KR100365082B1 - 불안증및수면장애치료용이미다조[1,5-a]퀴놀린 - Google Patents

불안증및수면장애치료용이미다조[1,5-a]퀴놀린

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KR100365082B1
KR100365082B1 KR1019960702639A KR19960702639A KR100365082B1 KR 100365082 B1 KR100365082 B1 KR 100365082B1 KR 1019960702639 A KR1019960702639 A KR 1019960702639A KR 19960702639 A KR19960702639 A KR 19960702639A KR 100365082 B1 KR100365082 B1 KR 100365082B1
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imidazo
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butyl
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에릭 존 야콥센
루스 엘리자베스 텐 브링크
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파마시아 앤드 업존 캄파니
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/22—Anxiolytics

Abstract

불안증, 수면 장애, 공황 상태, 경련 및 근육 장애의 치료에 유용한 약제인 이미다조[1,5-a]퀴놀린(Ⅰ).

Description

불안증 및 수면 장애 치료용 이미다조[1,5-a]퀴놀린
불안증, 수면 장애, 공황 상태, 경련 및 근육 장애의 치료에 유용한 하기 일반식 (Ⅰ)의 이미다조[1,5-a]퀴놀린 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염이 개시되어 있다:
상기 식에서,
(Ⅰ) R3은
(A) -CO-OR3-1이고, 여기서 R3-1은
(1) -H,
(2) C1-C6알킬,
(3) C3-C7시클로알킬,
(4) -(C1-C6알킬)-C3-C7시클로알킬,
(5) -(CH2)n-CF3, 여기서 n은 0 내지 4이고,
(6) -(CH2)n-CHF2, 여기서 n은 상기 정의되고,
(7) -(CH2)n-CH2F, 여기서 n은 상기 정의되고,
(8) 임의적으로 하기한 것 중 1 또는 2 개로 치환된 -Φ:
(a) -F,
(b) -Cl,
(c) -Br,
(d) -I,
(e) C1-C4알킬,
(f) -NR3-2R3-3, 여기서 R3-2및 R3-3은 동일 또는 상이하며 하기한 것으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
(ⅰ) -H,
(ⅱ) C1-C6알킬,
(ⅲ) C3-C7시클로알킬,
(ⅳ) -(C1-C4알킬)-C3-C7시클로알킬,
R3-2및 R3-3은 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로시클릭 잔기를 형성하고,
(B) -CO-R3-5이고, 여기서 R3-5는
(1) -H,
(2) C1-C6알킬,
(3) 임의적으로 하기한 것 중 1 또는 2 개로 치환된 -Φ:
(a) -F,
(b) -Cl,
(c) -Br,
(d) -I,
(e) C1-C4알킬,
(f) -NR3-2R3-3, 여기서 R3-2및 R3-3은 상기 정의되고,
(C) 아릴, 여기서 아릴은
(1) 페닐
여기서, w는 1 또는 2이고, R3-6은
(a) -H,
(b) -F,
(c) -Cl,
(d) -Br,
(e) I,
(f) -CN,
(g) -NO2,
(h) -O-CO-R3-1, 여기서 R3-1은 상기 정의되고,
(i) -(CH2)n-CF3, 여기서 n은 상기 정의되고,
(j) C1-C6알킬,
(k) C3-C7시클로알킬,
(l) -(C1-C4알킬)-C3-C7시클로알킬,
(m) -NR3-2R3-3, 여기서 R3-2및 R3-3은 상기 정의되고,
(n) -(CH2)n-O-R3-1, 여기서 R3-1및 n은 상기 정의되고,
(o) -(CH2)n-S-R3-1, 여기서 R3-1및 n은 상기 정의되고,
(p) -(CH2)n-CO-O-R3-1, 여기서 R3-1및 n은 상기 정의되고,
(q) -NR3-1-CO-R3-1, 여기서 R3-1은 서로 동일 또는 상이하며,
상기 정의되고,
(r) -SO2-NR3-2R3-3, 여기서 R3-2은 상기 정의되고,
(s) -CO-R3-5, 여기서 R3-5은 상기 정의되고,
(t) -NH-SO2-CH3,
(u) -CO-N(R3-4)2, 여기서 R3-4은 동일 또는 상이할 수 있으며, -H 또는 C1-C3알킬이고,
(2) 5-치환-1,2,4-옥사디아졸-3-일:
상기 식에서, R3-6은 상기 정의되고,
(3) 3-치환-1,2,4-옥사디아졸-5-일:
상기 식에서, R3-6은 상기 정의되고,
(4) 4-또는 5-치환 이속사졸-3-일:
상기 식에서, w 및 R3-6은 상기 정의되고,
(5) 3-또는 4-치환 이속사졸-5-일:
상기 식에서, w 및 R3-6은 상기 정의되고,
(Ⅱ) R4은
(A) -H,
(B) C1-C4알킬,
(C) -CF3,
(D) -(피롤리디노)카보닐이고;
(Ⅲ) R5은
(A) C1-C6알킬,
(B) 임의적으로 하기한 것 중 1 또는 2 개로 치환된 -Φ:
(1) -F,
(2) -Cl,
(3) -Br,
(4) -I,
(5) -CN,
(6) -NO2,
(7) -O-CO-R5-1, 여기서 R5-1은
(a) -H,
(b) C1-C6알킬,
(c) C3-C7시클로알킬,
(d) -(C1-C6알킬)-C3-C7시클로알킬,
(e) -(CH2)b-CF3, 여기서 b는 0 내지 4이고,
(f) -(CH2)b-CHF2, 여기서 b는 상기 정의되고,
(g) -(CH2)b-CH2F, 여기서 b는 상기 정의되고,
(8) -(CH2)b-CF3, 여기서 b는 상기 정의되고,
(9) C1-C6알킬,
(10) C3-C7시클로알킬,
(11) -(C1-C4알킬)-C3-C7시클로알킬,
(12) -NR5-2R5-3, 여기서 R5-2및 R5-3은 동일 또는 상이하며,
상기 정의되고,
(13) -(CH2)b-O-R5-1, 여기서 R5-1및 b는 상기 정의되고,
(14) -(CH2)b-S-R5-1, 여기서 R5-1및 b는 상기 정의되고,
(15) -(CH2)b-CO-O-R5-1, 여기서 R5-1및 b는 상기 정의되고,
(16) -NR5-1-CO-R5-1, 여기서 R5-1은 서로 동일 또는 상이하며,
상기 정의되고,
(17) -SO2-NR5-2R5-3, 여기서 R5-2및 R5-3은 상기 정의되고,
(18) -CO-R5-4, 여기서 R5-4는
(a) -H,
(b) C1-C6알킬,
(c) -N(R5-1)2, 여기서 R5-1은 서로 동일 또는 상이하며,
상기 정의되고,
(C) -O-R5-15, 여기서 R5-5는
(1) -H,
(2) C1-C6알킬,
(3) C3-C7시클로알킬,
(4) -(C1-C6알킬)-C3-C7시클로알킬,
(5) -(CH2)b-CF3, 여기서 b는 상기 정의되고,
(6) -(CH2)b-CHF2, 여기서 b는 상기 정의되고,
(7) -(CH2)b-CH2F, 여기서 b는 상기 정의되고,
(8) 임의적으로 하기한 것 중 1 또는 2 개로 치환된 -Φ:
(a) -F,
(b) -Cl,
(c) -Br,
(d) -I,
(e) C1-C4알킬,
(f) -NR5-2R5-3, 여기서 R5-2및 R5-3은 상기 정의되고,
(D) -NR5-6R5-7,
여기서, R5-6및 R5-7은 동일 또는 상이하며, 하기한 것으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
(1) -H,
(2) C1-C6알킬,
(3) C3-C7시클로알킬,
(4) -(C1-C4알킬)-C3-C7시클로알킬이고,
R5-6및 R5-7은 결합된 질소 원자와 함께 하기한 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 잔기를 형성하고:
(a)
상기 식에서, m은 1 내지 4이고, p는 0 내지 4이고, R5-8은 하기한 것으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
(ⅰ) -H,
(ⅱ) C1-C6알킬,
(ⅲ) C3-C7시클로알킬,
(ⅳ) -(C1-C6알킬)-C3-C7시클로알킬,
(ⅴ) -(CH2)b-CF3, 여기서 b는 상기 정의되고,
(ⅵ) -(CH2)b-CHF2, 여기서 b는 상기 정의되고,
(ⅶ) -(CH2)b-CH2F, 여기서 b는 상기 정의되고,
(ⅷ) 임의적으로 하기한 것 중 1 또는 2 개로 치환된 -Φ:
(Ⅰ) -F,
(Ⅱ) -Cl,
(Ⅲ) -Br,
(Ⅳ) -I,
(Ⅴ) C1-C4알킬,
(Ⅵ) -NH2,
(Ⅶ) -CO-NH2,
(Ⅷ) -SO2-NH2,
(Ⅸ) -NH-SO2-CH3,
상기 식에서, m 및 R5-8은 상기 정의되고,
상기 식에서, q는 1 또는 2 이고, p 및 R5-8은 상기 정의되고,
R5-9는
(A) -H,
(B) C1-C6알킬,
(C) C3-C7시클로알킬,
(D) (C1-C6알킬)-C3-C7시클로알킬,
(E) -(CH2)b-CF3, 여기서 b는 상기 정의되고,
(F) -(CH2)b-CHF2, 여기서 b는 상기 정의되고,
(G) -(CH2)b-CH2F, 여기서 b는 상기 정의되고,
(H) 임의적으로 하기한 것 중 1 또는 2 개로 치환된 -Φ:
(1) -F,
(2) -Cl,
(3) -Br,
(4) -I,
(5) C1-C4알킬,
(6) -NH2,
상기 식에서, m, q, R5-8및 R5-9는 상기 정의되고,
상기 식에서, R5-8및 R5-9는 상기 정의되고,
상기 식에서, m, R5-8및 R5-9는 상기 정의되고,
(Ⅳ) R6은
(A) -H,
(B) -F,
(C) -Br,
(D) -I,
(E) C1-C4알킬,
(F) -CN,
(G) -NO2,
(H) -(CH2)g-CF3, 여기서 g는 0 내지 4이고,
(I) -(CH2)g-OR6-1, 여기서 R6-1은
(1) -H,
(2) C1-C6알킬,
(3) 임의적으로 하기한 것 중 1 또는 2 개로 치환된 -Φ:
(a) -F,
(b) -Cl,
(c) -Br,
(d) -I,
(e) C1-C4알킬,
(f) -NR6-2R6-3, 여기서 R6-2및 R6-3은 동일 또는 상이하며 하기한 것으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
(ⅰ) -H,
(ⅱ) C1-C6알킬,
(ⅲ) C3-C7시클로알킬,
(ⅳ) -(C1-C4알킬)-C3-C7시클로알킬이고,
R6-2및 R6-3은 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페르디닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 잔기를 형성하고,
(J) -CO-O-R6-4, 여기서 R6-4는
(1) -H,
(2) C1-C6알킬,
(3) C3-C7시클로알킬,
(4) -(C1-C6알킬)-C3-C7시클로알킬,
(5) -(CH2)g-CF3, 여기서 g는 상기 정의되고,
(6) -(CH2)g-CHF2, 여기서 g는 상기 정의되고,
(7) -(CH2)g-CH2F, 여기서 g는 상기 정의되고,
(8) 임의적으로 하기한 것 중 1 또는 2 개로 치환된 -Φ:
(a) -F,
(b) -Cl,
(c) -Br,
(d) -I,
(e) C1-C3알킬,
(f) -NR6-2R6-3, 여기서 R6-2및 R6-3은 상기 정의되고,
(K) -CO-NR6-2R6-3, 여기서 R6-2및 R6-3은 상기 정의되고,
(L) -(CH2)g-NR6-2R6-3, 여기서 g, R6-2및 R6-3은 상기 정의되고,
(M) -NH-CO-R6-4, 여기서 R6-4는 상기 정의되고,
(N) -SO2-NR6-2R6-3, 여기서 R6-2및 R6-3은 상기 정의되고,
(O) -N3;
(Ⅴ) R7은
(A) -H,
(B) -F,
(C) -Cl,
(D) -Br,
(E) -I,
(F) C1-C4알킬,
(G) -CN,
(H) -NO2,
(I) -(CH2)g-CF3, 여기서 g는 0 내지 4 이고,
(J) -(CH2)g-OR7-1, 여기서 R7-1은
(1) -H,
(2) C1-C6알킬,
(3) 임의적으로 하기한 것 중 1 또는 2 개로 치환된 -Φ:
(a) -F,
(b) -Cl,
(c) -Br,
(d) -I,
(e) C1-C4알킬,
(f) -NR7-2R7-3, 여기서 R7-2및 R7-3은 동일 또는 상이하며 하기한 것으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
(ⅰ) -H,
(ⅱ) -C1-C6알킬,
(ⅲ) -C3-C7시클로알킬,
(ⅳ) -(C1-C4알킬)-C3-C7시클로알킬, 여기서 R6-2및 R7-3은 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페르디닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 잔기를 형성하고,
(K) -CO-O-R7-4, 여기서 R7-4는
(1) -H,
(2) C1-C6알킬,
(3) C3-C7시클로알킬,
(4) -(C1-C6알킬)-C3-C7시클로알킬,
(5) -(CH2)g-CF3, 여기서 g는 상기 정의되고,
(6) -(CH2)g-CHF2, 여기서 g는 상기 정의되고,
(7) -(CH2)g-CH2F, 여기서 g는 상기 정의되고,
(8) 임의적으로 하기한 것 중 1 또는 2 개로 치환된 -Φ:
(a) -F,
(b) -Cl,
(c) -Br,
(d) -I,
(e) C1-C4알킬,
(f) -NR7-2R7-3, 여기서 R7-2및 R7-3은 상기 정의되고,
(L) -CO-NR7-2R7-3, 여기서 R7-2및 R7-3은 상기 정의되고,
(M) -(CH2)g-NR7-2R7-3, 여기서 g, R7-2및 R7-3은 상기 정의되고,
(N) -NH-CO-R7-4, 여기서 R7-4는 상기 정의되고,
(O) -SO2-NR7-2R7-3, 여기서 R7-2및 R7-3은 상기 정의되고,
(P) -N3,
1. 발명의 분야
본 발명은 불안증, 수면 장애, 공황(恐慌) 상태, 경련 및 근육 장애를 치료하는데 유용한 약제인 이미다조[1,5-a]퀴놀린에 관한 것이다.
2. 관련 기술의 설명
유럽 특허 제 283,162 호는 항경련제 및 불안제거제로 유용한 이미다조[1,5-a]퀴놀린을 개시하고 있는데, 여기에서는 페닐만이 퀴놀린의 C5-위치에 결합되어 있다. 상기 화합물들은 5-위치에 카르보닐기가 없다. 유럽 특허 제 283,162 호에 개시되어 있는 화합물중 화학구조상 본 발명에 가장 근접한 것은 벤조디아제핀 수용체에 대한 친화력이 완전히 결여된 3-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-페닐이미다조[1,5-a]퀴놀린이다.
문헌[J. Het. Chem., 28,1715(1991)]에는 3-위치에 에스테르, 산 또는 아미드를 함유한 이미다조[1,5-a]퀴놀린이 개시되어 있다. 5-위치는 치환되지 않았다(5-H).
국제 특허 공개공보 제 WO92/22522 호에는 불안증 및 수면장애를 치료하기 위한, 5-위치에 질소 원자를 필요로 하는 이미다조[1,5-a]퀴녹살린이 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 5-위치에 질소를 함유하지 않는다.
미국 특허 제 4,839,925 호는 농약으로 유용하고 5-위치에 질소 원자를 필요로 이미다조[1,5-a]퀴녹살린이 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 5-위치에 질소 원자를 함유하지 않는다.
또한 이미다조[1,2-a]퀴놀린도 알려져 있다. 그러나 이 화합물은 상이한 핵 구조의 5-원 이미다조 고리를 나타낸다. 더욱이 이 화합물들은 5-위치에 카르보닐기를 가진다. 이러한 핵 구조상의 차이 때문에 상기 화합물들은 3-위치에 이미다졸 질소를 함유할 경우 이 위치에 에스테르, 아릴 또는 옥사디아졸기가 결합될 수 없다.
이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)은 포함되어 있는 다양한 치환체, 특히 3, 4, 5, 6 및 7 위치의 치환체에 따라 다수의 방법으로 제조된다. 모든 경우에 이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)을 제조하는 방법은 이하에서 더욱 상세히 설명하는 것처럼 두단계 공정으로 볼 수 있다. 첫 번째 단계는 적당히 치환된 이사틴 화합물을비시클릭 아미드 또는 케톤(Ⅵ 또는 Ⅹ)으로 전환시키는 것이다. 두 번째 단계는 이소시아나이드 시약(Ⅸ)과 축합하여 적당히 치환된 이미다조기를 첨가하는 것이다. 이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)은 신규한 것이기 때문에 전체적인 화학 공정도 신규한 것이다. 그러나, 각 단계는 본 분야의 숙련된 자들에게 공지되어 있다고 생각된다. 공지의 공정 화학을 신규한 방법으로 조합하여 신규한 이미다조[1,5-a]-퀴놀린을 제조하게 된다.
