PL171693B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL171693B1 PL171693B1 PL92312752A PL31275292A PL171693B1 PL 171693 B1 PL171693 B1 PL 171693B1 PL 92312752 A PL92312752 A PL 92312752A PL 31275292 A PL31275292 A PL 31275292A PL 171693 B1 PL171693 B1 PL 171693B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- piperydine
- alkano
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Control Of Indicators Other Than Cathode Ray Tubes (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny o wzorze 1 W zór 1 w którym jeden z R2 R3 i lancuch boczny zawierajacy grupe -C- jest przylaczony do atomu w egla w tiazolu, R oznacza grupe 1-(2-m etylo-4-tiazohlo)-m etylow a, R2 i R3 wybrane sa niezaleznie sposród atomu wodoru 1 grupy (C 1-C6)alkilow ej, n jest liczba calkowita od 1 do 4, kazde q w ynosi niezaleznie 1 lub 2, pod warunkiem, ze kazda grupa CHq, w której q w ynosi 1, musi byc polaczona z jedna 1 tylko jedna grupa CHq, w której q wynosi 1, lub ich farm aceutycznie dopuszczalnej soli, znam ienn y tym , ze zwiazek o wzorze 2 W zór 2 w którym R2 , R 3, q i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R L , w którym L oznacza grupe odszczepialna, a R ma w yzej podane znaczenie, w obecnosci zasady PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotia zoloalka nonopiperydyny lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, które są inhibitorami acetylocholinoesterazy i wykazują przydatność do polepszania pamięci pacjentów cierpiących na dementację i chorobę Alzheimera.
171 693
Choroba Alzheimera jest związana z degeneracją neuronów cholinergicznych podstawy przedmózgowia, grających ważną rolę w funkcjach pojmowania, wraz z pamięcią. Becker i in., Drug Development Research, 12, 163-195 (1988). W wyniku takiej degeneracji pacjenci cierpiący na tę chorobę wykazują obniżenie syntezy acetylocholiny, aktywności acetylotransferazy cholinowej, aktywności cholinoesterazy i poboru choliny.
Wiadomo, ze inhibitory acetylochinoesterazy zwiększają aktywność cholinergiczną i są przydatne do polepszania pamięci pacjentów z chorobą Alzheimera. Inhibitując enzym acetylocholinoesterazę wytwarzane związki podwyższają poziom neurotransmisyjnej acetylocholiny w mózgu i w ten sposób polepszają pamięć. Becker i in., supra, podają, że zmiany behawioralne po inhibicji cholinoesterazy wydają się zbiegać z przewidywanymi szczytowymi poziomami acetylocholiny w mózgu. Dyskutują oni także skuteczność trzech znanych inhibitorów acetylocholinoesterazy, czyli fizostygminy, metnfonatu i tetrahydroaminoakrydyny.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny o wzorze 1
Wzór 1
O
II w którym jeden z R , R‘i łańcuch boczny zawierający grupę -C-jest przyłączony do atomu węgla w tiazolu, R1 oznacza grupę 1-(2-metylo-4-tiazolilo)-metylową, R' i R3 wybrane są niezależnie spośród atomu wodoru grup i grupy (C1-C6)alkilowej, n jest liczbą całkowitą od 1 do 4, każde q wynosi niezależnie 1 lub 2, pod warunkiem, że każda grupa CHq, w której q wynosi 1, musi być połączona z jedną i tylko jedną grupą CHq, w której q wynosi 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, polegający na tym, że związek o wzorze 2
Wzór 2
3 w którym R , R, q i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R ’L, w którym L oznacza grupę opuszczającą, a Ri ma wyżej podane znaczenie, w obecności zasady.
171 693
Sposobem według wynalazku wytwarza się także farmaceutycznie dopuszczalne, kwasowe sole addycyjne związków o wzorze 1. Przykładami takich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych są sole kwasu chlorowodorowego, p-toluenosulfonowego, fumarowego, maleinowego, cytrynowego, bursztynowego, salicylowego, szczawiowego, bromowodorowego, fosforowego, metanosulfonowego, winowego di-p-toluilowego, winowego i migdałowego.
Związki o wzorze 1 mogą mieć centra optyczne, a więc mogą występować w różnych postaciach izomerycznych. Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania wszystkich izomerów, związków o wzorze 1 oraz ich mieszaniny.
