JP2546785B2 - 新規なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としてのヘテロアリールアミン - Google Patents
新規なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としてのヘテロアリールアミンInfo
- Publication number
- JP2546785B2 JP2546785B2 JP5506442A JP50644293A JP2546785B2 JP 2546785 B2 JP2546785 B2 JP 2546785B2 JP 5506442 A JP5506442 A JP 5506442A JP 50644293 A JP50644293 A JP 50644293A JP 2546785 B2 JP2546785 B2 JP 2546785B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- piperidinyl
- phenylmethyl
- propanone
- methyl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、下記の式Ｉのヘテロアリールアミン類、及
び薬学的に受け入れられるこれらの化合物の塩に関す
る。式Ｉの化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害
剤であり、痴呆及びアルツハイマー症の患者の記憶の改
善に有用である。
び薬学的に受け入れられるこれらの化合物の塩に関す
る。式Ｉの化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害
剤であり、痴呆及びアルツハイマー症の患者の記憶の改
善に有用である。
アルツハイマー症は、記憶を含めた認識機能において
基本的役割を演じる基底前脳のコリン作用性ニューロン
の変性に関連している。ベッカー（Becker）他のDrug D
evelopment Research、12、pp.163−195（1988）所載論
文を参照のこと。こうした変性の結果、この病気の患者
は、アセチルコリン合成、コリンアセチルトランスフェ
ラーゼ活性、アセチルコリンエステラーゼ活性、及びコ
リン摂取の著しい低下を示す。
基本的役割を演じる基底前脳のコリン作用性ニューロン
の変性に関連している。ベッカー（Becker）他のDrug D
evelopment Research、12、pp.163−195（1988）所載論
文を参照のこと。こうした変性の結果、この病気の患者
は、アセチルコリン合成、コリンアセチルトランスフェ
ラーゼ活性、アセチルコリンエステラーゼ活性、及びコ
リン摂取の著しい低下を示す。
アセチルコリントランスフェラーゼ阻害剤は、コリン
作動性活性の向上に有効であり、アルツハイマー症患者
の記憶の改善に有用なことが知られている。これらの化
合物は、アセチルコリンエステラーゼ酵素を阻害するこ
とにより、脳における神経伝達物質アセチルコリンのレ
ベルを上昇させ、したがって記憶を改善する。ベッカー
他の上掲論文は、コリンエステラーゼ阻害後の挙動変化
が、脳中のアセチルコリンの予想ピーク・レベルと合致
すると思われると報告している。また、既知の３種のア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤である、フィゾスチグ
ミン、メトリフォネート、テトラヒドロアミノアクリジ
ンの効力についても論じている。
作動性活性の向上に有効であり、アルツハイマー症患者
の記憶の改善に有用なことが知られている。これらの化
合物は、アセチルコリンエステラーゼ酵素を阻害するこ
とにより、脳における神経伝達物質アセチルコリンのレ
ベルを上昇させ、したがって記憶を改善する。ベッカー
他の上掲論文は、コリンエステラーゼ阻害後の挙動変化
が、脳中のアセチルコリンの予想ピーク・レベルと合致
すると思われると報告している。また、既知の３種のア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤である、フィゾスチグ
ミン、メトリフォネート、テトラヒドロアミノアクリジ
ンの効力についても論じている。
共に本願と同一の譲受人に譲渡された、1991年１月10
日出願の米国特許出願No.07/639614号及び1991年３月28
日出願の米国特許出願第07/676918号も、アセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤であるヘテロアリールアミンを言
及している。
日出願の米国特許出願No.07/639614号及び1991年３月28
日出願の米国特許出願第07/676918号も、アセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤であるヘテロアリールアミンを言
及している。
発明の概要 本発明は、下記の式Ｉの化合物に関する。
上式において、R2、R3及び を含む側鎖のひとつは、任意に、Ａ環の一員とせず、Ｂ
環のアステリスクで示した炭素原子に結合することもで
きる。
環のアステリスクで示した炭素原子に結合することもで
きる。
Ａ環は、ベンゾ、チエノ、ピリド、ピラジノ、ピリミ
ド、フラノ、セレノ、ピロロ、チアゾロ又はイミダゾロ
である。
ド、フラノ、セレノ、ピロロ、チアゾロ又はイミダゾロ
である。
R1は、フェニル、フェニル−（C1−C6）アルキル、シ
ンナミルまたはヘテロアリールメチルであり、前記ヘテ
ロアリールメチル基のヘテロアリール部分はイミダゾ
ロ、チアゾロ、チエノ、ピリド、及びイソキサゾロから
選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリール部分
は、任意に（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ
及びハロゲンから独立に選択した１個または２個の置換
基で置換されてもよい。
ンナミルまたはヘテロアリールメチルであり、前記ヘテ
ロアリールメチル基のヘテロアリール部分はイミダゾ
ロ、チアゾロ、チエノ、ピリド、及びイソキサゾロから
選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリール部分
は、任意に（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ
及びハロゲンから独立に選択した１個または２個の置換
基で置換されてもよい。
R2とR3は、水素、（C1−C6）アルコキシ、（C1−C6）
アルキル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、フェニル、ベ
ンジル、ハロ、ニトロ、シアノ、COOR4、CONHR4、NR
4R5、NR4COR5又はSOpCH2−フェニル基から独立に選択さ
れ、前記（C1−C6）アルキル基は、任意に、１個ないし
３個のフッ素原子で置換されていてもよく、ｐは０、
１、または２である。
アルキル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、フェニル、ベ
ンジル、ハロ、ニトロ、シアノ、COOR4、CONHR4、NR
4R5、NR4COR5又はSOpCH2−フェニル基から独立に選択さ
れ、前記（C1−C6）アルキル基は、任意に、１個ないし
３個のフッ素原子で置換されていてもよく、ｐは０、
１、または２である。
あるいは、R2とR3が隣接する炭素原子に結合して、そ
れらが結合している炭素と共に、炭素、窒素または酸素
を環の成員原子とする五員環または六員環（たとえば、
メチレンジオキシ環、エチレンジオキシ環、ラタクタム
環）を形成するものでもよい。
れらが結合している炭素と共に、炭素、窒素または酸素
を環の成員原子とする五員環または六員環（たとえば、
メチレンジオキシ環、エチレンジオキシ環、ラタクタム
環）を形成するものでもよい。
R4とR5は、水素及び（C1−C6）アルキルから独立に選
択されるか、あるいはR4とR5が前記NR4R5の一部である
ときは、任意に、それらが結合している窒素と共に、環
の１つの原子が窒素でその他の原子が炭素、酸素または
窒素である四員環ないし八員環を形成し、あるいはR4と
R5が前記NR4COR5の一部であるときは、任意に、それら
が結合している窒素及び炭素と共に、四員ないし八員ラ
クタム環を形成してもよい。
択されるか、あるいはR4とR5が前記NR4R5の一部である
ときは、任意に、それらが結合している窒素と共に、環
の１つの原子が窒素でその他の原子が炭素、酸素または
窒素である四員環ないし八員環を形成し、あるいはR4と
R5が前記NR4COR5の一部であるときは、任意に、それら
が結合している窒素及び炭素と共に、四員ないし八員ラ
クタム環を形成してもよい。
Ｘは窒素またはCHである。
Ｙは酸素、イオウまたはNR6である。
R6は、水素、（C1−C6）アルキル、CO（C1−C6）アル
キルまたはSO2−フェニルであり、前記SO2−フェニルの
フェニル部分は、任意に、（C1−C4）アルキルから独立
に選択した１個ないし５個の置換基で置換されているも
のでもよい。
キルまたはSO2−フェニルであり、前記SO2−フェニルの
フェニル部分は、任意に、（C1−C4）アルキルから独立
に選択した１個ないし５個の置換基で置換されているも
のでもよい。
ｎは１ないし４の整数である。
各ｑは、独立に１または２である。
Ｚは、酸素またはイオウである。
ただし、ｑ＝１であるCHq基は、ｑ＝１である他のた
だ１個のCHq基に付加していなければならない。
だ１個のCHq基に付加していなければならない。
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸
付加塩にも関するものである。このような薬学的に許容
される酸付加塩の例としては、塩酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、
サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンス
ルホン酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデ
ル酸の塩がある。
付加塩にも関するものである。このような薬学的に許容
される酸付加塩の例としては、塩酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、
サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンス
ルホン酸、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデ
ル酸の塩がある。
本発明はさらに、アセチルコリンエステラーゼを阻害
するのに効力のある式Ｉの化合物または薬学的に許容さ
れるその酸付加塩のある量を哺乳動物に投与することか
ら成る、哺乳動物におけるアセチルコリンエステラーゼ
を阻害する方法に関する。
するのに効力のある式Ｉの化合物または薬学的に許容さ
れるその酸付加塩のある量を哺乳動物に投与することか
ら成る、哺乳動物におけるアセチルコリンエステラーゼ
を阻害する方法に関する。
本発明はさらに、記憶の改善またはアルツハイマー症
の治療または予防に効力のある、式Ｉの化合物または薬
学的に許容されるその酸付加塩のある量を哺乳動物に投
与することから成る、哺乳動物における記憶を改善しま
たはアルツハイマー病を治療または予防する方法に関す
る。
の治療または予防に効力のある、式Ｉの化合物または薬
学的に許容されるその酸付加塩のある量を哺乳動物に投
与することから成る、哺乳動物における記憶を改善しま
たはアルツハイマー病を治療または予防する方法に関す
る。
「哺乳動物」の語は、ここではヒトを含むものとす
る。
る。
「ハロ」の語は、ここではクロロ、ブロまたはフルオ
ロを含むものとする。
ロを含むものとする。
本発明の好ましい化合物は、次式の化合物である。
上式で、ＸはCH、CCH3、CCH2CH3またはＮであり、ＹはN
H、NCH3、NCH2CH3、Ｓ、ＯまたはNSO2C6H5であり、R2と
R3は、（C1−C4）アルキル、クロロ、フルオロ、メトキ
シ、アミノ及び からなる群から独立に選択するものであるか、あるいは
R2とR3はそれらが結合している炭素と共にγ−ラクタム
環を形成し、R1はベンジル、メトキシベンジル、フルオ
ロベンジルまたは次式の基である。
H、NCH3、NCH2CH3、Ｓ、ＯまたはNSO2C6H5であり、R2と
R3は、（C1−C4）アルキル、クロロ、フルオロ、メトキ
シ、アミノ及び からなる群から独立に選択するものであるか、あるいは
R2とR3はそれらが結合している炭素と共にγ−ラクタム
環を形成し、R1はベンジル、メトキシベンジル、フルオ
ロベンジルまたは次式の基である。
上式で、Ｗは水素（C1−C6）アルキル、フェニルまたは
ベンジル基である。
ベンジル基である。
本発明の具体的な好ましい化合物は、以下のとおりで
ある。
ある。
１−（２−メチル−1H−ベンズイミダゾール−５−イ
ル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］−１−プロパノン、 １−（２−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−５−
イル）−３−［１（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］−１−プロパノン、 １−（１−エチル−２−メチル−1H−ベンズイミダゾ
ール−５−イル）−３−［−１（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル−３−［１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロ
パノン、 １−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル−３−［１
−［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］−４−ピ
ペリジニル］−１−プロパノン、 １−（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）
−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
−１−プロパノン、 １−（６−メチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）
−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
−１−プロパノン、 １−（３、５−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−
イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル］−１−プロパノン、 １−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン、 １−（ベンゾフラン−２−イル）−３−［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（１−フェニルスルホニル−６−メチル−インド
ル−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（６−メチルインドル−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン、 １−（１−フェニルスルホニル−５−アミノインドル
−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピ
ペリジニル］−１−プロパノン、 １−（５−アミノインドル−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン、 １−（５−アセチルアミノインドル−２−イル）−３
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１
−プロパノン。
ル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］−１−プロパノン、 １−（２−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−５−
イル）−３−［１（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］−１−プロパノン、 １−（１−エチル−２−メチル−1H−ベンズイミダゾ
ール−５−イル）−３−［−１（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル−３−［１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロ
パノン、 １−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル−３−［１
−［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］−４−ピ
ペリジニル］−１−プロパノン、 １−（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）
−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
−１−プロパノン、 １−（６−メチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）
−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
−１−プロパノン、 １−（３、５−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−
イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル］−１−プロパノン、 １−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン、 １−（ベンゾフラン−２−イル）−３−［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（１−フェニルスルホニル−６−メチル−インド
ル−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（６−メチルインドル−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン、 １−（１−フェニルスルホニル−５−アミノインドル
−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピ
ペリジニル］−１−プロパノン、 １−（５−アミノインドル−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン、 １−（５−アセチルアミノインドル−２−イル）−３
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１
−プロパノン。
本発明の他の化合物の例としては、次のものがある。
１−（６−キノリル）−３−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（５−インドリル）−３−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（５−ベンズチエニル）−３−［１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（６−キナゾリル）−３−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（６−ベンズオキサゾリル）−３−［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（５−ベンゾフラニル）−３−［１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（５−メチルベンズイミダゾル−２−イル）−３
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１
−プロパノン、 １−（６−メチルベンズイミダゾル−２−イル）−３
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１
−プロパノン、 １−（５−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−
１−プロパノン、 １−（５−アザインドル−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン、 １−（６−アザベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１
−プロパノン、 １−（1H−２−イキソピロロ［２′、３′、５、６］
ベン［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（６−メチルベンゾチアゾル−２−イル）−３−
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−
プロパノン、 １−（６−メトキシインドル−２−イル）−３−［１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロ
パノン、 １−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）
−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
−１−プロパノン、 １−（６−アセチルアミノベンゾ［ｂ］チエン−２−
イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル］−１−プロパノン。
ル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（５−インドリル）−３−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（５−ベンズチエニル）−３−［１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（６−キナゾリル）−３−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（６−ベンズオキサゾリル）−３−［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（５−ベンゾフラニル）−３−［１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（５−メチルベンズイミダゾル−２−イル）−３
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１
−プロパノン、 １−（６−メチルベンズイミダゾル−２−イル）−３
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１
−プロパノン、 １−（５−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−
１−プロパノン、 １−（５−アザインドル−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン、 １−（６−アザベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３
−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１
−プロパノン、 １−（1H−２−イキソピロロ［２′、３′、５、６］
ベン［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（６−メチルベンゾチアゾル−２−イル）−３−
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−
プロパノン、 １−（６−メトキシインドル−２−イル）−３−［１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロ
パノン、 １−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）
−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
−１−プロパノン、 １−（６−アセチルアミノベンゾ［ｂ］チエン−２−
イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル］−１−プロパノン。
１−（５−アセチルアミノベンゾ［ｂ］チエン−２−
イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル］−１−プロパノン。
イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル］−１−プロパノン。
上記の式Ｉには、１個または複数の水素原子、窒素原
子または炭素原子がその同位体（たとえば三重水素、炭
素14または窒素15同位体）で置換されている点以外は上
記と同一の化合物も包含される。このような化合物は、
代謝薬動学的研究及び結合分析における研究診断手段と
して有用である。
子または炭素原子がその同位体（たとえば三重水素、炭
素14または窒素15同位体）で置換されている点以外は上
記と同一の化合物も包含される。このような化合物は、
代謝薬動学的研究及び結合分析における研究診断手段と
して有用である。
式Ｉの化合物は光学中心をもつことがあり、したがっ
て異なる異性体の形で生じることがある。本発明は、式
Ｉで表されるそのような化合物の異性体をそれらの混合
物も含めてすべて包含するものである。
て異なる異性体の形で生じることがある。本発明は、式
Ｉで表されるそのような化合物の異性体をそれらの混合
物も含めてすべて包含するものである。
発明の詳細な説明 式Ｉで表される化合物の製造方法を、下記の反応様式
に示す。別段の指摘がない限り、以下の反応様式及び議
論では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、ｎ、ｑ、ｐ、Ｘ、
Ｙ、Ｚ及び構造式Ｉは上記に定義した通りである。
に示す。別段の指摘がない限り、以下の反応様式及び議
論では、R1、R2、R3、R4、R5、R6、ｎ、ｑ、ｐ、Ｘ、
Ｙ、Ｚ及び構造式Ｉは上記に定義した通りである。
記号＊（アステリスク）が反応様式中のいくつかの構
造中に出てくるが、これはそれがついている各構造につ
いて、 を含む側鎖が、任意に、Ａ環の成員ではなくアステリス
クで指定した炭素原子に結合されていてもよいことを表
す。
造中に出てくるが、これはそれがついている各構造につ
いて、 を含む側鎖が、任意に、Ａ環の成員ではなくアステリス
クで指定した炭素原子に結合されていてもよいことを表
す。
以下の議論で引用するあらゆる論文、著書、特許及び
特許出願は、参照により本明細書に含まれる。
特許出願は、参照により本明細書に含まれる。
様式Ｉは、Ｚが酸素であり、 を含む側鎖がＢ環のアステリスクで示した炭素原子に結
合している、式Ｉの化合物（以下では、式Ｉ−Ａの化合
物と称する）の製造方法を示す。
合している、式Ｉの化合物（以下では、式Ｉ−Ａの化合
物と称する）の製造方法を示す。
式II及びIIIで表される出発物質は、市販されている
かあるいは文献に報告された合成法によって得ることが
できる。（J.Med. Chem ., 33, 2777 （1990）; Tetrah
edron Letters, 30, 6117 （1989）；Eur. J, Med. Che
m., 25, 191 （1990）；Heterocycles , 29， 849 （1989）; J. Org. Chem.,4
7, 757 （1982）; J. Org. Chem.,54, 4350 （1989）;
Tetrahedron，44, 3195 （1988）; Zur. J. Med. Chem.
& Chim. Ther.,21, 223 （1986）; Chem. Ber., 88, 3
4 （1954）; Teirahedron, 28, 2553 （1972）; J. Che
m. Soc. （Ｃ）, 1733 （1968）;United States Patene
4,902,694; J. Heterocyclic Chem.,25, 1271 （198
8）; Bull. Chem. Soc. Jpn.,58, 785 （1986）; J. In
d. Chem.Soc.，12, 561 （1975）; Synthetic Communic
ations， 14 947 （1984参照）。
かあるいは文献に報告された合成法によって得ることが
できる。（J.Med. Chem ., 33, 2777 （1990）; Tetrah
edron Letters, 30, 6117 （1989）；Eur. J, Med. Che
m., 25, 191 （1990）；Heterocycles , 29， 849 （1989）; J. Org. Chem.,4
7, 757 （1982）; J. Org. Chem.,54, 4350 （1989）;
Tetrahedron，44, 3195 （1988）; Zur. J. Med. Chem.