챠트 B는 이사틴(Ⅲ)을 아미드 또는 케톤(Ⅵ)으로 전환시키고, 이어서 이 화합물을 이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)으로 변환시키기 위한 일반적인 방법중 하나를 개시하고 있다. 치환된 이사틴 전구체(Ⅲ)는 시판되고 있거나 당해 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다. 캠프의 일반적인 과정(Camp, Arch, Pharm. 237, 687(1899))에 따라 적당히 치환된 이사틴(Ⅲ)을 아세트산 무수물이나 프로피온산 무수물로 아실화하여 이사틴 아미드(Ⅳ)를 제조하였다. 일반적으로 이들 반응은 디메틸아미노피리딘 존재하에서 THF와 같은 용매중에서 용매 시스템의 환류하에서 20 내지 25℃에서 수행하였다. 이사틴 아미드(Ⅳ)를 1 N 수산화 나트륨 또는 1 N 수산화 칼륨과 환류하에서 THF 존재 또는 부재하에서 반응시키면 적당히 치환된 2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ)을 얻게 된다. 또한 치환된 2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ)은 이사틴(Ⅲ)을 환류하에서 THF중에서 말론산과 반응시키고, 이어서 감압하에서 용매를 제거하고 조물질을 환류하에서 수성층에서 가열함으로써, 이사틴(Ⅲ)으로부터 직접 제조할 수 있다. 이 방법은 R4및 R6가 H이고 R7이 -Cl일때 바람직한 방법이다. 산(Ⅴ)과 염화티오닐을 환류하에서 반응시키면, 농축시 중간체인 산 염화물(V-A)을 얻는다. 이 조질의 산 할로겐화물(V-A)을 염화 메틸렌 또는 THF와 같은 불활성 용매중에서 휴니히(Hunig) 염기 또는 트리에틸아민과 같은 산 제거제 존재하에 0 내지 25℃에서 목적하는 아민에 노출시키면 목적하는 아미드 중간체(Ⅵ)를 얻을 수 있다.
아미드(Ⅵ)로부터 목적하는 이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)을 형성하는 것은 두가지 방법중 하나로 달성할 수 있다. 아미드(Ⅵ)를 THF 또는 DMF와 같은 용매중에서 저온(-78 내지 0℃)에서 3급-부톡시화 칼륨으로 처리한 다음 디에틸 클로로포스페이트로 처리하면 중간체인 포스포네이트 이민(Ⅶ)을 얻게 되는데, 이것은 주로 분리하지 않고 추가의 동량의 3급-부톡시화 칼륨의 존재하에서[-78℃ 내지 실온(20 내지 25℃)] 적당한 이소시아나이드 시약(Ⅸ)과 반응시켜 이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)을 얻는다. 이 일반적인 이미다졸 고리 형성 방법은 공지되어 있다[문헌(J. Med. Chem. 32, 2282(1989)) 참조]. 이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)을 제조하기 위한 다른 과정으로는 아미드(Ⅵ)를 피리딘과 같은 염기 존재하에서 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시키는 방법이다. 중간체인 트리플레이트(Ⅷ)는 분리될 수 있으며, 플래쉬 크로마토그래피와 같은 종래의 방법에 의해 정제될 수도 있다. 트리플레이트(Ⅷ)를 3급-부톡시화 칼륨의 존재하에 THF 또는 DMF중에서 이소시아나이드 시약(Ⅸ)과 반응시키면 이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)을 수득한다. 두 방법 모두 R3이 방향족일 때는 잘 수행되지만, R3가 에스테르 치환체일 때는 트리플레이트 중간체(Ⅷ)를 경유하는 방법이 최적의 방법이다.
챠트 C는 이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)의 제조에 유용한 다른 공정을 제공한다. 산(Ⅴ)을 촉매량의 DMF의 존재하에 환류하에서 염화티오닐과 반응시켜면 냉각 및 농축시 이염화물 중간체(VB)가 생성된다. 이 중간체(VB)는 일반적으로 더 정제하지 않고 사용된다. 조 이염화물 중간체(XB)를 챠트 B에 대해 기술한 것처럼 휴니히 염기와 같은 산제거제의 존재하에서 염화 메틸렌중에서 0 내지 25℃에서 아민과 반응시키면 목적하는 아미드(Ⅹ)를 얻는다. 이 아미드(Ⅹ)를 챠트 B에 대해 기술한 것처럼 THF 또는 DMF중에서 3급-부톡시화 칼륨 존재하에 이소시아나이드 시약과 반응시키면 목적하는 이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)을 얻는다. 상기 방법은 R5기가 반응성 수소(OH, NH, SH)를 함유하고 있을 때 바람직한 방법이다. 이 방법은 또한 R3가 에스테르 치환체일 때 사용하기 좋다.
몇몇 경우에서 보호기가 R5치환체에 결합될 수 있다. 챠트 D에서 볼 수 있는 것처럼 보호된 피페라진(ⅩⅡ, n=1)은 산(Ⅴ)을 염하 티오닐 및 DMF와 반응시킨 후 챠트 C에 대해 설명한 것과 유사한 방법으로 보호된 피페라진(ⅩI)과 반응시켜 (ⅩⅠ-A)를 얻고, 최종적으로 이소시아나이드(Ⅸ)로 고리화하여 (ⅩⅡ)을 얻는다. 적당한 보호기는 CBZ 및 t-BOC 유도체를 포함한다. 당해 분야의 숙련자들에게 공지된, 목적하는 보호기에 적당한 통상적인 방법으로 탈보호하여 이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)을 얻는다. 이 공정은 또한 보호기를 함유한 기타 R5기(케톤, 에스테르)에도 적용가능하다.
챠트 E는 R5로서 폴리메틸화 피페라진을 함유한 이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)을 제조하기 위한 다른 공정을 개시하고 있다. 상기 챠트 C에서 기술한 일반적인 방법에 따라 산(Ⅴ)을 염화 티오닐 및 DMF와 반응시킨 다음, 휴니히 염기 존재하 0 내지 25℃에서 염화 메틸렌중에서 보호된 아민(ⅩⅣ)에 노출시켜 카르바메이트(ⅩⅢ)를 얻는다. 적당한 보호기로는 CBZ 및 t-BOC 유도체를 포함한다. 염화 메틸렌과 같은 용매중에서 0℃에서 트리플루오로아세트산으로 처리하여(t-BOC의 경우) 카르바메이트(ⅩⅢ)를 탈보호하면 아미노 알코올(ⅩⅤ)을 얻는다. 아미노알코올(ⅩⅤ)은 트리페닐포스핀 존재하에서 THF중에서 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)로 처리하여 고리화하여 R5가 폴리메틸화 피페라진인 아미드(Ⅹ)를 얻었다. 후자의 공정은 특히 트랜스-3,5-디메틸피페라진 아미드 유사체를 라세미체 또는 거울상 이성질체 형태로 합성하는데 유용하다. 아미드(Ⅹ)는 챠트 B 및 C에 대해 전술한 것처럼 이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)으로 전환된다.
챠트 F는 챠트 E에 사용되는 필수적인 아민(ⅩⅣ)을 제조하는 방법을 개시하고 있다. t-BOC-알리닌(ⅩⅥ, R 또는 S)을 THF 또는 염화 메틸렌과 같은 불활성 용매중에서 축합제로서 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)과 반응시킨 다음 아미노알코올(ⅩⅦ, 라세미체, 또는 R 또는 S 거울상 이성질체)로 20 내지 25℃에서 처리하여 아미드(ⅩⅧ)를 얻는다. THF중에서 보란 디메틸 설파이드 착체와 같은 환원제를 사용하여 20 내지 25℃에서 아미드(ⅩⅧ)를 환원시킨 다음 수산화 칼륨수용액을 첨가하고 환류가열하여 아민(ⅩⅣ)을 얻고, 이것을 챠트 E에 기술된 대로 사용하였다.
챠트 G는 보호된 2-메틸피페라진(ⅩⅩⅢ)을 거울상 이성질체 형태로 제조하는 것에 대해 개시하고 있다. 2-메틸피페라진은 이미 분리되었지만(J. Med. Chem. 33, 1645, (1990)), 이 화합물을 거울상으로 순수한(enantiopure) 물질로부터 직접 보호된 형태로(커플링을 용이하게 하기 위해) 제조함이 유리하다는 것이 밝혀졌다. t-BOC-알라닌(ⅩⅥ, R 또는 S)을 20 내지 25℃에서 THF 또는 염화 메틸렌중에서 CDI로 활성화한 다음 N-벤질에탄올아민으로 활성화하여 아미드(ⅨⅩ)를 얻는다. 이 아미드(ⅨⅩ)의 t-부틸 카르바메이트기를 0℃에서 염화 메틸렌중의 트리플루오로아세트산으로 탈보호한 다음, 챠트 E에 대해 기수란 것처럼 20 내지 25℃에서 THF 중의 DEAD와 트리페닐포스핀을 사용하여 중간체 아미노알코올을 고리화하면 피페라진-2-온(ⅩⅩ)을 얻는다. THF중의 피페라진-2-온 중간체(ⅩⅩ)를 20-25 내지 80℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 1-벤질-3-메틸피페라진(ⅩⅩⅠ)을 얻는다. 이 피페라진(ⅩⅩⅠ)을 20 내지 25℃에서 THF 또는 염화 메틸렌중의 디-3급-부틸 디카르보네이트와의 반응으로 BOC-보호하면 비스-보호된 피페라진(ⅩⅩⅡ)을 얻는다. 에탄올중에서 펄맨(Pearlman) 촉매를 사용하여 20 내지 25℃에서 비스-보호된 피페라진(ⅩⅩⅡ)을 수소화하면 목적하는 보호된 2-메틸피페라진(ⅩⅩⅢ)을 거울상 이성질체 형태로 얻는다.
R5위치가 케톤 또는 에스테르인 이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)은 챠트 H에 개시된 대로 가장 편리하게 제조된다. 산(Ⅴ)을 염화 티오닐 및 DMF와 환류하에서 반응시킨 다음 수성 수산화 나트륨으로 중간체인 산 할라이드를 가수분해하여 산(ⅩⅩⅣ)을 얻는다. 챠트 B에 대하여 상기한 것처럼 산(ⅩⅩⅣ)을 DMF중의 3급-부톡시화 칼륨 2.0 당량 이상의 존재하에 이소시아나이드 시약(ⅠⅩ)으로 고리화하여 이미다조[1,5-a]-퀴놀린산(ⅩⅩⅤ)을 얻는다. 이미다조[1,5-a]-퀴놀린산(ⅩⅩⅤ)의 산 할라이드를 재생성하는 것은 상기한 것처럼 염화 티오닐을 사용하여 수행하고, 이것은 계속해서 THF 또는 염화 메틸렌중에서, 필요하다면 적당한 염기 존재하에서 아민 또는 알콕사이드와 반응하게 된다. 다른 방법으로는, 조질의 산 염화물을 알킬 또는 아릴 큐프레이트, 오르가노리튬 또는 그리나드(Grignard) 시약과 반응시켜 R5가 알킬 또는 아릴기인 이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)을 얻는다. 또한, 산 할라이드를 벤젠 또는 적당히 치환된 방향족 화합물중에서 삼염화 알루미늄과 같은 루이스산과 반응시켜 이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)을 얻는다.
챠트 I에는 2,6,6-트리메틸피페라진(ⅩⅩⅩⅠ)의 두가지 거울상 이성질체를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 1,1-디메틸에틸렌디아민(ⅩⅩⅥ)을 트리에틸아민과 같은 산 제거제 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매중에서 염화 트리틸로 보호하여 보호된 디아민(ⅩⅩⅦ)을 얻는다. 보호된 디아민(ⅩⅩⅦ)을 디클로로메탄과 같은 용매중에서 메틸락테이트의 목적하는 거울상 이성질체의 트리플레이트(ⅩⅩⅧ)로 알킬화하여 에스테르(ⅩⅩⅨ)를 얻는다. 에스테르(ⅩⅩⅨ)를 아세트산중에서 25 내지 100℃에서 고리화하여 락탐(ⅩⅩⅩ)을 얻는다. 락탐(ⅩⅩⅩ)을 THF중의 리튬 알루미늄 하이드라이드로 20 내지 25℃에서 환원시켜 트리메틸피페라진(ⅩⅩⅩⅠ)을 얻고, 이것은 (이염산)염으로 대체로 간편하게 분리된다.
이미다조[1,5-a]-퀴놀살린(Ⅰ)은 아민이다. 이들중 다수는 염을 형성하지 않고, 소수는 염을 형성한다. 염은 수 용해도가 크기 때문에 염이 형성될 수 있으면 염을 제조하는 것이 바람직하다. 이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)의 염이 제조될 경우, 이것은 충분한 강도의 산과의 반응으로 제조된다. 약제학적으로 허용가능한 염은 무기 및 유기산의 염이다. 약제학적으로 허용가능한 바람직한 염은 메탄술폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말레인산, CH3-(CH2)n-COOH(여기서, n은 0 내지 4 이다), HOOC-(CH2)n-COOH(여기서, n은 상기 정의된 바와 같다)의 염이 있다.
본 발명의 이미다조[1,5-a]-퀴놀살린(Ⅰ)은 디아제팜과 같은 다른 공지된 불안제거 화합물보다 상대적으로 불안제거능은 더 많고 진정활성은 더 많기 때문에, 불안제거제로는 적은 투여량으로도 유용하고 진정제로는 더 많은 투여량으로 유용하다.
이미다조[1,5-a]-퀴놀살린(Ⅰ)은 경구 또는 비경구적으로 활성을 가진다. 경구적으로는 이미다조[1,5-a]-퀴놀린(Ⅰ)은 당해 분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 것처럼 정제 또는 캡슐과 같은 고체 투여 형태로, 또는 엘릭서제, 시럽 또는 현탄액과 같은 액체 투여 형태로 공급될 수 있다. 이미다조[1,5-a]-퀴놀살린(Ⅰ)은 고체 투여 형태가 바람직하고 정제인 것이 바람직하다.
불안제거 효과를 위해서는 이미다조[1,5-a]-퀴놀살린(Ⅰ)은 1일 1 내지 3회로, 1인당 약 0.125 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 양으로 투여해야 한다. 바람직하게는, 약 0.25 내지 약 50 ㎎/일을 분할 투여하는 것이다.
진정/최면 효과를 위해서는 이미다조[1,5-a]-퀴놀살린(Ⅰ)을 1인당 약 0.125 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로, 바람직하게는 취침시 또는 진정할 필요가 있을 때 투여해야 한다. 진정/최면 투여량은 1인당 약 0.25 ㎎ 내지 약 50 ㎎인 것이 바람직하다.
정확한 투여량 및 횟수는 당해 분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 것처럼 사용되는 특정 이미다조[1,5-a]-퀴놀살린(Ⅰ), 치료할 특정 상태, 치료할 상태의 중증도, 연령, 체중, 특정 환자의 일반적인 물리적 상태, 개인에게 투여되고 있는 다른 약물에 따라 다르며, 환자의 혈압 또는 혈액중의 이미다조[1,5-a]-퀴놀살린(Ⅰ)의 농도 및/또는 치료할 특정 상태에 대한 환자의 반응을 측정함으로써 더욱 정확하게 결정할 수 있다.
정의 및 규약
하기 정의 및 설명은 명세서 및 청구범위를 포함한 서류 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 대한 것이다.
I 변수의 정의 및 식에 대한 규약
명세서 및 청구범위에서 여러 화합물 또는 분자 단편을 나타내는 화학식은 명백하게 정의된 구조적 특징외에 다양한 치환체를 함유할 수 있다. 이 다양한 치환체들은 문자 또는 문자와 그 뒤에 따르는 수(numerical) 아래첨자, 예를 들면"Z1" 또는 "Ri"(여기서, i는 정수이다)로 구분된다. 이 가변 치환체들은 1 가 또는 2 가일 수 있다. 즉 1 또는 2 개의 화학결합에 의해 식에 결합된 기를 나타낸다. 예를 들면, Z1기는 식 CH3-C(=Z1)H에 결합된다면 2 가의 변수를 나타낸다. Ri및 Rj기는 식 CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H에 결합되면 1 가의 가변 치환체를 나타낸다. 상기한 것처럼 화학식이 직선형을 그려져 있으며, 괄호안에 들어있는 가변 치환체는 괄호안에 들어있는 가변 치환체의 바로 왼쪽의 원자에 결합된다. 2 개 이상의 연속되는 가변 치환체가 괄호안에 들어 있으면, 연속되는 가변 치환체 각각은 괄호안에 들어있지 않은 왼쪽의 바로 앞에 있는 원자에 결합된다. 따라서, 상기 식에서 Ri및 Rj는 둘 다 앞선 탄소 원자에 결합된다. 또한, 스테로이드와 같이 탄소원자의 번호 매기기 시스템이 설정되어 있는 분자의 경우, 이 탄소원자들은 Ci로 지정되며, 여기서 "i"는 탄소원자 번홍 해당하는 정수이다. 예를 들면, C6은 스테로이드 화학 분야에서 숙련자들이 통상적으로 지정하는 것처럼 스테로이드 핵에서의 6 위치 또는 탄소 원자 번호를 나타낸다. 마찬가지로, "R6"은 C6위치의 가변 치환체(1 가 또는 2 가)를 나타낸다.