Wytwarzanie związków o wzorze 1 ilustruje schemat reakcji, który obejmuje również wstępny etap otrzymywania związku wyjściowego. We wzorach 1, 2, 3 i 4 występujących w schemacie R1 R2, r', n i q mają wyżej podane znaczenie.
—CH wzór 2 \z .C—JCR/-q n wzór 1
Schemat
Związki o wzorze 1, w którym R1 nie jest grupą benzylową, można wytwarzać z odpowiednich związków o wzorze 1, w którym R‘ jest grupą benzylową (dalej nazywanych związkami o wzorze 3).
O
II 9
Związek o wzorze 3 poddaje się reakcji z chloromrówczanem o wzorze C1COR9, w którym R9 oznacza grupę -CICHCH3, -CH2CH3 lub -CH2C6H 5. Zalecanym reagentem jest chloromrówczan 1-chloroetylu. Reakcję tę, dającą odpowiedni związek o wzorze 4, prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, dichloroetan, THF lub toluen, a najlepiej toluen, w temperaturze od 60°C do 100°C, a najlepiej od 80°C do 85°C.
Ogrzewanie tak powstałego związku o wzorze 4 w (Ci-C 4)-alkoholu, najlepiej metanolu lub etanolu, daje odpowiedni związek o wzorze 2. Temperatura reakcji może wahać się od 80°C do bliskiej temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, a najlepiej być bliska temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
Związek o wzorze 2 powstały w poprzednim etapie przekształca się w związek o wzorze 1, w reakcji ze związkiem o wzorze R*L, w którym L jest grupą opuszczającą, w obecności zasady. Przykłady odpowiednich grup opuszczających to chlor, brom, jod, grupa mesylanowa, tosylanowa i trifluorooctanowa (OTf). Odpowiednie zasady obejmują pirydynę, trietyloaminę, dimetyloaminopirydynę i węglan potasu. Zalecana jest trietyloamina. Zwykle aikilację prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub DMF, w temperaturze od 0°C do 100°C, a najlepiej od temperatury bliskiej pokojowej do 60°C.
W powyższych reakcjach ciśnienie nie jest czynnikiem krytycznym. Odpowiednie są ciśnienia od 0,49-2,94.105 Pa, a wygodne jest po prostu ciśnienie normalne (zwykle 0,98.105 Pa). Ponadto dla reakcji, w których zalecana temperatura zmienia się w zależności od związku, nie deklaruje się żadnej zalecanej temperatury. Dla takich reakcji zalecane dla poszczególnych reagentów temperatury można określić śledząc przebieg reakcji przy pomocy chromatografi cienkowarstwowej.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać pacjentowi na najróżniejsze sposoby, na przykład doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci sterylnego roztworu lub zawiesiny i w pewnych przypadkach dożylnie w postaci roztworu. Wolne zasady można przygotować i podawać w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Dzienna dawka związków zawiera się zwykle w zakresie od około 1 do 300 mg dla dorosłego człowieka i może być podawana w jednej lub kilku porcjach.
Jeśli związki wytworzone sposobem według wynalazku umieszcza się w celu podawania pozajelitowego w roztworze lub zawiesinie, występują one tam w stężeniu co najmniej 1% wagowego, a najlepiej w stężeniu około 4-70% wagowych (względem całkowitej masy dawki). Dawka do podawania pozajelitowego zawiera typowo od 5 do 100 mg związku aktywnego.
Związki wytwarzane sposobem wynalazku można podawać doustnie z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem, lub można je zamykać w kapsułkach żelatynowych lub prasować w tabletki. Takie preparaty powinny zawierać co najmniej 0,5% związków aktywnych, ale ich stężenia mogą się wahać w zależności od postaci i wynosić od 4 do 70% wagowych (względem całkowitej masy dawki). Dawka doustna zawiera zwykle od 1,0 mg do 300 mg związku aktywnego.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem wynalazku jako inhibitorów acetylocholinoesterazy można określić przy pomocy kilku standardowych testów biologicznych lub farmakologicznych. Jedną z takich procedur określania inhibicji cholinoesterazy opisuje Ellman i in. w A New nad Rapid Colorimetris Determination of Acetylocholinesterase Activity, Biochem. Pharm. 1, 88 (1961).