& Chim. Ther.,21, 223 （1986）; Chem. Ber., 88, 3
4 （1954）; Teirahedron, 28, 2553 （1972）; J. Che
m. Soc. （Ｃ）, 1733 （1968）;United States Patene
4,902,694; J. Heterocyclic Chem.,25, 1271 （198
8）; Bull. Chem. Soc. Jpn.,58, 785 （1986）; J. In
d. Chem.Soc.，12, 561 （1975）; Synthetic Communic
ations， 14 947 （1984参照）。
様式１を参照すると、式IIの化合物を式IIIの適当な
化合物と塩基の存在下で反応させて対応する式IVの化合
物を形成する。この反応は通常、反応にに不活性な適当
な溶媒中で約−78℃から大体室温まで、好ましくは約−
78℃から約０℃までの温度で行う。適当な溶媒として
は、テトラヒドロフラン（THF）、エーテル、トルエ
ン、塩化メチレン、ベンゼン、ジオキサンがある。適当
な塩基としては、リチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイ
ソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−BuLi）、ｓ−ブ
チルリチウム（ｓ−BuLi）、ｔ−ブチルリチウム（ｔ−
BuLi）がある。
化合物と塩基の存在下で反応させて対応する式IVの化合
物を形成する。この反応は通常、反応にに不活性な適当
な溶媒中で約−78℃から大体室温まで、好ましくは約−
78℃から約０℃までの温度で行う。適当な溶媒として
は、テトラヒドロフラン（THF）、エーテル、トルエ
ン、塩化メチレン、ベンゼン、ジオキサンがある。適当
な塩基としては、リチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイ
ソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−BuLi）、ｓ−ブ
チルリチウム（ｓ−BuLi）、ｔ−ブチルリチウム（ｔ−
BuLi）がある。
次いで、前記のステップで形成された式IVの化合物を
酸化剤と反応させて、対応する式Ｉ−Ａの化合物に変換
する。使用できる酸化剤の例としては、二酸化マンガ
ン、三酸化クロム、二酸化セレンがあり、二酸化マンガ
ンが好ましい。一般にこの酸化は、反応に不活性な溶媒
中で、大体室温から約80℃まで、好ましくは約50℃から
約80℃までの温度で行う。適当な溶媒の例としては、塩
化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、ト
ルエンがあり、塩化メチレンまたはベンゼンが好まし
い。
酸化剤と反応させて、対応する式Ｉ−Ａの化合物に変換
する。使用できる酸化剤の例としては、二酸化マンガ
ン、三酸化クロム、二酸化セレンがあり、二酸化マンガ
ンが好ましい。一般にこの酸化は、反応に不活性な溶媒
中で、大体室温から約80℃まで、好ましくは約50℃から
約80℃までの温度で行う。適当な溶媒の例としては、塩
化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、ト
ルエンがあり、塩化メチレンまたはベンゼンが好まし
い。
様式２は、Ｚが酸素であり、ｎが２、３または４であ
る式Ｉの化合物（以下では、式Ｉ−Ａ′の化合物と称す
る）、及びｎが２、３または４であり、（CHq)n基が少
なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、式Ｉの化合
物（以下では、式Ｉ−Ｂの化合物と称する）の製造方法
を示す。様式２を参照すると、式Ｖ及びVIで表される出
発物質は、市販されているか、あるいは文献の記載に従
って製造することができる。（J. Org. Chem.,54, 4350
（1989）; Tetrahedron, 44, 3195 （1988）；Chem. Pharm. Bull ., 39, 181 （1991）; Chem. Ber.,
119, 2069 （1986）; J. Ind. Chem Soc., 12, 561 （1
975）参照）。
る式Ｉの化合物（以下では、式Ｉ−Ａ′の化合物と称す
る）、及びｎが２、３または４であり、（CHq)n基が少
なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、式Ｉの化合
物（以下では、式Ｉ−Ｂの化合物と称する）の製造方法
を示す。様式２を参照すると、式Ｖ及びVIで表される出
発物質は、市販されているか、あるいは文献の記載に従
って製造することができる。（J. Org. Chem.,54, 4350
（1989）; Tetrahedron, 44, 3195 （1988）；Chem. Pharm. Bull ., 39, 181 （1991）; Chem. Ber.,
119, 2069 （1986）; J. Ind. Chem Soc., 12, 561 （1
975）参照）。
様式２に示すように、式Ｖの化合物を式VIのアルデヒ
ドと塩基の存在下で反応させて、対応する式VIIの化合
物を形成する。この反応に適した塩基としては、水素化
ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、ピペリジン、ピロリジン、リチウムジイソプロピル
アミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチル
リチウム、ｓ−ブチルリチウムがある。この反応は通
常、THF、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジオキサン、
トルエン、塩化メチレン、エーテルなどの反応に不活性
な溶媒中で行い、エーテルまたはトルエンが好ましい。
反応温度は、約−78℃から約40℃までの範囲でよく、約
−78℃から約０℃までが好ましい。
ドと塩基の存在下で反応させて、対応する式VIIの化合
物を形成する。この反応に適した塩基としては、水素化
ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、ピペリジン、ピロリジン、リチウムジイソプロピル
アミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチル
リチウム、ｓ−ブチルリチウムがある。この反応は通
常、THF、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジオキサン、
トルエン、塩化メチレン、エーテルなどの反応に不活性
な溶媒中で行い、エーテルまたはトルエンが好ましい。
反応温度は、約−78℃から約40℃までの範囲でよく、約
−78℃から約０℃までが好ましい。
式Ｖの化合物と式VIの化合物の反応をナトリウムまた
はカリウムの（C1−C5）アルコキシの存在下で行う場
合、溶媒としてトルエン、DMF、THFまたは塩化メチレン
を（C1−C4）アルコールと共にまたはそれなしで使用す
ることが好ましく、約−40℃から80℃の温度で反応を行
うことが好ましく、約０℃から大体室温までがより好ま
しい。
はカリウムの（C1−C5）アルコキシの存在下で行う場
合、溶媒としてトルエン、DMF、THFまたは塩化メチレン
を（C1−C4）アルコールと共にまたはそれなしで使用す
ることが好ましく、約−40℃から80℃の温度で反応を行
うことが好ましく、約０℃から大体室温までがより好ま
しい。
こうして形成した式VIIの化合物を脱離反応にかける
と、対応する式Ｉ−Ｂの化合物が得られる。この脱離は
通常、式VIIの化合物を、式VIIの水酸基と反応したとき
離脱基を形成することのできる試薬と、塩基の存在下で
反応させることによって行う。適当な試薬には、無水酢
酸、R7SO2Cl、R7COCl、R7OCOCl、R7NCOがあり、R7は（C
1−C4）のアルキルまたはフェニル基、あるいは任意に
それを（C1−C6）アルキル、（C1−C4）アルコキシまた
はニトロで置換したものから選択する。適当な塩基の例
としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジアザビシクロウンデカン（DBU）、ジアザビシ
クロノナノンがある。溶媒は、反応に不活性などんな溶
媒でもよい（たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、
THF、トリエン）。反応温度は約０℃から約60℃までの
範囲でよく、約０℃から大体室温までが好ましい。
と、対応する式Ｉ−Ｂの化合物が得られる。この脱離は
通常、式VIIの化合物を、式VIIの水酸基と反応したとき
離脱基を形成することのできる試薬と、塩基の存在下で
反応させることによって行う。適当な試薬には、無水酢
酸、R7SO2Cl、R7COCl、R7OCOCl、R7NCOがあり、R7は（C
1−C4）のアルキルまたはフェニル基、あるいは任意に
それを（C1−C6）アルキル、（C1−C4）アルコキシまた
はニトロで置換したものから選択する。適当な塩基の例
としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジアザビシクロウンデカン（DBU）、ジアザビシ
クロノナノンがある。溶媒は、反応に不活性などんな溶
媒でもよい（たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、
THF、トリエン）。反応温度は約０℃から約60℃までの
範囲でよく、約０℃から大体室温までが好ましい。
別法として、式VIIの適当な化合物をバーギス・イン
ナー（Burgess Inner）塩と反応させて式Ｉ−Ｂの化合
物を製造することもできる。バーギス・インナー塩は、
J. Amer. Chem. Soc.,90, 4744 （1968）の記載に従っ
てクロロスルホニルイソシアネート、メタノール及びト
リエチルアミンから製造することができる。一般にこの
反応は、THF、エーエル、ベンゼン、トルエン、ジオキ
サンなどの不活性溶媒、好ましくはTHF中で大体室温か
ら溶媒の還流温度までの、好ましくは約50℃から約80℃
までの温度で行う。
ナー（Burgess Inner）塩と反応させて式Ｉ−Ｂの化合
物を製造することもできる。バーギス・インナー塩は、
J. Amer. Chem. Soc.,90, 4744 （1968）の記載に従っ
てクロロスルホニルイソシアネート、メタノール及びト
リエチルアミンから製造することができる。一般にこの
反応は、THF、エーエル、ベンゼン、トルエン、ジオキ
サンなどの不活性溶媒、好ましくはTHF中で大体室温か
ら溶媒の還流温度までの、好ましくは約50℃から約80℃
までの温度で行う。
次いで、上記のステップで形成された式Ｉ−Ｂの化合
物の水素添加によって、対応する式Ｉ−Ａ′の化合物を
製造する。一般にこの水素添加は、二酸化白金または炭
素上のパラジウムを使って、約30psiから約50psiまでの
圧力で行う。反応に不活性な適当な溶媒としては、TH
F、メタノール、エタノール、酢酸エチルおよびこれら
の混合物があり、エタノールとTHFとの混合物またはエ
タノールと酢酸エチルとの混合物が好ましい。反応温度
は、約０℃から約60℃までの範囲でよく、大体室温が好
ましい。
物の水素添加によって、対応する式Ｉ−Ａ′の化合物を
製造する。一般にこの水素添加は、二酸化白金または炭
素上のパラジウムを使って、約30psiから約50psiまでの
圧力で行う。反応に不活性な適当な溶媒としては、TH
F、メタノール、エタノール、酢酸エチルおよびこれら
の混合物があり、エタノールとTHFとの混合物またはエ
タノールと酢酸エチルとの混合物が好ましい。反応温度
は、約０℃から約60℃までの範囲でよく、大体室温が好
ましい。
式Ｉ−Ｃ及び式Ｉ−Ｄで表される化合物の製造方法を
様式３に示す。式Ｉ−Ｃの化合物は、Ａ環がベンゾであ
り、ＹがNR6、R6が水素、Ｘが窒素、R3が水素であり、R
2がＢ環中のアステリスクで示した炭素原子に結合して
いる、式Ｉの化合物である。式Ｉ−Ｄの化合物は、Ａ環
がベンゾであり、ＹがNR6、R6が水素以外のもの、Ｘが
