BG98689A

BG98689A - Хетероарилни амини като нови ацетилхолинестеразни инхибитори

Info

Publication number: BG98689A
Application number: BG98689A
Authority: BG
Inventors: Yuhpyng Chen; Arthur Nagel
Original assignee: Eisai Co.,Ltd.
Priority date: 1991-10-03
Filing date: 1994-03-31
Publication date: 1995-03-31
Also published as: US6124321A; DE69232976T2; MA22672A1; KR0170458B1; BG61727B1; IL103274A; CZ290807B6; PL171984B1; FI941518A; HU225049B1; EP0606248B1; NZ244601A; PH31290A; AU2519692A; CA2119647C; PL171669B1; DE9290112U1; US6303633B1; FI116939B; MX9205678A

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула в която заместителитеимат значенията, посочени в описанието. Съединенията са холинестеразни инхибитори и могат да намерят приложение като средство за подобряване паметта на пациенти, страдащи от деменция и болестта на Алцхаймер.

Description

A-238/94-PC WO 93/07140 ХЕТЕРОАРИЛНИ АЕИНИ КАТО НОВА АЦЕТН-ХОЛЙНЕСТЕ РАЗНИ ИНХИБИТОРИ Област на техниката и характеристика на предшествуващотосъстояние Изобретението се отнася до хетероарилни амини с формулаI посочена по-долу и до фармацевтично приемливи соли на тезисъединения. Съединенията с формула I са ацетилхолинестеразниинхибитори и могат да се използват за подобряване на паметтапри пациенти страдащи от деменция и болестта на Алцхаймер. Болестта на Алцхаймер е свързана с дегенерация на холин-ергичните неврони в базалната предна част на мозъка, коятоиграе фундаментална роля в познавателните функции, включител-но паметта. Becker et al., Drug Development Research, 12, 163-195 (1988),. В резултат на такава дегенерация, пациенти страдащиот заболяването, значително намаляват ацетилхолиновия синтез,холин ацетилтрансферазната активност, ацетилхолинестеразната активност и приемането на холин. Известно е, че ацетилхолинестеразните инхибитори са ефек- тивни при подобряване на холинергичната активност и намиратприложение за подобряване на паметта на пациенти с болестта наАлцхаймер. Чрез инхибиране на ацетилхолинестеразния ензим, те-зи съединения увеличават нивото на невротрзнсмитера ацетилхолинв мозъка и по този начин подобрява паметта. Бекер и съавтори,цитирани по-горе, докладват, че промяни в поведението след ин-хибиране на холинестеразата изглежда че съвпадат с предсказуемипикови нива на ацетилхолин в мозъка. Те също разглеждат ефикас-ността на трите известни ацетилхолинестеразни инхибитори физо- стигмин, метрийонат и титрахидроаминоакридин. САЩ патентна заявка N2 07/639,614, регистрирана на 10 януари 1991 г и САЩ патентна заявка № 07/676,918, регистрирана 28март 1991 г, са във връзка с настоящата заявка и също се от-насят до хетероарилни амини като ацетилхолинестеразни инхиби-тори. Кратко описание на изобретениетоНастоящето изобретение се отнася до съединения с φορ-

ά „з в която един от Е , Бг и страничната верига съдържаща - С - и г - 3 - може евентуално да бъдат свързани с въглеродния атом означенсъс звездичка в пръстена В, отколкото към член от пръстена А; пръстенът А представлява бензо, тиено, пиридо, пиразина, пирлмидо, фурано, селено, пироло, тиазоло или имидазоло;т Е означава фенил, фенил-(С^-_б)алкил, цинамил или хетеро-арилметил, където хетероарилната част на този хетероарилметилможе да бъде имидазоло, тиазоло, тиено, пиридо или изоксазоловрадикал и фениловата и хетероариловата част могат евентуално даса заместени с един или два заместителя, които независимо единот друг могат да бъдат С^_^алкил, С-^алкокси или халоген; Е и Е са независимо един от друг водород, С^злкокси,С-^алкил, евентуално заместени с един до три флуорни атома,бензилокси, хидрокси, йенил, бензил, халоген, нитро, циано,СООЕ4, C0NHE4, Ш4Е5, NE4C0E5 или 50рСН2-фено, къдетор означава 0, I или 2; или Е и Е са свързани към съседки въглеродни атоми иобразуват заедно с въглеродите към които са свързани пет-илишестчленен пръстен, в който всеки атом от пръстена е въглерод,азот или кислород (например метилендиокси, етилендиокси илилактамов пръстен); ΙΓ и Е са независимо един от друг водород или С^алкилили Е^ и Е5, когато са част от Ш^Е5, евентуално образуват за-едно с азота към които са свързани, пръстен съдържащ четири доосем члена при което един атом от пръстена е азот и другите савъглероди, кислород или азот, или Е и Е , когато са част отНЕ ЕОЕ , евентуално образуват заедно с азота и въглерода къмкоито са свързани, четири до осем членен лактамов пръстен; X означава азот или СН; У означава кислород, сяра или Е означава водород, Ц^^алкил, С0(С^)алкил или ,фенил, където фениловата част на ^О^-фенила може евентуалнода е заместена с един до пет заместителя, подбрани независимоедин от друг от С^алкил; п означава цяло число от I до 4;всяко с| е независимо едно или две иZ означава кислород или сяра; при условие, че всяка CHQ група в която о е I трябва да г « W бъде свързана кьм една и само към една друга СН група в коя- т γ то (^означава 1. Настоящето изобретение се отнася също така до фармацевтич-но приемливи киселинни присъединителни соли на съединенията сформула I. Примери на такива фармацевтично приемливи киселинниприсъединителни соли са солите на хлороводородната киселина, нар-толуолсулооновата киселина, на фумарозата, малекновата, на 'лимонената киселина, на янтърната киселина, салициловата кисе-лина, оксаловата киселина, бромоводородната киселина, фосфорна- Г" та киселина, метансулфоновата киселина, винената киселина, ди- р-толуол винена киселиа и на бадемената киселина. Изобретението се отнася също така до фармацевтични съста-ви за инхибираие на ацетилхолинестеразата съдържащи съединениес формула I или на негова фармацевтично приемлива киселиннаприсъединителна сол и фармацевтично приемлив носител. Изобретението се отнася освен това и до метод за инхиби-ране на ацетилхолинестеразата в бозайници състоящ се в прилага-не към бозайника на количество от съединение е формула I илина негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителнасол, което е ефективно за инхибираие на ацетилхолинестеразата. - 5 - Изобретението се отнася също така до метод за подобрява-не на паметта или за лечение или предпазване от заболяване отболестта на Алцхаймер при бозайници състоящ се в прилагане къмбозайника на количество от съединение с формула I или от него-ва фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол, кое-то е ефективно за подобряване на паметта или за лечение или предпазване от болестта на Алцхаймер. В използвания тук термин ’’бозайници" се включват и хората. Използваният термин "халоген” се включват хлор, бром илифлуор. Предпочитани съединения от настоящето изобретение са съе-диненията с формула:

или

в които Σ означава СН, ССН^, ССН^СН^ или Н; У означава NH, NCH^, ПСН^СН^, сяра или кислород, Е^ и Е^ са И502С6Н5; независимо един от друг С^алкил хлор, - б - флуор, метокси, амино и -NHCCHX ; или Е2 и Е5, 11 -> 0 родните атоми към които са свързани, образуват ^-лактамовпръстен и Е^ означава бензил, метоксибензил, флуорбензил илигрупа с формула: заедно с въгле

в които W означава водород, С^алкил, фенил или бензил.Особено предпочитани съединения съгласно изобретението са: 1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-/1-(фенилметил)-4- пиперидинил/-1-пропанон; Х-(2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-/1-(фенилмет ил)-4-пипе ри дикил /-1-п ро па но н; 1-(1-етил-2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-/1-(фенилметил) 4-пиперидинил/-1-пропанон; Х-(2-метил-б-бензо тиазолил)-3-/!-(фенилметил)-4-пипериди-нил/-1-пропанон; Х-(2-метил-6-бензотиазолил)-3-/1-/(2-метил-4-тиазолил)-ме тил/-4-пиперидинил/-Х-пропанон; Х-(5-метил-бензо/Ь/тиен-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пипери- - 7 - динил/-1-пропанон; 1-(6-метил-бензо/Ь/тиен-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пипе-ридинил/-1-пропанон; 1-( 3,5-джетил-бензо /Ь /тиен-2-ил) -3-/1-(фенилметил) -4-пилеридинил/-1-пропзнон; I—(бензо/Ь/тиен-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-(бензобуран-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/- I-лропзнон; 1-(1-фенилсулфонил-б-метил-индол-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-(б-метил-индол-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-(1-фенилсулфонил-5-амино-индол-2-ия)-3-/1-(фекилметил)-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-(5-амино-индол-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-ϊ-пропанон и 1-(5-ацетиламино-индол-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пипери-динил /-1-пропанон. Примери на други съединения съгласно изобретението са: I—(6-хинолил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-1-пропанон;Ϊ—(5-индолил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-1-пропанон;1-(5-бензтиенил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-1-про- панон; I—(б-хиназолил)-3-/!-(фенилметил)-4-пиперидинил/-1-про-панон; 1-(6-бензоксазолил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-Х-пропанон; - 8 - 1-(5-бензофуранил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-1-пропанон; 1-(5-метил-бензимида зол-2-ил)-3-/I-фенилмет ил)-4-пипери-динил /-1-пропанон; I—(6-метил-бензимидазол-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пипери-динил/-1-пропанон; I—(5-хлор-бензо/Ь/тиен-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пипери-динил/-1-пропанон; I—(5-азаиндол-2-ил)-3-/1-фенилметил)-4-пиперидинил/-1- пропанон; 1-(б-азабензо/Ь/тиен-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пипериди-нил /-1-про пано н; 1-(1Н-2-оксо-пироло/2*,3’,5,6/бензо/Ь/тиено-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-1-пропанон; I—(б-метил-бензотиазол-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пипери-динил/-1-пропанон; 1-(б-иетокеи-индол-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пипериди-нил /-1-пропзнон; 1-(6-мето кси-бензо/Ь/тиен-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пи-п е р иди н ил/-ϊ-πро паион; 1-(6-зцетиламино-бензо/Ь/тиен-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-1-пропанон и 1-(5-ацеткламино-бензо/Ь/тиен-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-1-пропанон. Във формула I са включват също така съединения които саидентични с обрисуваните, но при които един или повече водо-родни, азотни или въглеродни атома са заменени с тяхни изото-пи (например тритиум, въглерод-14 или азот-15 изотопи). Таки-ва съединения са полезни за изследователски и диагностични - 9 - цели при изследване на фармакокинетиката на метаболизма и ана-лизиране на начина на свързване. Съединенията с формула I могат да притежават оптични цен-трове и поради това могат да се явяват в различни изомерни фор-ми. В изобретението се включват всички изомери на тези съедине-ния имащи формула I, както и смеси от тях. Подробно описание на изобретението Получаването на съединения е формула I се илюстрира оъсследните схеми на реакции. Освен ако е казано друго, в схемитена реакциите и следващото описание Е^, е\ Е21, Е^, Е^, п, <|, р, д, У и Ζ, както и структурната формула I имат значения-та посочени по-горе. Символът (т.е. звездичка), който се явява в няколко структурни формули в схемите на реакциите, то за всяка формулав която се явява означава, че страничната верига съдържаща 0 !! I! ν’ П —С—, -С- или -С- група, може евентуално да е свързана по-скоро към означания със звездичката въглероден атом отколкотокъм член на пръстена А. Всички публикации, книги, патенти и патентни заявки цити- рани в настоящето описание са включени реферативно в него

