PL171693B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL171693B1
PL171693B1 PL92312752A PL31275292A PL171693B1 PL 171693 B1 PL171693 B1 PL 171693B1 PL 92312752 A PL92312752 A PL 92312752A PL 31275292 A PL31275292 A PL 31275292A PL 171693 B1 PL171693 B1 PL 171693B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
preparation
compounds
compound
benzothiazolealkanone
Prior art date
Application number
PL92312752A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuhpyng L Chen
Arthur A Nagel
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of PL171693B1 publication Critical patent/PL171693B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Control Of Indicators Other Than Cathode Ray Tubes (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny o wzorze 1 W zór 1 w którym jeden z R2 R3 i lancuch boczny zawierajacy grupe -C- jest przylaczony do atomu w egla w tiazolu, R oznacza grupe 1-(2-m etylo-4-tiazohlo)-m etylow a, R2 i R3 wybrane sa niezaleznie sposród atomu wodoru 1 grupy (C 1-C6)alkilow ej, n jest liczba calkowita od 1 do 4, kazde q w ynosi niezaleznie 1 lub 2, pod warunkiem, ze kazda grupa CHq, w której q w ynosi 1, musi byc polaczona z jedna 1 tylko jedna grupa CHq, w której q wynosi 1, lub ich farm aceutycznie dopuszczalnej soli, znam ienn y tym , ze zwiazek o wzorze 2 W zór 2 w którym R2 , R 3, q i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R L , w którym L oznacza grupe odszczepialna, a R ma w yzej podane znaczenie, w obecnosci zasady PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotia zoloalka nonopiperydyny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, które są inhibitorami acetylocholinoesterazy i wykazują przydatność do polepszania pamięci pacjentów cierpiących na dementację i chorobę Alzheimera.
171 693
Choroba Alzheimera jest związana z degeneracją neuronów cholinergicznych podstawy przedmózgowia, grających ważną rolę w funkcjach pojmowania, wraz z pamięcią. Becker i in., Drug Development Research, 12, 163-195 (1988). W wyniku takiej degeneracji pacjenci cierpiący na tę chorobę wykazują obniżenie syntezy acetylocholiny, aktywności acetylotransferazy cholinowej, aktywności cholinoesterazy i poboru choliny.
Wiadomo, ze inhibitory acetylochinoesterazy zwiększają aktywność cholinergiczną i są przydatne do polepszania pamięci pacjentów z chorobą Alzheimera. Inhibitując enzym acetylocholinoesterazę wytwarzane związki podwyższają poziom neurotransmisyjnej acetylocholiny w mózgu i w ten sposób polepszają pamięć. Becker i in., supra, podają, że zmiany behawioralne po inhibicji cholinoesterazy wydają się zbiegać z przewidywanymi szczytowymi poziomami acetylocholiny w mózgu. Dyskutują oni także skuteczność trzech znanych inhibitorów acetylocholinoesterazy, czyli fizostygminy, metnfonatu i tetrahydroaminoakrydyny.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny o wzorze 1
Wzór 1
O
II w którym jeden z R , R‘i łańcuch boczny zawierający grupę -C-jest przyłączony do atomu węgla w tiazolu, R1 oznacza grupę 1-(2-metylo-4-tiazolilo)-metylową, R' i R3 wybrane są niezależnie spośród atomu wodoru grup i grupy (C1-C6)alkilowej, n jest liczbą całkowitą od 1 do 4, każde q wynosi niezależnie 1 lub 2, pod warunkiem, że każda grupa CHq, w której q wynosi 1, musi być połączona z jedną i tylko jedną grupą CHq, w której q wynosi 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, polegający na tym, że związek o wzorze 2
Wzór 2
3 w którym R , R, q i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R ’L, w którym L oznacza grupę opuszczającą, a Ri ma wyżej podane znaczenie, w obecności zasady.
171 693
Sposobem według wynalazku wytwarza się także farmaceutycznie dopuszczalne, kwasowe sole addycyjne związków o wzorze 1. Przykładami takich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych są sole kwasu chlorowodorowego, p-toluenosulfonowego, fumarowego, maleinowego, cytrynowego, bursztynowego, salicylowego, szczawiowego, bromowodorowego, fosforowego, metanosulfonowego, winowego di-p-toluilowego, winowego i migdałowego.