Sposób według wynalazku ilustrują przykłady. Temperaturę topnienia podano bez korekty. Widma protonowego rezonansu jądrowego ('H NMR) i rezonansu jądrowego C13 (Cn NMR)
171 693 zmierzono w roztworach w deuterochloroformie (CDCI3), a pozycje pików podano w częściach namilion (ppm) w dół pola od tetrametylosilanu (TMS). Kształty pików określono w następujący sposób: s - singlet, d - dublet, t - tryplet, q -kwartet, m - multiplet, b - szeroki.
Przykład I. 1-(2-mety1o-6-ben/Otiazolilo)-3-(4-pipeuydynylo)-1-piOpanon.
Mieszaninę 0,90 g (2,38 mmol) 1-(2-metylo-6-benzotiazolilo)-3-[1-(fenylometylo)-4piperydynylo]-1-propanonu i 0,33 ml (3,1 mmol) chloromrówczanu 1 -chloroetylu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 10 ml 1,2-dichloroetanu przez 2 godziny. Powstały brązowy roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 15 ml wody. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie 20 ml octanu etylu. Ekstrakty octanu etylu połączono, osuszono (Na2SO4) i odparowano otrzymując 1,0g (100%) 1-(2-metylo-6-benzotiazolilo)-3-[(1chloroetyloformylo)-4-piperydynylo)-1-propanon w postaci oleju.
(TLC: (10:1 CHC13:CH3OH), Rf = 0,86.
'HNMR (CDCl3) δ 8,4 (s, 1H), 7,9 (m, 2H), 6,55 (q, 1H), 2,65 - 3,2 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 1,83 (d, 3H), 14-1,95 (m, 9H). 13CNMR(CDCb,ppm) ^^8,1,171,3 155,8,137,4,133,4, 125,9, 122.1, 122,0, 83,3, 44,2 (2), 35,7, 35,3, 32,0, 30,4 (2), 25,4, 20,3.
Roztwór metanolowy (5 ml) 0,9 g (2,28 mmol) powyższego oleju ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu powstał żółty osad. Rozpuszczono go w 4N HCl i roztwór ekstrahowano eterem. Odczyn pH zmieniono na 9 dodatkiem węglanu sodu (Na2^<03) i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty octanowe osuszono (Na2SO4) i odparowano, otrzymując 0,250 g (38%) związku tytułowego, bezpostaciowego ciała stałego.
(TLC: (10:1 CHCb:CH30H), Rf = 0,01.
Ή NMR (CDCb) 5 8,5 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,6 (m, 2H), 1,1 - 1,8 (m, 9H). nC NMR (CDCb, ppm) 198,1, 156,3, 136,0 (2), 132,0, 125,9, 122,3, 122,1,46,4 (2), 35,8, 35,7, 33,0, 31,4 (2), 20,5.
Przykład II. Chlorowodorek 1-(2-met;^'ll^^(^^-lb^m^a^^tiiu^^^^)liio)d3-jd-(2-metylo-4-tia/olilo)metylo]-4-piperydynylo]-1 -propanonu.
Mieszaninę 250 mg (0,87 mmol) tytułowego związku z przykładu 10,160 mg (0,87 mmol) 2-metylo-4-chlorometylotiazolu i 0,36 ml (2,60 mmol) trietyloaminy ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Całość ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 10 ml wody. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, połączono ekstrakty octanowe, osuszono (Na2SO4) i odparowano otrzymując 0,27 g żółtej żywicy. Substancję tę poddano chromatografii na 10 g żelu krzemionkowego eluując mieszaniną 98:2 CHC13:CH30H. Odpowiednie frakcje połączono i odparowano otrzymując 100 mg (29%) związku tytułowego, żółtego bezpostaciowego ciała stałego.
(TLC: (10:1 CHC13:CH30H), Rf = 0,21.
H NMR (CDCb) 8 8,50 (s, 1H), 7,9 (6,87 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,0 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,0 (t, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,35 (m, 3H).
Widmo masowe: 399,2 (p), 287,2 (p-212, pik podstawowy), 223,1 (p-176,1), 193,1 (p-206,1), 176,0 (p-232), 112,0 (p-287), 71,0 (p-328).