직선형으로 그려진 화학식 또는 그 일부는 직쇄에 있는 원자를 나타낸다. 기호 "-"는 일반적으로 쇄중의 2 개의 원자간의 단일 결합을 나타낸다. 따라서 CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3는 2-치환-1-메톡시프로판 화합물을 나타낸다. 마찬가지로, 기호 "="는 예를 들면 CH2=C(Ri)-O-CH3와 같이 이중 결합을 나타내고, 기호 "="는 예를 들면 HC=C-CH(Ri)-CH2-CH3와 같이 삼중 결합을 나타낸다. 카르보닐기는 2 가지 방식중 하나: -CO- 또는 -C(=O)-으로 나타낼 수 있는데 전자의 방식이 간단하므로 더 바람직하다.
시클릭(고리) 화합물 또는 분자 단편의 화학식은 직선형으로 나타낼 수 있다. 따라서, 4-클로로-2-메틸피리딘 화합물은, 별표(*)로 표시한 원자는 서로 결합되어 고리를 형성한다는 규약하에 N*=C(CH3)-CH=CCl-CH=C*H로 직선형으로 나타낼 수 있다. 마찬가지로, 시클릭 분자 단편, 4-(에틸)-1-피페라지닐은 -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2로 나타낼 수 있다.
본원의 모든 화합물의 고정된 시클릭(고리) 구조는 고정된 시클릭 화합물의 각 탄소 원자에 결하된 치환체의 고리 평면에 대한 배향을 정의한다. 시클릭 시스템의 일부인 탄소 원자에 결합된 2 개의 치환체를 가진 포화 화합물 -C(X1)(X2)-에 있어서, 2 개의 치환체는 고리에 대해 축방향 또는 적도방향일 수 있으며, 축/적도방향 사이에서 변화될 수 있다. 그러나, 고리 및 서로에 대한 2 개의 치환체의 위치는 고정되어 있다. 한 치환체가 때때로 평면의 위 또는 아래(축 방향)가 아니라 고리의 평면(적도 방향)에 있을 수도 있지만, 하나의 치환체는 항상 다른 하나의 치환체 위에 있게 된다. 이러한 화합물을 나타내는 화학구조식에서, 다른치환체(X2)의 "아래"에 위치하는 하나의 치환체(X1)는 알파(α) 구조로 지칭되고, 탄소원자에 연결된 파선 또는 점선 즉 "- - -" 또는 "…"로 나타낸다. 다른 치환체(X1) "위"에 결합된 대응 치환체(X2)는 베타(β) 구조로 지칭되고 탄소원자에 연결된 연속선으로 나타낸다.
가변 치환체가 2 가일 경우, 원자가는 변수의 정의에서 함께 또는 별도로 또는 둘 다 모두 취해질 수 있다. 예를 들면, -C(=Ri)-로서 탄소원자에 결합된 변수 Ri는 2 가일 수 있고, 옥소 또는 케토(따라서 카르보닐기(-CO-))로 정의되거나, 또는 2 개의 별도로 결합된 1 가의 가변 치환체 α-Ri j및 β-Ri k로 정의된다. 2 가의 변수 Ri가 2 개의 1 가의 가변 치환체로 이루어지는 것으로 정의될 때, 2 가의 변수를 정의하는 규약은 "α-Ri j:β-Ri k" 형태 또는 이것의 약간 변형된 형태이다. 이 경우에 α-Ri j및 β-Ri k는 둘 다 탄소원자에 결합되어 -C(α-Ri j)(β-Ri k)-를 나타낸다. 예를 들면, 2 가의 변수 R6의 경우 -C(=R6)-은 2 개의 1 가 변수 치환체를 이루는 것으로 정의되고, 2 개의 1 가 변수 치환체는 α-R6-1:β-R6-2, … α-R6-9:β-R6-10등이므로 -C(α-R6-1)(β-R6-2)-, … -C(α-R6-9)(β-R6-10)- 등을 이룬다. 마찬가지로, -C(=R11)-의 2 가 변수 R11에 있어서, 2 개의 1 가 가변 치환체는 α-R11-1:β-R11-2이다. α 및 β 배향을 분리시키는 고리 치환체가 존재하지 않는 경우(예를 들면고리에 탄소 탄소 이중 결합이 존재하기 때문에), 고리의 일부가 아닌 탄소 원자에 결합된 치환체의 경우 상기 규약이 여전히 사용될 수 있지만 α 및 β 지정은 빠진다.
2 가의 변수가 2 개의 별도의 1 가 가변 치환체로서 정의할 수 있는 것과 마찬가지로, 2 개의 별도의 1 가 가변 치환체는 함께 2 가의 변수를 형성하는 것으로 정의될 수 있다. 예를 들면, 식 -C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1및 C2는 각각 임의로 제 1 및 제 2 탄소 원자를 정의한다)에서 Ri및 Rj는 함께 (1) C1과 C2사이의 제 2 결합을 형성하거나, (2) 옥사(-O-) 같은 2 가의 기를 형성하여 그것에 의해 식은 에폭사이드를 나타낸다. Ri및 Rj가 함께 -X-Y- 기와 같이 더 복잡한 기를 형성하는 경우, 그것의 배향은 상기 식의 C1이 X에 결합되고 C2가 Y에 결합되도록 한다. 따라서 규약에 의해 "…Ri및 Rj가 함께 -CH2-CH2-O-CO-…를 형성한다"는 지정은 카르보닐이 C2에 결합된 락톤을 나타낸다. 그러나 "Rj및 Ri가 함께 -CO-O-CH2-CH2-를 형성한다"고 지정된 규약은 카르보닐이 C1에 결합된 락톤을 의미한다.
가변 치환체의 탄소 원자 함량은 2 가지 방식중 하나로 표시된다. 첫 번째 방법은 "C1-C4"와 같이 변수의 전체 명칭에 접두사를 사용하는 것이다(여기서 "1" 및 "4"는 둘 다 변수성층의 탄소 원자의 최소 및 최대 수를 나타내는 정수이다). 접두사는 변수와 한 간격을 두어 분리시킨다. 예를 들어, "C1-C4알킬"은 탄소수 1내지 4의 알킬(상반되는 표현이 없으면 그 이성질체도 포함)을 나타낸다. 이 단일 접두사가 사용될 경우에는 항상 정의되는 변수의 전 탄소 원자 함량을 나타낸다. 따라서, C2-C4알콕시카르보닐은 CH3-(CH2)n-O-CO- 기(여기서, n은 0, 1 또는 2)를 나타낸다. 두 번째 방법은 "Ci-Cj" 지정을 괄호안에 넣고 이것을 정의되는 부분 바로 전에(간격을 두지 않고) 위치시킴으로써 정의되는 각 부분만의 탄소 원자 함량을 별도로 표시한다. 이와 같은 선택적인 규약에 따라 (C1-C3)알콕시카르보닐은 "C1-C3"가 알콕시기의 탄소 원자 함량만을 지칭하기 때문에 C2-C4알콕시카르보닐과 같은 의미를 가진다. 마찬가지로, C2-C6알콕시알킬 및 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬은 둘다 2 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한 알콕시알킬기를 정의하는 반면에, 전자의 정의가 알콕시 또는 알킬 부중 어느 하나만이 4 또는 5 개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 반면 후자의 정의는 이 기들중 어느 하나를 3 개의 탄소 원자로 한정하는 점에서 다르다.
청구범위에 꽤 복잡한 (시클릭) 치환체가 함유될 경우, 특정 치환체를 지칭/지정하는 구(phrase)는 특정 치환체의 화학 구조식을 개시하게 될 챠트중 하나에 있는 동일 명칭/지정에 해당되는 표시를 (괄호)안에 할 것이다.
Ⅱ. 정의
모든 온도는 섭씨 온도이다.
THF는 테트라히드로푸란을 지칭한다.
BOC는 t-부틸카르바메이트, (CH3)3C-O-CO-를 지칭한다.
DMF는 디메틸포름아미드를 지칭한다.
펄맨 촉매는 탄소상의 수산화팔라듐을 지칭한다.
휴니히 염기는 디이소프로필에틸아민, (CH3)2CH-N-CH2CH3를 지칭한다.
크로마토그래피(컬럼 및 플래쉬 크로마토그래피)는 (지지체; 용출액)으로 표현된 화합물의 정제/분리를 뜻한다. 적당한 분획을 모아 농축시켜 목적 화합물을 얻는다는 것을 이해하여야 한다.
DMAP는 디메틸아미노피리딘, (CH3)2N-피리딘-1-일을 지칭한다.
TFA는 트리플루오로아세트산, CF3-COOH를 지칭한다.
CDI는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 지칭한다.
식염수(saline)는 포화 염화나트륨 혼합물의 수용액을 지칭한다.
IR은 적외선 분광법을 지칭한다.
NMR은 핵(양성자) 자기 공명 분광법을 지칭하고, 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 아래로 ppm(δ)로 표시된다.
-Φ는 페닐(C6H5)를 지칭한다.
[α]D 25는 나트륨 D 라인(589 A)으로 25 에서의 플랜트 편광의 회전(특정 광 회전) 각도를 지칭한다.
MS는 m/e 또는 mass/charge 단위로 표현되는 질량분석법을 지칭한다. [M +H]'는 모 원자 및 수소 원자의 양이온을 지칭한다. EI는 전자 충격을 지칭한다. Cl은 화학적 이온화를 지칭한다. FAB는 고속 원자 충격을 지칭한다. FAB는 고속 원자 충격을 지칭한다.
에테르는 디에틸에테르를 지칭한다.
약제학적으로 허용가능하다는 것은 약제학적/독소학적 관점에서 환자가 수용할 수 있는, 그리고 조성, 배합, 안정성, 환자 수용성 및 생물학적 이용성에 관한 물리적/화학적 관점에서 제조 제약화학자에게 허용될 수 있는 성질 및/또는 물질을 지칭한다.
용매가 쌍으로 사용될 경우, 사용되는 용매의 비는 부피/부피(v/v)이다.
용매중의 고체의 용해도가 사용될 경우, 용매에 대한 고체비는 중량/부피(wt/v)이다.
더 노력하지 않고서도, 당해 분야의 숙련자들은 전술한 설명으로부터 본 발명을 충분할 정도로 실행할 수 있을 것이라 생각된다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 화합물을 제조하는 방법 및/또는 본 발명의 다양한 공정을 수행하는 방법에 대해 설명되어 있으며, 단지 예시하기 위한 것일 뿐 전술한 내용을 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다. 당해 분야의 숙련자들은 신속하게 본 발명의 방법으로부터 반응물과 반응 조건 및 기법 모두에 관하여 적당하게 변형할 수 있을 것이다.
제조예 1 : 1-[(2S)-[N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]]프로필아미노]아미노-(2R)-프로판올(ⅩⅣ)
단계 Ⅰ. 1-[N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-알라닐]아미노-(2R)-프로판올
1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI, 3.44 g)을 BOC-(L)-알라닌(ⅩⅥ, 4.00 g)과 염화 메틸렌(64 ml)의 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 20 내지 25℃에서 1 시간동안 교반한다. 그런 다음 (R)-1-아미노-2-프로판올(ⅩⅦ, 2.5 ml)을 첨가한다. 이 혼합물을 20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반한 다음 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(실라카겔;에틸아세테이트)하여 아미드(ⅩⅧ)를 오일로서 얻었다. IR(니트) 3308, 2978, 1694, 1659, 1530, 1368, 1250, 1170 ㎝-1; NMR(CDCl3) 6.45-6.6, 4.85-5.0, 4.13, 3.9-4.0, 3.35-3.5, 3.05-3.2, 1.45, 1.38, 1.19 δ ; MS(EI) 202, 173, 144, 102, 88
단계 Ⅱ. 1-[(2S)-[N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]]프로필아미노]아미노-(2R)-프로판올(ⅩⅣ)
보란 메틸 설파이드 착체(4.70 ml, 10.0 M)를 아미드(ⅩⅧ, 4.54 g)와 THF(110 ml)의 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반한 다음 염산(10%)으로 서서히 반응을 중단시킨다. 물(40 ml) 및 수산화 칼륨(10.0 g)을 첨가하고 이 혼합물을 26 시간동안 환류가열한다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후, 유기물질을 감압하에서 제거한다. 수성층을 염화 나트륨으로 포화시킨 다음 염화 메틸렌으로 수회 추출한다. 유기층을 건조시키고(황산 마그네슘), 여과하고, 농축하여 조질 상태로 사용하기에 충분한 순도의 표제 화합물을 얻는다.소량을 고온의 에테르/헥산으로 재결정하여 고체를 얻는다. 융점 77-78℃; [α]25 D-28。(CHCl3); IR(광유), 3374, 1683, 1525, 1177, 1160, 1093 ㎝1; NMR(CDCl3) 4.45-4.65, 3.65-3.9, 2.5-2.85, 2.40, 2.05-2.5, 1.45, 1.15, 1.14 δ ; MS(EI) 214, 187, 159, 141, 131, 115 및 88
제조예 2 : 1-[(2R)-[N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]]프로필아미노]아미노-(2S)-프로판올(ⅩⅣ)
R, S-거울상 이성질체는 유사한 방법을 제조하며 동일한 스펙트럼 데이터를 가진다(융점 72-74℃);[α]D 25+ 28°(CHCl3).
제조예 3 : 3급-부틸 (2R)-메틸-1-피페라진카르복실레이트(ⅩⅩⅢ)
단계 Ⅰ. 1-N-벤질-1-[N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-D-알라닐]아미노-2-에탄올(ⅨⅩ)
CD(6.88 g)를 BOC-(D)-알라닌(ⅩⅥ, 8.00 g)과 THF(128 ml)의 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 20 내지 25℃에서 1 시간 동안 교반한다. 그런 다음 N-벤질에탄올아민(6.66 g)과 THF(20 ml)의 혼합물을 첨가한다. 이 혼합물을 20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반한 다음 농축한다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; 에틸아세테이트/헥산(1.5/1))으로 정제하여 아미드(ⅨⅩ)를 얻는다. IR(니트) 1705, 1638, 1452, 1367 및 1168 ㎝1; NMR(CDCl3) 7.15-7.45, 5.2-5.4, 5.01, 4.6-4.9, 4.33,3.55-3.85, 3.25-3.55, 1.44, 1.43, 1.35 및 1.2-1.3 δ ; MS(EI) 322, 292, 266, 249, 178, 150 및 120.
단계 Ⅱ. 1-벤질-(3R)-메틸피페라진-2-온(ⅩⅩ)
트리플루오로아세트산(50 ml)를 0℃에서 아미드(ⅨⅩ, 11.1 g)와 염화 메틸렌(100 ml)의 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물 0℃에서 1.75 hr동안 교반하고 농축한다. 잔류물을 염화 메틸렌(4 × 60 ml)과 수산화 나트륨(25%)에 분배시키고, 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하여, 조질 상태로 사용되는 탈보호된 아민을 얻는다.
NMR(CDCl3) 7.15-7.4, 4.68, 4.65, 3.95-4.1, 3.45-3.9, 3.15-3.3, 2.8-2.9, 2.35, 1.37 및 1.28 δ. 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD, 17.0 ml)를 조 아민, 트리페닐포스핀(12.1 g) 및 THF(200 ml)의 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반한 다음 농축한다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; 에틸아세테이트/메탄올(4/1))로 정제하여 1-벤질-(3R)-메틸피페라진-2-온(ⅩⅩ)을 얻는다. IR(니트) 1637, 1496, 1453 및 702 ㎝1; NMR(CDCl3) 7.2-7.4, 4.60, 3.62, 3.3-3.45, 3.1-3.25, 2.95-3.1, 1.66 및 1.45 δ; MS(EI) 204, 161, 113 및 91.
단계 Ⅲ. 1-벤질-(3R)-메틸피페라진(ⅩⅩⅠ)
1-벤질-3R-메틸피페라진-2-온(ⅩⅩ, 4.36 g), 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH, 2.33 g) 및 THF(125 ml)의 혼합물을 16 시간동안 환류가열한다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후 혼합물을 물(2.3 ml), 수산화나트륨(10 %, 3.5 ml) 및물(5.7 ml)를 첨가하여 서서히 반응을 중단시킨다. 잔류물을 에테르(100 ml)로 희석시키고 1 시간동안 교반한다. 고체를 여과하고 계속해서 에테르, 염화 메틸렌 및 에테르로 세척한다. 혼합된 여액을 탄산 칼륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 1-벤질-(3R)-메틸피페라진(ⅩⅩⅠ)을 얻고, 이것은 조질 상태로 사용하기에 충분히 순수하다. NMR(CDCl3) 7.2-7.4, 3.49, 2.7-3.0, 1.95-2.1, 1.66, 1.3-1.7 및 1.01 δ.