-ιό-

Ι-Α II - Схема 2 Е2

I-A - 12 - Схема 3

V

$&*> - 13

I-B <СН^п

EJ

или

- 14 - Схема 5

- 15 - Схема I илюстрира метод за получаване на съединения сформула I в която 2 означава кислород и страничната веригасъдържаща -С- θ прикрепена към въглеродния атом означен със 2 звездичка в пръстена В (по-надолу обозначени като съединенияс формула Ι-Α). Изходните продукти с формула II и III са или търговскидостъпни или могат да се получат по синтетични методи описаниВ литературата. (Виж J. Med. Chem., 33, 2777 0990}; Tetrahed-ron Letters, 30, 6117 (1989); Eur. J. Med. Chem., 25, 191(1990); Heterocycles, 29, 849 (1989); J. Org. Chem., 47, 757(1982); J. Org. Chem., 54, 4350 (1989); Tetrahedron, 44, 3195(1988); Zur. J. Med. Chem. & Chim. Ther., 21, 223 (1986); Chem.Ber., 88, 34 (1954); Tetrahedron, 28, 2553 (1972); J. Chem.

Soc. (C), 1733 (1968); United States Patent 4 902 694; J. Hete-rocyclic Chem., 25, 1271 (1988); Bull. Chem. Soc. Japan., 58,785 (1986); J. Ind. Chem. Soc., 12, 561 (1975); SyntheticCommunications, 14, 947 (1984). При схема I, съединение c формула II взаимодействува съсподходящо съединение с формула III в присъствието на база. зада се получи съответното съединение с формула IV. Реакциятаобикновено се провежда в среда на инертен за реакцията разтво-рител при температура от около 78°С до около стайна темпера-тура, за предпочитане от около -78° С до около 0° С. Подходящиразтворители са тетрахидрофуран (IH3?), етер, толуол, метиленхлорид, бензол и диоксан. Подходящи бази са литиев бкс(тркметил-силил)амид, литиев диизопропиламид, натриев диизопропиламид,натриев бис(триметилсилил)амид, н-бутиллитий (n-BwLl ), сек.бутиллитий (S-BttLt) и терц. бутиллитии (терц.-Ви, L»). - 16 - Съединението с формула IV, получено с предишния етап,след това се превръща в съответното съединение с формула I-A ·.чрез взаимодействие с окислително средство. Примери на окис-лителни средства са манганов двуокис, хромов триокис и селеновдвуокис. Предпочита се манганов двуокис. Най-често, окисление-то се провежда в среда на инертен за реакцията разтворителпри температура от около стайна до около 80° С, за предпочита-не от около 50° С до около 80° С. Примери на подходящи разтво-рители са метиленхлорид, хлороформ, етилацетат, бензол и толу-ол. Предпочита се разтворителя да е метиленхлорид или бензол. Схема 2 илюстрира, метод за получаване на съединения сформула I в която X представлява кислород и п е '2, 3 или 4(по-нататък означени като съединения о формула Ι-А*) и съеди-нения с формула I, в която п представлява 2, 3 или 4 и (СН^)Пгрупата съдържа поне една въглерод - въглерод двойна връзка(по-нататък описани като съединения с формула Ι-В). При схема2, изходните продукти с формули V и VI могат да се получат ка-то търговски продукти или да се синтезират по методите описанив литературата. (J. Org. Chem., 54, 4350 (1989),; Tetrahedron,44, 3195 (1988),; Chem. Pharm. Bull., 39, 181 (1991); Chem. Ber.,119, 2069 (1986); J. Ind. Chem. Soc., 12, 561 (1975). Както е показано на схема 2, съединение с формула V вза-имодейстзува с алдехид с формула VI в присъствието на база зада се получи съответното съединение с формула VII. Подходящибази за тази реакция са натриев хидрид, литиев бис(триметил-силил)амид, пиперидин, пиролидин, литиев диизопропиламид, нат-риев диизопропиламид, н- бутиллитий и сек.-бутиллитий. Реакци-ята обикновено се провежда в среда на инертпн по отношение нареакцията разтворител като тетрахидрофуран, диметилформамид, - 17 - диоксан, толуол, метиленхлорид или етер, като тетрахидрофуран,етер и толуол се предпочитат. Температурата па реакцията е отпорядъка на около -78° С до около 40° С като се предпочита око-ло -78°С до около 0° е. Ако реакцията между съединения с формули V и VI се провеж-да в присъствие на натриев или калиев С^алкоксид, то за раз-твирители се предпочита да се използват толуол, диметилформамидтетрахидрофуран или метиленхлорид, с или без С-^алкохол и реакцията да се провежда при температура от около -40° С до 80° Си за предпочитане от около 0° С до около стайна температура. Ако така получените съединения с формула VII се подложатна реакция на елиминиране, то се добиват съответните съединенияс формула Ι-В. Елиминирането обикновено се провежда при взаимо-действие на съединение с формула VII, в присъствие на база, среактив способен да образува отцепваща се група при взаимодейс-твие с хидроксилна група на формула VII. Подходящи реактиви саацетен анхидрид, E^O^CI, E^COCI, E^OCOCI и E^NCO, където Е?означава С^алкил или фенил, евентуално заместени с С-^алкил,Ср^алкокси или нитро група. Подходящи бази са например триетиламин, диизопропилетиламин, диазабициклоундекан и диазабицикло-нонанон. Като разтворител може да се използва всеки инертен поотношение на реакцията разтворител (примерно метиленхлорид,хлороформ, тетрахидрофуран или толуол). Температурата на реак-цията е от порядъка на от около 0° С до около 60° С и за пред-почитане около 0° С до около стайна температура. Алтернативно, съединения с формула Ι-В могат да. се полу-чат при взаимодействие на подходящо съединение с формула VIIсъс сол на Бургес йнер. Солта на Бургес йнер може да се полу-чи от хлорсулфонил изоцианат, метанол и триетиламин, както е 18 - описано в J. Amer. chem. Soc,, 90, 4744 (1968). Обикновено,тази реакция се провежда в среда на инертен разтворител катотетрахидрофуран, етер, бензол, толуол или диоксан, за предпо-читане тетрахидрофуран при температура от около стайна до тазина кипене на разтворителя, за предпочитане от около 50° С дооколо 80° С. Съответното съединение с формула Ι-А’ след това се получа-ва чрез хидриране на съединение с формула Ι-В, получено в ета-па по-горе. Обикновено^ хидрирането се провежда като се използ-ва платинов двуокис или паладий върху въглен при налягане отоколо 30 фунта/инч до около 50 □унта/инч'-. Подходящи инертнипо отношение на реакцията разтворители са тетрахидрофуран, ме-танол, етанол, етилацетат и смеси от тях» Предпочита се, разтворителя да представлява смес от етанол и тетрахидрофуран илисмес от етанол и етилацетат. Температурата на реакцията можеда е от порядъка на около 0° С до около 60° С. Предпочитанататемпература е около стайната. Получаването на съединения с (формули Ι-С и I-Д е илюстри-рано в схема. 3. Съединенията с формула Ι-С са такива производ-ни с формула I, при които пръстенът А е бензолов, У представля-ва ϋΕθ, означава водород, X - азот, Е^ е водород и Е^ есвързан към въглеродния атом означен със звездичка в пръстенаВ. Съединенията с формула I-Д са такива производни с формула I,при които пръстенът А е бензолов, У представлява NE6, Е6 еразличен от водород, X е азот, Е^ означава водород и Е^ е свър-зан към въглеродния атом означен със звездичка в пръстена В. Във схема 3, реакцията на съединение с формула IX с алде-хид с формула X за да се получи съединение с формула XI се про-вежда като се използва начина на работа описан в схема 2 и в - 19 - текста по-горе за етапите на реакцията V * VII Ι-В Полученото съединение с формула XII след това се циклизи-ра в присъствие на киселина за да се добие съединението с фор-мула Ι-С. Примери на киселини, които могат да се използват саоцетна киселина, смес от оцетна киселина и С-^алкохол, хлоро-водородна киселина и етер наситен с хлороводород. Тази реакцияобикновено се провежда при температура от около стайна до око-ло 120° С. Предпочитат се температури от около 60° С до около90° С. Към съединението с формула Ι-С може да се прибави гру-пата за да се получи съответното съединение притежаващо форму-лата Ι-Д. Това се осъществява чрез взаимодействие на съедине-ние с форьлула Ι-С със съединение с формула 2 , в която £ пред-ставлява отцепваща се група. Реакцията се провежда в среда наинертен разтворител в присъствието на база при температура отоколо -78° С до около температурата на кипене на разтворителя.Подходящи бази са натриев хидрид, литиев диизопропилат, терц.бутиллитий и калиев терц.-бутоксид. подходящи разтворители сатетрахидрофуран, метиленхлорид, бензол, етер, толуол или диок-сан. Предпочита се реакцията да се проведе в среда на тетра-хидрофуран в присъствието на натриев хидрид при температураот около 0° С до около 30° С. Схема 4 илюстрира получаването на съединения с формула Iпри които Z означава сяра (по-надолу описани като съединенияс формула Ι-Р) от съединения с формула Ι-Е. Това трансформи-ране се извършва при взаимодействие на съединение с формулаΙ-Е с реактива на Лоусон (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа- 2,4-дифосфетан-2,4-дисулфид) или с фосфорен петосулфид (?2%)· - 20 - Обикновено реакцията се провежда в среда на инертен разтвори-тел като тетрахидройуран, ацетонитрил, хлороформ или толуолпри температура от около стайна до около 110° С. Предпочитасе като разтворител тетрахидройуран или толуол при температураот около 60° С до около 80° С„ Съединения с формула I, в която Е^ е различен от бензил,могат да се получат от съответните съединения с формула I вкоято Е·1· представлява бензил (по-надолу означени като съедине-ния с формула I-&), кзкто е опидаио по-долу и илюстрирано насхема 5. Първоначално, съединение с формула Ι-С взаимодействува схлорформиат с формула CICOE , в която Е означава -CICHCH^, 0 -СН^СН^ или -CI^CgH^. Предпочитаният реактив е I-хлоретил хлор-формиат. Тази реакция, която дава съответното съединение с фор-мула XIV, обикновено се провежда в среда на инертен разтвори-тел като метиленхлорид, хлороформ, дихлоретан, тетрахидройуранили толуол, за предпочитане толуол, при температура от около60° С до около 100° С, за предпочитане около 80° С до около85° С. При нагряване на така полученото съединение с формулаXIV в Cj-^алкохол, за предпочитане метанол или етанол, се по-лучава. съответното съединение с формула XV. Температурата нареакцията може да е от порядъка на около 80° С до около тазина кипене на разтворителя и се предпочита да е около темпера-турата на кипене на разтворителя. Съединението с формула XV, получено в предишния етап, след