Związki o wzorze 1 mogą mieć centra optyczne, a więc mogą występować w różnych postaciach izomerycznych. Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania wszystkich izomerów, związków o wzorze 1 oraz ich mieszaniny.
Wytwarzanie związków o wzorze 1 ilustruje schemat reakcji, który obejmuje również wstępny etap otrzymywania związku wyjściowego. We wzorach 1, 2, 3 i 4 występujących w schemacie R1 R2, r', n i q mają wyżej podane znaczenie.
—CH wzór 2 \z .C—JCR/-q n wzór 1
Schemat
Związki o wzorze 1, w którym R1 nie jest grupą benzylową, można wytwarzać z odpowiednich związków o wzorze 1, w którym R‘ jest grupą benzylową (dalej nazywanych związkami o wzorze 3).
O
II 9
Związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z chloromrówczanem o wzorze C1COR9, w którym R9 oznacza grupę -CICHCH3, -CH2CH3 lub -CH2C6H 5. Zalecanym reagentem jest chloromrówczan 1-chloroetylu. Reakcję tę, dającą odpowiedni związek o wzorze 4, prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, dichloroetan, THF lub toluen, a najlepiej toluen, w temperaturze od 60°C do 100°C, a najlepiej od 80°C do 85°C.
Ogrzewanie tak powstałego związku o wzorze 4 w (Ci-C 4)-alkoholu, najlepiej metanolu lub etanolu, daje odpowiedni związek o wzorze 2. Temperatura reakcji może wahać się od 80°C do bliskiej temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, a najlepiej być bliska temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
Związek o wzorze 2 powstały w poprzednim etapie przekształca się w związek o wzorze 1, w reakcji ze związkiem o wzorze R*L, w którym L jest grupą opuszczającą, w obecności zasady. Przykłady odpowiednich grup opuszczających to chlor, brom, jod, grupa mesylanowa, tosylanowa i trifluorooctanowa (OTf). Odpowiednie zasady obejmują pirydynę, trietyloaminę, dimetyloaminopirydynę i węglan potasu. Zalecana jest trietyloamina. Zwykle aikilację prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub DMF, w temperaturze od 0°C do 100°C, a najlepiej od temperatury bliskiej pokojowej do 60°C.
W powyższych reakcjach ciśnienie nie jest czynnikiem krytycznym. Odpowiednie są ciśnienia od 0,49-2,94.105 Pa, a wygodne jest po prostu ciśnienie normalne (zwykle 0,98.105 Pa). Ponadto dla reakcji, w których zalecana temperatura zmienia się w zależności od związku, nie deklaruje się żadnej zalecanej temperatury. Dla takich reakcji zalecane dla poszczególnych reagentów temperatury można określić śledząc przebieg reakcji przy pomocy chromatografi cienkowarstwowej.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać pacjentowi na najróżniejsze sposoby, na przykład doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci sterylnego roztworu lub zawiesiny i w pewnych przypadkach dożylnie w postaci roztworu. Wolne zasady można przygotować i podawać w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Dzienna dawka związków zawiera się zwykle w zakresie od około 1 do 300 mg dla dorosłego człowieka i może być podawana w jednej lub kilku porcjach.
Jeśli związki wytworzone sposobem według wynalazku umieszcza się w celu podawania pozajelitowego w roztworze lub zawiesinie, występują one tam w stężeniu co najmniej 1% wagowego, a najlepiej w stężeniu około 4-70% wagowych (względem całkowitej masy dawki). Dawka do podawania pozajelitowego zawiera typowo od 5 do 100 mg związku aktywnego.
Związki wytwarzane sposobem wynalazku można podawać doustnie z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem, lub można je zamykać w kapsułkach żelatynowych lub prasować w tabletki. Takie preparaty powinny zawierać co najmniej 0,5% związków aktywnych, ale ich stężenia mogą się wahać w zależności od postaci i wynosić od 4 do 70% wagowych (względem całkowitej masy dawki). Dawka doustna zawiera zwykle od 1,0 mg do 300 mg związku aktywnego.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem wynalazku jako inhibitorów acetylocholinoesterazy można określić przy pomocy kilku standardowych testów biologicznych lub farmakologicznych. Jedną z takich procedur określania inhibicji cholinoesterazy opisuje Ellman i in. w A New nad Rapid Colorimetris Determination of Acetylocholinesterase Activity, Biochem. Pharm. 1, 88 (1961).