단계 Ⅳ. 3급-부틸-4-벤질-(2R)-메틸-1-피페라진카르복실레이트(ⅩⅩⅡ)
디-3급-부틸 디카보네이트(4.60 g)과 염화 메틸렌(16 ml)의 혼합물을 1-벤질-(3R)-메틸피페라진(ⅩXI, 3.56 g)과 염화 메틸렌(55 ml)의 혼합물에 1 분에 걸쳐 적가한다. 20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반한 후 잔류물을 염화 메틸렌(3 × 40 ml)과 중탄산 나트륨에 분배시키고, 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축한 다음 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; 헥산/에틸아세테이트, (3/1))로 정제하여 3급-부틸 4-벤질-(2R)-메틸-1-피페라진카르복실레이트(ⅩXII)를 얻는다;
[α]D+45°(에탄올); IR(니트), 1695, 1411, 1365, 1177 및 1161 ㎝1; NMR(CDCl3) 7.2-7.4, 4.1-4.25, 3.80, 3.47, 3.05-3.2, 2.77, 2.59, 2.12, 1.95-2.1, 1.45 및 1.24 δ ; MS(EI) 290, 233, 160, 146 및 134.
단계 Ⅴ. 3급-부틸 (2R)-메틸-1-피페라진카르복실레이트(ⅩⅩⅢ)
3급 4-벤질-(2R)-메틸-1-피페라진카르복실레이트(ⅩXII, 5,40 g),에탄올(200 ml) 및 펄맨 촉매(1.36 g)의 혼합물을 파르(Parr) 플래스크에서 20 내지 25℃에서 16 시간동안 수소화(36 psi)한다. 이 혼합물을 여과하고 고체를 에탄올, 염화 메틸렌 및 메탄올로 연속해서 세척한다. 혼합된 여액을 농축하고, 염화 메틸렌으로 희석하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 얻으며, 이것은 정치하며 고형화한다, 융점 33-36˚; [α]25 D-59˚(CHCl3); IR(광유) 1695, 1408, 1363, 1301, 1226, 1173 및 1095 ㎝1; NMR(CDCl3) 4.1-4.3, 3.7-3.85, 2.6-3.05, 1.84, 1.46 및 1.22 δ; MS(EI) 200, 144, 127, 99, 70 및 57.
제조예 4 : 3급-부틸 (2S)-메틸-1-피페라진카르복실레이트(ⅩⅩⅢ)
(S)-거울상 이성질체를 동일한 방법을 제조하며, 동일한 스펙트럼 데이터를 나타낸다; [α]D 25+ 67°(CHCl3).
제조예 5 : 2,2,6(R)-트리메틸피페라진(ⅩⅩXI)
단계 Ⅰ. 1-N-(트리페닐메틸)-1,2-디아미노-2-메틸프로판(ⅩⅩⅦ)
27622-JWM-15
염화 메틸렌(400 ml)중의 1,2-디아미노-2-메틸프로판(ⅩⅩⅥ, 10 ml)와 트리에틸아민(20 ml)의 혼합물을 -40℃로 냉각시킨다. 염화 메틸렌(75 ml)중의 염화 트리틸(26 g)을 적가하고, 반응물을 20 내지 25℃로 승온시킨 다음 40 시간동안 교반한다. 표준 염기성 후처리(염화 메틸렌, 중탄산 나트륨 및 황산 마그네슘)후, 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카겔; 에틸아세테이트/메탄올, 9/1) 목적하는 화합물을 얻는다, 융점 97-98℃; IR(광유) 2956, 2925, 2869, 2855, 1487, 1462, 1449, 747 및 708 ㎝1; NMR(CDCl3) 7.51, 7.27, 71.17, 1.94-2.01, 1.71-1.82 및 1.12 δ; MS(m/e) 273, 258, 243, 165 및 58.
단계 Ⅱ. 메틸 N-[2-메틸-3-(트리페닐메틸아민)-2-프로필]-(R)-알라닌(ⅩⅩⅨ)
염화 메틸렌(130 ml)중의 메틸-(S)-(-)-락테이트(ⅩⅩⅧ, 2.53 ml)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 트리플산 무수물(4.9 ml)을 첨가하고, 반응물을 10 분동안 교반하면서 2,6-루티딘(3.55 ml)을 첨가한다.
0℃에서 10 분간 더 교반한 후 염화 메틸렌(50 ml)중의 트리에틸아민(4.2 ml)과 1-N-(트리페닐메틸)-1,2-디아미노-2-메틸프로판(ⅩⅩⅦ, 단계 Ⅰ, 7 g)의 혼합물을 첨가한다. 반응물을 0℃에서 1 시간, 그리고 20 내지 25℃에서 4 시간동안 교반한다. 반응물을 0℃에서 1 시간, 그리고 20 내지 25℃에서 4 시간동안 교반한다. 표준 염기성 후처리(염화 메틸렌, 중탄산 나트륨, 식염수 및 황산 마그네슘)후, 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카 겔; 헥산/에틸아세테이트, 4/1) 목적하는 화합물을 얻는다, 융점 78-80℃; IR(광유) 2954, 2924, 2853, 1734, 1457, 1451, 1197 및 709 ㎝1; NMR(CDCl3) 7.50, 7.24-7.29, 7.17, 3.60, 17.17-2.93, 1.92-2.05, 1.13, 1.08 및 1.00 δ; MS(m/e) 243, 165, 144 및 84.
단계 Ⅲ. 3(R),5,5-트리메틸피페라진-2-온(ⅩⅩⅩ)
메틸 N-[2-메틸-3-(트리페닐메틸아민)-2-프로필]-(R)-알라닌(ⅩXIⅩ, 단계Ⅱ, 4.32 g)과 아세트산(15 ml)의 혼합물을 1 시간동안 교반한다. 물(15 ml)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 2 시간동안 가열하였다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후 추가로 물(10 ml)로 첨가하고, 침전된 트리페닐카비놀을 여과하여 제거한다. 감압하에서 여액으로부터 아세트산 및 물을 제거하여 목적 화합물을 고체로서 얻는다. 융점 145-150℃; IR(광유) 2974, 2962, 2926, 1670, 1649, 1492, 1340, 1060 및 864 ㎝1; NMR(CDCl3) 6.45, 3.60, 3.26, 3.08, 1.38, 1.30 및 1.19; MS(m/e) 142, 127, 99, 84, 70 및 58.
단계 Ⅳ. 2,2,6(R)-트리메틸피페라진 디하이드로클로라이드(ⅩⅩXI)
3(R),5,5-트리메틸피페라진-2-온(ⅩⅩⅩ, 단계 Ⅲ, 0.91 g)을 THF(40 ml)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.45 g)의 혼합물에 조금씩 가한다. 반응물을 20 내지 25℃에서 1 시간 동안 그리고 환류하에서 추가로 2 시간동안 교반한다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후 물(0.5 ml), 수산화 나트륨(15 %, 0.5 ml) 및 물(1.5 ml)을 계속해서 첨가하여 반응물을 급냉시킨다. 0.5 시간동안 교반한 후 고체를 여과하고, 여액을 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 이 혼합물을 여과하고 메탄올성 염산(5 ml)을 첨가한다. 1 시간 교반한 후 감압하에서 메탄올을 제거하고, 잔류 고체를 에테르로 연마하여 표제 화합물을 얻는다. 융점 >250℃; IR(광유) 2994, 2986, 2978, 2923, 1580, 1390 및 990 ㎝1; NMR(CD3OD) 3.80-3.93, 3.52-3.65, 3.15-3.30, 1.59, 1.56 및 1.45 δ; MS(m/e) 128, 113 및 84;[α]25 D-9˚(메탄올).
제조예 6 : 2,2,6(S)-트리메틸피페라진(ⅩⅩXI)
중요한 변경은 하지 않지만 메틸-(R)-(-)-락테이트(ⅩⅩⅧ)를 출발물질로 하여 제조예 5의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(제조예 5의 S-거울상 이성질체)을 얻는다(스펙트럼 데이터 동일); [α]25 D+9°(메탄올)
실시예 1 : 피롤리디노 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드(Ⅰ)
단계 Ⅰ. 메틸 2-히드록시퀴놀린-4-카르복실레이트(Ⅵ)
2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ, 5.52 g)에 포화 메탄올/염산 혼합물을 50 ml 분취액으로 5 일동안 첨가한다. 그런 다음 메탄올/염산을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 조심스럽게 중탄산 나트륨 수용액으로 처리한다. 수성층이 염기성이 되었으면 고체를 수집하고, 물로 세척하고 감압하에서 건조시켜 메틸 2-히드록시퀴놀린-4-카르복실레이트(Ⅵ)를 얻는다, 융점 240-241℃.
단계 Ⅱ. 피롤리디노 2-히드록시퀴놀린-4-카르복사미드 (Ⅵ)
THF(2 ml)중의 메틸 2-히드록시퀴놀린-4-카르복실레이트(Ⅵ, 0.286 g)과 피롤리딘(1.5 ml)의 혼합물을 80℃에서 3 시간동안 가열한 다음 20 내지 25℃에서 밤새 가열한다. 그런 다음 이 혼합물을 디클로로메탄과 물에 분배시킨다. 유기층을 황산 나트륨을 건조시키고 농축하여 피롤리디노 2-히드록시퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅵ)를 얻는다. 융점 221-222℃; 디클로로메탄-아세톤으로부터 결정화시 융점 227-229℃.
단계 Ⅲ. 피롤리디노 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드(Ⅰ)
0℃로 냉각한 무수 DMF(2.5 ml)중의 피롤리디노 2-히드록시퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅵ, 0.313 g)에 THF(1 M, 1.42 ml)중의 3급-부톡시화 칼륨을 5 분에 걸쳐 적가한다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 25 분동안 교반한 다음 0℃로 다시 냉각한다. 디에틸 클로로포스페이트(0.205 ml)를 첨가하고 30 분동안 교반한 다음, 이 혼합물을 20 내지 25℃로 승온시킨다. 20 내지 25℃에서 30 분동안 둔 다음 혼합물(중간체 Ⅶ 함유)을 다시 0℃로 냉각하고 3-이소시아노메틸-5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸(Ⅸ, 0.231 g)을 첨가한 다음, THF(1 M, 1.55 ml)중의 3급-부톡시화 칼륨을 첨가한다. 이 혼합물을 5℃에서 하룻밤동안 교반한 다음 에틸아세테이트와 식염수에 분배시킨다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 조생성물을 크로마토그래피하여 (실리카겔;메탄올(20 %)/디클로로메탄(80 %)//에틸아세테이트(2/98)) 표제합물을 얻는다. 디클로로메탄/에틸아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 얻는다. 융점 233-235℃; 373에서 MS(m/z); IR(광유) 1566, 1638, 1625, 1476 및 3086 ㎝-1.
실시예 2 : 디메틸아민 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드(Ⅰ)
단계 Ⅰ. 2-히드록시퀴놀린-4-오일 클로라이드(V-A)
2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(V, 2.89 g)과 염화 티오닐(25 ml)의 혼합물을 80℃에서 12 시간동안 교반한 다음 냉각시킨다. 과량의 염화 티오닐을 감압하에서 제거하고, 디클로로메탄을 잔류물에 가한다. 그런다음 디클로메탄을 제거하고, 이공정을 반복하여 미량의 염화 티오닐을 제거한다. 잔류물을 감압하에서 건조시켜 2-히드록시퀴놀린-4-오일 클로라이드(V-A)를 고체로서 얻고, 이것을 더 정제하지 않고 사용한다. 융점: 260-275℃에서부터 수축 및 용융.
단계 Ⅱ. 디메틸아미노 2-히드록시퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅵ)
디클로로메탄(20 ml)중의 2-히드록시퀴놀린-4-오일 클로라이드(V-A, 0.90 g)에 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.52 g)를 첨가한 다음 디이소프로필에틸아민 (1.12 ml)을 첨가한다. 5시간동안 교반한 후 수성 중탄산 나트륨을 첨가한 다음 혼합물을 디클로로메탄으로 수회 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축한다. 조생성물을 크로마토그래피하여(실리카겔;메탄올/디클로로메탄(2/98 내지 4/96) 디메틸아미노 2-히드록시퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅵ,0.73 g)을 얻는다, 융점 219-220℃.
단계 Ⅲ. 디메틸아미노 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드(Ⅰ)
디메틸아미노 2-히드록시퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅵ,0.73 g)를 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않은 변경만 하여 실시예 1(단계Ⅲ)의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 융점 235.0-235.5℃(디클로로메탄/헥산으로 결정화 후); 347에서 MS(m/z); IR(광유) 1624, 1568, 758, 1409 및 771 ㎝1.
실시예 3 : 3급-부틸 4-[(피롤리디노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
단계 Ⅰ. 피롤리디노 2-트리플루오로메탄술포나토퀴놀린-4-카르복사미드 (Ⅷ)
0℃의 디클로로메탄(35ml)중의 피롤리디노 2-히드록시퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅵ, 실시예 1-단계 Ⅰ,5.00 g)와 피리딘(1.84 ml)에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(3.82ml)을 첨가한다. 이 혼합물을 교반하면서 20 내지 25℃로 천천히 가온한다. 디클로로메탄, 물 및 식염수에 분배시킨 다음 황산 나트륨으로 건조시키고, 크로마토그래피하여 (실리카겔; 에틸 아세테이트/디클로로메탄(15/85)) 검(gum)을 얻으며, 이것을 에테르로부터 결정화하여 피롤리디노 2-트리플루오로메탄술포나토퀴놀린 -4-카르복사미드 (Ⅷ)을 얻는다, 융점 94-96℃.
단계 Ⅱ. 3급-부틸 4-[(피롤리디노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
-78℃에서 냉각한 THF(10 ml)중의 3급-부틸이시아노아세테이트(Ⅸ. 0.662 g)에 THF중의 3급-부톡시화 칼륨(1 M, 4.69 ml)을 첨가한다. 20 분동안 교반한 후 THF(5 ml)중의 피롤리디노 2-트리플루오로메탄술포나토퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅷ, 단계 Ⅰ, 1.596 g)를 첨가한다. 이 혼합물을 -78℃에서 5 시간동안 교반한 다음 1 시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 서서히 승온시킨다. 그런 다음 이 혼합물을 수 방울의 아세트산으로 급냉시키고 에틸 아세테이트와 식염수에 분배시킨다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축하고, 크로마토그래피한다(실리카 겔;메탄올/디클로로메탄(4/96)). 디클로로메탄/헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 얻는다. 융점 216.5-217.5℃; 365에서 MS(m/z); IR(광유) 1630, 1688, 1128, 1454 및 1159 ㎝-1.
실시예 4 : 피롤리디노 3-[5-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드(Ⅰ)
중요하지 않는 변경만 하고 실시예 3(단계 Ⅱ)의 일반적인 방법에 따라 피롤리디노 2-트리플루오로메탄설포나토퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅷ, 실시예 3-단계 Ⅰ, 1.446 g)과 3-이소시아노메틸-5-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸(Ⅸ, 0.642 g)을 표제 화합물로 전환시킨다. mp 225-227℃; 375에서 MS(m/z); IR(광유) 1569, 1637, 1625, 1455 및 1443 ㎝-1.
실시예 5 : 피롤리디노 3-[5-(1,1-디메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드(Ⅰ)
중요하지 않는 변경만 하고 실시예 3(단계 Ⅱ)의 일반적인 방법에 따라 피롤리디노 2-트리플루오로메탄설포나토퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅷ, 실시예 3-단계 Ⅰ, 1.104 g)과 5-(1,1-디메틸에틸)-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸(Ⅸ, 0.487 g)을 표제 화합물로 전환시킨다. 융점 228-229℃; 390에서 MS(FAB, m+H); IR(광유) 1625, 1584, 1476, 1606 및 1432 ㎝-1.
실시예 6 ; 피롤리디노 3-페닐이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드(Ⅰ)
THF(4 ml)중의 피롤리디노 2-트리플루오로메탄술포나토퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅷ, 실시예 3-단계 Ⅰ, 0.882 g)와 벤질 이소시아나이드(Ⅸ, 0.331 g)의 혼합물을 -78℃에서 교반한다. 여기에 THF 중의 3-급-부톡시화 칼륨(1 M, 2.83 ml)을 10 분에 걸쳐 적가한다. -78℃에서 40 분동안 교반한 후 혼합물을 수 방울의 아세트산으로 급냉시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 식염수에 분배시키고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카겔; 메탄올/디클로로메탄(2/98)) 고체를 얻고, 이것을 디클로로메탄/에테르/헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다. 융점 188-191℃; 341에서 MS(m/z); IR(광유) 1613, 1440, 1597, 1482 및 1435 ㎝1.
실시예 7 : 모르폴리노 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드(Ⅰ)
단계 I 모르폴리노 2-히드록시퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅰ)
중요하지 않은 변경만 하고 실시예 2(단계 Ⅱ)의 일반적인 방법에 따라 2-히드록시퀴놀린-4-오일 클로라이드(V-A, 실시예 2, 단계 Ⅰ. 0.947 g)와 모르폴린(2 ml)으로부터 모로폴리노 2-히드록시퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅵ)를 얻는다, 융점 193-194℃.