това се алкилира и с това се превръща в съответното съединениеI с формула I чрез въздействие със съединение с формула Е L, в

.вш-- - 21 - която L означава отцепваща се група, в присъствието на база.Примери на подходящи отцепващи се групи са хлор, бром, йод,мезилат, тозилат и трифлат. Подходящи бази са пиридин, три-етиламин, диметиламинопиридин и калиев карбонат. Предпочитасе триетиламин. Обикновено, алкилирането се провежда в средана инертен по отношение на реакцията разтворител като метилен-хлорид или диметилформамид, при температура от около 0° С дооколо 100° С, за предпочитане от около стайна температура дооколо 60° Co При всяка от горните реакции, налягането не е от критичнозначение. Подходящи са налягания от порядъка на около 0.5 атмдо 3 атм, но за удобство се предпочита налягането на околнатасреда (обикновено около една атмосфера). Също така, при реак-циите при които предпочитаните температури варират в зависимостот конкретните съединения, не са цитирани предпочитани темпе-ратури. При такива реакции, предпочитаната температура за да-дения реактив може да се определи като се проследява хода нареакцията чрез използване на тънкослойна хроматография. Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагаткъм даден пациент по различни начини, като например, през ус-тата под формата на капсули или таблетки, парентерално, подформата на стерилни разтвори или суспензии, и в някой случай,и венозно, под формата на разтвор. Свободните бази на съедине-нията от изобретението могат да се формулират и прилагат подформата на тяхни фармацевтично приемливи киселинни присъедини-телни соли. Дневната доза на съединенията от изобретението е обикно-вено от порядъка на около I до 300 мг/дневно средно за възрас- тен човек и може да се приложи наведнаж или разделена на ня-колко дози. - 22 - Когато са формулирани за парентерално приложение каторазтвор или суспензия, съединенията от изобретението присъст-ва в концентрация от поне I тегловен процент, и за предпочи-тане между около 4-70 тегловни процента (на база общото тег-лк но формулировката). Една дозираща единица за парентералноприложение обикновено съдържа между около 5 до 100 мл от едноили повече активни съединения. Съединенията от настоящето изобретение могат да се прила-гат през устата с инертен разредител или с безвреден носител w или те могат да се включат в желатинови капсули илк да се кои- примират в таблетки. Такива препарати трябва да съдържат поне0.5 % от активното вещество или активните вещества, но концен-трацията може да варира в зависимост от конкретната форма и може да е от 4 до 70 тегловни процента (на база общото тегло надозиращата единица). Формулировките за приемана през устатаобикновено съдържат между 1.0 мг до 300 мг от активното вещес-тво., Активността на съединенията от настоящето изобретение ка-г то ацетилхолинестеразни инхибитори може да се определи по ня- колко от стандартните биологични или фармакологични тестова.Един такъв метод за определяне на инхибирането на холинестера-зата е описан ОТ Ellman et al., "A New and Rapid Colorimetric

Determination of Acetylcholinesterase Activity”, Biochem.Pharm., 1, 88, (1961). Настоящето изобретение е илюстрирано със следващите при-мери. Трябва обаче да се подразбира, че изобретението не сеограничава до специфичните детайли на тези примери. Точкитена топене не са корегирани. Протон ядрено магнитния резонан-сов спектър ( Н ЯМР) и С13 ядрено магнитен резонансов спектър - 23 - 13 (CXJ fflviP) са измерени за разтвори в деутерохлороформ (cdci^)и позициите на пиковете са изразени в части на милион (ррм)след тетраметилсилан (tms). Формата на пиковете са означени както следва: s синглет, d дублет, t триплет, q квартетm мултиплет, Ь широк.

ПР.в.>' I 1-/2-(5-метил-бензотиенил)/-3-/1-(фенилметил)-4-пипери-динил/-2-пропен-1-ол Към разтвор на 5-метил-бензотиофен (356 мг, 2.4 ммола) в10 мл сух тетрахидрофуран се прибавя н-бутиллитий при -10° Си сместа се бърка при стайна температура в продължение на 30минути. Към реакционната смес се прибавя разтвор на 3-/4-( N-бензилпиперидинил)/пропенал (550 мг, 2.4 ммола) в 5 мл сухтетрахидрофуран при стайна температура. След като се бърка 30минути, към реакционната смес се прибавя вода и се екстрахирас хлороформ. Органичният слой се суши и се концентрира при ко-ето се получават 750 мг (90 %)от желания продукт. 1Н NMR (GDC13) ΓΊ.3 - 2.1 (m, 7Н), 2.3 - 2.5 (m, ЗН), 2.7 - 3.0 (m, 2Н)., 3.47 (а, 2Н>, 5.37 (d, 1Н), 5.6 - 5.8 (т,2Н), 7.0 - 7.7 (ш, 9Н) ppm. Съединенията от заглавията на примери 2 - 4 се получаватпо аиалогимен метод на описания в пример I. ПРЛпхЕР 2 1-/2-(6-Кетил-бензотиенил)/-3-/1-(фенилметил)-4-пипери-динил/-2-пропен-1-ол 1Н MR (CDC13) Г 1.3 - 2.0 (m, 7Н), 2.4 (s, ЗН)·, 2.8 - 2.95 Cm, 2Н)), 3.45 (a, 2Н), 5.35 (d, 1Н>, 5.6 - 5.8 (т, 2Н>,7.0 - 7.6 (m, 9Н), ррт. - 24 ПРИМЕР 3 1-/2-(2,5-Диметил-бензотиенил) /-3-/1-( фенилметил) -4-пиперидинил/-2-пропен-1-ол 1Н NMR (GDG13)) S' 1.35 - 2:.0 (m, 7Н>, 2.3 (s, 3R), 2.5(s, 3H>, 2.8 - 2.9 (m, 2H).:, 3.5 ( в, 2Н), 3.7 - 3.8 (m, 1Н), 5.5 - 5.9 (m, ЗН);, 7.0 - 7.8 (m, 8H) ppm. ПРИМЕР 4 1-(2-£ензотиенил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-2-пропен-1-ол гн Ю (CDC13) S 1.3 - 2.0 (m, 7Н),, 2.7 - 2.9 (m, 2Н),3.45 (s, 2Н), 5.4 (d, 1.Н),, 5.6 - 5.8 (m, 2Н)., 7.1 (s, 1Н), 7.2 - 7.3 Cm, 7Н), 7.65 (dd, 1Н), 7.72 (dd, 1Н) ppm. ПРИМЕР 5 5-Метил-бензотиен-2~ил-2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинилкетон Към разтвор на суров 1-/2-(5-метил-бензотиенил)/-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-2-пропен-1-ол (750 мг, 2.16 ммола)от пример I в 30 мл бензол де прибавя манганов двуокис (1.8 г, 20.7 ммола) и получената суспензия се нагрява на обратен хлад-ния при кипене в продължение на 2 часа. Сместа се охлажда достайна температура и се филтрува през Целит. Филтратът се кон-центрира до сухо при което се получазат 602 мг сурова кафяваполутвърда маса. 1Н MR (CDC13). ^1-4 - 1.9 (m, 4Н), 2.0 (dt, 2Н), 2.15 - 2.3 (m, 1Н), 2.4 (s, 3H)i, 2.8 - 3.0 (m, 2H), 3.5 (s, 2H), 6.8(s, O.4H)., 6.85 (s, O.6H), 7.0 - 7.18 (m, 1H), 7.2 - 7.9 (m,9H) ppm. Съединенията от заглавията на примерите 6 и 7 се получа-ват по метод аналогичен на описания в пример 5. - 25 - uPalidtlP 6 2,5-Диметил-бензотиен-2-ил-2- /ϊ-фенилметил) -4-пипериди- нил/винил кетон 1Й NMR (CDC13) 1.5 - 2.0 (m, 4Н), 2.1 (dt, 2Н), 2.2 - 2.4 (т, 1Н) , 2.56 (в, ЗН)., 2.8 (s, ЗН), 2.9 - 3.05 (т, 2Н),3.56 (в, 2Н), 6.72 Са, 0.4Н>, 6.8 (в, О.бН), 7.06 (d, О.бН), 7.1 (d, 0.4 Н>, 7.3 - 7.8 (т, 8Н) ррт. ПРИЖР 7 Бензотиен-2-ил-2-/1-(фен илметил)-4-пиперидинил/винилкетон 1Н KMR (GDC13) ? 1.4 - 1.9 (т, 4Н), 1.95 - 2.1 (dt, 2Н), 2.2 - 2.35 (т, 1Н)., 2.8 - 3.0 (т, 2Н), 3.54 (s, 2Н), 6.86 (в,0.4Н7, 6.9 (в, О.бН), 7.1 Cd, О.бН), 7.15 (d, 0.4Н), 7.2 -8.0 (т, 10 Н) ррт. ΠΡΗΪνίΕΡ 8 1-(5-метил-бензо/Ь/тиен-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пипери- динил/-1-пропанон — , ----- - — -- .........- .........- — ---- Към разтвор на суров 5-метил-бензотиен-2-ил 2-/1-(фенил- метил)-4-пиперидкнил)/винил кетон от пример 5 (600 мг, 1.6 ммола) в смес от етанол (20 от) и етилацетат (40 мл) се приба-2 вя платинов окис ( Pto2) (60 мг) и се хидрира при 50 фунта/инчв продължение на два часа. (Чрез тънкослойна хроматография седоказва че реакцията не е приключила^. Прибавят се допълнител-но още 45 мг Pt,o2 и сместа се хидрира още I час. Кместа сефилтрува през целит и филтрата се концентрира до сухо и сепречиства чрез хроматографиране като се използва хлороформ до2 % метанол в хлороформ като елуент за да се получат 232 мг отсъединението от заглавието. - 26 - 1i H Ю (CDC13)(m, 2H.), 3.05 (t,(а, 1 н), 7.75 (a, S' 1.2 - 2.1 (m, 9H), 2.52 (s, 3H) , 2.9 - 3.02H), 3.52 (s, 2H), 7.2 - 7.4 (m, 6h), 7.71H), 7.9 (s, 1H) ppm. Съединенията от заглавията на примери 9 - II се получаватпо метод аналогичен на описания в пример 8. 1-(6-Метил-бензо/б/тиен-2-ил-3-/1-(фенилметил)-4-пипериди-нил/-1-пропанон