Sposób według wynalazku ilustrują przykłady. Temperaturę topnienia podano bez korekty. Widma protonowego rezonansu jądrowego ('H NMR) i rezonansu jądrowego C13 (Cn NMR)
171 693 zmierzono w roztworach w deuterochloroformie (CDCI3), a pozycje pików podano w częściach namilion (ppm) w dół pola od tetrametylosilanu (TMS). Kształty pików określono w następujący sposób: s - singlet, d - dublet, t - tryplet, q -kwartet, m - multiplet, b - szeroki.
Przykład I. 1-(2-mety1o-6-ben/Otiazolilo)-3-(4-pipeuydynylo)-1-piOpanon.
Mieszaninę 0,90 g (2,38 mmol) 1-(2-metylo-6-benzotiazolilo)-3-[1-(fenylometylo)-4piperydynylo]-1-propanonu i 0,33 ml (3,1 mmol) chloromrówczanu 1 -chloroetylu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 10 ml 1,2-dichloroetanu przez 2 godziny. Powstały brązowy roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 15 ml wody. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie 20 ml octanu etylu. Ekstrakty octanu etylu połączono, osuszono (Na2SO4) i odparowano otrzymując 1,0g (100%) 1-(2-metylo-6-benzotiazolilo)-3-[(1chloroetyloformylo)-4-piperydynylo)-1-propanon w postaci oleju.
(TLC: (10:1 CHC13:CH3OH), Rf = 0,86.
'HNMR (CDCl3) δ 8,4 (s, 1H), 7,9 (m, 2H), 6,55 (q, 1H), 2,65 - 3,2 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 1,83 (d, 3H), 14-1,95 (m, 9H). 13CNMR(CDCb,ppm) ^^8,1,171,3 155,8,137,4,133,4, 125,9, 122.1, 122,0, 83,3, 44,2 (2), 35,7, 35,3, 32,0, 30,4 (2), 25,4, 20,3.
Roztwór metanolowy (5 ml) 0,9 g (2,28 mmol) powyższego oleju ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu powstał żółty osad. Rozpuszczono go w 4N HCl i roztwór ekstrahowano eterem. Odczyn pH zmieniono na 9 dodatkiem węglanu sodu (Na2^<03) i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty octanowe osuszono (Na2SO4) i odparowano, otrzymując 0,250 g (38%) związku tytułowego, bezpostaciowego ciała stałego.
(TLC: (10:1 CHCb:CH30H), Rf = 0,01.
Ή NMR (CDCb) 5 8,5 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,6 (m, 2H), 1,1 - 1,8 (m, 9H). nC NMR (CDCb, ppm) 198,1, 156,3, 136,0 (2), 132,0, 125,9, 122,3, 122,1,46,4 (2), 35,8, 35,7, 33,0, 31,4 (2), 20,5.
Przykład II. Chlorowodorek 1-(2-met;^'ll^^(^^-lb^m^a^^tiiu^^^^)liio)d3-jd-(2-metylo-4-tia/olilo)metylo]-4-piperydynylo]-1 -propanonu.
Mieszaninę 250 mg (0,87 mmol) tytułowego związku z przykładu 10,160 mg (0,87 mmol) 2-metylo-4-chlorometylotiazolu i 0,36 ml (2,60 mmol) trietyloaminy ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Całość ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 10 ml wody. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, połączono ekstrakty octanowe, osuszono (Na2SO4) i odparowano otrzymując 0,27 g żółtej żywicy. Substancję tę poddano chromatografii na 10 g żelu krzemionkowego eluując mieszaniną 98:2 CHC13:CH30H. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano otrzymując 100 mg (29%) związku tytułowego, żółtego bezpostaciowego ciała stałego.
(TLC: (10:1 CHC13:CH30H), Rf = 0,21.