단계 Ⅱ. 모르폴리노 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드(Ⅰ)
-15℃에서 냉각한 무수 DMF(2 ml)와 THF(15 ml)중의 모르폴리노 2-히드록시퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅵ, 단계 Ⅰ, 0.47 g)에 THF중의 3급-부톡시화 칼륨(1 M,1.82 ml)을 첨가한다. 이 혼합물을 15분동안 교반한 후, 염화 p-톨루엔설포닐(0.347g)을 첨가한다. 40 분동안 교반한 후 5-시클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸(Ⅸ, 0.300 g)을 첨가한 다음 3급-부톡시화 칼륨(1 M, 2.00 ml)을 첨가한다. 이 혼합물을 추가로 2 시간동안 교반하고, 수 방울의 수성 중탄산 나트륨으로 급냉한 다음 감압하에서 건조시킨다. 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카겔;메탄올/디클로로메탄(2/98)) 생성물을 얻고, 이것을 디클로로메탄/에테르/헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 얻는다, 융점 250-252℃; 389에서 MS(m/z); IR 1628, 1584, 1115, 1249 및 1274 ㎝1.
실시예 8 : 3급-부틸 4-메틸-5-[(피롤리디노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
단계 Ⅰ. 이사틴 프로피온아미드(Ⅳ)
이사틴(Ⅲ, 10.206 g), 프로피온산 무수물(10.83 ml) 및 THF(25 ml)의 혼합물을 80℃에서 24 시간동안 교반한 다음 추가로 프로피온산 무수물(1 ml)을 첨가한다. 이 혼합물 80℃에서 12 시간 더 교반한 다음 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배시킨다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축한다. 에테르와 헥산으로 재결정하여 이사틴 프로피온아미드(Ⅳ)를 얻는다. 융점 139-140℃; NMR(CDCl3) 1.28, 3.15, 7.34, 7.72, 7.78 및 8.45 δ.
단계 Ⅱ. 2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ)
수산화 칼륨(1 N, 150 ml)중의 이사틴 프로피온아미드(Ⅳ, 단계 Ⅰ, 10.16g)의 혼합물을 100℃에서 6.5 시간동안 교반한다. 그런 다음 이 혼합물을 냉각하고, 진한 염산으로 pH 5로 조절한다. 염화 나트륨을 첨가하여 혼합물을 포화시키고, 이것을 에틸 아세테이트로 2 회 세척하고 버린다. 수성층을 약 절반 부피가 되도록 농축하고 고체를 수집한 다음 건조시켜 2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ)을 얻는다, 융점 >310℃; NMR(DMSO-d6) 1.96, 7.05, 7.21, 7.33, 7.52 및 11.42 δ.
단계 Ⅲ. 피롤리디노 2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅵ)
2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ, 단계 Ⅱ, 5.11 g)과 염화 티오닐(35 ml)의 혼합물을 3.5 시간동안 환류 교반한다. 냉각 후 과량의 염화 티오닐을 감압하에서 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨 다음 다시 감압하에서 건조시킨다. 감압하에서 디클로로메탄 첨가/제거를 2 회 반복한다. 그런다음 잔류물을 1 시간동안 초감압하에서 건조시켜 마지막 미량의 염화 티오닐을 제거하여 2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-오일 클로라이드(V-A)를 얻고, 이것을 30 내지 40 ml의 디클로로메탄에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민(3.50 ml)을 첨가한 다음 피롤리딘(4.19 ml)을 첨가한다. 5 내지 10 분 후 빙욕을 제거한다. 3 시간동안 교반한 후 혼합물을 디클로로메탄과 수성 중 탄산나트륨에 분배시킨다. 이 혼합물을 황산 나트륨으로 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻는다. 이 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카겔; 메탄올/디클로로메탄(4/96))하여 피롤리디노 2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅵ)를 얻는다, 융점 175-76℃, 이것을 아세톤으로 결정화한다. 융점 223-227℃.
단계 Ⅳ. 피롤리디노 3-메틸-2-트리플루오로메탄술포나토퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅷ)
피롤리디노 2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅵ, 단계 Ⅲ, 4.64 g), 피리딘(1.61 ml) 및 디클로로메탄(35 ml)의 혼합물을 0℃에서 교반한다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물(3.35 ml)을 이 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 밤새 교반하면서 20 내지 25℃로 천천히 승온시킨 다음 디클로로메탄과 물에 분배시키고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 조물질을 크로마토그래피하여(실리카겔; 에틸아세테이트/디클로메탄(10/90)) 피롤리디노 3-메틸-2-트리플루오로메탄술포나토-퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅷ)를 검으로서 얻으며, 이것을 에테르를 첨가하여 고형화한다; 융점 111-112℃.
단계 Ⅴ. 3급-부틸-4-메틸-5-[(피롤리디노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
3급-부톡시화 칼륨(THF 중의 1 M, 5.96 ml)을 -78℃에서 냉각한 THF(10 ml)중의 3급-부틸이소시아노아세테이트(Ⅸ, 0.84 g)의 혼합물에 첨가한다. 30 분동안 교반한 후 THF(10 ml)중의 피롤리디노 3-메틸-2-트리플루오로메탄설포나토퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅷ, 단계 Ⅳ, 1.93 g)를 첨가한다. -78℃에서 5 시간 교반 후 혼합물을 20 내지 25℃로 승온시킨다. 주말동안 냉각기에 저장한 후 혼합물을 클로로포름과 식염수에 분배시킨다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축한다. 농축액을 크로마토그래피하여(실리카겔;메탄올/디클로로메탄(2/98)) 디클로로메탄/에틸에테르/헥산으로부터 결정화한 후 표제 화합물을 얻는다, 융점 206.0-207.5℃; 379에서 MS(m/z); IR(광유) 1640, 1128, 1440, 1714 및 1034 ㎝1.
실시예 9 : 피롤리디노 4-메틸-3-[5-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드(Ⅰ)
중요하지 않은 변경만 하고 3-메틸-2-트리플루오로메탄술포나토퀴놀린-4-(피롤리디노)카르복사미드(Ⅷ, 실시예 8, 단계 Ⅳ) 및 3-이소사아노메틸-5-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸(Ⅸ, 0.88 g)을 출발물질로 하여 실시예 8의 단계 Ⅴ의 일반적인 방법에 따라 생성물로 전환시킨다; 디클로로메탄/헥산으로 결정화한 다음 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다, 융점 173-174℃; 389에서 MS(m/z); IR(광유) 1621, 1580, 759, 1481 및 1445 ㎝-1.
실시예 10 : 디메틸아미노 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸이미다조-[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드(Ⅰ)
단계 I. 디메틸아미노 2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(VI)
디이소프로필에틸아민(0.82 ml)을 디클로로메탄(4 ml)중의 2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-오일 클로라이드(V-A, 실시예 8, 단계 Ⅲ, 0.521 g)와 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.383 g)의 혼합물에 첨가한다. 1.5 시간 후 혼합물을 디클로로메탄과 물에 분배시킨다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 크로마토그래피하여(실리카겔; 에틸아세테이트) 디메틸아미노 2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅵ)를 얻는다. 디클로로메탄/헥산으로부터 결정화한 분취액은 융점 187-188℃이다.
단계 Ⅱ. 디메틸아미노 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드(Ⅰ)
3급-부톡시화 칼륨(THF중의 1 M, 2.20 ml)을 -10℃에서 냉각한 THF(12 ml)중의 디메틸아미노 2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅵ, 0.483 g)에 첨가한다. 25 분동안 교반한 후 디에틸 클로로포스페이트(0.32 ml)를 첨가한다. 이 혼합물을 -10 내지 0℃에서 1 시간동안 교반한 후 5-시클로프로필-3-이소시아노메틸-1,2,4-옥사디아졸(Ⅸ, 0.344 g)을 첨가한 다음 3급-부톡시화 칼륨(THF중의 1 M, 2.31 ml)을 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 4 시간동안 교반한 후 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 수성 중탄산 나트륨에 분배시킨다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 크로마토그래피하고(실리카 겔; 메탄올/디클로로메탄(2/98)) 디클로로메탄/헥산으로 결정화하여 디메틸아미노 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸이미다조[1,5-a]-퀴놀린-5-카르복사미드를 얻는다, 융점 190-192℃; 361에서 MS(m/z); IR 1630, 1564, 755, 1410 및 1449 ㎝1.
실시예 11 ; 피롤리디노 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드(Ⅰ)
피롤리디노 2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅵ, 0.555 g)를 출발물질로 하는 것을 제외하고는 중요하지 않은 변경만 하고 실시예 8의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다. 융점 206-209℃; 387에서 MS(m/z); IR(광유) 1634, 1557, 1623, 1447 및 1476 ㎝1.
실시예 12 : 모르폴리노 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드(Ⅰ)
단계 Ⅰ. 5-플루오로이사틴 아세트아미드(Ⅳ)
5-플루오로이사틴(Ⅲ, 0.803 g), 아세트산 무수물(0.546 g), 디메틸아미노피리딘(0.0059 g) 및 THF(25 ml)의 혼합물을 20 내지 25℃에서 1.25 시간동안 교반한다. 그런 다음 THF를 제거하고, 디클로로메탄을 첨가한다. 정치 후 결정을 수집하고, 건조시켜 5-플루오로이사틴아세트아미드(Ⅳ)를 얻는다.
단계 Ⅱ. 모르폴리노 6-플루오로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅰ)
5-플루오로이사틴 아세트아미드(Ⅳ), THF(2 ml) 및 1 N 수산화 칼륨(7.9 ml)의 혼합물을, THF를 증류제거하면서 95℃에서 교반한다. 1.5 시간 후 혼합물을 가열욕으로부터 제거하고, 감압하에서 농축한다. 염산(4 N, 1.9 ml)을 첨가하고, 혼합물을 다시 감압하에서 농축 건조시킨다. 잔류물(Ⅴ)을 염화 티오닐(10 ml)중에서 3.5 시간동안 환류 교반한 다음 냉각시키고, 과량의 염화 티오닐을 감압하에서 제거한다. 디클로로로메탄을 첨가하고, 다시 혼합물을 감압하에서 건조시켜 잔류 염화 티오닐을 모두 제거한다. 그런다음 이 고체에 디클로로메탄(10 ml)을 첨가하고,혼합물을 빙욕 온도에서 교반하였다. 디이소프로필에티아민(0.55 ml)을 첨가한 다음 모르폴린(0.55 ml)을 첨가한다. 그런 다음 빙욕을 제거하고, 이 혼합물을 20 내지 25℃에서 30 분동안 교반하고, 이 때 혼합물을 디클로로메탄과 수성 중탄산 나트륨에 분배시킨다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피하여(실리카겔;메탄올/디클로로메탄(2/98 내지 4/96)) 모르폴리노 6-플루오로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅵ)를 얻는다, 융점 260-261℃; 276에서 MS m/z; IR(광유) 1665, 1633, 1424, 1253, 1119, 1450 ㎝1.
단계 Ⅲ. 모르폴리노 6-플루오로-2-트리플루오로메탄술포나토퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅷ)
모르폴리노 6-플루오로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅵ)로 출발하는 것을 제외하고는 중요하지 않은 변경만 하고서 실시예 3의 단계 Ⅰ의 일반적인 방법에 따라 모르폴리노 6-플루오로-2-트리플루오로메탄술포나토퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅷ)를 얻는다.
단계 Ⅳ. 모르폴리노 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로이미다조[1.5-a]퀴놀린-5-카르복사미드(Ⅰ)
모르폴리노 6-플루오로-2-트리플루오로메탄술포나토퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅷ, 단계 Ⅲ)으로 출발하는 것을 제외하고는 중요하지 않은 변경만하여 실시예 3, 단계 Ⅱ의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다, 융점 245-246.5℃; IR(광유) 1630, 1476, 1583, 1203 및 1104 ㎝1.
실시예 13 : 3급-부틸 5[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1.5-a]퀴놀린-5-카르복실레이트(Ⅰ)
단계 Ⅰ. 시스-3,5-디메틸피페라지노 2-클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)
2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ, 1.25 g), 염화 티오닐(8.3 ml) 및 DMF(1 방울)의 혼합물을 1 시간동안 환류 가열한다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃ 냉각시키고 농축한다. 톨루엔(25 ml)을 가하고, 혼합물을 농축한다. 시스-2,6-디메틸피페라진(906 ㎎)을 0℃에서 조질의 산 염화물, 염화 메틸렌(35 ml) 및 디이소프로필에틸아민(1.66 ml)의 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 교반하고, 20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반한다. 염화 메틸렌과 중탄산 나트륨에 분배시키고, 황산 마그네슘으로 혼합된 유기층을 건조시킨 다음 여과, 농축 및 에테르/헥산으로 결정화하여 3,5-디메틸피페라지노 2-클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)를 얻는다. 융점 305℃ 분해; IR(광유) 1646, 1639, 1556, 1445, 1098, 774 ㎝1; NMR(CDCl3) 8.08; 7.55-7.95, 7.2-7.4, 4.7-4.9, 2.4-3.2, 1.5-1.9, 1.15-1.35, 0.93 및 0.87 δ; MS(EI, m/e) 303, 259, 207, 190, 162, 127, 113, 101 및 84.
단계 Ⅱ. 3급-부틸 5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
3급-부톡시화 칼륨(2.6 ml, THF 중의 1.0 M)을 -78℃에서 시스-3,5-디메틸피페라지노 2-클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ, 704㎎), 3급-부틸 이소시아노아세테이트(Ⅸ, 390 ㎎) 및 DMF(10 ml)의 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하고, 수 시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 승온되도록 둔다. 20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반한 후 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 수 회 추출하고, 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물과 출발물질의 혼합물을 얻고, 이것을 다시 상기 조건에 따라 재처리한다(DMF 대신 THF 사용). 생성된 조물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; 에틸아세테이트/메탄올(4/1))로 정제하여 생성물을 얻는다. 고온의 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 목적하는 표제 화합물을 얻는다, 융점 233-234℃; IR(광유) 1719, 1615, 1607, 1388, 1270, 1128 ㎝-1; NMR(CDCl3) 8.67, 7.95-8.15, 7.65-7.9, 7.54, 4.7-4.85, 3.35-3.55, 2.4-3.1, 1.68, 1.22 및 0.85-1.05 δ; MS(EI m/e) 408, 351, 335, 307, 239 195 및 113.
실시예 14 : 3급-부틸 7-플루오로-5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
단계 Ⅰ. 5-플루오로이사틴 아세트아미드(Ⅳ)
4-디메틸아미노피리딘(0.296 g)을 5-플루오로이사틴(Ⅲ, 10.0 g), 아세트산 무수물(6.29 ml) 및 THF(90.0 ml)의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 1.25 시간동안 교반시킨다. 농축 및 연마하여(에테르, 염화 메틸렌/헥산(1/1)) 5-플루오로이사틴 아세트아미드(Ⅳ)를 얻는다, 융점 142-144℃; IR(광유) 1781, 1753, 1713, 1707, 1478, 1325, 1299, 1234, 1164 및 852 ㎝1;NMR(CDCl3) 8.45-8.55, 7.35-7.5 및 2.74 δ; MS(EI, m/e) 207, 165, 164, 108 및 43.
단계 Ⅱ. 6-플루오로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ)
수산화 칼륨(1 N, 100.0 ml)을 5-플루오로이사틴 아세트아미드(Ⅳ, 8.44 g)과 THF(33 ml)의 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 1 시간동안 환류가열하고, THF를 증류 제거한다. 그런다음 혼합물을 5℃로 냉각시킨 다음 염화 메틸렌(3 × 50 ml)으로 추출한다. 염기층을 염산(4 N, 16.3 ml)으로 중화시키고, 생성된 고체를 수집한 다음 물(200 ml)과 염화 메틸렌(10 ml)으로 세척하여 6-플루오로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ)을 얻는다, 융점 >293℃; IR(광유) 1714, 1648, 1623, 1508, 1436, 1261, 1255, 1244, 1234 및 1222 ㎝-1; NMR(d6-DMSO) 12.20, 8.04, 7.35-7.60 및 7.00 δ: MS(EI, m/e) 207, 162, 135 및 107.
단계 Ⅲ. 시스-3,5-디메틸피페라지노 2-클로로-6-플루오로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)
DMF(2 방울)를 6-플루오로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ, 1.25 g)과 염화 티오닐(7.6 ml)의 현탄액에 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간동안 환류 가열한다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후 혼합물을 농축하고, 톨루엔으로 희석시킨 다음 수 회 농축하여 과량의 염화 티오닐을 제거한다. 조 생성물을 더 정제하지 않고 사용한다. 시스-2,6-디메틸피페라진(0.76 g)을 산 염화물, 염화 메틸렌(30 ml) 및 디이소프로필에틸아민(1.44 ml)의 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간, 20내지 25℃에서 17 시간동안 교반한다. 잔류물을 중탄산 나트륨과 염화 메틸렌에 분배시키고, 혼합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축 및 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔;메탄올/에틸 아세테이트 (5/95))로 정제하여 시스-3,5-디메틸피페라지노 2-클로로-6-플루오로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)를 얻는다, 융점 133-134℃; IR(광유) 1631, 1560, 1445, 1320, 1295, 1264, 1226, 1140, 1096 및 830 ㎝-1; NMR(CDCl3) 8.07, 7.2-7.65, 4.65-4.85, 2.5-3.2, 1.58, 1.20, 0.94 및 0.89 δ; MS(EI, m/e) 321, 277, 208, 180, 145, 113, 84 및 70.