1Н NMR (CDC13) S' 1-2 - 2-05 (m, 9Н), 2.5 (s, ЗН), 2.7 -2.8 (m, 2Н), 3.0 (t, 2Н), 3.5 (s, 2К), 7.2 - 7.4 (т, 6н), 7.65(a, 1Н), 7.8 (d, 1Н), 7.9 (s, 1Н) ррт. ПРШДьР 10 1-(3,5-Диетил-бен зо/Ь/тиен-2-ил)-3-/1-(фе нилме тил)-4-пиперидинил/-1-пропанон 1Н HMR (CDC13) ? 1.2 - 2.0 <m, 9Н), 2.5 (а, ЗН)., 2.75 (а, ЗН), 2.8 - 3.0 (m, 4Н), 3.5 (а, 2Н), 7.2-7.8 Cm, 8Н> ppm.

ПРИМЕР II 1-(Бензотиен-2-ил)-3-/1-( фенилметил)-4-пиперидинил/-1-пропанон1 Н KMR (CDC13) 4 1.1 - 2.0 (m, 9Н), 2.8 - 2.95 (m, 2Н),3.05 (t, 2Н), 3.5 (a, 2Н), 7.2 - 7.5 (7Н), 7.8 - 7.9 (m, 2Н), 7.95 (a, 1Н) ррт. ПРИМЕР 12 Бензофуран-2-ил-2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/винилкетон Към разтвор на диизопропиламин (0.5 ад, 3.6 ммола) в 15ад сух тетрахидрофуран се прибавят 2.5 м н-бутиллитии (1.3 ад, - 27 - 3.3 ммола) при -78°С. След като се бърка при -78° С в продъл-жение на 20 минути, при -78° С се прибавя разтвор на бензофу-ран-2-ил метил кетон (0.48 г, 3 ммола) в 3 мл сух тетрахидро-фуран и при тази температура се бърка 1.5 часа. Към сместа сеприбавя вода и солна луга и се екстрахира с етилацетат. Орга-ничният слой се суши и се концентрира за да се получат I.II7г от продукта под формата на масло, маслото се разтваря в 15мл метиленхлорид и се прибавя мезилхлорид (0.24 мл, 3 ммола)и триетиламин (0.42 мл, 3 ммола) при стайна температура. Смес-та се бърка при стайна температура една нощ, след това се при-бавя вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой сесуши и се концентрира за да се получат 0.827 г суров продукт,които се пречиства чрез хроматографиране върху колона със си-ликагел като се използва хлороформ до 5 % метанол в хлороформза елуент. Получават се 430 мг белезникави кристали. Т.То 186 - 188° С 1Ή NMR (CDC13)· Г 11.8 - 3.0 (m, 7Н>, 3.1 - 3.4 (m, 2Н):, 4.0(br s, 2Н), 6.9 (s, 0.4 Н)>, 6.96 (s, О.бН), 7.1 (d, О.бН), 7.1-5 (d, 0.4Н),, 7.2 - 7.7 (m, 10H) ppm. ПРИМЕР 13 Бензофуран-2-ил-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-1-пропанон Към разтвор на бензофуран-2-ил 2-/1-(фенилметил)-4-пири-динил/винил кетон (410 мг) в смес от етанол (70 мл) и етилаце-тат (40 мл) се прибавя платинов окис (80 мг) и се хидрира при р 45 фента/инч в продължение на един час. Сместа се филтрувапрез Целит и филтрата се концентрира до сухо за да се получибелезникава твърда маса която се прекристализира от етилацетат - 28 - за да се получат 162 мг бяли кристали. Т.т. 199 - 200° С 1Н HMR (CDC13) 1.4 - 2.2 (т, 7Н>, 2.4 - 2.6 (т, 2Н), 2.97 (t, 2Н), 3.3; - 3.5 (т, 2Н), 4.1 (ABq, 2Н), 7.1 - 7.7 (т,10 Н)· ррт. ПРЙОР 14 1-/2-( N-Фенилсулфонил-б-ме тил-индолил/-3-/1-( фенилме ти) 4-пиперидинил/-2-пропен-1-ол Към разтвор на Τί-фенилсулфонил-б-метил индол (1.18 г, 4.34 ммола) в 30 мл сух тетрахидрофуран, охладен до -78° С, сеприбавят 3.5 мл (5.2 ммола) 1.5 М литиев диизопропиламид вциклохексак при -78° С. След като се бърка един час при -78° С, при -78 С се прибавя разтвор на 3-/1-(фешишетил)-4~пипе-ридинил/-2-пропенал (1.0 г, 4.36 ммола) в 5 мл сух тетрахидро-фуран и при тази температура се бърка още 40 минути. Към смес-та се прибавя вода и се екстрахира с хлороформ. Органичниятслой се суши и се концентрира при което се получават 2.23 горанжево масло. Маслото се пречиства чрез хроматографираневърху колона със силикагел като за елуент се използва 2% ме-танол в хлороформ. Получава се 1.0 г от продукта от заглавие-то като жълто масло. *Н Шй. (CDC13),. 1.4 - 1.8 (hl, 4Н)., 1.9 - 2.1 (m, ЗН), 2.45; (s,. ЗН), 2.85 - 2.95 (m, 2Н)., 3.3 (br а, 1Н), 3.5 (a, 2Н) 5.6 - 5.9 (т, ЗН), 6.55 (s, 1Н)., 7.02 (dd, IH), 7.2 - 7.9(m, 12 H) ppm. ПРИМЕР 15 К-Фенилсулфонил-б-метил-индол-2-ил-2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/винил кетон 29 - Към разтвор на 1-/2-(N-фенилсулфонил-б-метил-индолил)/- 3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-2-пропен-1-ол (1.2 г, 2.4ммола) в 30 мл сух метиленхлорид се прибавя манганов двуокис(MnD2) (1.0 г, II.5 ммола). Сместа се бърка 4 часа при кипе-не, охлажда се до стайна температура и се филтрува през ЦелитФилтратът се концентрира за да се получи жълто масло което сепречиства чрез хроматографиране върху колона със силикагел кз·то за елуент се използва хлороформ до 2% метанол в хлороформ.Получават се 740 мг (62 % от теоретичния добив) от съединението от заглавието като жълто масло. 1н Ю (CDCip. 1.4 - t.8 (m, 4Н), 1.9 - 2.1 (га, 2Н)!2.15 - 2.3 (т, 1Н), 2.5 (в, ЗН),, 2.85 - 3.0 (т, 2Н), 3.5 (в,2Н), 6.55 (а, 0.45 Н);, 6.65 (в, 0.55 Н), 6.9 (d, О.55Н}, 6.98(d, 0.45Н), 7.0 (a, 1.Н), 7.1. (d, 1Ή), 7.25 - 7.55 (m, 9H), 7.9 - 9.1 (m, 3H) ppm. ПРЮР 16 1-(1-Фенилсулфонил-6-метил-индол-2-ил)-3-/1-(фенилме-тил)-4-пиперидинил/-1-пропанон Към разтвор на Н-фенилсулфонил-6-метил-индол-2-ил-2-/1-(феншшетил)-4-пиперидинил/винил кетон (360 мг, 7.2 ммола)в смес от тетрахидрофуран/етанол (25 мл/25 мл) се прибавяплатинов окис ( PtO2X (до мг) и се хидрира при 45 фунта/инч^ в продължение на 75 минути. Сместа се филтрува през Це-лит. Филтратът се концентрира до сухо за да се получи тъмномасло което се пречиства нрез хроматографиране върху колонасъс силикагел като се използва хлороформ за елуент. Получават се 200 мг от продукта от заглавието като жълто масло. 1' Ή NMR (CDC13) £'т.2 - 1.75 (m, 7H), 1.8 - 2.0 (m, 2H), 2.5 (s, за), 2.8 - 3.0 (m, 4H), 3.5 (в, 2Н):, 7.0 (s, 1.Н), 7.1 - 30 -