H NMR (CDCb) 8 8,50 (s, 1H), 7,9 (6,87 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,0 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,0 (t, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,35 (m, 3H).
Widmo masowe: 399,2 (p), 287,2 (p-212, pik podstawowy), 223,1 (p-176,1), 193,1 (p-206,1), 176,0 (p-232), 112,0 (p-287), 71,0 (p-328).
Substancję tę rozpuszczono w octanie etylu i dodano do niej eterowy roztwór gazowego HCl. Powstały osad odsączono i przekrystalizowano z mieszaniny CH2Cl2 z eterem otrzymując 92 mg związku tytułowego Temperatura topnienia: 184 - 186°C.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny o wzorze 1
    Wzór 1
    O tl w którym jeden z R , R'i łańcuch boczny zawierający grupę -C-jest przełączony do atomu węgla w tiazolu, R1 oznacza grupę 1-(2-metylo-4-tiazolilo)-metylową, Rz i R3 wybrane są niezależnie spośród atomu wodoru i grupy (Ci-Cójalkilowej, n jest liczbą całkowitą od 1 do 4, każde q wynosi niezależnie 1 lub 2, pod warunkiem, że każda grupa CHq, w której q wynosi 1, musi być połączona z jedną i tylko jedną grupą CHq, w której q wynosi 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2
    Wzór 2
  2. 2 3 w którym R , R', q i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R’L , w którym L oznacza grupę odszczepialną, a R1 ma wyżej podane znaczenie, w obecności zasady.
PL92312752A 1991-10-03 1992-08-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny PL PL PL PL PL PL171693B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77128391A 1991-10-03 1991-10-03
PCT/US1992/007230 WO1993007140A1 (en) 1991-10-03 1992-08-31 Heteroaryl amines as novel acetyl cholinesterase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL171693B1 true PL171693B1 (pl) 1997-06-30

Family

ID=25091318

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92312751A PL171984B1 (pl) 1991-10-03 1992-08-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazolo-lub benzoimidazolo-alkanopiperydyny PL PL PL PL PL
PL92303096A PL171669B1 (en) 1991-10-03 1992-08-31 Method of obtaining novel derivatives of heteroarylamine
PL92312752A PL171693B1 (pl) 1991-10-03 1992-08-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny PL PL PL PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92312751A PL171984B1 (pl) 1991-10-03 1992-08-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazolo-lub benzoimidazolo-alkanopiperydyny PL PL PL PL PL
PL92303096A PL171669B1 (en) 1991-10-03 1992-08-31 Method of obtaining novel derivatives of heteroarylamine

Country Status (36)

Country Link
US (4) US5574046A (pl)
EP (1) EP0606248B1 (pl)
JP (1) JP2546785B2 (pl)
KR (1) KR0170458B1 (pl)
CN (1) CN1035615C (pl)
AP (1) AP314A (pl)
AT (1) ATE235490T1 (pl)
AU (1) AU667053B2 (pl)
BG (1) BG61727B1 (pl)
BR (1) BR9206577A (pl)
CA (1) CA2119647C (pl)
CZ (1) CZ290807B6 (pl)
DE (2) DE9290112U1 (pl)
DK (1) DK0606248T3 (pl)
EG (1) EG21481A (pl)
ES (1) ES2193137T3 (pl)
FI (1) FI116939B (pl)
HU (1) HU225049B1 (pl)
IL (1) IL103274A (pl)
IS (1) IS1745B (pl)
MA (1) MA22672A1 (pl)
MX (1) MX9205678A (pl)
NO (1) NO308533B1 (pl)
NZ (1) NZ244601A (pl)
OA (1) OA09895A (pl)
PH (1) PH31290A (pl)
PL (3) PL171984B1 (pl)
PT (1) PT100917B (pl)
RO (1) RO112868B1 (pl)
RU (1) RU2100357C1 (pl)
SG (1) SG52618A1 (pl)
TW (1) TW263504B (pl)
UA (1) UA41290C2 (pl)
UY (1) UY23484A1 (pl)
WO (1) WO1993007140A1 (pl)
ZA (1) ZA927589B (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5620973A (en) * 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