단계 Ⅳ. 3급-부틸 7-플루오로-5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
3급-부톡시화 칼륨(THF중의 1.0 M, 5.3 ml)을 시스-3,5-디메틸피페라지노-2-클로로-6-플루오로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ, 1.50 g), 3급-부틸이소시아노아세테이트(Ⅸ, 0.82 g) 및 THF(19 ml)의 혼합물에 -78℃에서 천천히 첨가한다. 이 혼합물을 -78℃에서 1 시간동안 교반하고 20 내지 25℃로 승온시킨다. 20 내지 25℃에서 26 시간동안 교반한 후 반응물을 물(20 ml)로 급냉시킨다. 이 혼합물을 염화 메틸렌으로 수 회 추출하고, 혼합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축시키고 결정화(에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻는다, 융점 198-199℃; IR(광유) 1718, 1618, 1568, 1480, 1441, 1394, 1271, 1152, 1140 및1128 ㎝-1; NMR(CDCl3) 8.62, 8.0-8.15, 7.3-7.6, 4.7-4.85, 3.35-3.55, 2.4-3.1, 1.68, 1.20 및 0.85-1.0 δ; MS(EI, m/e) 426, 369, 353, 325, 213, 113, 72 및 70.
실시예 15 : 3급-부틸 7-클로로-5[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
단계 Ⅰ. 5-클로로이사틴 아세트아미드(Ⅳ)
고체 4-디메틸아미노피리딘(102 ㎎)을 5-클로로이사틴(Ⅲ, 3.80 g), 아세트산 무수물(2.2 ml) 및 THF(30 ml)의 교반된 혼합물에 20 내지 25℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 1 시간동안 교반한다. 이 혼합물을 농축하고, 염화 메틸렌(30 ml)을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시킨다. 고체를 염화 메틸렌(30 ml)중에서 30 분동안 연마하고, 여과하고 염화 메틸렌/헥산(1/1)으로 세척하고, 건조시켜 5-클로로이사틴 아세트아미드(Ⅳ)를 얻는다, 융점 162-164℃. 여액을 농축하고, 고체를 30 분동안 염화메틸렌(15 ml)으로 연마하고 여과하고, 염화 메틸렌/헥산(1/1)으로 세척하여 추가로 생성물을 얻는다, IR(광유) 1765, 1749, 1721, 1599, 1308, 1290, 1260 및 1163 ㎝-1; NMR(CDCl3) 8.42, 7.75, 7.69 및 2.75 δ; MS(EI, m/e) 223, 180, 153 및 124.
단계 Ⅱ. 6-클로로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ)
5-클로로이사틴 아세트아미드(Ⅳ, 5.00 g), 수산화 칼륨(1 N, 56 ml) 및 THF(18 ml)의 혼합물을 1 시간동안 환류 가열하여 THF를 비등 제거하고, 20 내지 25℃로 냉각시킨다. 염기성 혼합물을 0℃로 냉각하고, 염산(4 N)으로 pH 5.5(pH 종이)까지 산소화시킨다. 생성된 고체를 여과하고, 물과 염화 메틸렌으로 세척하고, 건조시키고, 염화 메틸렌(200 ml, 소량의 5-클로로이사틴 부산물을 제거하기 위함)중에서 밤새 연마시킨다. 이 고체를 여과하고, 염화 메틸렌으로 세척하고, 건조시켜 6-클로로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ)을 얻는다, 융점 >300℃; IR(광유) 1711, 1645, 1430, 1221, 1179, 887 및 881 ㎝-1; NMR(d6-DMSO) 12.25, 8.30, 7.62, 7.38 및 7.00 δ; MS(EI, m/e) 223, 178 및 151.
단계 Ⅱ(다른 방법). 6-클로로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ)
5-클로로이사틴(Ⅲ, 1.00 g), 말론산(0.860 g) 및 THF(15 ml)의 혼합물을 16 시간동안 환류 가열한다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 농축하여 고체를 얻으며, 이를 조질 상태로 사용한다, NMR(d6-DMSO) 7.41, 7.24, 6.79, 6.20, 2.96 δ. 잔류물을 물(20 ml)과로 혼합한 다음 혼합물을 6 시간동안 환류가열한 다음 20 내지 25℃로 냉각시킨다. 침전물을 여과하고, 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 얻으며, 스펙트럼 데이터는 상기(단계 Ⅱ)와 동일하다.
단계 Ⅲ. 시스-3,5-디메틸피페라지노 2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)
미세하게 분쇄된 6-클로로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ, 2.44 g), 염화 티오닐(40 ml) 및 DMF(2 방울)의 혼합물을 1 시간 환류 가열하고, 20 내지 25℃로 냉각시킨다. 톨루엔(50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시킨다; 2 회 더 톨루엔(50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시킨다. 산 염화물을 염화 메틸렌(25 ml)중에서 슬러리화하고, 시스-2,6-디메틸피페라진(1.62 g), 디이소프로필에틸아민(2.9 ml) 및 염화 메틸렌(50 ml)의 교반된 혼합물에 0℃에서 적가한다. 이 혼합물을 천천히 승온시킨 다음 20 내지 25℃에서 하룻밤 교반한다. 물(5 ml)을 첨가하고 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 에틸 에세테이트와 중탄산 나트륨에 분배시키고, 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축 및 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/염화 메틸렌(5/95), 0.5% 수산화 암모늄 함유)로 정제하여 고체를 얻는다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 시스-3,5-디메틸피페라지노 2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)를 얻는다, 융점 169-170℃; IR(광유) 1644, 1431, 1100, 888 및 826 ㎝1; NMR(CDCl3) 8.01, 7.6-7.9, 7.2-7.4, 4.65-4.85, 2.4-3.2, 1.56, 1.1-1.35 및 0.8-1.05 δ; MS(EI, m/e) 337, 293, 224, 196, 161, 127, 113, 99, 84, 70 및 41.
단계 Ⅳ. 3급-부틸 7-클로로-5[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]-이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
시스-3,5-디메틸피페라지노 2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ, 1.20 g)와 THF(18 ml)의 혼합물을 -78℃로 냉각시킨다. 3급-부틸 이소시아노아세테이트(Ⅸ, 0.65 ml)를 첨가한 다음 3급-부톡시화 칼륨(THF 중의 1.0 N, 4.4 ml)을 수 분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 천천히 승온시킨 둔 다음 20 내지 25℃에서 4 일동안 교반한다. 혼합물을 물(5 ml)로 급냉하고, 혼합물을 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨에 분배시키고, 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 여과, 농축 및 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔;메탄올/에틸아세테이트(15/85))로 정제하여 고체를 얻는다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다, 융점 208-210℃; IR(광유) 1689, 1638, 1262, 1256, 1158, 1136 및 814 ㎝1; NMR(CDCl3) 8.63, 8.09, 8.0-8.1, 7.81, 7.6-7.7, 4.65-4.85, 3.35-3.55, 2.4-3.1, 1.68, 1.21 및 0.9-1.05 δ; MS(EI, m/e) 442, 385, 369, 341, 315, 303, 273, 229, 174, 113, 84 및 72.
실시예 16 : 3급-부틸 7-클로로-5-[(3,3,5,5,-테트라메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
단계 Ⅰ. 3,3,5,5-테트라메틸피페라지노 2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)
미세하게 분쇄된 6-클로로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ, 408 ㎎), 염화 티오닐(15 ml) 및 DMF(2 방울)의 혼합물을 2 시간동안 환류 가열하고 20 내지 25℃로 냉각시킨다. 톨루엔(15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축하여 고체를 얻은 다은 톨루엔(15 ml)으로부터 2 회 더 농축한다. 산 염화물을 염화 메틸렌(15 ml)에 용해시키고, 2,2,6,6-테트라메틸피페라진(Bull. Chem. Soc. Jpn. 45,1855(1972), 300 ㎎). 디이소프로필에틸아민(0.45 ml) 및 염화 메틸렌(15 ml)의 교반된 혼합물에 0℃에서 적가한다. 이 혼합물을 천천히 승온시킨 둔 다음 20 내지 25℃에서 밤새 교반시킨다. 물(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨에 분배시키고, 혼합된 유기상을 황상 마그네슘을 건조시키고, 여과, 농축 및 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/에틸 아세테이트(10/90))로 정제하여 3,3,5,5-테트라메틸피페라지노 2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)를 얻는다. 융점 171-172℃; IR(광유) 3312, 1630, 1451, 1431, 1265, 886, 887 및 827 ㎝1; NMR(CDCl3) 8.01, 7.7-7.8, 7.36, 3.64, 2.94, 1.31, 1.30, 1.12 및 0.95 δ; MS(EI, m/e) 365, 307, 224, 196, 161, 98, 84, 58 41.
단계 Ⅱ. 3급-부틸 7-클로로-5-[(3,3,5,5-테트라메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
3,3,5,5-테트라메틸피페라지노 2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ, 310 ㎎)와 THF(5 ml)의 혼합물을 -78℃로 냉각시킨다. 3급-부틸 이소시아노아세테이트(Ⅸ, 0.148 ml)를 첨가한 다음 3급-부톡시화칼륨(THF중의 1.0 N, 1 ml)을 수 분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 천천히 승온시키고, 20 내지 25℃에서 3 일동안 교반한다. 잔류물을 에틸아세테이트와 중탄산나트륨에 분배시키고, 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축 및 에테르에서 연마하여 고체를 얻으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔;메탄올/에틸 아세테이트(5/95))로 정제하여 고체를 얻는다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다. 연마 및 재결정시의 모액을 혼합하여 플래쉬 크로마토그래피(동일 시스템)로 정제하고,에테르/헥산으로 재결정하여 추가로 생성물을 얻는다, 융점 241-242℃; IR(광유) 1694, 1642, 1421, 1393, 1172, 1159 및 1133 ㎝1; NMR(CDCl3) 8.63, 8.07, 8.03, 7.74, 7.66, 3.5-3.75, 3.15, 1.66, 1.31, 1.17 및 0.99 δ; MS(EI, m/e) 470, 413, 397, 369, 356, 338, 312, 273, 229, 201, 174, 155, 98, 84 및 58.
실시예 17 : 3급-부틸 7-클로로-5[(피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
단계 Ⅰ. [4-(3급-부틸옥시카르보닐)피페라지노] 2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)
미세하게 분쇄된 6-클로로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ, 2.00 g), 염화 티오닐(40 ml) 및 DMF(2 방울)의 혼합물을 2 시간동안 환류 가열한다. 20 내지 25℃로 냉각시킨 후 잔류 고체를 여과하여 제거한다. 톨루엔(40 ml)을 여액에 첨가한 다음 농축하여 황색 고체를 얻는다(이것을 40 ml 톨루엔으로 2 회 더 농축). 산 염화물, 디이소프로필에틸아민(2.3 ml) 및 염화 메틸렌(60 ml)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 3급-부틸 1-피페라진카르복실레이트(2.00 g)를 수 분에 걸쳐 나누어 첨가한다. 혼합물을 서서히 승온시키고, 20 내지 25℃에서 밤새 교반한다. 물(5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트와 중탄산 나트륨에 분배시키고, 혼합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축하고, 고온의 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 [4-(3급-부틸옥시카르보닐)피페라지노] 2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)를 얻는다, 융점 180-181℃; IR(광유)1695, 1638, 1406, 1365, 1242, 1175, 1126 및 886 ㎝-1; NMR(CDCl3) 8.01, 7.7-7.8, 7.34, 3.8-4.0, 3.62, 3.3-3.45, 3.1-3.3 및 1.47 δ; MS(EI, m/e) 409, 353, 336, 309, 279, 266, 254, 224, 196, 161, 135, 85, 69, 57 및 40.
단계 Ⅱ. 3급-부틸 7-클로로-5-[(4-(3급-부틸옥시카르보닐)피페라지노]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(XII)
[4-(3급-부틸옥시카르보닐)피페라지노] 2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ, 1.40 g)와 THF(15 ml)의 혼합물을 -78℃로 냉각시킨다. 3급-부틸 이소시아노아세테이트(Ⅸ, 0.60 ml)를 첨가하고, 3급-부톡시화 칼륨(4.1 ml, THF중의 1.0 N)을 수 분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 천천히 승온시키고, 20 내지 25℃에서 3 일동안 교반한다. 혼합물을 물(25 ml)로 희석하고, THF를 감압하에서 증발시킨다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 메탄올/염화 메틸렌(5/95)에 용해시키고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 여과 및 농축하여 조 3급-부틸 7-클로로-5-[4-(3급-부틸옥시카르보닐)피페라지노]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(XII)를 얻으며, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. IR(광유) 1698, 1699, 1641, 1419, 1392, 1367, 1257, 1243, 1163 및 1136 ㎝1; NMR(CDCl3), 8.63, 8.07, 8.04, 7.75, 7.66, 3.8-4.0, 3.3-3.7, 1.68 및 1.48 δ; MS(EI, m/e) 14, 273, 246, 229 및 85.
단계 Ⅲ. 3급-부틸 7-클로로-5-[(피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
트리플루오로아세트산(10 ml)을 염화 메틸렌 10 ml중의 3급-부틸 7-클로로-5-[4-(3급-부틸옥시카르보닐)피페라지노]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(XII, 1.76 g)의 혼합물에 20 내지 25℃에서 적가한다. 이 혼합물을 20 분동안 교반하고, 농축한다. 에틸 아세테이트(50 ml)와 포화 수성 중탄산나트륨 (30 ml)에 분배시켜 고체 부산물을 얻고, 이것을 여과하여 제거한다. 유기층을 버리고, 수산화 나트륨(50 %, 5 ml)을 수성층에 첨가하고, 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트로 수 회 추출한다. 혼합된 유기층을 건조시키고(황산 마그네슘), 여과하고, 농축하여 고체를 얻는다. 메탄올/염화 메틸렌/에틸 아세테이트로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다. 농축한 여액을 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/에틸 아세테이트(5/95))로 정제하여 추가로 생성물을 얻는다. 혼합된 것을 에틸 아세테이트(5/95))로 정제하여 추가로 생성물을 얻는다. 혼합된 것을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다. 융점 239-240℃; IR(광유) 8.63, 8.0-8.1, 7.77, 7.65, 3.8-4.05, 3.3-3.55, 3.0-3.1, 2.7-2.95 및 1.68 δ; MS(EI, m/e) 414, 341, 303, 290, 274, 246, 229, 202, 85, 56 및 44.
실시예 18 : 3급-부틸 7-클로로-5-[(4-시클로프로필피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
단계 Ⅰ. 4-시클로프로필피페라지노 2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)
6-클로로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ, 1.25 g), 염화 티오닐(7.0 ml) 및 DMF(1 방울)의 혼합물을 1 시간동안 환류 가열한다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 농축시킨다. 톨루엔(20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시킨다. 조질의 산 염화물, 염화 메틸렌(28 ml) 및 디이소프로필에틸아민(2.70 ml)의 혼합물에 0℃에서 1-시클로프로필피페라진 디하이드로클로라이드(1.45 g)를 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 교반하고, 20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반한다. 잔류물을 염화 메틸렌과 중탄산 나트륨에 분배시키고, 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 에테르/헥산에서 연마하여 4-시클로프로필피페라지노 2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)를 얻는다; 융점 200-202℃; IR(광유) 1639, 1432, 1361, 884 및 824 ㎝-1; NMR(CDCl3) 8.00, 7.78, 7.72, 7.34, 3.75-4.0, 3.0-3.3, 2.7-2.9, 2.4-2.65, 1.4-1.8 및 0.3-0.6 δ; MS(EI, m/e) 349, 224, 196, 161, 135, 125 및 96.
단계 Ⅱ. 3급-부틸 6-클로로-5-[(4-시클로프로필피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
3급-부톡시화 칼륨(THF 중의 1.0 M, 3.7 ml)를 4-시클로프로필피페라지노-2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ, 1.24 g), 3급-부틸 이소시아노아세테이트(Ⅸ, 600 ㎎) 및 THF(12 ml)의 혼합물에 -78℃에서 첨가한다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간동안 교반하고, 수 시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 승온시킨다. 20 내지 25℃에서16 시간동안 교반한후 잔류물을 물과 염화 메틸렌에 분배시키고, 혼합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산(2/1))로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻는다. 추가량의 출발물질과 생성물의 혼합물을 분리하여 상기와 같이 처리하여 크로마토그래피후 추가량의 생성물을 얻는다. 고온의 에틸 아세테이트/헥산으로부터 혼합된 것을 재결정하여 표제 화합물을 얻는다. 융점 229-233℃; IR(광유) 1694, 1643, 1473, 1441, 1423, 1391, 1367, 1253, 1159 및 1139 ㎝-1; NMR(CDCl3) 8.62, 8.06, 8.03, 7.77, 7.65, 3.8-3.95, 3.25-3.5, 2.7-2.85, 2.4-2.7, 1.68, 1.5-1.8 및 0.35-0.55 δ; MS(EI, m/e) 454, 273, 229, 124 및 96.
