH2)n17-OH, 또는 -(CH2)n16-Ø이며, n17은 2 내지 4이고, n16은 0 내지 4이고, -Ø는 임의로 -F, -Cl, -Br, -I, 또는 C1내지 C4알킬로 치환된다), R4는 α-R4-3:β-R4-4이고, R4-3및 R4-4는 동일하거나 상이하며 -H, -OH 또는 C1내지 C4알킬이나, 단 어떤 경우에도 R4-3및 R4-4중 하나만이 -OH일 수 있거나 또는,
    R4는 C3내지 C7스피로사이클로알킬 또는 α-R4-5:β-R4-6(이때, R4-5및 R4-6은 동일하거나 상이하며, -H 또는 C1내지 C4알킬이다)이고, R5는
    (이때, n29는 0 내지 4이다),
    (이때, n29는 상기 정의한 바와 같다),
    (이때, n29는 상기 정의한 바와 같다),
    (이때, n29는 상기 정의한 바와 같다),
    [이때, n28은 0 내지 3이고, R5-1은 R3-1에서 정의한 바와 같으나, 단 R3-1및 R5-1은 동일하거나 상이할 수 있고, R5-4는 -H, C1내지 C6알킬, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-OCH3또는 임의로 1 또는 2개의 R3-2(R3-2는 상기 저의한 바와 같다)로 치환된 -Ø이고, n29는 동일하거나 상이할 수 있고 상기 정의한 바와 같다],
    (이때, R5-5는 -H, C1내지C6알킬, -CH2-CH2-OH, 또는 -CH2-CH2-OCH3이고, n28, R5-1및 R5-4는 상기 정의한 바와 같고, n29는 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기 정의한 바와 같고, R5-4와 R5-5는 결합된 질소원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 및 1-(4-메틸)피페라지닐로 이루어진 군 중에서 선택된 환을 형성할 수 있다),
    (이때, n29는 상기 정의한 바와 같다),
    (이때, 아릴 및 n29는 상기 정의한 바와 같다)
    (이때, 아릴 및 n29는 상기 정의한 바와 같다),
    (이때, R5-1및 n29는 상기 정의한 바와 같다),
    (이때, R5-1및 n29는 상기 정의한 바와 같다),
    {이때, n28, n29, R5-4및 R5-5는 상기 정의한 바와 같고, R5-4와 R5-5는 결합된 질소원자와 함께 하기식(C5-1a) 및 (C5-1b)로 이루어진 군중에서 선택된 헤테로사이클릭 환을 형성하며:
    [상기식에서, R5-8은 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, nA는 1 또는 2이고, n1은 0 내지 2이고, n2는 0 내지 2이며, R5-9는 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, nB는 1 또는 2이며, 별표(*)로 표시한 원자는 서로 결합되어 환을 형성하나, 단 상기 환은 8개 이상의 원자를 함유하지 않으며, R5-6은 -O-, -S-, -CO-, -CR5-8R5-9, 또는 -NR5-7(이때, R5-8및 R5-9는 동일하거나 상이하며 -H 또는 C1내지 C4알킬이고, R5-7은 -H, C1내지 C6알킬 -(CH2)n18-Ø, 또는 -(CH2)n19-OH이며, n18은 0 내지 4이고, -Ø는 -F, -Cl, -Br, -I 또는 C1내지 C3알킬로 임의로 치환되고, n19는 2 내지 4이다)이나, R5-6이 -O-, -S- 또는 -NR5-7-일때 n1및 n2는 1 또는 2이다]｝,
    (이때, R5-4, R5-5및 n29는 상기 정의한 바와 같다),
    (이때, n29는 상기 정의한 바와 같고, R5-8은 -H, C1내지 C4알킬, 또는 -(CH2)n20-Ø이며, n20은 1 내지 4이고, -Ø는 1 또는 2개의 -F, -Cl, -Br, -I 또는 C1내지 C3알킬로 임의로 치환된다),
    (이때, n29는 상기 정의한 바와 같고, R5-13은 R3-13과 동일한 군중에서 선택된다), 또는
    (이때, 별표(*)로 표시한 원자들은 서로 결합하여 환을 형성하고, R5-10은 동일하거나 상이하며 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, n27은 1 내지 3이고, R5-11은 동일하거나 상이하며 -H 또는 C1내지 C3알킬이고, R5-12는 -O-, -S-, -C(R5-13)2-, 또는 -NR5-14이고, R5-13및 R5-14는 -H 또는 C1내지 C3알킬이다)이고, R6은 상기 (R4/R5/R6-1)에서 정의한 바와 같고; W6은 -N= 또는 -CR6=(이때, R6은 상기 정의한 바와 같다)이고, W7은 -N= 또는 -CR7=(이때, R7은 R6에서 정의한 바와 같으며, R6, R7, R8및 R9는 동일하거나 상이할 수 있다)이고, W8은 -N= 또는 -CR8=(이때, R8은 R6에서 정의한 바와 같으며, R6, R7, R8및 R9는 동일하거나 상이할 수 있다)이고, W9은 -N= 또는 -CR9=(이때, R9는 R6에서 정의한 바와 같으며, R6, R7, R8및 R9는 동일하거나 상이할 수 있다)이나, 단, W6, W7, W8및 W9중 2개 이하는 어떤 경우에도 -N=일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 -COOR3-1, 아릴 및 -CO-NR3-4R3-5로 이루어진 군중에서 선택되는 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I).
  3. 제1항에 있어서, R4가 α-R4-1:β-R4-2이고, R4-1및 R4-2중 하나가 -H이고, R4-1및 R4-2중 다른 하나가 R5와 함께 결합하여 하기 일반식 (R4/R5/R6-1)의 환을 형성하는 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I):
  4. 제1항에 있어서, R5와 R6이 함께 결합하여 하기 일반식(R4/R5/R6-2a)의 헤테로사이클릭 환을 형성하는 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I):
  5. 제1항에 있어서, R5가 환화되지 않은 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I).
  6. 제1항에 있어서, R4가 α-R4-5:β-R4-6이고, R4-5및 R4-6이 -H:-H인 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I).
  7. 제1항에 있어서, R4가 α-R4-5:β-R4-6이고, R4-5및 R4-6이 C1알킬:C1알킬인 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I).
  8. 제1항에 있어서, R5가 -(CH2)n29-CO-(C1내지 C6알킬), -(CH2)n29-CO-(CH2)n28-NR5-4R5-5, -(CH2)n29-CO-아릴, -(CH2)n29-CO-O-(C1내지 C6알킬), -(CH2)n29-CO-9C3내지 C7사이클로알킬), 및 -(CH2)n29-CO-R3-13으로 이루어진 군 중에서 선택되는 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I).
  9. 제1항에 있어서, W6이 -CH6=이고, W7이 -CR7=이며, W8이 -CR8=이고, W9가 -CR9=인 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I).
  10. 제1항에 있어서, W6이 -CF=, -CCl= 또는 -CCH3=인 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I).
  11. 제1항에 있어서, W7이 -CF=, -CCl= 또는 -CCH3=인 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I).
  12. 제1항에 있어서,
    로 이루어진 군중에서 선택되는 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I).
  13. 제12항에 있어서,
    로 이루어진 군중에서 선택되는 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I).
  14. 제1항에 있어서,
    로 이루어진 군중에서 선택되는 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(I).
  15. 으로 이루어진 군중에서 선택되는 이미다조[1,5-a]퀸옥살린(LX).
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