EP0976404A3 (en) * 1998-07-30 2001-06-27 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
EP1604653A1 (en) 1998-09-30 2005-12-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder
SE9902268D0 (sv) * 1999-06-16 1999-06-16 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
NZ524675A (en) * 2000-10-20 2004-09-24 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-N1-(benzensulfonyl) indoles and their use in therapy
AU2003287160A1 (en) * 2002-10-15 2004-05-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US20060014801A1 (en) * 2002-11-22 2006-01-19 The Johns Hopkins University Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs
AU2005244867A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 The Johns Hopkins University Method for improving cognitive function by co-administration of a GABAB receptor antagonist and an acetylcholinesterase inhibitor
EP1600447A1 (en) * 2004-05-28 2005-11-30 Neuropharma S.A.U. Butyrylcholinesterase selective inhibitors
ATE412651T1 (de) 2004-06-09 2008-11-15 Glaxo Group Ltd Pyrrolopyridinderivate
CN101087618A (zh) * 2004-12-23 2007-12-12 航行药物公司 醋酸亮丙瑞林和乙酰胆碱酯酶抑制剂或nmda受体抑制剂在阿尔茨海默氏病治疗中的应用
CN1808106B (zh) * 2005-01-21 2010-11-24 中国科学院上海药物研究所 一种用核磁共振筛选乙酰胆碱酯酶抑制剂的方法
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
NZ591107A (en) * 2008-08-12 2012-08-31 Zinfandel Pharmaceuticals Inc Method of identifying disease risk factors
CN101503414B (zh) * 2009-03-04 2013-10-30 沈阳药科大学 噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用
JP6012468B2 (ja) 2009-10-02 2016-10-25 アヴェクシン エーエス 抗炎症性２−オキソチアゾールおよび２−オキソオキサゾール
CN102905532A (zh) 2010-02-09 2013-01-30 约翰斯.霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
US9102666B2 (en) 2011-01-10 2015-08-11 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Methods and drug products for treating Alzheimer's disease
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
JP6371312B2 (ja) 2013-01-29 2018-08-08 アヴェクシン エーエス 坑炎症および抗腫瘍２−オキソチアゾール化合物ならびに２−オキソチオフェン化合物
CN105142623A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 艾吉因生物股份有限公司 用于改善认知功能的方法和组合物
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
CN103333163A (zh) * 2013-07-09 2013-10-02 广州中医药大学 一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法和应用
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
US10159648B2 (en) 2015-05-22 2018-12-25 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
CN107141266B (zh) * 2017-06-28 2019-04-09 佳木斯大学附属第一医院 一种用于治疗阿尔茨海默病的杂环化合物及其制备方法
CN115466211B (zh) * 2022-06-09 2024-02-23 中国人民解放军空军军医大学 一种n-苯基喹啉-4-胺类化合物及其应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1068259B (pl) * 1954-04-28 1959-11-05
FR2334358A1 (fr) * 1975-12-12 1977-07-08 Sogeras Nouveaux medicaments derives de l'indole
US4122265A (en) * 1976-05-21 1978-10-24 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of 3-phenylisoindole-1-carboxylic acid
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8615562D0 (en) * 1986-06-25 1986-07-30 Maggioni Farma Aminoalcohols
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
US4908372A (en) * 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US5064840A (en) * 1989-08-03 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Anti-psychotic piperidylbenzimidazole compounds
TW197442B (pl) * 1990-02-08 1993-01-01 Pfizer
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
TW197435B (pl) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
ES2163407T3 (es) * 1992-02-13 2002-02-01 Merrell Pharma Inc Derivados piperidinilos tiaciclicos.