窒素、R3が水素であり、R2がＢ環中のアステリスクで示
した炭素原子に結合している、式Ｉの化合物である。
様式３に示す。式Ｉ−Ｃの化合物は、Ａ環がベンゾであ
り、ＹがNR6、R6が水素、Ｘが窒素、R3が水素であり、R
2がＢ環中のアステリスクで示した炭素原子に結合して
いる、式Ｉの化合物である。式Ｉ−Ｄの化合物は、Ａ環
がベンゾであり、ＹがNR6、R6が水素以外のもの、Ｘが
窒素、R3が水素であり、R2がＢ環中のアステリスクで示
した炭素原子に結合している、式Ｉの化合物である。
様式３を参照すると、様式２に示し、上記で反応ステ
ップＶ→VII→Ｉ−Ｂ→Ｉ−Ａ′に関して述べた手順を
使って、式IXの化合物を式Ｘのアルデヒドと反応させ
て、式IXの化合物を生成する。
ップＶ→VII→Ｉ−Ｂ→Ｉ−Ａ′に関して述べた手順を
使って、式IXの化合物を式Ｘのアルデヒドと反応させ
て、式IXの化合物を生成する。
得られた式XIIの化合物を、次に酸の存在下で環化さ
せると、対応する式Ｉ−Ｃの化合物が得られる。使用で
きる酸の例としては、酢酸、酢酸と（C1−C4）アルコー
ルとの混合物、塩酸、塩化水素で飽和させたエーテルが
ある。この反応は一般に、大体室温から約120℃までの
温度で行い、約60℃から約90℃までの温度が好ましい。
せると、対応する式Ｉ−Ｃの化合物が得られる。使用で
きる酸の例としては、酢酸、酢酸と（C1−C4）アルコー
ルとの混合物、塩酸、塩化水素で飽和させたエーテルが
ある。この反応は一般に、大体室温から約120℃までの
温度で行い、約60℃から約90℃までの温度が好ましい。
式Ｉ−Ｃの適当な化合物を式R6Lの化合物と反応させ
ることにより、式Ｉ−Ｃの化合物にR6基を付加して、対
応する式Ｉ−Ｄの化合物を得ることができる。ただし、
Ｌは離脱基である。この反応は通常、不活性な溶媒中
で、塩基の存在下で、約−78℃から大体溶媒の還流温度
までの温度で行う。適当な塩基としては、水素化ナトリ
ウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｔ−ブチルリチ
ウム、カリウム−ｔ−ブトキシドがある。適当な溶媒と
しては、THF、塩化メチレン、ベンゼン、エーテル、ト
ルエン、ジオキサンがある。この反応は、THF中で水素
化ナトリウムの存在下で、約０℃から約30℃までの温度
で行うことが好ましい。
ることにより、式Ｉ−Ｃの化合物にR6基を付加して、対
応する式Ｉ−Ｄの化合物を得ることができる。ただし、
Ｌは離脱基である。この反応は通常、不活性な溶媒中
で、塩基の存在下で、約−78℃から大体溶媒の還流温度
までの温度で行う。適当な塩基としては、水素化ナトリ
ウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｔ−ブチルリチ
ウム、カリウム−ｔ−ブトキシドがある。適当な溶媒と
しては、THF、塩化メチレン、ベンゼン、エーテル、ト
ルエン、ジオキサンがある。この反応は、THF中で水素
化ナトリウムの存在下で、約０℃から約30℃までの温度
で行うことが好ましい。
様式４は、Ｚがイオウである、式Ｉの化合物（以下で
は式Ｉ−Ｆの化合物と称する）の式Ｉ−Ｅの化合物から
の製造方法を示す。この変換は、式Ｉ−Ｅの化合物を、
ローソン（Lawesson）試薬（2,4−ビス（４−メトキシ
フェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスホエタン−2,4
−ジスルフィド）または五硫化リン（P2S5）と反応させ
ることによって実施する。通常この反応は、THF、アセ
トニトリル、クロロホルム、トルエンなど反応に不活性
な溶媒中で、大体室温から約110℃までの温度で行い、T
HFまたはトルエン中で約60℃から約80℃までの温度で行
うことが好ましい。
は式Ｉ−Ｆの化合物と称する）の式Ｉ−Ｅの化合物から
の製造方法を示す。この変換は、式Ｉ−Ｅの化合物を、
ローソン（Lawesson）試薬（2,4−ビス（４−メトキシ
フェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスホエタン−2,4
−ジスルフィド）または五硫化リン（P2S5）と反応させ
ることによって実施する。通常この反応は、THF、アセ
トニトリル、クロロホルム、トルエンなど反応に不活性
な溶媒中で、大体室温から約110℃までの温度で行い、T
HFまたはトルエン中で約60℃から約80℃までの温度で行
うことが好ましい。
R1ベンジル以外のものである式Ｉの化合物は、R1がベ
ンジルである対応する式Ｉの化合物（以下では、式Ｉ−
Ｇの化合物と称する）から、様式５に示し以下に述べる
ようにして製造することができる。
ンジルである対応する式Ｉの化合物（以下では、式Ｉ−
Ｇの化合物と称する）から、様式５に示し以下に述べる
ようにして製造することができる。
まず、式Ｉ−Ｇの化合物を、式 のクロロホルメートと反応させる。ただし、R9は−ClCH
CH3、−CH2CH3、または−CH2C6H5である。好ましい反応
試薬は１−クロロエチルクロロホルメートである。この
反応は対応する式XIVの化合物をもたらすが、一般に、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、THF、
トルエンなどの反応に不活性な溶媒中で、好ましくはト
ルエン中で、約60℃から約100℃まで、好ましくは約80
℃から約85℃までの温度で行う。
CH3、−CH2CH3、または−CH2C6H5である。好ましい反応
試薬は１−クロロエチルクロロホルメートである。この
反応は対応する式XIVの化合物をもたらすが、一般に、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、THF、
トルエンなどの反応に不活性な溶媒中で、好ましくはト
ルエン中で、約60℃から約100℃まで、好ましくは約80
℃から約85℃までの温度で行う。
こうして形成した式XIVの化合物を（C1−C4）アルコ
ール中で、好ましくはメタノールまたはエタノール中で
加熱すると、対応する式XVの化合物が得られる。反応温
度は約80℃から大体溶媒の還流温度までの範囲でよく、
大体溶媒の還流温度が好ましい。
ール中で、好ましくはメタノールまたはエタノール中で
加熱すると、対応する式XVの化合物が得られる。反応温
度は約80℃から大体溶媒の還流温度までの範囲でよく、
大体溶媒の還流温度が好ましい。
上記のステップで形成した式XVの化合物を、次に式R1
Lの化合物と塩基の存在下で反応させてアルキル化し、
こうして対応する式Ｉの化合物に変換する。ただしＬは
離脱基である。適当な離脱基の例としては、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、メシレート、トシレート、トリフレート
（OTf）がある。適当な塩基としては、ピリジン、トリ
エチルアミン、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム
があり、トリエチルアミンが好ましい。一般にこのアル
キル化は、塩化メチレン、DMFなどの反応に不活性な溶
媒中で、約０℃から約100℃まで、好ましくは大体室温
から約60℃までの温度で行う。
Lの化合物と塩基の存在下で反応させてアルキル化し、
こうして対応する式Ｉの化合物に変換する。ただしＬは
離脱基である。適当な離脱基の例としては、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、メシレート、トシレート、トリフレート
（OTf）がある。適当な塩基としては、ピリジン、トリ
エチルアミン、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム
があり、トリエチルアミンが好ましい。一般にこのアル
キル化は、塩化メチレン、DMFなどの反応に不活性な溶
媒中で、約０℃から約100℃まで、好ましくは大体室温
から約60℃までの温度で行う。
上記の各反応で、応力は臨界的ではない。約0.5気圧
から３気圧までの範囲の圧力が適当であり、大気圧（一
般に約１気圧）が都合上好ましい。また、好ましい温度
が特定の反応化合物によって変わる反応では、好ましい
温度は特定されない。このような反応では、特定の反応
物質に好ましい温度は、薄層クロマトグラフィを使って
反応を監視して決定することができる。
から３気圧までの範囲の圧力が適当であり、大気圧（一
般に約１気圧）が都合上好ましい。また、好ましい温度
が特定の反応化合物によって変わる反応では、好ましい
温度は特定されない。このような反応では、特定の反応
物質に好ましい温度は、薄層クロマトグラフィを使って
反応を監視して決定することができる。
本発明の化合物は、様々な方法で、たとえばカプセル
や錠剤として経口で、殺菌溶液や懸濁液として非経口的
に、溶液の形で静脈内に患者に投与することができる。
本発明の遊離塩基化合物は、薬学的に許容されるその酸
付加塩の形で処方し投与することもできる。
や錠剤として経口で、殺菌溶液や懸濁液として非経口的
に、溶液の形で静脈内に患者に投与することができる。
本発明の遊離塩基化合物は、薬学的に許容されるその酸
付加塩の形で処方し投与することもできる。
本発明の化合物の１日投与量は、平均的な成人では、
１日当り約１〜300mgの範囲にあり、１日１回または数
回に分割して投与することができる。
１日当り約１〜300mgの範囲にあり、１日１回または数
回に分割して投与することができる。
本発明の化合物は、溶液または懸濁液として非経口投
与する場合、（単位全重量に対して）少なくとも１重量
％、好ましくは約４〜70重量％の濃度で使用する。非経
口投与の１単位は、通常活性化合物を約５〜100mg含
む。
与する場合、（単位全重量に対して）少なくとも１重量
％、好ましくは約４〜70重量％の濃度で使用する。非経
口投与の１単位は、通常活性化合物を約５〜100mg含
む。
本発明の化合物は、不活性な希釈剤または食用の担体
と共に経口投与することもでき、またゼラチン・カブセ
ルに封入したり、錠剤に圧縮成型することもできる。こ
のような製剤は、活性化合物を少なくとも0.5％含まな
ければならないが、その濃度は、その形態に応じて（単
位全重量に対して）４〜70重量％の範囲で変えることが
できる。経口投与の１単位は、通常活性化合物を1.0〜3
00mg含む。
と共に経口投与することもでき、またゼラチン・カブセ
ルに封入したり、錠剤に圧縮成型することもできる。こ
のような製剤は、活性化合物を少なくとも0.5％含まな
ければならないが、その濃度は、その形態に応じて（単
位全重量に対して）４〜70重量％の範囲で変えることが
できる。経口投与の１単位は、通常活性化合物を1.0〜3
00mg含む。
本発明の化合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤
としての活性は、いくつかの標準的な生物学的または薬
理学的試験によって決定することができる。コリンエス
テラーゼ阻害を決定するための１つの手順は、エルマン
（Ellman）他の論文“A New and Rapid Colorimetric D
etermination of Acetylcholinesterase Activity",Bio
chem. Pharm. 1, 88,（1961）に記載されている。
としての活性は、いくつかの標準的な生物学的または薬
理学的試験によって決定することができる。コリンエス
テラーゼ阻害を決定するための１つの手順は、エルマン
（Ellman）他の論文“A New and Rapid Colorimetric D
etermination of Acetylcholinesterase Activity",Bio
chem. Pharm. 1, 88,（1961）に記載されている。
本発明を、以下の例によって例示する。ただし、本発
明はこれらの例の具体的詳細だけに限定されるものでは
ないことを理解されたい。融点は未補正である。プロト
ン核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）及びC13核磁気共鳴
スペクトル（C13NMR）はデウテロクロロホルム（CDC
l3）溶液について測定し、ピーク位置はテトラメチルシ
ラン（TMS）からのダウンフィールドppmで表した。ピー