실시예 19 : 3급-부틸 7-클로로-5-[((3R)-메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
단계 Ⅰ. [4-(3급-부틸옥시카르보닐)-(3R)-메틸피페라지노]-2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)
6-클로로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ, 1.25 g), 염화 티오닐(7.0 ml) 및 DMF(1 방울)의 혼합물을 1 시간동안 환류 가열한다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 농축시킨다. 톨루엔(20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시킨다. 조질의 산 염화물, 염화 메틸렌(30 ml) 및 디이소프로필에틸아민(1.35 ml)의 혼합물에 0℃에서 3급-부틸 (2R)-메틸-1-피페라진카르복실레이트(ⅩⅩⅢ, 제조예 3, 1.23 g)와 염화 메틸렌(30 ml)의 혼합물을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 및20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반한다. 잔류물을 염화 메틸렌과 중탄산 나트륨에 분배시키고, 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축 및 에테르/헥산으로 결정화하여 [4-(3급-부틸옥시카르보닐)-(3R)-메틸피페라지노] 2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)를 얻는다. 융점 209-210℃; IR(광유) 1689, 1643, 1422, 1287 및 1228 ㎝-1; MS(EI, m/e) 424, 423, 367, 322, 266, 224, 196 및 161.
단계 Ⅱ. 3급-부틸 7-클로로-5-[4-(3급-부틸옥시카르보닐)-(3R)-메틸피페라지노]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(XI)
3급-부톡시화 칼륨(THF중의 1.0 M, 4.0 ml)을 [4-(3급-부틸 옥시카르보닐)-(3R)-메틸피페라지노] 2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ, 1.48 g), 3급-부틸 이소시아노아세테이트(Ⅸ, 615 ㎎), THF(14 ml) 및 DMF(1.0 ml)의 혼합물에 -78℃에서 첨가한다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간동안 교반하고, 수 시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 승온되도록 둔다. 이 혼합물을 20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반한 후 잔류물을 물과 염화 메틸렌에서 분배시키고, 혼합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 농축물을 고온의 에틸 아세테이트/메탄올로 결정화하여 3급-부틸 7-클로로-5-[4-(3급-부틸옥시카르보닐)-(3R)-메틸피페라지노]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(XII)를 얻는다(융점 246-247℃). 여액을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산(1/1))로 정제하여 추가의 생성물을 얻는다, IR(광유) 1686, 1646, 1419, 1412, 1389, 1365, 1157 및 1138 ㎝1;MS(EI, m/e) 529, 528, 399, 371, 273 및 229.
단계 III. 3급-부틸 7-클로로-5[((3R)-메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1.5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(I)
트리플루오로아세트산(15 ml])을 3급-부틸 7-클로로 -5-[4-(3급-부틸옥시카르보닐)-(3R)- 메틸피페라지노[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(XII, 1.33 g)와 염화 메틸렌(20 ml)의 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 교반하고, 농축시킨다. 잔류물을 염화 메틸렌과 중탄산 나트륨에 분배시키고, 혼합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축한다. 농축물을 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화하여 표제 화합물을 얻는다. 융점 166℃ 분해; [α]25 D+11˚(CHCl3); IR(광유) 1684, 1645, 1443, 1420, 1392, 1304, 1273, 1246, 1159, 1138 및 1060 cm-1NMR(CDCl3) 8.64, 7.95-8.15, 7.6-7.9, 4.65-4.85, 2.6-3.65, 1.68, 1.23 및 0.9-1.05 NMS(CDCl3) 428, 371, 355, 327, 315, 273 및 229.
실시예 20 : 3급-부틸 7-클로로-5-[((3S)-메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
3급-부틸 (2S)-메틸-1-피페라진카르복실레이트(ⅩⅩⅢ, 제조예 3)와 6-클로로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복시란(Ⅴ, 실시예 15, 단계 Ⅱ)로 출발하는 것을 제외하고는 중요하지 않은 변경만 하여 실시예 19의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다, 융점 163-168℃ ; [α]25 D-11˚(CHCl3).
실시예 21 : 3급-부틸 7-클로로-5-[(trans-(3S),(5S)-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
단계 Ⅰ. [1-[(2S)-[N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]]프로필아미노]-1-((2R)-프로판올)-아미노]-2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(ⅩⅢ)
6-클로로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ, 1.57 g), 염화 티오닐(9.0 ml) 및 DMF(1 방울)의 혼합물을 1 시간동안 환류 가열한다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 농축한다. 톨루엔(25 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축한다. 조질의 산 염화물, 염화 메틸렌(30 ml) 및 디이소프로필에틸아민(1.65 ml)의 혼합물에 0℃에서 아미노알코올(XIⅤ, 제조예 1, 1.73 g)을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 및 20 내지 25℃에서 16 시간 교반한다. 잔류물을 염화 메틸렌과 중탄산 나트륨에 분배시키고, 혼합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축 및 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔;헥산/에틸 아세테이트(1/1))로 정제하여 카르바메이트(ⅩⅢ)를 얻고, 이것을 조질 상태로 사용한다, 융점 81℃ 분해; IR(광유) 1710, 1693, 1627, 1555, 1367, 1247, 1166 및 885 ㎝1; MS(EI, m/e) 455, 312, 255, 196, 113 및 88.
단계 Ⅱ. [1-(2S)-프로필아미노]-1-((2R)-프로판올)아미노]-2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(ⅩⅤ)
카르바메이트(ⅩⅢ, 단계 Ⅰ, 1.82 g), 염화 메틸렌(20 ml), 및 TFA(20 ml)의 혼합물을 0°에서 1 시간동안 교반하고, 농축시킨다. 잔류물을 염화 메틸렌과 중탄산 나트륨에 분배시키고, 혼합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 아미노알코올(ⅩⅤ)을 얻는다, 융점75-80℃ 분해; IR(광유) 1633, 1555, 1377, 1080 및 884 ㎝1; MS(EI, m/e) 356, 355, 338, 312, 292, 225, 197, 88 및 70.
단계 Ⅲ. 트랜스-(3S),(5S)-디메틸피페라지노 2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)
디에틸아조디카르복실레이트(DEAD, 0.71 ml)를 조 아미노알코올(ⅩⅤ, 단계 Ⅱ, 1.26 g), 트리페닐포스핀(1.24 g) 및 THF(31 ml)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반하고, 농축시킨다. 농축물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트/메탄올(4/1))로 정제하여 트랜스-(3S),(5S)-디메틸피페라지노 2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)를 얻고 이를 조질 상태로 사용한다, IR(광유) 1692, 1433 및 885 ㎝-1; NMR(CDCl3) 8.01, 7.65-7.85, 7.32, 3.85-4.1, 3.05-3.7, 2.89, 1.45-1.85, 1.15-1.35, 1.06 및 0.94; MS(EI, m/e) 338, 337, 293, 224, 196 및 113.
단계 Ⅳ. 3급-부틸 7-클로로-5-[(트랜스-(3S),(5S)-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조-[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
3급-부톡시화 칼륨(THF중의 1.0 M, 1.95 ml)을 트랜스-(3S),(5S)-디메틸피페라지노 2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ, 단계 Ⅲ, 441 ㎎), 3급-부틸 이소시아노아세테이트(Ⅸ, 0.29 ml) 및 THF(7.0 ml)의 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 교반하고, 수 시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 승온시킨다. 20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반한 후 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시키고, 혼합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축 및 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; 염화 메틸렌/메탄올(20/1))로 정제하여 목적하는 생성물을 얻는다. 고온의 에틸아세테이트/메탄올/헥산/에테르로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다, 융점 171-174℃; [α]25 D-16°(CHCl3); IR(광유) 1685, 1642, 1421, 1390, 1159 및 1137 ㎝-1; NMR(300 ㎒, CDCl3) 8.63, 7.95-8.15, 7.7-7.85, 7.67-, 3.9-4.1, 3.3-3.65, 3.0-3.3, 1.67, 1.2-1.35 및 0.9-1.2 δ; MS(EI, m/e) 442, 341, 273, 229 및 113.
실시예 22 : 3급-부틸 7-클로로-5-[(트랜스-(3R),(5R)-디메틸피페라지노)카르보닐]-이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
1-[(2R)-[N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]]프로필아미노]-아미노-(2S)-프로판올(ⅩⅣ, 제조예 2)과 6-클로로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ, 실시예 15, 단계 Ⅱ)으로 출발하는 것을 제외하고는 중요하지 않은 변경만 하여 실시예 21(S, S-거울상 이성질체)의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(R, R-거울상 이성질체)을 얻는다. 융점 175-180℃; [α]25 D+16°(CHCl3).
실시예 23 ; 3급-부틸 7-메틸-5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]-이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
단계 Ⅰ. 5-메틸이사틴 아세트아미드(Ⅳ)
고체 4-디메틸아미노피리딘(151 ㎎)을 5-메틸이사틴(Ⅲ, 5.00 g), 아세트산 무수물(3.2 ml) 및 THF(44 ml)의 교반된 혼합물에 20 내지 25℃에서 첨가한다. 생성된 혼합물을 75 분동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, 50 ml의 염화 메틸렌을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시킨다. 고체를 염화 메틸렌/헥산(3/1, 100 ml)에서 30 분동안 연마하고, 여과하고, 염화 메틸렌/헥산(3/1, 100 ml)으로 세척하고, 건조시켜 5-메틸이사틴 아세트아미드(Ⅳ)를 얻는다, 융점 171-172℃; IR(광유) 1770, 1738, 1720, 1586, 1487, 1308, 1269 및 1164 ㎝-1; NMR(d6-DMSO) 8.15, 7.55-7.6, 2.58 및 2.35 δ; MS(EI, m/e) 203, 160, 133, 104, 77 및 43.
단계 Ⅱ. 2-히드록시-6-메틸퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ)
5-메틸이사틴 아세트아미드(Ⅳ, 단계 Ⅰ, 2.00 g), 수산화 칼륨 (1 N, 25 ml) 및 THF(8 ml)의 혼합물을 75 분동안 환류 가열하여 THF를 비등 제거한다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 염화 메틸렌(2 × 30 ml)으로 세척한 다음 에틸 아세테이트(2 × 30 ml)로 세척한다. 염기층을 염산(4 N)으로 pH 5.5(pH 종이)가 되도록 산성화한다. 생성된 고체를 여과하고, 물, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 2-히드록시-6-메틸퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ)을 얻는다, 융점 >300℃; IR(광유) 3001,1714, 1645, 1620, 1538, 1435, 1217 및 887 ㎝1; NMR(d6-DMSO) 12.02, 7.93, 7.40, 7.28, 6.84 및 2.36 δ; MS(EI, m/e) 203, 158, 130, 77 및 44.
단계 Ⅲ. 시스-3,5-디메틸피페라지노-2-클로로-6-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)
2-히드록시-6-메틸퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ, 단계 Ⅱ, 700 ㎎), 염화티오닐(20 ml), 및 DMF(2 방울)의 혼합물을 1 시간동안 환류 가열하고, 20 내지 25℃로 냉각시킨다. 톨루엔(20 ml)으로 2 회 더 농축시킨다. 산염화물을 염화 메틸렌(20 ml)에 용해시키고, 시스-2,6-디메틸피페라진(511 ㎎), 디이소프로필에틸아민(0.90 ml) 및 염화 메틸렌(20 ml)의 교반된 혼합물에 0℃에서 적가한다. 혼합물을 천천히 승온시키고, 20 내지 25℃에서 밤새 교반한다. 물(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨에 분배시키고, 혼합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축 및 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔;메탄올/에틸아세테이트(1/9))로 정제하여 시스-3,5-디메틸피페라지노 2-클로로-6-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)를 얻는다, 융점 75-85℃; IR(광유) 1639, 1559, 1432, 1318, 1296, 1293 및 1099 ㎝1; NMR(CDCl3) 7.96, 7.55-7.65, 7.43, 7.2-7.3, 4.7-4.85, 2.4-3.2, 2.53, 1.55, 1.15-1.25, 0.93 및 0.88 δ; MS(EI, m/e) 317, 273, 204, 176, 140, 113, 84 및 70.
단계 Ⅳ. 3급-부틸 7-메틸-5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]-이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
시스-3,5-디메틸피페라지노-2-클로로-6-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ, 단계 Ⅲ, 1.04 g)와 THF(15 ml)의 혼합물을 -78℃로 냉각시킨다. 3급-부틸 이소시아노아세테이트(Ⅸ, 0.58 ml)를 첨가한 다음 3급-부톡시화 칼륨(THF 중의 1.0 N, 4.0 ml)을 수 분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 천천히 승온시키고, 20 내지 25℃에서 3 일동안 교반한다. 이 혼합물을 물(25 ml)로 희석하고, THF를 감압하에서 증발시킨다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 메탄올/에탄올(5/95)에 용해시키고, 건조(황산 마그네슘), 여과 및 농축하여 고체를 얻는다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻는다. 융점 244-245℃; IR(광유) 1719, 1708, 1621, 1389, 1269, 1160, 1141 및 1134 ㎝1; NMR(CDCl3) 8.62, 7.95-8.05, 7.60, 7.51, 7.43, 4.7-4.85, 3.45-3.55, 2.4-3.1, 2.50, 1.68, 1.21, 0.96 및 0.92 δ; MS(EI, m/e) 422, 365, 349, 321, 295, 253, 226, 209, 179, 154, 113, 70 및 42.
실시예 24 : 3급-부틸 4-메틸-5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]-이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
단계 Ⅰ. 시스-3,5-디메틸피페라지노 2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)
2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ, 1.62 g), 염화 티오닐(10.0 ml) 및 DMF(1 방울)의 혼합물을 1시간동안 환류 가열한다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 농축시킨다. 톨루엔(35 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시킨다.조질의 산 염화물, 염화 메틸렌(40 ml) 및 디이소프로필에틸아민(1.90 ml)의 혼합물에 0℃에서 시스-2,6-디메틸피페라진(1.19 g)을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 교반하고, 20 내지 25℃에서 16 시간 교반시킨다. 잔류물을 염화 메틸렌과 중탄산 나트륨에 분배시키고, 혼합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과, 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 연마하고, 여과하여 시스-3,5-디메틸피페라지노 2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)를 얻는다. 융점 198-200℃; IR(광유) 1628, 1440, 1321, 1275 및 769 ㎝-1; NMR(CDCl3) 8.03, 7.65-7.8, 7.5-7.65, 4.75-4.9, 2.9-3.1, 2.4-2.9, 2.52, 2.44, 1.3-1.8, 1.15-1.25, 0.92 및 0.85 δ; MS(EI, m/e) 317, 204, 140, 127 및 113.
단계 Ⅱ. 3급-부틸 4-메틸-5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
3급-부톡시화 칼륨(THF중의 1.0 M, 3.3 ml)를 시스-3,5-디메틸피페라지노-2-클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ, 단계 Ⅰ, 1.00 g), 3급-부틸 이소시아노아세테이트(Ⅸ, 520 ㎎) 및 THF(10.3 ml)의 혼합물에 -78℃에서 첨가한다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 교반하고, 수 시간에 걸쳐 20 내지 25˚로 승온시킨다. 20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반한 후 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고, 혼합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축 및 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; 에틸아세테이트/메탄올(4/1))로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이를 에테르/헥산으로 결정화한다. 융점 228-232℃; NMR(CDCl3) 8.67, 8.05, 7.55-7.7, 7.4-7.55, 4.87, 3.25-3.4, 2.95-3.1, 2.45-2.8, 2.73, 2.64, 1.68, 1.22 및 0.89 δ; MS(EI, m/e) 422, 351, 307, 227, 209, 113 및 70.
실시예 25 : 3급-부틸 7-플루오로-4-메틸-5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]-이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
단계 Ⅰ. 5-플루오로이사틴 프로피온아미드(Ⅳ)
5-플루오로이사틴(Ⅲ, 10.4 g), 프로피온산 무수물(12.0 ml) THF(20 ml) 및 DMAP(20 ㎎)의 혼합물을 6 시간동안 환류 가열하고, 20 내지 25℃로 냉각시킨다. 혼합물을 농축하고, 에테르/헥산(1/1)으로 연마하고, 여과 및 건조시켜 5-플루오로이사틴 프로피온아미드(Ⅳ)를 얻는다, 융점 142-145℃; IR(광유) 1781, 1752, 1711, 1708, 1482, 1290, 1133 및 850 ㎝-1; NMR(DCDl3) 8.45-8.55, 7.4-7.5, 3.14 및 1.27 δ; MS(EI, m/e) 221, 164, 108 및 57.
단계 Ⅱ. 6-플루오로-2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ)
5-플루오로이사틴 프로피온아미드(Ⅳ, 단계 Ⅰ, 8.25 g)와 수산화 칼륨(1 N, 108 ml)의 혼합물을 6.5 시간동안 환류 가열하고, 20 내지 25℃로 냉각시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ml)로 추출하여 5-플루오로이사틴(Ⅲ)을 제거한다. 염기층을 산성화하여(진한 염산) pH 3으로 하고, 혼합물을 빙욕에서 1 시간동안 냉각시킨다. 고체를 여과하고, 세척하고(20 ml), 건조시켜 6-플루오로-2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ)을 얻는다, 융점 >305℃; IR(광유) 1681, 1506, 1263 및 1192 ㎝1; NMR(d6-DMSO) 12.10, 73-7.5, 7.15 및 2.09 δ; MS(EI, m/e) 221, 177 및148.