Substancję tę rozpuszczono w octanie etylu i dodano do niej eterowy roztwór gazowego HCl. Powstały osad odsączono i przekrystalizowano z mieszaniny CH2Cl2 z eterem otrzymując 92 mg związku tytułowego Temperatura topnienia: 184 - 186°C.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (2)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny o wzorze 1Wzór 1O tl w którym jeden z R , R'i łańcuch boczny zawierający grupę -C-jest przełączony do atomu węgla w tiazolu, R1 oznacza grupę 1-(2-metylo-4-tiazolilo)-metylową, Rz i R3 wybrane są niezależnie spośród atomu wodoru i grupy (Ci-Cójalkilowej, n jest liczbą całkowitą od 1 do 4, każde q wynosi niezależnie 1 lub 2, pod warunkiem, że każda grupa CHq, w której q wynosi 1, musi być połączona z jedną i tylko jedną grupą CHq, w której q wynosi 1, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2Wzór 2
- 2 3 w którym R , R', q i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R’L , w którym L oznacza grupę odszczepialną, a R1 ma wyżej podane znaczenie, w obecności zasady.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77128391A | 1991-10-03 | 1991-10-03 | |
PCT/US1992/007230 WO1993007140A1 (en) | 1991-10-03 | 1992-08-31 | Heteroaryl amines as novel acetyl cholinesterase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL171693B1 true PL171693B1 (pl) | 1997-06-30 |
Family
ID=25091318
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL92312751A PL171984B1 (pl) | 1991-10-03 | 1992-08-31 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazolo-lub benzoimidazolo-alkanopiperydyny PL PL PL PL PL |
PL92312752A PL171693B1 (pl) | 1991-10-03 | 1992-08-31 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny PL PL PL PL PL |
PL92303096A PL171669B1 (en) | 1991-10-03 | 1992-08-31 | Method of obtaining novel derivatives of heteroarylamine |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL92312751A PL171984B1 (pl) | 1991-10-03 | 1992-08-31 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazolo-lub benzoimidazolo-alkanopiperydyny PL PL PL PL PL |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL92303096A PL171669B1 (en) | 1991-10-03 | 1992-08-31 | Method of obtaining novel derivatives of heteroarylamine |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5574046A (pl) |
EP (1) | EP0606248B1 (pl) |
JP (1) | JP2546785B2 (pl) |
KR (1) | KR0170458B1 (pl) |
CN (1) | CN1035615C (pl) |
AP (1) | AP314A (pl) |
AT (1) | ATE235490T1 (pl) |
AU (1) | AU667053B2 (pl) |
BG (1) | BG61727B1 (pl) |
BR (1) | BR9206577A (pl) |
CA (1) | CA2119647C (pl) |
CZ (1) | CZ290807B6 (pl) |
DE (2) | DE69232976T2 (pl) |
DK (1) | DK0606248T3 (pl) |
EG (1) | EG21481A (pl) |
ES (1) | ES2193137T3 (pl) |
FI (1) | FI116939B (pl) |
HU (1) | HU225049B1 (pl) |
IL (1) | IL103274A (pl) |
IS (1) | IS1745B (pl) |
MA (1) | MA22672A1 (pl) |
MX (1) | MX9205678A (pl) |
NO (1) | NO308533B1 (pl) |
NZ (1) | NZ244601A (pl) |
OA (1) | OA09895A (pl) |
PH (1) | PH31290A (pl) |
PL (3) | PL171984B1 (pl) |
PT (1) | PT100917B (pl) |
RO (1) | RO112868B1 (pl) |
RU (1) | RU2100357C1 (pl) |
SG (1) | SG52618A1 (pl) |
TW (1) | TW263504B (pl) |
UA (1) | UA41290C2 (pl) |
UY (1) | UY23484A1 (pl) |
WO (1) | WO1993007140A1 (pl) |
ZA (1) | ZA927589B (pl) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5620973A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use |
EP0976404A3 (en) * | 1998-07-30 | 2001-06-27 | Pfizer Products Inc. | A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal |
US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
KR100648869B1 (ko) | 1998-09-30 | 2007-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 방광 배출력 개선제 |
CN1317276C (zh) * | 2000-09-29 | 2007-05-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途 |
IL154685A0 (en) * | 2000-10-20 | 2003-09-17 | Biovitrum Ab | 2-,3-,4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl) indoles and their use in therapy |
US20050215614A1 (en) * | 2002-10-15 | 2005-09-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles and their use as hcv inhibitors |
US20060014801A1 (en) * | 2002-11-22 | 2006-01-19 | The Johns Hopkins University | Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs |
AU2005244867A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | The Johns Hopkins University | Method for improving cognitive function by co-administration of a GABAB receptor antagonist and an acetylcholinesterase inhibitor |
EP1600447A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-11-30 | Neuropharma S.A.U. | Butyrylcholinesterase selective inhibitors |