ク形状は、次のように表す。ｓは１重項、ｄは二重項、
ｔは三重項、ｑは四重項、ｍは多重項、ｂはブロード・
ピーク。
明はこれらの例の具体的詳細だけに限定されるものでは
ないことを理解されたい。融点は未補正である。プロト
ン核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）及びC13核磁気共鳴
スペクトル（C13NMR）はデウテロクロロホルム（CDC
l3）溶液について測定し、ピーク位置はテトラメチルシ
ラン（TMS）からのダウンフィールドppmで表した。ピー
ク形状は、次のように表す。ｓは１重項、ｄは二重項、
ｔは三重項、ｑは四重項、ｍは多重項、ｂはブロード・
ピーク。
実施例１ １−［２−（５−メチルベンゾチエニル）］−３−
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２−
プロペン−１−オール ５−メチル−ベンゾチオフェン（356mg、2.4ミリモ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン（THF）10mlに溶かした
溶液を−10℃でｎ−ブチルリチウム（ｎ−BuLi）で処理
し、混合物を室温で30分間攪拌した。３−［４−（Ｎ−
ベンジルピペリジニル）］プロペナール（550mg、2.4ミ
リモル）を乾燥テトラヒドロフラン（THF）5mlに溶かし
た溶液を反応混合物に室温で加えた。30分間攪拌した
後、混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出し
た。有機層を乾燥し、濃縮すると、所望の生成物が750m
g（90％）得られた。
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２−
プロペン−１−オール ５−メチル−ベンゾチオフェン（356mg、2.4ミリモ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン（THF）10mlに溶かした
溶液を−10℃でｎ−ブチルリチウム（ｎ−BuLi）で処理
し、混合物を室温で30分間攪拌した。３−［４−（Ｎ−
ベンジルピペリジニル）］プロペナール（550mg、2.4ミ
リモル）を乾燥テトラヒドロフラン（THF）5mlに溶かし
た溶液を反応混合物に室温で加えた。30分間攪拌した
後、混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出し
た。有機層を乾燥し、濃縮すると、所望の生成物が750m
g（90％）得られた。
1H NMR(CDCl3) δ 1.3−2.1（m,7H）,2.3−2.5（m,3
H）,2.7−3.0（m,2H）,3.47（s,2H）,5,37（d,1H）,5.6
−5.8（m,2H）,7.0−7.7（m.9H）ppm。
H）,2.7−3.0（m,2H）,3.47（s,2H）,5,37（d,1H）,5.6
−5.8（m,2H）,7.0−7.7（m.9H）ppm。
実施例２ないし４のタイトル化合物も、実施例１で述
べたのと類似した方法で製造した。
べたのと類似した方法で製造した。
実施例２ １−［２−（６−メチル−ベンゾチエニル）］−３−
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２−
プロペン−１−オール 1H NMR(CDCl3) δ 1.3−2.0（m,7H）,2.4（s,3H），
−2.8−2.95（m,2H）,3.45（s,2H）,5,35（d,1H）,5.6
−5.8（m,2H）,7.0−7.6（m.9H）ppm。
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２−
プロペン−１−オール 1H NMR(CDCl3) δ 1.3−2.0（m,7H）,2.4（s,3H），
−2.8−2.95（m,2H）,3.45（s,2H）,5,35（d,1H）,5.6
−5.8（m,2H）,7.0−7.6（m.9H）ppm。
実施例３ １−［２−（2,5−ジメチル−ベンゾチエニル）］−
３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−
２−プロペン−１−オール 1H NMR(CDCl3) δ 1.35−2.0（m,7H）,2.3（s,3H），
−2.5（s,3H）,2.8−2.9（m,2H）,3.5（s,2H）,3.7−3.
8（m,1H）,5.5−5.9（m,3H）,7.0−7.8（m.8H）ppm。
３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−
２−プロペン−１−オール 1H NMR(CDCl3) δ 1.35−2.0（m,7H）,2.3（s,3H），
−2.5（s,3H）,2.8−2.9（m,2H）,3.5（s,2H）,3.7−3.
8（m,1H）,5.5−5.9（m,3H）,7.0−7.8（m.8H）ppm。
実施例４ １−（２−ベンゾチエニル）−３−［１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジニル］−２−プロペン−１−オ
ール 1H NMR(CDCl3) δ 1.3−2.0（m,7H）,2.7−2.9（m,2
H）,3.45（s,2H）,5.4（d,1H）,5.6−5.8（m,2H）,7.1
（s,1H）,7.2−7.3（m,7H）,7.65（dd,1H）,7.72（dd,1
H）ppm。
メチル）−４−ピペリジニル］−２−プロペン−１−オ
ール 1H NMR(CDCl3) δ 1.3−2.0（m,7H）,2.7−2.9（m,2
H）,3.45（s,2H）,5.4（d,1H）,5.6−5.8（m,2H）,7.1
（s,1H）,7.2−7.3（m,7H）,7.65（dd,1H）,7.72（dd,1
H）ppm。
実施例５ ５−メチル−ベンゾチエン−２−イル−２−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ビニルケトン 実施例１からの粗製１−［２−（５−メチルベンゾチ
エニル）］−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル］−２−プロペン−１−オール（750mg、2.16
ミリモル）をベンゼン30mlに溶かした溶液を二酸化マン
ガン（1.8g、20.7ミリモル）で処理し、得られた懸濁液
を２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、Celite
(R)で濾過した。濾液を濃縮乾固すると、粗製の褐色半
固体602mgが得られた。
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ビニルケトン 実施例１からの粗製１−［２−（５−メチルベンゾチ
エニル）］−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル］−２−プロペン−１−オール（750mg、2.16
ミリモル）をベンゼン30mlに溶かした溶液を二酸化マン
ガン（1.8g、20.7ミリモル）で処理し、得られた懸濁液
を２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、Celite
(R)で濾過した。濾液を濃縮乾固すると、粗製の褐色半
固体602mgが得られた。
1H NMR(CDCl3) δ 1.4−1.9（m,4H）,2.0（dt,2H）,
2.15−2.3（m,1H）,2.4（s,3H）,2.8−3.0（m,2H）,3.5
（s,2H）,6.8（s,4H）,6.85（s,0.6H）,7.0−7.18（m,1
H）,7.2−7.9（m,9H）ppm。
2.15−2.3（m,1H）,2.4（s,3H）,2.8−3.0（m,2H）,3.5
（s,2H）,6.8（s,4H）,6.85（s,0.6H）,7.0−7.18（m,1
H）,7.2−7.9（m,9H）ppm。
実施例６及び７のタイトル化合物は、実施例５で述べ
たのと類似した方法で製造した。
たのと類似した方法で製造した。
実施例６ 2,5−ジメチルベンゾチエン−２−イル−２−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ビニルケトン 1H NMR(CDCl3) δ 1.5−2.0（m,4H）,2.1（dt,2H）,
2.2−2.4（m,1H）,2.56（s,3H）,2.8（s,3H）,2.9−3.0
5（m,2H）,3.56（s,2H）,6.72（s,0.4H）,6.8（s,0.6
H）,7.06（d,0.6H）,7.1（d,0.4H）,7.3−7.8（m,8H）p
pm。
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ビニルケトン 1H NMR(CDCl3) δ 1.5−2.0（m,4H）,2.1（dt,2H）,
2.2−2.4（m,1H）,2.56（s,3H）,2.8（s,3H）,2.9−3.0
5（m,2H）,3.56（s,2H）,6.72（s,0.4H）,6.8（s,0.6
H）,7.06（d,0.6H）,7.1（d,0.4H）,7.3−7.8（m,8H）p
pm。
実施例７ ベンゾチエン−２−イル−２−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］ビニルケトン 1H NMR(CDCl3) δ 1.4−1.9（m,4H）,1.95−2.1（dt,
2H）,2.2−2.35（m,1H）,2.8−3.0（m,2H）,3.54（s,2
H）,6.86（s,0.4H）,6.9（s,0.6H）,7.1（d,0.6H）,7.1
5（d,0.4H）,7.2−8.0（m,10H）ppm。
ル）−４−ピペリジニル］ビニルケトン 1H NMR(CDCl3) δ 1.4−1.9（m,4H）,1.95−2.1（dt,
2H）,2.2−2.35（m,1H）,2.8−3.0（m,2H）,3.54（s,2
H）,6.86（s,0.4H）,6.9（s,0.6H）,7.1（d,0.6H）,7.1
5（d,0.4H）,7.2−8.0（m,10H）ppm。
実施例８ １−（５−メチルベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−
１−プロパノン 実施例５からの粗製５−メチルベンゾチエン−２−イ
ル ２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル）］ビニルケトン（600mg、1.6ミリモル）をエタノー
ル（20ml）と酢酸エチル（40ml）との混合溶媒に溶かし
た溶液を酸化白金（PtO2）（60mg）で処理し、50psiで
２時間水素添加した。（薄層クロマトグラフィは、反応
が完了していないことを示した）。PtO2をさらに45mg加
え、混合物をさらに１時間水素添加した。混合物をCeli
te(R)で濾過し、濾液を濃縮乾燥して、２％のメタノー
ルを含むクロロホルムを溶出剤として使ったクロマトグ
ラフィで精製して、タイトル化合物232mgを得た。
３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−
１−プロパノン 実施例５からの粗製５−メチルベンゾチエン−２−イ
ル ２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル）］ビニルケトン（600mg、1.6ミリモル）をエタノー
ル（20ml）と酢酸エチル（40ml）との混合溶媒に溶かし
た溶液を酸化白金（PtO2）（60mg）で処理し、50psiで
２時間水素添加した。（薄層クロマトグラフィは、反応
が完了していないことを示した）。PtO2をさらに45mg加
え、混合物をさらに１時間水素添加した。混合物をCeli
te(R)で濾過し、濾液を濃縮乾燥して、２％のメタノー
ルを含むクロロホルムを溶出剤として使ったクロマトグ
ラフィで精製して、タイトル化合物232mgを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.2−2.1（m,9H）,2.52（s,3H）,
2.9−3.0（m,2H）,3.05（t,2H）,3.52（s,2H）,7.2−7.