TW226019B (pl) * 1992-03-23 1994-07-01 Sankyo Co

Also Published As

Publication number Publication date
KR0170458B1 (ko) 1999-02-18
US20020049210A1 (en) 2002-04-25
MX9205678A (es) 1993-04-01
WO1993007140A1 (en) 1993-04-15
EP0606248A1 (en) 1994-07-20
CN1071166A (zh) 1993-04-21
CA2119647A1 (en) 1993-04-15
AU667053B2 (en) 1996-03-07
RO112868B1 (ro) 1998-01-30
CZ78594A3 (en) 1995-07-12
IS1745B (is) 2000-05-18
ATE235490T1 (de) 2003-04-15
US6303633B1 (en) 2001-10-16
TW263504B (pl) 1995-11-21
HUT70544A (en) 1995-10-30
NO941179D0 (no) 1994-03-30
JP2546785B2 (ja) 1996-10-23
BG61727B1 (bg) 1998-04-30
OA09895A (en) 1995-09-15
PT100917A (pt) 1993-11-30
DE69232976D1 (de) 2003-04-30
DK0606248T3 (da) 2003-06-23
US5574046A (en) 1996-11-12
AP9200421A0 (en) 1992-10-31
NO941179L (no) 1994-03-30
PH31290A (en) 1998-07-06
IS3919A (is) 1993-04-04
PT100917B (pt) 1999-07-30
PL171669B1 (en) 1997-06-30
ZA927589B (en) 1994-04-05
AP314A (en) 1994-02-04
DE69232976T2 (de) 2003-10-02
CA2119647C (en) 1998-08-04
NZ244601A (en) 1995-03-28
RU2100357C1 (ru) 1997-12-27
HU225049B1 (en) 2006-05-29
IL103274A0 (en) 1993-02-21
JPH06510788A (ja) 1994-12-01
CN1035615C (zh) 1997-08-13
FI116939B (fi) 2006-04-13
MA22672A1 (fr) 1993-07-01
UY23484A1 (es) 1993-03-11
EG21481A (en) 2001-11-28
US6124321A (en) 2000-09-26
DE9290112U1 (de) 1994-06-01
FI941518L (fi) 1994-03-31
FI941518A0 (fi) 1994-03-31
SG52618A1 (en) 1998-09-28
UA41290C2 (uk) 2001-09-17
ES2193137T3 (es) 2003-11-01
AU2519692A (en) 1993-05-03
NO308533B1 (no) 2000-09-25
BR9206577A (pt) 1995-10-10
IL103274A (en) 1996-11-14
CZ290807B6 (cs) 2002-10-16
EP0606248B1 (en) 2003-03-26
HU9400952D0 (en) 1994-06-28
BG98689A (bg) 1995-03-31
PL171984B1 (pl) 1997-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL171693B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny PL PL PL PL PL
US4788191A (en) 1,3-dithiolano-, 1,4-dithiino- and 1,4-dithiepino[2,3-C]pyrrole derivatives, their production and use
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
PL116437B1 (en) Process for preparing novel phthalazine derivatives
HU198916B (en) Process for producing new thiazol derivatives active for the colinerg systhem and pharmaceutical compositions containing them
US4066648A (en) Isochroman derivatives
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
EP0255710A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha-1-antagonist activity
EP0477903B1 (en) Substituted-4-amino-3-pyridinols, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0327127B1 (en) Pyranobenzoxadiazole derivatives, preparation, use and compositions comprising them
US5180746A (en) Aralkylamine compounds
AU633973B2 (en) Novel substituted alkyl piperidines and their use as inhibitors of cholesterol synthesis
EP0737677A1 (en) 4-Indolylpiperazinyl derivates
US4447439A (en) 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
US5075317A (en) Spirofurane derivatives
EP0039919B1 (en) Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity
US6407235B1 (en) Prodrug acid esters of [2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]phenol
US4762927A (en) Indene compounds
EP0401779B1 (en) 4,5,5a,6-Tetrahydro-3H-isoxazolo (5,4,3-kl)acridines derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
CA1083151A (en) Naphthalenone phthalazinylhydrazones
US5916902A (en) Processes and intermediates for preparing 5, 7-dihydro-3- 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl-!6H-pyrrolo- 4, 5-F!-1, 2-benzisoxazol-6-one
US4866176A (en) 8-Piperazinyl-1,7-naphthyridine derivative having pharmaceutical activity
FI113869B (fi) Menetelmä 5,7-dihydro-3-[2-(1-bentsyylipiperidin-4-yyli)etyyli]-6H-pyrrolo[4,5-f]-1,2-bentsioksatsol-6-onin valmistamiseksi
JPH02212472A (ja) ジフエニルメトキシエチルピペリジン誘導体
JPH024791A (ja) ピラノベンゾトリアゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080831