BRPI0511874A (pt) | 2004-06-09 | 2008-01-15 | Glaxo Group Ltd | derivados da pirrolopiridina |
CA2590997A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Voyager Pharmaceutical Corporation | Leuprolide acetate and acetylcholinesterase inhibitors or nmda receptor antagonists for the treatment of alzheimer`s disease |
CN1808106B (zh) * | 2005-01-21 | 2010-11-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种用核磁共振筛选乙酰胆碱酯酶抑制剂的方法 |
KR101729340B1 (ko) * | 2008-08-12 | 2017-04-24 | 진판델 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 질환 위험 인자의 식별 방법 |
US8846315B2 (en) | 2008-08-12 | 2014-09-30 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Disease risk factors and methods of use |
CN101503414B (zh) * | 2009-03-04 | 2013-10-30 | 沈阳药科大学 | 噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用 |
NO2482815T3 (pl) * | 2009-10-02 | 2018-09-29 | ||
CA2789014C (en) | 2010-02-09 | 2019-01-15 | Michela Gallagher | Methods and compositions for improving cognitive function |
US9102666B2 (en) | 2011-01-10 | 2015-08-11 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and drug products for treating Alzheimer's disease |
WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
CN110128370A (zh) | 2013-01-29 | 2019-08-16 | 埃维克辛公司 | 抗炎症和抗肿瘤的2-氧代噻唑类和2-氧代噻吩类化合物 |
US11160785B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-11-02 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
EP3827820A1 (en) | 2013-03-15 | 2021-06-02 | The Johns Hopkins University | Brivaracetam for improving cognitive function |
CN103333163A (zh) * | 2013-07-09 | 2013-10-02 | 广州中医药大学 | 一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法和应用 |
GB201413695D0 (en) | 2014-08-01 | 2014-09-17 | Avexxin As | Compound |
BR112017025031B1 (pt) | 2015-05-22 | 2023-03-21 | Agenebio, Inc | Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam |
GB201604318D0 (en) | 2016-03-14 | 2016-04-27 | Avexxin As | Combination therapy |
CN107141266B (zh) * | 2017-06-28 | 2019-04-09 | 佳木斯大学附属第一医院 | 一种用于治疗阿尔茨海默病的杂环化合物及其制备方法 |
CN115466211B (zh) * | 2022-06-09 | 2024-02-23 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一种n-苯基喹啉-4-胺类化合物及其应用 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL100127C (pl) * | 1954-04-28 | |||
FR2334358A1 (fr) * | 1975-12-12 | 1977-07-08 | Sogeras | Nouveaux medicaments derives de l'indole |
US4122265A (en) * | 1976-05-21 | 1978-10-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Derivatives of 3-phenylisoindole-1-carboxylic acid |
BE889931A (fr) * | 1980-08-12 | 1982-02-11 | Glaxo Group Ltd | Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments |
GB8615562D0 (en) * | 1986-06-25 | 1986-07-30 | Maggioni Farma | Aminoalcohols |
KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
IT1226100B (it) * | 1988-07-07 | 1990-12-10 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi. |
FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
US4908372A (en) * | 1988-10-13 | 1990-03-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles |
JP2969359B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1999-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
US5064840A (en) * | 1989-08-03 | 1991-11-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Anti-psychotic piperidylbenzimidazole compounds |
TW197442B (pl) * | 1990-02-08 | 1993-01-01 | Pfizer | |
US5116846A (en) * | 1990-03-28 | 1992-05-26 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs |
TW197435B (pl) * | 1990-11-22 | 1993-01-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
KR100269756B1 (ko) * | 1992-02-13 | 2000-10-16 | 슈테펜엘.네스비트 | 피페리디닐티아시클릭유도체(Piperidinyl Thiacyclic Derivatives) |
CA2092112A1 (en) * | 1992-03-23 | 1993-09-24 | Nobuyoshi Iwata | Indole and indazole derivatives, for the treatment and prophylaxis of cerebral disorders, their preparation and their use |
-
1992
- 1992-08-29 TW TW081106843A patent/TW263504B/zh active
- 1992-08-31 PL PL92312751A patent/PL171984B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 RO RO94-00533A patent/RO112868B1/ro unknown
- 1992-08-31 BR BR9206577A patent/BR9206577A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-08-31 JP JP5506442A patent/JP2546785B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-31 AT AT92918761T patent/ATE235490T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 CA CA002119647A patent/CA2119647C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-31 ES ES92918761T patent/ES2193137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 DE DE69232976T patent/DE69232976T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-31 DE DE9290112U patent/DE9290112U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 HU HU9400952A patent/HU225049B1/hu unknown