4（m,6H）,7.7（s,1H）,7.75（d,1H）,7.9（s,1H）pp
m。
2.9−3.0（m,2H）,3.05（t,2H）,3.52（s,2H）,7.2−7.
4（m,6H）,7.7（s,1H）,7.75（d,1H）,7.9（s,1H）pp
m。
実施例９−11のタイトル化合物は、実施例８で述べた
のと類似した方法で製造した。
のと類似した方法で製造した。
実施例９ １−［６−メチルベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−
３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−
１−プロパノン 1H NMR(CDCl3) δ 1.2−2.05（m,9H）,2.5（s,3H）,
2.7−2.8（m,2H）,3.0（t,2H）,3.5（s,2H）,7.2−7.4
（m,6H）,7.65（s,1H）,7.8（d,1H）,7.9（s,1H）ppm。
３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−
１−プロパノン 1H NMR(CDCl3) δ 1.2−2.05（m,9H）,2.5（s,3H）,
2.7−2.8（m,2H）,3.0（t,2H）,3.5（s,2H）,7.2−7.4
（m,6H）,7.65（s,1H）,7.8（d,1H）,7.9（s,1H）ppm。
実施例10 １−［3,5−ジエチルベンゾ［ｂ］チエン−２−イ
ル］−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］−１−プロパノン 1H NMR(CDCl3) δ 1.2−2.0（m,9H）,2.5（s,3H）,2.
75−（s,3H）,2.8−3.0（m,4H）,3.5（s,2H）,7.2−7.8
（m,8H）ppm。
ル］−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］−１−プロパノン 1H NMR(CDCl3) δ 1.2−2.0（m,9H）,2.5（s,3H）,2.
75−（s,3H）,2.8−3.0（m,4H）,3.5（s,2H）,7.2−7.8
（m,8H）ppm。
実施例11 １−（ベンゾチエン−２−イル］−３−［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン 1H NMR(CDCl3) δ 1.1−2.0（m,9H）,2.8−2.95（m.2
H）,3.05（t,2H）,3.5（s,2H）,7.2−7.5（7H）,7.8−
7.9（m.2H）,7.95（s,1H）ppm。
ニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン 1H NMR(CDCl3) δ 1.1−2.0（m,9H）,2.8−2.95（m.2
H）,3.05（t,2H）,3.5（s,2H）,7.2−7.5（7H）,7.8−
7.9（m.2H）,7.95（s,1H）ppm。
実施例12 ベンゾフラン−２−イル−２−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］ビニルケトン ジイソプロピルアミン（0.5ml、3.6ミルモル）を乾燥
THF15mlに溶かした溶液に、2.5Mのｎ−ブチルリチウム
（1.3ml、3.3ミリモル）を−78℃で加えた。−78℃で20
分間攪拌した後、ベンゾフラン−２−イルメチルケトン
（0.48g、３ミリモル）を乾燥THF3mlに溶かした溶液を
−78℃で加え、その温度で1.5時間攪拌した。混合物を
水と塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層
を乾燥し濃縮して、オイル状の生成物1.117gを得た。こ
のオイルを塩化メチレン15mlに溶かし、塩化メシル（0.
24ml、３ミリモル）トリエチルアミン（0.42ml、３ミリ
モル）で室温で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、
次いで水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機
層を乾燥し、濃縮して、粗製物質0.827gを得、これを５
％のメタノールを含むクロロホルムを溶出剤として使っ
たシリカゲル・カラム・クロマトグラフィで精製して、
白っぽい結晶430mgを得た。
ル）−４−ピペリジニル］ビニルケトン ジイソプロピルアミン（0.5ml、3.6ミルモル）を乾燥
THF15mlに溶かした溶液に、2.5Mのｎ−ブチルリチウム
（1.3ml、3.3ミリモル）を−78℃で加えた。−78℃で20
分間攪拌した後、ベンゾフラン−２−イルメチルケトン
（0.48g、３ミリモル）を乾燥THF3mlに溶かした溶液を
−78℃で加え、その温度で1.5時間攪拌した。混合物を
水と塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層
を乾燥し濃縮して、オイル状の生成物1.117gを得た。こ
のオイルを塩化メチレン15mlに溶かし、塩化メシル（0.
24ml、３ミリモル）トリエチルアミン（0.42ml、３ミリ
モル）で室温で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、
次いで水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機
層を乾燥し、濃縮して、粗製物質0.827gを得、これを５
％のメタノールを含むクロロホルムを溶出剤として使っ
たシリカゲル・カラム・クロマトグラフィで精製して、
白っぽい結晶430mgを得た。
融点186−188℃ 1H NMR(CDCl3) δ 1.8−3.0（m,7H）,3.1−3.4（m,2
H）,4.0（br s,2H）,6.9（s,0.4H）,6.96（s,0.6H）,7.
1（d,0.6H）,7.15（d,0.4H）,7.2−7.7（m,10H）ppm。
H）,4.0（br s,2H）,6.9（s,0.4H）,6.96（s,0.6H）,7.
1（d,0.6H）,7.15（d,0.4H）,7.2−7.7（m,10H）ppm。
実施例13 ベンゾフラン−２−イル−３−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン ベンゾフラン−２−イル−２−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］ビニルケトン（410mg）をエ
タノール（70ml）と酢酸エチル（40ml）との混合溶媒に
溶かした溶液を酸化白金（80mg）で処理し、45psiで１
時間水素添加した。混合物をCelite(R)で濾過し、濾液
を濃縮乾固して、白っぽい結晶を得、これを酢酸エチル
から再結晶して白色結晶162mgを得た。
ル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン ベンゾフラン−２−イル−２−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］ビニルケトン（410mg）をエ
タノール（70ml）と酢酸エチル（40ml）との混合溶媒に
溶かした溶液を酸化白金（80mg）で処理し、45psiで１
時間水素添加した。混合物をCelite(R)で濾過し、濾液
を濃縮乾固して、白っぽい結晶を得、これを酢酸エチル
から再結晶して白色結晶162mgを得た。
融点199−200℃ 1H NMR(CDCl3) δ 1.4−2.2（m,7H）,2.4−2.6（m,2
H）,2.97（t,2H）,3.3−3.5（m,2H）,4.1（ABq,2H）,7.
1−7.7（m,10H）ppm。
H）,2.97（t,2H）,3.3−3.5（m,2H）,4.1（ABq,2H）,7.
1−7.7（m,10H）ppm。
実施例14 １−［２−（Ｎ−フェニルスルホニル−６−メチルイ
ンドリル］−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル］−２−プロペン−１−オール］ Ｎ−フェニルスルホニル−６−メチルインドール（1.
18g、4.34ミリモル）を乾燥THF30mlに溶かした溶液を−
78℃に冷却し、1.5Mのリチウムジイソプロピルアミド3.
5ml（5.2ミリモル）をシクロヘキサンに溶かした溶液で
−78℃で処理した。−78℃で１時間攪拌した後、３−
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２−
プロペナール（1.0g、4.36ミリモル）を乾燥THF5mlに溶
かした溶液を−78℃で加え、その温度で40分間攪拌し
た。混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出し
た。有機層を乾燥して濃縮してオレンジ色のオイル2.23
gを得た。このオイルをメタノール２％を含むクロロホ
ルムを溶出剤として使ったシリカゲル・カラム・クロマ
トグラフィで精製し、黄色のオイルとしてタイトル化合
物1.0gを得た。
ンドリル］−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル］−２−プロペン−１−オール］ Ｎ−フェニルスルホニル−６−メチルインドール（1.
18g、4.34ミリモル）を乾燥THF30mlに溶かした溶液を−
78℃に冷却し、1.5Mのリチウムジイソプロピルアミド3.