Cd, 1Н), 7.2 - 8.0 (m, 12 H) ppm. ПРЖР 17 1-(б-Метил-индол-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/- 1-пропзнон Към суспензия на Н-фенилсулфонил-6-метил-иидол-2-ил-2-/1-((фенилметил)-4-пиперидинил/етил кетон (150 мг) з 20 мл ме-танол се прибавят 1.5 мл 2 N натриев хидроокис (МаОН), киписе на обратен хладник и се бърка при тази температура в про-дължение на 70 минути. Към сместа се прибавя вода и се екстра-хира с хлороформ. Органичният слой се суши и окнецнтрира за дасе получат 100 мг от съединението от заглавието като кафявомасло. 1Н MR (CDCip, £" 1.2 - t.8 (m, 7H), 1.8 - 2.0 (m, 2H), 2.42 (s, ЗН), 2.8 - 3..0 (m, 4H), 3.5 (s, 2H)., 6.95 (d, 1H), 7.1Cs, 1H), 7.2 - 7.35 (m, 6H), 7.55 (d, 1H), ppm. ПРйЖР 18 1- (2-Бензотиазолил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/- 2- пропен-1-ол Към разтвор на бензотиазол (0.243 г, 1.8 ммола) в 5 млсух тетрахидрофуран се прибавят 1.5 М литиев диизопропиламидв циклохексан (1.45 мл) при -78° С и се бърка при тази темпе-ратура 15 минути. Прибавя се разтвор на 5-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/пропенал (452 мг, 1.92 ммола) в 5 мл сух тетрахид-рофуран при -78° С и при тази температура се бърка 30 минути. Към сместа се добавя вода и се екстрахира с хлороформ. Органич-ният слой се суши и се концентрира при което се добива гъстожъл^о масло с количествен добив. 1Н MR (GDC13). ιΓ 1.6 - 2.15 (m, 7Η), 2.8 5-3.0 (m, 2Н), 3.5 (s, 2Н), 5.5 (d, 1Н), 5.7 - 6.1 (m, 2Н), 7.2 - 7.6 (m, 7Н), - 31 - 7.9 Cdr 1Н), 8.0 (d, 1H) ppm. КРДмБР 19 2-Бензотиазолил-2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-винилкетон Към разтвор на 1-(2~бензотиззолил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-2-пропен-1-ол (654 кг, 1.8 ммола) в 25 мл метиленхлорид се прибавя манганов двуокис (0.782 г, 9 ммола) и се на-грява при кипене. След 3 часа сместа се филтрува през Делит ифилтрата се концентрира за да се получат 0.655 мг тъмно масло,маслото се пречиства чрез хроматографиране върху колона със силикагел като се използва 2%-ен метанол в хлороформ за елуент.Добиват се 0.487 г кехлибарено масло което се втърдява припрестояване една нощ. 1Н HMR (CDC13) 1.5 - 1.9 (m, 4Н), 2.0 - 2.15 (m, 2Н), 2.3 - 2.5 (ш, 1Н), 3.5 (s, 2Н), 7.2 - 7.6 (т, 9й), 8.0 (dcL, 1Н), 8.2 (dd, 1.Н) ppm. ΠΡΜΡ 20 I—(Бензотиазол-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/- 1-пропанон Към разтвор на 2-бензотиазолил 2-/1-(фенилметил)-4-пипер-идинил/винил кетон (146 мг, 0.4 ммола) в смес от етилацетат/етанол (10 мл/10 мл) се прибавя платинов двуокис (20 мг) и сепидрира при 50 фунта/инч в продължение на 3 часа. Сместа сефилтрува през Делит и филтрата се концентрира до сухо за да сеполучат 0.154 г тъмно масло. Маслото се пречиства чрез колоннохроматографиране върху силикагел като се използва хлороформза елуент при което се получават 37 мг от съединението от за-главието под формата на кафяво масло. - 32 - IH Mffi (CDC13) (61.2 - 1,.4 (m, 3H>, 1.7 -1.85 (m, 4H) , 1,.85 - 2.1 (m, 2H), 2.8 - 3.0 (m, 2H), 3.3 (dd, 2H>, 3.5 (.8, 2H), 7.2 - 7.4 (m, 5H), 7.45 -7.65 (m, 2H), 7.95 (dd, 1H), 8.2. (dd, 1.H) ppm. ПРИМЕР 21 N-Фенилсулфонил-5-нитроиндол Разтвор на 5-нитроиндол (1.62 г, 10 ммола) в 50 мл димет-илформамид се третира с 60 %-ен натриев хидрид (0.44 г, IIммола) при стайна температура. След 3 минути се прибавя бензол-сулфонил хлорид (1.766 г, 10 ммола). Сместа се бърка при стай-на температура една нощ и към нея се прибавя вода. Образувана-та утайка се отфилтрува, при което се получава жълта твърда ма-са, която.се изсушава под вакуум за да се получат 2.7 г (89 %)от съединението от заглавието. 1Й Жй (CDC13) 8 6.82 (d, 1Н), 7.45 - 7.55 (m, 2Н), 7.6 (d, 1Н),, 7.72 (d, 1Н), 7.9 (m, 2Н), 8.1 (d, 1Н), 8.2 (dd, 1Н>, 8.5 (d, 1Н) ppm. ПРИМЕР 22 И-Фенклсулфонил-5-нитроиндол-2-ил-2-/1-(фенйЛметил)-4-пиперидинил/винил кетон * —1- -..... - - - ---- ----- Към разтвор на Н-фенилсулфонил-5-нитроиндол (646 мг, 2.14 ммола) в 10 мл сух тетрахидрофуран се прибавя литиев ди-изопропиламид (1.5 К з циклохексан) (1.7 мл, 2.6 ммола) при-78° С. След един час при -78° С при -78° С се прибавя разтворна 3/4-(К-фенилметилпиперидинил)/пропенал (490 мг, 2.14 ммола)в 2 мл сух тетрахидрофуран. След 40 минути при -78° С към смес-та се прибавя вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичниятслой се суши и се концентрира при което се добиват I.I49 жълто - 33 - масло, маслото се разтваря в 30 мл бензол, прибавя се манга-нов двуокис (1.86 г, 21.4 ммола) се нагрява при кипене 4 часа.Прибавят се допълнително още 900 мг манганов двуокис и сместасе нагрява при кипене една нощ. Сместа се филтрува през Целити филтрата се концентрира за да се получи кафяво масло коетосе пречиства чрез конна хроматография върху силикагел като заелуент се използва хлороформ. Съединението от заглавието се по-лучава като кафяво масло. 1Н NMR (CDC13) 1.45 - 1.95 (m, 4Н), 1.95 - 2.1 (т, 2Н), 2.15 - 2.4 (ж, 1Н}> 2.9 - 3.05 (ж, 2Н), 3.55 (в, 2Н>, 6.55(в, 0.5&>, 6.62 (a, 0.5Н), 6.98 (d, 0.5К), 7.05 (Д, 1Н), 7.1(в, 1Н), 7.2-7.4 (m, 4Н), 7.5 - 7.7 (т, 4Н), 8.05 - 8.15 (т,2Н), 8.2 - 8.4 (т, 2Н), 8.5 (Д, 1Н)? ррт. ПРИмЕР 23 П-Фенилсулфонил-5-нитроиндо л-2-ил-2-/1-( феншшетил) - 4- пиперидинил/етил кетон Към разтвор на М-фенилсулфонил-5-нитрокндол-2-ил 2-/Ϊ-(фенилметил)-4-пиперидинил/винил кетон (187 мг, 0.35 ммола) всмес от етилацетат/етанол (20 мл/8 мл) се прибавя платинов дву-окис (50 ьлг) и се хидрира при 40 фунта/инч^ в продължение на 1.5 часа. Сместа се филтрува през Целит и филтрата се концен-трира за да се добият 177 мг (100 %)кафяво масло. 1Ц NMR (CDClj) С 1.1 - г.О (m, 9Н), 2.75 - 2.9 (ж, 2Н), 2.92 (t, 2Н), 3.42 (s, 2Н). 6.68 (d, 1Н>, 6.72 (dd, 1Н>, 6.8(в, 1Н), 7.1 - 7.5 (т, 8Н)?, 7.7 - 7.9 (т, ЗН> ррт. ПРИМЕР 24 5- питроиндол-2-ил 2-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/етил кетон Разтвор на М-фекилсулфонил-5-нитроиндол-2-ил 2-/1-(фе-нилметил)-4-ш-шеридинил/етил кетон (160 мг, 0.32 ммола) в 3 млметанол и 2 мл 2 Н натриев хидроокис се нагрява при кипенев продължение на два часа. Сместа се концентрира до сухо иостатъка се разрежда със солна луга и се екстрахира с хлоро-форм. Органичният слой се суши и концентрира до сухо за да да-де 144 мг кафява твърда маса. която се пречиства чрез колоннахроматографня върху силикагел. Добиват се 31 мг от съединение-то от заглавието като кафява твърда маса. 1lKMR (CDCip 1.1 - 2.0 (и, 9Н), 2.8 - 3.0 (m, 4Н), 3.5(s, 2Н), 6.76 (dd, 1Н.);, 6.9 (a, 1Н), 6.96 (е, 1Н), 7.1 - 7.3(га, 6н> ppm. ПРШЕЗР 25 ϊ-(1-Ьтил-2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-/(1-фенилметил) 4-пиперидинил/-2-пропен-1-он Смес от 0.1 г (0.5 шл) 1-етил-2-метилбензимидазол-5-илметил кетон и 0.1 г (0.5 мМ) 4-формил-М-бензилпиперидин в 10мл тетрзхидрофуран се охлажда до -78° С в атмосфера на азот.Към тази смес на капки се прибавят 0.5 мл (0.5 мЕ) I М раз-твор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрзхидрофуран. Реак-ционната смес се бърка при -78° С един час, след това се за-топля до стайна температура. Към сместа се прибавят 10 мл во-да к pH се наглася на 2.0 с помощта на I N хлороводородна ки-селина. Сместа се екстрахира с 15 мл етилацетат. pH на воднияслой след това се наглася на 3.0, на. 4.0, на 5.0, на 6.5 и на 8.5 с I N натриева основа, като всеки път се екстрахира с по15 мл етилацетат. Етилацетатните екстракти при pH = 5.0 и 6.5се събират, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват за да - 35 - се получат 50 мг (26 %) от съединението от заглавието катомасло. Тънкослойна хроматография (10:1 СНС1^:СН^0Н), Rf = 0.58 1Н NMR (CDCip. << 8.22 >s, 1.Н.), 7.88 (d, 1Н), 7.30 (т,4НХ, 6.90 (лц ЗН), 4.14 (q, 2Н>, 3.50 (е, 2Н), 3.05 (>, 2Н), 2.85 (т, 2Н), 2.64 (s, ЗНХ, 1.4 - 2.4 (т, 5НХ, 1.40 (t, ЗЩ. ΠΕΪ,ΙΡ 26 I—(1-Етил-2-метил-ТН-бензимидазол-5-ил)-3-/1-(фенилметил) 4-пиперидикил/-I-пропанон хидрохлорид Към разтвор на съединението от заглавието на пример 250.14 г (0.36 мМ) в 20 мл етаиол се прибавят 10 тлг платинов двуокис и сместа се хидрира при 50 фунта/инч в продължение на Iчас. Реакционната смес се отфилтрува и етанола, използван каторазтворител, се изпарява. Остатъкът се суспендира в 50 ал 1:1смес от етилацетат : вода и pH се наглася на 8.5 с I N натри-ева основа. Етилацетатният слой се суши (над натриев сулфат)и се изпарява за да се добие 0.1 г (72 %) от свободната базана съединението от заглавието под формата на масло. Тънкослойна хроматография: (10:1 хлороформ:метанол),