단계 Ⅲ. 시스-3,5-디메틸피페라지노 2-클로로-6-플루오로-3-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)
6-플루오로-2-히드록시-3-메틸-4-퀴놀린 카르복실산(Ⅴ, 2.50 g), 염화 티오닐(17.0 ml) 및 DMF(2 방울)의 혼합물을 2 시간동안 환류 가열시킨다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 농축시킨다. 톨루엔(25 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시킨다. 조질의 산 염화물, 염화 메틸렌(50 ml) 및 디이소프로필에틸아민((2.70 ml)의 혼합물에 0℃에서 시스-2,6-디메틸피페라진(1.55 g)을 첨가한다. 혼합물을 1 시간동안 0℃에서 교반하고, 20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반한다. 잔류물을 염화 메틸렌과 중탄산 나트륨에 분배시키고, 혼합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축 및 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; 에틸아세테이트/메탄올(4/1))로 정제하여 시스-3,5-디메틸피페라지노 2-클로로-6-플루오로-3-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)를 얻고, 이것을 조질 상태로 사용한다, 융점 189-191℃; IR(광유) 1629, 1315, 1213, 1029 및 825 ㎝-1; NMR(CDCl3) 8.03, 7.45-7.55, 7.34, 7.18, 4.75-4.9, 2.9-3.1, 2.4-2.9, 2.52, 2.44, 1.4-1.8, 1.22, 1.21, 0.93 및 0.87 δ; MS(EI, m/e) 335, 320, 291, 277, 222, 158, 127, 113 및 70.
단계 Ⅳ. 3급-부틸 7-플루오로-4-메틸-5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조-[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
3급-부톡시화 칼륨(THF중의 1.0 M, 4.5 ml)을 시스-3,5-디메틸피페라지노 2-클로로-6-플루오로-3-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ, 1.00 g), 3급-부틸 이소시아노아세테이트(Ⅸ, 0.67 ml) 및 THF(16 ml)의 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 2 시간동안 교반하고, 20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반시킨다. 그런다음 혼합물을 0℃로 냉각하고, 추가로 이소시아나이드(Ⅸ, 0.67 ml)와 3급-부톡시화 칼륨 (4.50 ml)을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 및 20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고, 혼합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔;염화 메틸렌/메탄올(20/1))로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이것을 고온 에틸 아세테이트/메탄올/헥산으로 재결정한다, 융점 254-256℃; IR(광유) 1717, 1628, 1479, 1280, 1255 및 1156 ㎝1; NMR(CDCl3) 8.62, 8.02, 7.25-7.4, 7.13, 4.83, 3.25-3.4, 2.9-3.1, 2.45-2.85, 2.73, 2.64, 1.67, 1.22, 1.15-1.3, 0.95 및 0.90 δ; MS(EI, m/e) 4410, 369, 325, 253 및 70.
실시예 26 ; 3급-부틸 7-클로로-4-메틸-5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조-[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
단계 Ⅰ. 5-클로로이사틴 프로피온아미드(Ⅳ)
5-클로로이사틴(Ⅲ, 10.0 g), 프로피온산 무수물(10.0 ml), THF(20 ml) 및 DMAP(20 ㎎)의 혼합물을 16 시간동안 환류 가열하고, 20 내지 25℃로 냉각시킨다. 혼합물을 농축하고, 에테르/헥산(1/1)으로 연마하고, 여과하고, 건조시켜 5-클로로이사틴 프로피온아미드(Ⅳ)를 얻는다, 융점 12℃ 분해; IR(광유) 1790, 1743, 1737, 1706, 1301, 1286, 1167 및 1137 ㎝1; NMR(CDCl3) 8.44, 7.75, 7.68, 3.14 및 1.27 δ; MS(EI, m/e) 237, 180 및 124.
단계 Ⅱ. 6-클로로-2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ)
5-클로로이사틴 프로피온아미드(Ⅳ, 단계 Ⅰ, 8.89 g)와 수산화 칼륨(1 N, 120 ml)의 혼합물을 6.5 시간동안 환류 가열하고, 20 내지 25℃ 냉각시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 수 회 추출하여 5-클로로이사틴을 제거한다. 염기층을 산성화하여(10 % 염산) pH 3이게하고, 혼합물을 빙욕에서 1 시간동안 냉각시킨다. 생성된 고체를 여과하고, 세척하고(20 ml), 건조시켜 6-클로로-2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ)을 얻는다, 융점 278℃ 분해; IR(광유) 1709, 1678 및 1620 ㎝1; NMR(d6-DMSO) 12.15, 7.57, 7.3-7.45, 3.38 및 2.09 δ; MS(EI, m/e) 237, 207, 193, 181, 164, 153 및 126.
단계 Ⅲ. 시스-3,5-디메틸피페라지노 2,6-디클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)
6-클로로-2-히드록시-3-메틸퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ, 단계 Ⅱ, 1.44 g), 염화 티오닐(9.0 ml) 및 DMF(1 방울)의 혼합물을 2 시간동안 환류 가열시킨다. 생성된 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 농축시킨다. 톨루엔(25 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시킨다. 조질의 산 염화물, 염화 메틸렌(30 ml) 및 디이소프로필에틸아민(1.46 ml)의 혼합물에 0℃에서 시스-2,6-디메틸피페라진(831 ㎎)을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 및 20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반한다. 잔류물을 염화 메틸렌과 중탄산 나트륨에 분배시키고, 혼합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; 에틸아세테이트/메탄올(6/1))로 정제하여 시스-3,5-디메틸피페라지노 2,6-디클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)를 얻는다, 융점 177-180℃; IR(광유) 1635, 1317, 1268 및 1002 ㎝-1; NMR(CDCl3) 7.97, 7.6-7.75, 4.83, 2.4-3.1, 2.51, 2.43, 1.4-1.7, 1.22, 1.21, 0.94 및 0.88 δ; MS(EI, m/e) 352, 351, 307, 238, 127 및 113.
단계 Ⅳ. 3급-부틸 7-클로로-4-메틸-5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조-[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
3급-부톡시화 칼륨(THF중의 1.0 M, 3.9 ml)을 시스-3,5-디메틸피페라지노 2,6-디클로로-3-메틸퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ, 911 ㎎), 3급-부틸 이소시아노아세테이트(Ⅸ, 0.58 ml) 및 THF(14 ml)의 혼합물에 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 교반하고, 수 시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 승온시킨다. 20 내지 25℃에서 16 시간동안 교반한 후 혼합물을 0℃로 냉각하고, 추가로 이소시아나이드(Ⅸ, 0.58 ml)와 3급-부톡사이드(3.9 ml)을 첨가한다. 혼합물을 20 내지 25℃로 서서히 승온시키고, 추가로 3 일동안 교반한다. 잔류물을 물과 염화 메틸렌에 분배시키고, 혼합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔;염화 메틸렌/메탄올(20/1))로 정제하여 생성물을 얻는다. 고온의 에틸 아세테이트/메탄올/헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 얻는다. 융점 264-267℃; IR(광유) 1716, 1626, 1479, 1462, 1160 및 112 ㎝1; NMR(CDCl3) 8.63, 7.98, 7.55-7.65, 7.42, 4.85, 3.2-3.35, 2.8-3.1, 2.45-2.8, 2.73, 2.63, 1.67, 1.22, 1.21, 0.95 및 0.90 δ; MS(EI, m/e) 456, 385, 341, 269, 243, 127, 113 및 70.
실시예 27 : 피롤리디노 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-클로로이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드(Ⅰ)
단계 Ⅰ에서 5-클로로이사틴(Ⅲ)을, 단계 Ⅱ에서 모르폴린 대신 피롤리돈을 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않은 변경만 하여 실시예 12의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다, NMR(CDCl3) 8.72, 8.12, 8.01, 7.84, 7.63, 3.79, 3.39, 2.30, 2.06, 1.95, 1.40 및 1.28 δ.
실시예 28 : 3급-부틸 7-클로로-5-[((3R),5,5-트리메틸피페라지노)카르보닐]이미다조-[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
단계 Ⅰ. [(4-3급-부톡시카르보닐)-(3R),5,5-트리메틸피페라지노]-2,6-디클로로퀴놀린-4-카르복사미드(Ⅹ)
(2R),6,6-트리메틸피페라진 디하이드로클로라이드(ⅩⅩXI, 258 ㎎)와 염화 메틸렌(5 ml)의 혼합물을 0℃에서 교반하고, 디이소프로필에틸아미(0.74 ml)을 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 15 분동안 교반하고, 20 내지 25℃에서 30 분동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 산 염화물(VB, 실시예 15, 단계 Ⅲ에서처럼제조, 318 ㎎)을 첨가한다. 혼합물을 12 내지 24 시간동안 20 내지 25℃로 천천히 승온시키고 교반한다. 이것을 염기성 후처리(에틸 아세테이트, 중탄산 나트륨 및 황산 마그네슘) 후, 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/에틸아세테이트 10/90)하여 표제 화합물(Ⅹ)을 고체로서 얻는다, 융점 86-87℃; IR(광유) 1636, 1629, 1555, 1432, 1295 및 885 ㎝-1; MS(EI, m/e) 351, 293, 196, 161, 141, 127 및 84.
단계 Ⅱ. 3급-부틸 7-클로로-5-[(3R),5,5-트리메틸피페라지노)카르보닐]이미다조-[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
아미드(Ⅹ, 369 ㎎), 3급-부틸 이소시아노아세테이트(Ⅸ, 0.18 ml) 및 THF(4 ml)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 3급-부톡시화 칼륨(THF중의 1.0 M, 1.3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 승온시키고 교반한다. 염기성 후처리(에틸 아세테이트, 중탄산 나트륨 및 황산 마그네슘) 후, 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/에틸 아세테이트 10/90)하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화하여 표제 화합물(Ⅰ)을 고체로서 얻는다, 융점 225-226℃; [α]25 D-3˚(클로로포름); IR(광유) 1719, 1627, 1616, 1388, 1154 및 1132 ㎝-1; MS(EI, m/e) 456, 399, 383, 355, 273, 229, 174, 141, 127 및 84.
실시예 29 ; 3급-부틸 7-클로로-5-[((3S),5,5-트리메틸피페라지노)카르보닐]이미다조-[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트(Ⅰ)
(2S),6,6-트리메틸피페라진(ⅩⅩXI) 디하이드로클로라이드와 6-클로로-2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(Ⅴ, 실시예 15, 단계 Ⅱ)로 출발하는 것을 제외하고는 중요하지 않은 변경만 하여 실시예 28의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 얻는다, 융점 225-226℃; [α]25 D+3°(클로로포름).

Claims (14)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 이미다조[1,5-a]퀴놀린 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염;
    상기 식에서,
    (Ⅰ) R3은
    (A) -CO-OR3-1이고, 여기서 R3-1은
    (1) -H,
    (2) C1-C6알킬,
    (3) C3-C7시클로알킬,
    (4) -(C1-C6알킬)-C3-C7시클로알킬,
    (B) 아릴, 여기서 아릴은
    (1) 페닐
    여기서 w는 1 또는 2이고, R3-6은
    (a) -H,
    (b) C1-C6알킬,
    (c) C3-C7시클로알킬,
    (d) -(C1-C4알킬)-C3-C7시클로알킬,
    (2) 5-치환-1,2,4-옥사디아졸-3-일;
    상기 식에서, R3-6은 상기 정의되고,
    (3) 3-치환-1,2,4-옥사디아졸-5-일:
    상기 식에서, R3-6은 상기 정의되고,
    (4) 4- 또는 5-치환 이속사졸-3-일:
    상기 식에서, w 및 R3-6은 상기 정의되고,
    (5) 3- 또는 4-치환 이속사졸-5-일:
    상기 식에서, w 및 R3-6은 상기 정의되고:
    (Ⅱ) R4는
    (A) -H,
    (B) C1-C4알킬,
    (C) (피롤리디노)카보닐이고;
    (Ⅲ) R5는 -NR5-6R5-7,
    여기서 R5-6및 R5-7은 동일 또는 상이하며, 하기한 것으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    (A) -H,
    (B) C1-C6알킬,
    (C) C3-C7시클로알킬,
    (D) -(C1-C4알킬)-C3-C7시클로알킬이고,
    R5-6및 R5-7은 결합된 질소 원자와 함께 하기한 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 잔기를 형성하고:
    (1)
    상기 식에서, m은 1 내지 4이고, p는 0 내지 4이고, R5-6은 하기한 것으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
    (a) -H,
    (b) C1-C6알킬,
    (c) C3-C7시클로알킬,
    (d) -(C1-C6알킬)-C3-C7시클로알킬,
    (2)
    상기 식에서, m 및 R5-8은 상기 정의되고,
    (3)
    상기 식에서, q는 1 또는 2 이고, p 및 R5-8은 상기 정의되고, R5-9는
    (a) -H,
    (b) C1-C6알킬,
    (c) C3-C7시클로알킬,
    (d) -(C1-C6알킬)-C3-C7시클로알킬,
    (4)
    상기 식에서, m, q, R5-8및 R5-9는 상기 정의되고,
    (Ⅳ) R6은
    (A) -H,
    (B) C1-C4알킬,
    (Ⅴ) R7은
    (A) -H,
    (B) -F,
    (C) -Cl,
    (D) -Br,
    (E) -I,
    (F) C1-C4알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이
    (1) 5-치환-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는
    (2) -CO-OR3-1인
    일반식(Ⅰ)의 이미다조[1,5-a]퀴놀린
  3. 제 2항에 있어서,
    R3-6이 C3시클로알킬인
    일반식(Ⅰ)의 이미다조[1,5-a]퀴놀린
  4. 제 2 항에 있어서,
    R3-1이, C1-C6알킬이고 R3-6이 C3-C7시클로알킬인
    일반식(Ⅰ)의 이미다조[1,5-a]퀴놀린
  5. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -H 및 C1알킬인
    일반식(Ⅰ)의 이미다조[1,5-a]퀴놀린.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R4가 -H인
    일반식(Ⅰ)의 이미다조[1,5-a]퀴놀린.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R5가 -NR5-6R5-7인
    일반식(Ⅰ)의 이미다조[1,5-a]퀴놀린.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R5-6및 R5-7이 고리화되어 하기한 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 잔기를 형성하는
    일반식(Ⅰ)의 이미다조[1,5-a]퀴놀린.
    및
  9. 제 8 항에 있어서,
    q가 1 이고, R5-8이 -H 또는 C1알킬이고 R5-9가 -H 또는 C1알킬인
    일반식(Ⅰ)의 이미다조[1,5-a]퀴놀린.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R6이 -H인
    일반식(Ⅰ)의 이미다조[1,5-a]퀴놀린.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R7이 -H, -F, -Cl 및 C1-C4알킬인
    일반식(Ⅰ)의 이미다조[1,5-a]퀴놀린.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R7이 -H 및 -Cl인
    일반식(Ⅰ)의 이미다조[1,5-a]퀴놀린.
  13. 제 1 항에 있어서,
    피롤리디노 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드,
    디메틸아미노 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드,
    3급-부틸 4-[(피롤리디노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트
    피롤리디노 3-[5-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드,
    피롤리디노 3-[5-(1,1-디메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드,
    피롤리디노 3-페닐이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드,
    모르폴리노 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드,
    3급-부틸 4-메틸-5-[(피롤리디노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드,
    피롤리디노 4-메틸-3-[5-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드,
    디메틸아미노 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드,
    피롤리디노 3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드,
    3급-부틸 5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트,
    3급-부틸 7-플루오로-5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트,
    3급-부틸 7-클로로-5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트,
    3급-부틸 7-클로로-5-[(3,3,5,5-테트라메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트,
    3급-부틸 7-클로로-5-[(피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트,
    3급-부틸 7-클로로-5-[(4-시클로프로필피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트,
    3급-부틸 7-클로로-5-[((3R)메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트,
    3급-부틸 7-클로로-5-[((3S)-메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트,
    3급-부틸 7-클로로-5-[(트랜스-(3S),(5S)-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트,
    3급-부틸 7-클로로-5-[(트랜스-(3R),(5R)-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트,
    3급-부틸 7-메틸-5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트,
    3급-부틸 4-메틸-5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트,
    3급-부틸 7-플루오로-4-메틸-5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트,
    3급-부틸 7-클로로-4-메틸-5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트,
    피롤리디노 3-(5-시클로프로필,1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-클로로이미다조[1,5-a]퀴놀린-5-카르복사미드,
    3급-부틸 7-클로로-5-[((3R),5,5-트리메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트, 및
    3급-부틸 7-클로로-5-[((3S),5,5-트리메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일반식(Ⅰ)의 이미다조[1,5-a]퀴놀린.
  14. 제 13 항에 있어서,
    3급-부틸 7-클로로-5-[(시스-3,5-디메틸피페라지노)카르보닐]이미다조[1,5-a]퀴놀린-3-카르복실레이트인
    일반식(Ⅰ)의 이미다조[1,5-a]퀴놀린.
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