- 1992-08-31 WO PCT/US1992/007230 patent/WO1993007140A1/en active IP Right Grant
- 1992-08-31 PL PL92312752A patent/PL171693B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 AU AU25196/92A patent/AU667053B2/en not_active Ceased
- 1992-08-31 SG SG1996006904A patent/SG52618A1/en unknown
- 1992-08-31 CZ CZ1994785A patent/CZ290807B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 KR KR1019940701066A patent/KR0170458B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 EP EP92918761A patent/EP0606248B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 UA UA94005424A patent/UA41290C2/uk unknown
- 1992-08-31 DK DK92918761T patent/DK0606248T3/da active
- 1992-08-31 US US08/211,044 patent/US5574046A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 RU RU9494019972A patent/RU2100357C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 PL PL92303096A patent/PL171669B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-09-07 AP APAP/P/1992/000421A patent/AP314A/en active
- 1992-09-15 PH PH44935A patent/PH31290A/en unknown
- 1992-09-24 IL IL10327492A patent/IL103274A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-25 IS IS3919A patent/IS1745B/is unknown
- 1992-09-30 CN CN92112079A patent/CN1035615C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-30 EG EG58192A patent/EG21481A/xx active
- 1992-10-01 PT PT100917A patent/PT100917B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 MX MX9205678A patent/MX9205678A/es unknown
- 1992-10-02 MA MA22956A patent/MA22672A1/fr unknown
- 1992-10-02 UY UY23484A patent/UY23484A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 ZA ZA927589A patent/ZA927589B/xx unknown
- 1992-10-02 NZ NZ244601A patent/NZ244601A/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-18 OA OA60484A patent/OA09895A/en unknown
- 1994-03-30 NO NO941179A patent/NO308533B1/no unknown
- 1994-03-31 FI FI941518A patent/FI116939B/fi active IP Right Grant
- 1994-03-31 BG BG98689A patent/BG61727B1/bg unknown
-
1997
- 1997-10-24 US US08/957,639 patent/US6124321A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-11 US US09/438,712 patent/US6303633B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-23 US US09/935,903 patent/US20020049210A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL171693B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiazoloalkanonopiperydyny PL PL PL PL PL | |
US4788191A (en) | 1,3-dithiolano-, 1,4-dithiino- and 1,4-dithiepino[2,3-C]pyrrole derivatives, their production and use | |
US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
HU198916B (en) | Process for producing new thiazol derivatives active for the colinerg systhem and pharmaceutical compositions containing them | |
US4066648A (en) | Isochroman derivatives | |
JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
JPH0283375A (ja) | 2−置換ピペラジニル−2−(1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)酢酸誘導体 | |
HU211961A9 (en) | 4-desoxy-4-epipodophyllotoxin derivatives and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
RU2054007C1 (ru) | Производные пиранобензоксадиазола или их фармацевтически приемлемые соли. | |
CZ51694A3 (en) | Benzoxazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition in which said derivatives are comprised | |
US5180746A (en) | Aralkylamine compounds | |
US4447439A (en) | 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
AU633973B2 (en) | Novel substituted alkyl piperidines and their use as inhibitors of cholesterol synthesis | |
CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
US5075317A (en) | Spirofurane derivatives | |
US5965574A (en) | Heteroaryl amines as novel acetylcholinesterase inhibitors | |
EP1313703B1 (en) | Prodrugs to nmda receptor ligands | |
EP0039919B1 (en) | Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity | |
US4762927A (en) | Indene compounds | |
EP0401779B1 (en) | 4,5,5a,6-Tetrahydro-3H-isoxazolo (5,4,3-kl)acridines derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
JPH0357903B2 (pl) | ||
US4866176A (en) | 8-Piperazinyl-1,7-naphthyridine derivative having pharmaceutical activity | |
FI113869B (fi) | Menetelmä 5,7-dihydro-3-[2-(1-bentsyylipiperidin-4-yyli)etyyli]-6H-pyrrolo[4,5-f]-1,2-bentsioksatsol-6-onin valmistamiseksi | |
JPH02212472A (ja) | ジフエニルメトキシエチルピペリジン誘導体 | |
JPH024791A (ja) | ピラノベンゾトリアゾール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080831 |