Rf = 0.64 1Н NMR (CDC13). §' 8.26 (в, 1Н);, 7.92 (d, 1Н), 7.28 (и,6й), 4.48 (q, 2Н>, 3.48 (в, 2НХ, 3.05 (m, 2Н), 2.85 (m, 2Н),2.54 (а, ЗНХ, 4.4 - 2.0 (m, 9Н), 1.30 (t, ЗН). маслото се разтваря в етилацетат и към този разтвор накапки се прибавя разтвор на хлороводород в етер. Полученатаутайка се филтрува и се стрива с хексан за да се получат0.105 г от съединението иато хигроскопична бяла маса. Т.т. 165 - 167°С. - 36 - Масс спектър: 389.2 (р), 298.0 (р-91), 172.0 (р-217), 90.9 (р-298, базов пик)» ПРИМЕР 27 1-(2-№етил-6-бензотиазолил)-3-/1-(фенилметил)-4-пипери-динил/-2-пропен-1-он Смес от 0.I9I г (0.001 И) 2-метил-б-бензотиазолил метилкетон (получен както е описано от s.s.sawhney, j. Singh, u o.P.Bansal, J. Ind* Chem. Soc., 12, 561 (1975)) и CL203 r (0.001 M) 4-формил-К-бензил пипеоидин в 5 мл тетра-хидрофуран се охлажда до -78°С в атмосфера на азот. Към тозиразтвор се прибавят на капки 0.73 мл (0.0011 М) литиев диизо-пропиламид (1.5 м разтвор в тетрахидрофуран). Реакционната смессе бърка при -78°С още един час и се затопля до 0° С. Към реак-ционната смес се прибавят 5 мл вода и се екстрахира с етилаце-тат. Етилацетатните екстракти се сушат над назриевез сулфат исе изпаряват за да се получат 0.4 г кафява смола. Този остатъксе хроматографира върху 30 г силикагел като за елуент се из-ползва смес от 98 : 2 метиленхлорид : метанол. Събират се под-ходящи фракции за да се получат 0.122 г (32 %) от съединение-то от заглавието като аморфна маса. Тънкослойна хроматограсфия (10:1 метиленхлорид : метанол)

Rf = 0.63. 1ϊί NMR (CDCip ^8.42 (s, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.35 - 7.5(m, 5H) , 6.8 - 7.1 (m, 2H), 3.52 (в, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.8 (s,3K>, 1.4 - 2.5 (лц 7H). Масспектър: 376.1600. Изчислено за ^23^24¾^ ’ “ ррм. ПРИМЕР 28 ' - 37 - 1-(2-Метил-б-бензотиазолил) -3- /1-( фенилметил) -4-пипери-динил/-1-пропанон хидрохлорид 0.120 г (0.319 ммола) от свободната база от съединениетоот заглавието на пример 27 се разтварят в 50 мл етанол. Къмтози разтвор се прибавят 50 мг платинов двуокис и сместа сехидрира при 50 фунта/инчс в продължение на един час. Сместа сефилтрува и етанола се изпарява за да се получат 0.ΙΪ2 г (100%) от съединението от заглавието (като свободна база) подформата на аморфна маса. Тънкослойна хроматография (10:1 метиленхлорид : метанол) fif = 0.5. «4: Н HMR (CDClj). $"8.45 (s, 1Н), 8.02 (del, 2B), 7.25 (m., 5H), 3.5 (s, 2H>, 3.02 (m, 2H), 2.85 (m, 2H)., 2.83 (s, 3H>, 1.4 -2.0 (m, 9B). шзсспектьр: 378 (p), 287 (p-9I), 172 (p- 206), 91 (p-287,базов пик). Този остатък се разтваря в 15 мл етилацетат към който сеприбавя хлороводород, разтворен в етилацетат. Получената утай-ка се филтрува и се суши под вакуум за да се получат 92 мг(70 %) от съединението от заглавието. Т.т. 110 - 112° С. ПРЯмЕР 29 Тй-Ацетил-4-аминоацетофенон Смес от 5.0 г (0.37 м) 4-аминоацетофенон, 3.8 мл (0.04 ш)оцетен анхидрид и 5.5 мл (0.04 к) триетиламин се разтварят в50 мл метиленхлорид и се бъркат при стайна температура 18 ча-са. От разтвора се отделя бяла утайка, която се отделя чрезфилтруване. Утайката се промива с вода и се суши на въздуха - 38 - за да се получат 3.32 г (49 %) П-ацетил-4-аминоацетофенон. Тънкослойна хроматография (1:1 хлороформ : етилацетат)Rf = 0.61. 1Н HMR (CDCip.· ^8.58 (br s, 1Н);, 7.90 (d, 2Н>, 7.64 (d,2Н1, 2.56 (s, ЗНТ, 2.13 (s, ЗН). ПРИМЕР 30 М-Бензоил-4-аминоацетофеион Смес от 5.0 г (0.37 М) 4-аминоацетофенол, 4.7 мл (0.04 М)бензоил хлорид и 5.5 мл (0.04 М тркетиламин се разтварят в 50мл метиленхлорид и се бъркат при стайна температура 18 часа.Получената утайка се отфилтрува и се промива с вода. Остатъкътсе разтваря в хлороформ и се суши над натриев сулфат. След из-паряване на хлороформа се получават 4.2 г (47 %) N-бензоил-4-аминоацетофенон. Т.т. 206 - 208° С. 1Н HMR (CDC13 * DMSO) К 9.58 (br з, 1Н):, 7.80 (т, 6н), 7.34 (я, ЗН), 2.44 (s, ЗН). ПРИМЕР 31 Н-Ацетил-З-нктро-4-аминоацетофанон Към 10 мл димяща азотна киселина охладена до 0°С се прибавя на порции 1.0 г (5.6 мМ) М-ацетил-4-аминоацетофенон. Температурата се поддържа под 5° С за да се избегне излишно нитри-ране на бензоловия пръстен. Разтворът се бърка 15 минути при0° С и след това внимателно се излива върху лед. Отделя сежълта утайка която се отфилтрува при което се получават 0.42г (34 %') от съединението от заглавието. Тънкослойна хроматография (2:1 хлороформ : етилацетат)Ri = 0.78. 1lH NMR (CDC13> f 8.9 (d, 1Н), 8.77 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), - 39 2.(s, 3H), 2.34 (s, 3H)o ПРИМЕР 32 Н-Бензоил-3-нитро-4-аминоццетофенон Към IO мл димяща азотна киселина, охладена, до -5° С, сеприбавят на порции 2.5 г (0.01 М) М-бензоил-4-аминоацетофенонТемпературата се поддържа под 0° С. Реакционната смес се бър-ка 10 минути и получения разтвор се излива върху лед. Получа-ва се жълта утайка, която се отделя чрез филтруване. Утайката С се разтваря в хлороформ и се хроматографира върху силикагел ка-то за елуент се използва хлороформ. Събират се подходящитефракции и се изпаряват при което се получава 1.0 г (35 %) отсъединението от заглавието като жълта твърда маса. 1Ή NMR (CDC13) S' 9.12 (d, 1H), 8.84 (s, Щ, 8.25 (d, 7.96 (d, 2H);, 7.6 (m, 3H), 2.66 (s, 3H)... ПРИМЕР 33 3-/1-(I-Фенилметил)-4-пиперидинил/-1~(З-нитро-4-ацетами-до-фенил)-2-пропен-1-он W Разтвор на 2.6 г (Π.7 ммола) КЕ-ацетил-З-нитро-4-амино- ацетофенон в 25 мл тетрахидрофуран се охлажда до -60°С в ат-мосфера на азот. Към разтвора се прибавят 4.7 мл (II.7 ммола)N-бутиллитий (2.5 м в хексан), като температурата се поддър-жа под -60° С. Реакционната смес се бърка 15 минути. На кап-ки се прибавя разтвор на 4-формил-Н-бензилпиперидин, разтво-рен в 5 мл тетрахидрофуран, като температурата се поддържа под-55°С. Реакционната смес се бърка един час и след това се за-топля до стайна температура. При стайна температура към смес-та се прибавя вода 10 мл и се екстрахира с етилацетат. Етил-ацетатните екстракти се събират, сушат се над натриев сулфат - 40 - и се изпаряват за да се получи тъмно масло. Това масло се хроматографира върху силикагел като за елуент се използва 5:1хлороформ : етилацетат. Събират се подходящите (фракции прикоето се получават 1.2 г (25 %)от съединението от заглавиетокато масло, което бавно изклистализира. Тънкослойна хроматография (10:1) хлороформ : метанол) &С - 0.45. hi MSR (CDC13?> £ 8.90 (d, 1Н), 8.76 (s, 1Н), 8.14 (d,1H>, 8.30 (m, 5H), 3.53 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.32 (s, 3H>, 1.5 - 2-15 (nt, 5H). ПРВЕР 34 3-/1-( Фенилметил)-4-пиперидинил/-1-(З-нитро-4-бензоил-амидофенил)-2~пропен-1-он Разтвор на 0.80 г (2.90 ммола) от съединението от загла-вието на пример 32 в 30 мл безводен тетрахидрофуран ее охлаж-да до -70° С в атмосфера на азот. Към разтвора се прибавя накапки 1.2 мл (2.9 ммола) Ш-бутиллитий (2.5 2 разтвор в хек-сак) при което се оцветява разтвора тъмно. Разтзорът се бъркапри -70° в продължение на 10 минути. Към тази смес се прибавяна капки разтвор на 0.6 г (2.9 ммола) 4-формил-ЗЯ-бензилпипе-ридин в 10 мл тетрахидрофуран. Реакционната смес бавно се за-топля до стайна температура и се бърка 18 часа. Към реакцион-ната смес се прибавят 25 мл вода и се екстрахира е етилацетатштилзцетатните екстракти се сушат над натриев сулфат и ее из-паряват. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като заелуент се използва 1:1 хлороформ : етилацетат. Подходящите'дракции се събират за да се получвт 0.45 г (34 %) от съедине-нието от заглавието като аморфна твърда маса. 41 - Тънкослойна хроматография (10 : I хлороформ : метанох),