5ml（5.2ミリモル）をシクロヘキサンに溶かした溶液で
−78℃で処理した。−78℃で１時間攪拌した後、３−
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２−
プロペナール（1.0g、4.36ミリモル）を乾燥THF5mlに溶
かした溶液を−78℃で加え、その温度で40分間攪拌し
た。混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出し
た。有機層を乾燥して濃縮してオレンジ色のオイル2.23
gを得た。このオイルをメタノール２％を含むクロロホ
ルムを溶出剤として使ったシリカゲル・カラム・クロマ
トグラフィで精製し、黄色のオイルとしてタイトル化合
物1.0gを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.4−1.8（m,4H）,1.9−2.1（m,3
H）,2.45（s,3H）,2.85−2.95（m,2H）,3.3（br s,1
H）,3.5（s,2H）,5.6−5.9（m,3H）,6.55（s,1H）,7.02
（dd,1H）,7.2−7.9（m,12H）ppm。
H）,2.45（s,3H）,2.85−2.95（m,2H）,3.3（br s,1
H）,3.5（s,2H）,5.6−5.9（m,3H）,6.55（s,1H）,7.02
（dd,1H）,7.2−7.9（m,12H）ppm。
実施例15 Ｎ−フェニルスルホニル−６−メチルインドル−２−
イル−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］ビニルケトン １−［２−（Ｎ−フェニルスルホニル−６−メチルイ
ンドリル］−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル］−２−プロペン−１−オール（1.2g、2.4ミ
リモル）を乾燥塩化メチレン30mlに溶かした溶液を二酸
化マンガンMnO2（1.0g、11.5ミリモル）で処理した。混
合物を還流しながら４時間攪拌し、室温に冷却し、Celi
te(R)で濾過した。濾液を濃縮して、黄色いオイルを
得、これをメタノール2.5％を含むクロロホルムを溶出
剤として使ったシリカゲル・カラム・クロマトグラフィ
で精製し、黄色のオイルとしてタイトル化合物740mg
（収率62％）を得た。
イル−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］ビニルケトン １−［２−（Ｎ−フェニルスルホニル−６−メチルイ
ンドリル］−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル］−２−プロペン−１−オール（1.2g、2.4ミ
リモル）を乾燥塩化メチレン30mlに溶かした溶液を二酸
化マンガンMnO2（1.0g、11.5ミリモル）で処理した。混
合物を還流しながら４時間攪拌し、室温に冷却し、Celi
te(R)で濾過した。濾液を濃縮して、黄色いオイルを
得、これをメタノール2.5％を含むクロロホルムを溶出
剤として使ったシリカゲル・カラム・クロマトグラフィ
で精製し、黄色のオイルとしてタイトル化合物740mg
（収率62％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.4−1.8（m,4H）,1.9−2.1（m,2
H）,2.15−2.3（m,1H）,2.5（s,3H）,2.85−3.0（m,2
H）,3.5（s,2H）,6.55（s,0.45H）,6.65（s,0.55H）,6.
9（d,0.55H）,6,98（d,0.45H）,7.0（s,1H）,7.1（d,1
H）,7.25−7.55（m,9H）,7.9−8.1（m,3H）ppm。
H）,2.15−2.3（m,1H）,2.5（s,3H）,2.85−3.0（m,2
H）,3.5（s,2H）,6.55（s,0.45H）,6.65（s,0.55H）,6.
9（d,0.55H）,6,98（d,0.45H）,7.0（s,1H）,7.1（d,1
H）,7.25−7.55（m,9H）,7.9−8.1（m,3H）ppm。
実施例16 １−（１−フェニルスルホニル−６−メチルインドル
−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピ
ペリジニル］−１−プロパノン Ｎ−フェニルスルホニル−６−メチル−インドル−２
−イル−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル］ビニルケトン（360mg、7.2ミリモル）をTHFとエ
タノールとの混合溶媒（25ml/25ml）に溶かした溶液を
酸化白金（PtO2）（40mg）で処理し、45psiで75分間水
素添加した。混合物をCelite(R)で濾過した。濾液を濃
縮乾固して暗色のオイルを得、これをクロロホルムを溶
出剤として使ったシリカゲル・カラム・クロマトグラフ
ィで精製し、黄色いオイルとしてタイトル化合物200mg
を得た。
−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピ
ペリジニル］−１−プロパノン Ｎ−フェニルスルホニル−６−メチル−インドル−２
−イル−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル］ビニルケトン（360mg、7.2ミリモル）をTHFとエ
タノールとの混合溶媒（25ml/25ml）に溶かした溶液を
酸化白金（PtO2）（40mg）で処理し、45psiで75分間水
素添加した。混合物をCelite(R)で濾過した。濾液を濃
縮乾固して暗色のオイルを得、これをクロロホルムを溶
出剤として使ったシリカゲル・カラム・クロマトグラフ
ィで精製し、黄色いオイルとしてタイトル化合物200mg
を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.2−1.75（m,7H）,1.8−2.0（m,
2H）,2.5（s,3H）,2.8−3.0（m,4H）,3.5（s,2H）,7.0
（s,1H）,7.1（d,1H）,7.2−8.0（m,12H）ppm。
2H）,2.5（s,3H）,2.8−3.0（m,4H）,3.5（s,2H）,7.0
（s,1H）,7.1（d,1H）,7.2−8.0（m,12H）ppm。
実施例17 １−（６−メチルインドル−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン Ｎ−フェニルスルホニル−６−メチルインドル−２−
イル−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］エチルケトン（150mg）を、メタノール20mlに溶か
した懸濁液を２規定の水酸化ナトリウム（NaOH）1.5ml
で処理し、還流しながら加熱し、その温度で70分間攪拌
した。混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出し
た。有機層を乾燥し濃縮して、褐色の固体としてタイト
ル化合物100mgを得た。
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン Ｎ−フェニルスルホニル−６−メチルインドル−２−
イル−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］エチルケトン（150mg）を、メタノール20mlに溶か
した懸濁液を２規定の水酸化ナトリウム（NaOH）1.5ml
で処理し、還流しながら加熱し、その温度で70分間攪拌
した。混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出し
た。有機層を乾燥し濃縮して、褐色の固体としてタイト
ル化合物100mgを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.2−1.8（m,7H）,1.8−2.0（m,2
H）,2.42（s,3H）,2.8−3.0（m,4H）,3.5（s,2H）,6.95
（d,1H）,7.1（s,1H）,7.2−7.35（m,6H）,7.55（d,1
H）ppm。
H）,2.42（s,3H）,2.8−3.0（m,4H）,3.5（s,2H）,6.95
（d,1H）,7.1（s,1H）,7.2−7.35（m,6H）,7.55（d,1
H）ppm。
実施例18 １−（２−ベンゾチアゾリル）−３−［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］−２−プロペン−１−
オール ベンゾチアゾール（0.243g、1.8ミリモル）を乾燥THF
5mlに溶かした溶液を、1.5Mのリチウムジイソプロピル
アミドをシクロヘキサン（1.45ml）に溶かした溶液で−
78℃で処理し、その温度で15分間攪拌した。３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］プロペナール
（452mg、1.97ミリモル）を乾燥THF3mlに溶かした溶液
を−78℃で加え、その温度で30分間攪拌した。混合物を
水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層を乾
燥し濃縮して、濃い黄色のオイルを定量的収率で得た。
ルメチル）−４−ピペリジニル］−２−プロペン−１−
オール ベンゾチアゾール（0.243g、1.8ミリモル）を乾燥THF
5mlに溶かした溶液を、1.5Mのリチウムジイソプロピル
アミドをシクロヘキサン（1.45ml）に溶かした溶液で−
78℃で処理し、その温度で15分間攪拌した。３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］プロペナール
（452mg、1.97ミリモル）を乾燥THF3mlに溶かした溶液
を−78℃で加え、その温度で30分間攪拌した。混合物を
水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層を乾
燥し濃縮して、濃い黄色のオイルを定量的収率で得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.6−2.15（m,7H）,2.85−3.0
（m,2H）,3.5（s,2H）,5.5（d,1H）,5.7−6.1（m,2H）,
7.2−7.6（m,7H）,7.9（d,1H）,8.0（d,1H）ppm。
（m,2H）,3.5（s,2H）,5.5（d,1H）,5.7−6.1（m,2H）,
7.2−7.6（m,7H）,7.9（d,1H）,8.0（d,1H）ppm。
実施例19 ２−ベンゾチアゾリル−２−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］−ビニルケトン １−（２−ベンゾチアゾリル）−３−［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］−２−プロペン−１−
オール（654mg、1.8ミリモル）を塩化メチレン25mlに溶
かした溶液をMnO2（0.782g、９ミリモル）で処理し、加
熱還流した。３時間後、混合物をCelite(R)で濾過し、
濾液を濾過して暗色のオイル0.655mgを得た。このオイ
ルをメタノール２％を含むクロロホルムを溶出剤として
使ったシリカゲル・カラム・クロマトグラフィで精製し
て、コハク色のオイル0.487gを得、これは一晩で固化し
た。
ル）−４−ピペリジニル］−ビニルケトン １−（２−ベンゾチアゾリル）−３−［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］−２−プロペン−１−
オール（654mg、1.8ミリモル）を塩化メチレン25mlに溶
かした溶液をMnO2（0.782g、９ミリモル）で処理し、加
熱還流した。３時間後、混合物をCelite(R)で濾過し、
濾液を濾過して暗色のオイル0.655mgを得た。このオイ
ルをメタノール２％を含むクロロホルムを溶出剤として
使ったシリカゲル・カラム・クロマトグラフィで精製し
て、コハク色のオイル0.487gを得、これは一晩で固化し
た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.5−1.9（m,4H）,2.0−2.15（m,
2H）,2.3−2.5（m,1H）,3.5（s,2H）,7.2−7.6（m,9
H）,8.0（dd,1H）,8.2（dd,1H）ppm。
2H）,2.3−2.5（m,1H）,3.5（s,2H）,7.2−7.6（m,9
H）,8.0（dd,1H）,8.2（dd,1H）ppm。
実施例20 １−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン ２−ベンゾチアゾリル−２−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］ビニルケトン（146mg、0.4ミ
リモル）を酢酸エチルとエタノールとの混合溶媒（10ml