Rf = 0.67«, 1Ц NMR (CDC13), 9.14 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.22 (d, 1H>, 7.38 (d, 2H);, 7.55 )m, 3H), 7.32 (m, 5H), 7.10 (m, 1H), 6.85(m, 1H), 3.54 (е, 1H) , 2.95 (m, 2H), 1.4 - 2:.3 (m, 7H). ПРИЖР 35 1-(3-&мино-4-а.цетамидофенил)-3-/(1-фенилметил)-4-пипе- ридинил/-1-пропанон Към разтвор на 0.9 г (2.2 ммола) от съединението от за- главието на пример 33 в 50 мл етанол се прибавят 20 мг платиновдвуокис и сместа се хидрира при 50 фунта/инч^ в продължение на.един час. Сместа се филтрува и етанола се изпарява за да. сеполучат 0.9 г (100 %) от съединението от заглавието под форма- та на масло. 1Н NMR (CDC13) § 7.6 (е, 1Н);, 7.2 - 7.5 (m, 7Н), 3.5 (s,2Н), 2.85 (т, 4Н).', 2.21 (s, ЗН),, 1.2 - 2.0 (т, 9Н). йасспектър: 379.2 (р), 202.3 (р-176.9), 172.3 (р-206.9),91.0 (p-288.3, базов пик). ПРИМЕР 36 1-(2-метил-1Н-бензимидз зол-5-ил)-3-/1-(фенилметил)-4- пипе ридинил/-Ι-про панол хидрохлорид Разтвор на 0.6 г (1.6 ммола) от свободната база на съеди-нението от заглавието на пример 35 в 10 мл оцетна киселина сезагрява на парна баня (80 - 90° С) в продължение на един час.Оцетната киселина се изпарява и остатъка се разтваря в 25 млетилацетат. Към него се прибавят 25 мл вода и pH се нагласяна 3.0. Етилацетатният слой се отделя от водния олой и воднияслой след това се наглася на pH = 5.0, 6.0 и 9.0, като всеки - 42 - път се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти приpH = 9.0 се сушат върху натриев сулфат и се изпаряват като сеполучават 0.4 г (69 %') от свободната база. на съединението отзаглавието. 1iH MR (CDC13) 8.08 (s, 1Щ, 7.80 (s, 1Η)., 7.47 (m, Ш), 7.25 (m, 6н), 3.47 (s, 2H), 2.8 - 2.0 (m, 4H),, 2.59 (s,ЗН), 1.90 (t, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.25 (m, ЗН). Тънкослойна хромзтография (10:1:0.1) хлороформ : метанол :амоняк , Rf (свободна база) - 0.50. Аморфната твърда маса се разтваря в етилацетат и към раз-твора се прибавя етерен разтвор на хлороводород. Полученатаутайка се отфилтрува и се суши за да се добият 0.26 г (62 %')от съединението от заглавието като жълтеникавокафява твърдамаса. Масспектър: 361.3 (р), 270.2 (ρ-9Ι.ΐ), Ϊ72.3 (р—169), 91.I (0-270.2, базов пик). ПРИМЕР 37 1-(З-Амино-4-бензоиламидофенил)-3-/(1-фенилметил)-4-пиперидинил/-1 - -пропанон Към разтвор на 0.45 г (1.0 мм) от съединението от загла-вието на пример 34 в 50 мл етанол се прибавят 25 мг платиновдвуокис и сместа се хидрира при 50 фунта/инч в продължениена един час. Филтрува се за да се отстрани катализатора иетанола ее изпарява, при което се добива съединението от заг-лавието като аморфна твърда маса. 1Н HMR (CDC13), £ 8.15 (s, 1Н), 7.90 (d, 2Н), 7.2 - 7.7Cm, 1ОН), 3.88 (br s, 2H)., 3:.50 (s, 2H), 2.90 (m, 4H>, 1.2 -2.0 (in, 9R). Този продукт се използва в пример 38 без да се пречиства - 43 - допълнително. ПРИМЕР 38 1-(Фенил-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-/(1-фенилметил)-4-пипе-ридинил/-1“Пропанон хидрохлорид

Съединението от заглавието на пример 3? се разтваря всмес от 50 : 50 етанол и оцетна киселина и се нагрява пра 75° С в продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда достайна температура и се разрежда с вода. pH на сместа се на-глася на 9.5 и сместа се екстрахира с етилацетат. Етилацетат-ните екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват прикоето се получават 0.19 г (45 %) от свободната база на съеди-нението от заглавието. Тънкослойна хроматография (10 : I : 0.1 хлороформ:метанол: амоняк), Rf = 0.40. 1iH HMR (CDC13), ^8.14 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.2-7.6(m, 11H), 3.58 (s, 2H), 2.92 (m, 4H), 1.2 - 2.1, (m, 9H). Остатъкът се разтваря в етилацетат и към този разтвор накапки се прибавя етерен разтвор на хлороводород. Полученатаутайка се отфилтрува и се суши при което се добива съединени-ето от заглавието като кааявожълта твърда маса. Т.т. над 300° С Еасспектър: 424.2 (р + I). ΓίΡ/Ι..·ΣΡ 39 1-(2-метил-6-бензтиазслил)-3-(4-пиперидинил)-1-пропанои Смес от 0.90 г (2.38 ммола) 1-(2-метил-6-бензтиазолил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-1-пропанон (пример 27) и0.33 мл (3.1 ммола) 1-хлоретил хлорформиат се кипят в 10 млI,2-дихлоретан в продължение на 2 часа. Полученият кафяв раз- - 44 - твор се охлажда до стайна температура и се разрежда с 15 млвода. Тази смес се екстрахира двукратно с по 20 мл етилацетат.Етилацетатните екстракти се събират, сушат се над натриев сул-фат и се изпаряват при което се добива 1.0 г (100 %) 1-(2-ме-тил-б-бензогиазолил)-3-/(1-хлоретйлформил)-4--пиперидинил/-1-пропанон под формата на масло. Тънкослойна хроматография (10:1 метиленхлорид : метанол)ас = 0.86. 1Н ЖН (CDCip (?8.4 (s, 1Н), 7.9 (m, 2Н), 6.55 (q, 1Н>,2.65 - 3.2 (па, 4Н), 2.77 (в, ЗН), 11.83 (d, ЗН), 1.4 - 1.95(m, 9Н). 13С B5R (CDC13? ppm) 1.98.1,, 1711.3, 155.8, 137.4,135.8, 133.4, 125.9, 122.1, 122.0, 83.3, 44.2 (2), 35.7, 35.332.0, 30.4 (2), 25.4, 20.3. кетанолов разтвор на горното масло (5 мл) 0.9 г (2.28 ммола) се кипи на обратен хладник един час. След охлаждане се об-разува жълта утайка. Тази утайка се разтваря в 4 N солна киселина и разтворът се екстрахира с етер. Хлороводородният раз- твор се нагласява на pH 9 с натриев карбонат и се екстрахирас етилацетат. Етилацетатните екстракти се сушат над натриевсулфат и се изпаряват при което се добиват 0.250 г (38 %) отсъединението от заглавието като аморфна жълта твърда маса. Тънкослойна хроматография (10:1 метиленхлорид : метанол)Rf = 0.01. 1Н Ю (CDC13) f 8.5 (s, 1Н), 7.95 (m, 2Н), 32 (пц 2Н), 2.85 (s, 1Н), 2.6 (т, 2Н), 1.1 - 1.8 (т, 9Н). 13С KMR (CDCl^ppm) 198.1, 156.3, 136.0 ¢2), 132.0, 125.9, 122.3, 122.1, 46.4 (2), 35.8, 35.7, 33.0, 31.4 (2), 20.5. ΠΡίΗιΕΡ 40 1-(2-Еетил-6-бензотиазолил)“3-/1-(2-метил-4-тиазолил)- -45- метил/-4-пиперидинил/-1-пропанон хидрохлорид Смес от 250 мг (0.87 ммола.) от съединението от заглавиетона пример 39, 0.160 мг (0.87 ммола) 2-метил-4-хлорметил тиазоли 0.36 мл (2.60 ммола) триетиламин се кипи в 5 мл метиленхло- рид в продължение на 12 часа. Реакционната смес се охлажда достайна температура и се разрежда с 10 мл вода. Сместа се екс-трахира с етилацетат и етилацетатните екстракти се събират, су- шат се над натриев сулфат и се изпаряват за да се получат 0.27г жълт гумообразен продукт. Този продукт се хрсматографира вър-ху 10 г силикагел като за елуент се използва 98 : 2 хлороформ: метанол. Събират се подходящите фракции и се изпаряват при кое-то се добиват 100 мг (29 %) от съединението от заглавието катожълта аморфна твърда маса. Тънкослойна хроматография (10 : I) метиленхлорид : метанол ВГ = 0.21. 1'Н KMR (CDC13), -У 8.50 (s, 1.Н), 7.9 (m, 2Н), 6.87 (s, 1Н),3.62 (s, 2H),, 3.0 (m, 4H), 2.8? (s, JH), 2.69 (s, 3H), 2.0(t, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.35 (m, 3H). масспектър: 399.2 (p), 287.2 (p-I12, базов пик), 223.1(p-176.1), 193.I (p-206.1), 176.0 (p-223), 112.0 (p-287), 71.0 (p-328). Този продукт се разтваря в етилацетат и към него се при-бавя етерен разтвор на хлороводороден газ. Получената утайкасе отфилтрува и се прекристализира от метиленхлорид/етер зада се добият 92 мг от съединението от заглавието. Т.т. 184 - 186° С ПРЙПРР 41 1-(5-Амино-индол-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/- - 46 - I-пропзнон Разтзор на 1-(1-фенилсулфонил-5-амино-индол-2-ил)-3-(Н-фенилметилпиперидин-4-ил)-1-пропанон (160 мг, 0.32 ммолз) в 3мл метанол и 2 мл 2 N разтвор на натриева основа се нагряватпри кипене за 2 часа. Сместа се концентрира до сухо и остатъкасе разрежда със солна луга и се екстрахира с хлороформ. Орга-ничният слой се суши и се концентрира до сухо за да се добият144 мг кафява твърда маса която се пречистза чрез колонна хро-ма тография върху силикагел за да се получат 31 мг от съедине-нието от заглавието като кафява твърда маса. 1Н NO (CDC13) ti.t - 2.0 (m, 9Н), 2.8 - 3.0 (m, 4Н).,3.5 (а, 2Н), 6.76 (dd, 1Н), 6.9 (s, 1Н), 6.96 (a, 1Н), 7.1 -7.3 (m, 6н) ppm. ПРЯО? 42 1-(5-Н-ацетиламино-индол-2-ил)-3-/1-(фенклметил)-4-пиперидинил/-1-пропанон Към разтвор на 1-(5-амино-индол-2-ил)-3-/1-(фенилметил)- 4-пиперидинил/-1-пропанон (18 мг, 0.05 ммола) в 0.5 мл мети-ленхлорид се прибавя разтвор на триетиламин (6 мг, 0.06 ммо-ла) в 0.5 мл метиленхлорид и разтвор на ацетилхлорид (4.7 мг,0.06 ммола) в 0.5 мл метиленхлорид при стайна температура.Сместа се бърка при стайна температура 4 часа. Към нея се при-бавя вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слойсе суши и се концентрира при което се получават И мг отсъединението от заглавието. 1Н NMR CCDC1 )> £ 1..2 - 2.1 (m, 9й) , 2.2 (s, ЗН), 2.8 -3.0 (m, 4Н), 3.5 (a, 2Н), 7.0 - 7.65 (т, 9й)., 8.0 (з, 1Н>, 9.35 (в, 1Н) ppm.

Claims

- I - Патентни претенции I. Съединение с формула: У X

<с%)п

(I)

каща - С - мокетевентуално да са свързани с въглеродния атом Z означен със звездичка в пръстена В, вместо към член от пръсте-на А; пръстенът А може да бъде бензолов, тиено, пиридо, пирази-но, пиримидо, фурано, селено, пироло, тиазоло или имидазолов; В^ означава фенил, фенил-С^алкил, цинамил или хетеро-арилметил, където хетероарилната част на хетероарилметила можеда бъде имидазол, тиазол, тиен, пиридо или изоксазол и къдетофенила и хетероарилната част могат евентуално да са заместенис един или два заместителя, които независимо един от друг мо-гат да бъдат С^_^алкил, С^_^алкокси или халоген; Е и Е независимо един от друг могат да бъдат водород,С-^алкокси, Скално, евентуално заместен с един до трифлуорни атома, бензилокси, хидрокси, фенил, бензил, халоген,нитро, циано, СООЕ4, CONHE4, Ш4С0В5 или 5 0 СН2- фенил, където р означава 0, I или 2; или Е и Е-' са прикрепени към съседни въглеродни атоми и - 2 - образуват заедно с въглеродните атоми към които са свързани,пет-или шестчленен пръстен в който всеки атом от пръстена евъглерод, азот или кислород (например метилендиокси, етилен-диокси или лактамов пръстен); и Е^ са независимо един от друг водород или Ст <алкил д s д ч или Е и Е , когато са част от NE Е , заедно с азота към който са свързани,образуват пръстен съдържащ четири или осем члена, при което един от атомите на пръстена е азот, а други-Д те са въглерод, кислород или азот, или Е и EX', когато саД 5 част от Г£Е СОЕ , евентуално заедно с азота или въглерода къмкойто са свързани, образуват четири до осемчленен лактамовпръстен; X означава азот или СН; У означава кислород, сяра или МЕ^; Е° означава водород, Ст_^алкил, СОС^алкил илиб>02~фенил, в която бениловата. част на ^О^-фенила може да езаместена с един до пет заместителя, независимо един от друг представляващи С^алкил; п означава цяло число от I до 4; всяки е независимо един от друг I или 2 и 2 означава сяра или кислород; при условие че всяка СН^ група, в която (j е I, трябва да е прикрепена към една и само към една друга СН група в която 1 (j представлява i; или фармацевтично приемлива сол на такова съединение.
Съединение съгласно претенция Ϊ, притежаващо формула- Id - 3 -

в които флуор, X означава СН, ССН^ или Н У означава NH, ПСН^, ЖН^СК^, S , 0 или NSO^CgH^; и ίΡ сз независимо един от друг С-^алгсил, хлор, летокси, амино и -NHCCH?; или Е“ и Е , заедно с въгле-!! > родните атоми към които са свързани, образуват ^м-лактамовпръстен; Е^ означава бензил, метоксибензкл, флуорбензил или група с формула

_ д _ в която W означава, водород, С^алкил, фенил или бензил.
3. Съединение съгласно претенция 2, при което X означава СН, ССН^ или М; У означава МН, КСН^, сяра или кислород; Е и Е са независимо един от друг С-^алкил, хлор, флуор, мет токси, амино или -NHCCHX и Е означава бензил. it > 0 ? 3
4. Съединение съгласно претенция 3, при което Е и Е са независимо един от друг С^алкил, хлор, амино или TiHCCH^0
5. Съединение съгласно претенция I, представляващо1-(2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-/1-(фенилметкл)-4- пиперидинил/-1-пропанон хидрохлорид; 1-(2-фенил-1Н-бензимидазол-5-ил)-3-/1-(фенилметил)-4- пиперидинил/-I-пропанон хидрохлорид; 1-(1-етил-2-метил-1К-бензимидазол-5-ил)-3-/1-(фенилме- тил)-4-пиперидинил/-I-пропанон хидрохлорид; 1-(2-метил-6-бензотиазолил)-3-/1-(фенилметил)-4-пипери- динил/-1-пропанон хидрохлорид; 1-(2-метил-6-бензотиазолил)-3-/1-((2-метил-4-тиазолил)- ме т ил)-4-пипе ридинил/-I-пропа нон; I—(5-метил-бензо/Ь/тиен-2-ил)-3-/1-(йенилметил)-4- пиперидинил/-I-пропа нон; 1-(6-нетил-бензо/Ь/тиен-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-1-пропанон; I—(3,5-диметил-б енз о/Ь/т иен-2-ил)-3-/1-(фенилме тил)-4-п ип е ркдииил/-Ι-пропа нон; I-(бен з о/Ь/тиен-2-ил)-3-/1-(фенилме тил)-4-пип еридинил/-!пропанон; I—(бензофуран-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/- - 5 - I-пропанон; 1-(1-фенилсулфонил-б-метил-индол-2-ил)-3-/±-(фенилме-тил)-4-пиперидинил/-I-пропанон; 1-(б-метил-индол-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-1-пропзнон; 1-(1-фенилсулфонил-5-амино-индол-2-ил)-/1-(фенилметил)-4 - п и п е р и д и н и л /-1 - π р ο п а н о н; 1-(5-амино~кндол-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пиперидинил/-I-пропзнон или 1-(5-ацетамидо-индол-2-ил)-3-/1-(фенилметил)-4-пипериди-нил/-1-пропанон.
6. Фармацевтичен състав подобряващ паметта или за лечениие характеризиращ се с това че или предпазване от болестта на АлцхаймерТчбъдържац съединениесъгласно претенция I и фармацевтично приемлив носител,
7. Фармацевтичен състав за инхибиране на холинестеразатапри бозайници, характеризиращ се с това, че съдържа съединениесъгласно претенция I и (фармацевтично приемлив носител.
8. Метод за инхибиране холинестеразата при бозайници, ха-рактеризиращ се с това, че бозайника приема холинестеразно ин-хибиращо количество от съединение съгласно претенция I.
9. Метод за подобряване на паметта или за лечение илипредпазване от болестта на Алцхаймер, характеризиращ се стова, че на пациента се дава ефективно количество от съедине-ние съгласно претенция I.
10. Метод за получаване на съединение с формула

може евентуално да ов прикрепени към въглеродния атом означенсъс ззездичка в пръстена В, а не към член на пръстена А; пръстенът А представлява бензолов, тиено, пиридо, пирази-но, пирьшидо, фуранов, селено, пироло, тиазолов или ивдазо-лов; Ej означава фенил, Фенил-Ст <алкил, 1-0 ’ арилметил, където хетероарилната част на цинакнл или хетеро-хетероарилметила е имидазол, тиазол, тиена, пиридо или изоксазол и където йенилана хетероарила може евентуално да е заместен с един или двазаместителя, независимо един от друг, представляващи С^_^ал-кил, С-^алкокси или халоген; Е и Е са независимо един от друг водород, С-^алкокси,С-^алкил, евентуално заместен е един до три флуорни атома, ббензилокси, хидрокси, фенил, бензил,халоген, нитро,циано,C00E4, CONKE4, NE4E5, NE4COE5 или 50рСН2-фенил, където р означава Ο, I или 2; или Е^ и Е^ са свързани към съседни въглеродни атоми и образуват заедно с зъглеродите към които са прикрепени, пот-или шест членен пръстен, в който всеки от пръстенните атоми евъглерод, азот или кислород (например метилендиокси, етилен- - 7 - диокси или лактамов пръстен); Е^ и Е^ са независимо един от друг водород или С^алкил или Е21- и Е^, когато са част от NeV, евентуално образуватзаедно с азота към който са свързани, пръстен състоящ се отчетири до осем члена, при което един от атомите на пръстена еазот, а другите са въглерод, кислород или азот, или Е2* и Е5, Д Н когато са част от МЕ СОЕ , евентуално абразуват с азота ивъглерода към които са свързани, четири или осем членен лактам ов пръстен; X означава азот или СН; У означава кислород, сяра или NE ; Е означава водород, С^алкил, СОС-^алкил или 50^ -фенил, където фениловата част на $ О^-фенила може евен-туално да е заместена с един до пет заместителя които независи мо един от друг представляват С-^алкил;п представлява число от I до 4;всяки ср може да бъде I или 2 иZ означава кислород или сяра;

при условие, че всяка СН^ група в която (pel, трябва дабъде свързана към една и само към една друга СНП група в ко-ято оуе ±; или формоцевтично приемливи соли на тези съединения характеризиращ се с това, чеа) съединение с формула ΪΑ

жадз —СН— могат евентуално да са свързани към въглеродния атомозначеОНсъс звездичка в пръстена В, а не към член от пръстенаА и където А, В, Е1, Е2, Е·5, X, У, cp i п имат значенията посо-чени по-горе, взаимодействува с окислително средство и при желание, та-ка полученото съединение взаимодействува с реактив способен даобразува съединение с формула IB

формула 1-В по-горе. б) съединение с - 9 -

в която п означава 2, 3 или 4 и (СНО)П групата съдържа поне т р 3 една въглеров - въглерод двойна връзка и А, В, г, Е , Е , Xи У и имат значенията посочени по-горе,взаимодейства с водород в присъствие на катализатор или с) съединение с формула I-C

if*' I 2 в която Е и g имат значенията посочени по-горе, взаимодействува със съединение с формула Е L, в която Е имазначенията посочени по-горе и L означава отцепваща се група или д) съединение с формула XV

XV - IO - в която А, Β,Ε^,Ε^, ε\ X, У, 2 , ип имат значениятапосочени по-горе, взаимодействува със съединение с формула fiil/, в което Ьпредставлява отцепваща се група, в присъствието на база.