/10ml）に溶かした溶液をPtO2（20mg）で処理し、50psi
で３時間水素添加した。混合物をCelite(R)で濾過し、
濾液を濃縮乾固し暗色のオイル0.154gを得た。このオイ
ルをクロロホルムを溶出剤として使ったシリカゲル・カ
ラム・クロマトグラフィで精製し、褐色のオイルとして
タイトル化合物37mgを得た。
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン ２−ベンゾチアゾリル−２−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］ビニルケトン（146mg、0.4ミ
リモル）を酢酸エチルとエタノールとの混合溶媒（10ml
/10ml）に溶かした溶液をPtO2（20mg）で処理し、50psi
で３時間水素添加した。混合物をCelite(R)で濾過し、
濾液を濃縮乾固し暗色のオイル0.154gを得た。このオイ
ルをクロロホルムを溶出剤として使ったシリカゲル・カ
ラム・クロマトグラフィで精製し、褐色のオイルとして
タイトル化合物37mgを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.2−1.4（m,3H）,1.7−1.85（m,
4H）,1.85−2.1（m,2H）,2.8−3.0（m,2H）,3.3（dd,2
H）,3.5（s,2H）,7.2−7.4（m,5H）,7.45−7.65（m,2
H）,7.95（dd,1H）,8.2（dd,1H）ppm。
4H）,1.85−2.1（m,2H）,2.8−3.0（m,2H）,3.3（dd,2
H）,3.5（s,2H）,7.2−7.4（m,5H）,7.45−7.65（m,2
H）,7.95（dd,1H）,8.2（dd,1H）ppm。
実施例21 Ｎ−フェニルスルホニル−５−ニトロインドール ５−ニトロインドール（1.62g、10ミリモル）をジメ
チルホルムアミド（DMF）30mlに溶かした溶液を60％の
水素化ナトリウム（0.44g、11ミリモル）で室温で処理
した。３分後に、塩化ベンゼンスルホニル（1.766g、10
ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、水25
0mlで処理した。沈澱が形成し、これを濾過して黄色の
固体を得、これを真空でポンピングしてタイトル化合物
2.7g（89％）を得た。
チルホルムアミド（DMF）30mlに溶かした溶液を60％の
水素化ナトリウム（0.44g、11ミリモル）で室温で処理
した。３分後に、塩化ベンゼンスルホニル（1.766g、10
ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、水25
0mlで処理した。沈澱が形成し、これを濾過して黄色の
固体を得、これを真空でポンピングしてタイトル化合物
2.7g（89％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 6.82（d,1H）,7.45−7.55（m,2
H）,7.6（d,1H）,7.72（d,1H）,7.9（m,2H）,8.1（d,1
H）,8.2（dd,1H）,8.5（d,1H）ppm。
H）,7.6（d,1H）,7.72（d,1H）,7.9（m,2H）,8.1（d,1
H）,8.2（dd,1H）,8.5（d,1H）ppm。
実施例22 Ｎ−フェニルスルホニル−５−ニトロインドール−２
−イル−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル］ビニルケトン Ｎ−フェニルスルホニル−５−ニトロインドール（64
6mg、2.14ミリモル）を乾燥THF10mlに溶かした溶液をリ
チウムジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中に1.5
M）（1.7ml、2.6ミリモル）で−78℃で処理した。−78
℃で１時間後、３−［４−（Ｎ−フェニルメチルピペリ
ジニル）］プロペナール（490mg、2.14ミリモル）を乾
燥THF2mlに溶かした溶液を−78℃で加えた。−78℃で40
分後に混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を乾燥し濃縮して、黄色いオイル1.149gを得
た。このオイルをベンゼン30mlに溶かし、MnO2（1.86
g、21.4ミリモル）で処理し、４時間加熱還流した。MnO
2をさらに900mg加え、混合物を一晩加熱還流した。混合
物をCelite(R)で濾過し、濾液を濃縮して褐色のオイル
を得、これをクロロホルムを溶出剤として使ったシリカ
ゲル・カラム・クロマトグラフィで精製して、褐色のオ
イルとしてタイトル化合物を得た。
−イル−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル］ビニルケトン Ｎ−フェニルスルホニル−５−ニトロインドール（64
6mg、2.14ミリモル）を乾燥THF10mlに溶かした溶液をリ
チウムジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中に1.5
M）（1.7ml、2.6ミリモル）で−78℃で処理した。−78
℃で１時間後、３−［４−（Ｎ−フェニルメチルピペリ
ジニル）］プロペナール（490mg、2.14ミリモル）を乾
燥THF2mlに溶かした溶液を−78℃で加えた。−78℃で40
分後に混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を乾燥し濃縮して、黄色いオイル1.149gを得
た。このオイルをベンゼン30mlに溶かし、MnO2（1.86
g、21.4ミリモル）で処理し、４時間加熱還流した。MnO
2をさらに900mg加え、混合物を一晩加熱還流した。混合
物をCelite(R)で濾過し、濾液を濃縮して褐色のオイル
を得、これをクロロホルムを溶出剤として使ったシリカ
ゲル・カラム・クロマトグラフィで精製して、褐色のオ
イルとしてタイトル化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.45−1.95（m,4H）,1.95−2.1
（m,2H）,2.15−2.4（m,1H）,2.9−3.05（m,2H）,3.55
（s,2H）,6.55（s,0.5H）,6.62（s,0.5H）,6.98（d,0.5
H）,7.05（d,1H）,7.1（s,1H）,7.2−7.4（m,4H）,7.5
−7.7（m,4H）,8.05−8.15（m,2H）,8.2−8.4（m,2H）,
8.5（d,1H）ppm。
（m,2H）,2.15−2.4（m,1H）,2.9−3.05（m,2H）,3.55
（s,2H）,6.55（s,0.5H）,6.62（s,0.5H）,6.98（d,0.5
H）,7.05（d,1H）,7.1（s,1H）,7.2−7.4（m,4H）,7.5
−7.7（m,4H）,8.05−8.15（m,2H）,8.2−8.4（m,2H）,
8.5（d,1H）ppm。
実施例23 Ｎ−フェニルスルホニル−５−ニトロインドル−２−
イル−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］エチルケトン Ｎ−フェニルスルホニル−５−ニトロインドル−２−
イル−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］ビニルケトン（187mg、0.35ミリモル）を酢酸エチ
ルとエタノールとの混合溶媒（20ml/8ml）に溶かした溶
液をPtO2（50mg）で処理し、40psiで1.5時間水素添加し
た。混合物をCelite(R)で濾過し、濾液を濃縮して、褐
色のオイル177mg（100％）を得た。
イル−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］エチルケトン Ｎ−フェニルスルホニル−５−ニトロインドル−２−
イル−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］ビニルケトン（187mg、0.35ミリモル）を酢酸エチ
ルとエタノールとの混合溶媒（20ml/8ml）に溶かした溶
液をPtO2（50mg）で処理し、40psiで1.5時間水素添加し
た。混合物をCelite(R)で濾過し、濾液を濃縮して、褐
色のオイル177mg（100％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.1−2.0（m,9H）,2.75−2.9（m,
2H）,2.92（t,2H）,3.42（s,2H）,6.68（d,1H）,6.72
（dd,1H）,6.8（s,1H）,7.1−7.5（m,8H）,7.7−7.9
（m,3H）ppm。
2H）,2.92（t,2H）,3.42（s,2H）,6.68（d,1H）,6.72
（dd,1H）,6.8（s,1H）,7.1−7.5（m,8H）,7.7−7.9
（m,3H）ppm。
実施例24 ５−ニトロインドル−２−イル−２−［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］エチルケトン Ｎ−フェニルスルホニル−５−ニトロインドル−２−
イル−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］エチルケトン（160mg、0.32ミリモル）をメタノー
ル3mlと２規定のNaOH2mlに溶かした溶液を２時間加熱還
流した。混合物を濃縮乾固し、残渣をブラインで希釈し
てクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥し濃縮乾固し
て褐色の固体144mgを得、これをシリカゲル・カラム・
クロマトグラフィで精製して褐色の固体としてタイトル
化合物31mgを得た。
ルメチル）−４−ピペリジニル］エチルケトン Ｎ−フェニルスルホニル−５−ニトロインドル−２−
イル−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］エチルケトン（160mg、0.32ミリモル）をメタノー
ル3mlと２規定のNaOH2mlに溶かした溶液を２時間加熱還
流した。混合物を濃縮乾固し、残渣をブラインで希釈し
てクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥し濃縮乾固し
て褐色の固体144mgを得、これをシリカゲル・カラム・
クロマトグラフィで精製して褐色の固体としてタイトル
化合物31mgを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.1−2.0（m,9H）,2.8−3.0（m,4
H）,3.5（s,2H）,6.76（dd,1H）,6.9（s,1H）,6.96（s,
1H）,7.1−7.3（m,6H）ppm。
H）,3.5（s,2H）,6.76（dd,1H）,6.9（s,1H）,6.96（s,
1H）,7.1−7.3（m,6H）ppm。
実施例25 １−（１−エチル−２−メチル−1H−ベンズイミダゾ
ル−５−イル）−３−［（１−フェニルメチル）−４−
ピペリジニル］２−プロペン−１−オン １−エチル−２−メチルベンズイミダゾル−５−イル
−メチルケトン0.1g（0.5mM）と４−ホルミル−Ｎ−ベ
ンジルピペリジン0.1g（0.5mM）との混合物をテトラヒ
ドロフラン（THF）10mlに溶かした溶液を窒素雰囲気中
で−78℃に冷却した。この混合物にリチウムビス（トリ
メチルシリル）アミドをTHFに溶かした1M溶液0.5ml（0.
5ミリモル）を滴下して加えた。反応物を−78℃で１時
間攪拌し、次いで室温にまで温めた。この反応物に水10
mlを加え、１規定の塩酸（HCl）でpHを2.0に調節した。
混合物を酢酸エチル15mlで抽出した。次いで水層のpHを
１規定のNaOHで順次3.0、4.0,5.0、6.5、8.5に調節し、
その都度酢酸エチル15mlで抽出した。pH5.0と6.5のとき
の酢酸エチル抽出物を合し、硫酸ナトリウム（Na2So4）
で乾燥し、蒸発させてオイルとしてタイトル化合物50mg
（26％）を得た。
ル−５−イル）−３−［（１−フェニルメチル）−４−
ピペリジニル］２−プロペン−１−オン １−エチル−２−メチルベンズイミダゾル−５−イル
−メチルケトン0.1g（0.5mM）と４−ホルミル−Ｎ−ベ
ンジルピペリジン0.1g（0.5mM）との混合物をテトラヒ
ドロフラン（THF）10mlに溶かした溶液を窒素雰囲気中
で−78℃に冷却した。この混合物にリチウムビス（トリ
メチルシリル）アミドをTHFに溶かした1M溶液0.5ml（0.
5ミリモル）を滴下して加えた。反応物を−78℃で１時
間攪拌し、次いで室温にまで温めた。この反応物に水10
mlを加え、１規定の塩酸（HCl）でpHを2.0に調節した。
混合物を酢酸エチル15mlで抽出した。次いで水層のpHを
１規定のNaOHで順次3.0、4.0,5.0、6.5、8.5に調節し、
その都度酢酸エチル15mlで抽出した。pH5.0と6.5のとき
の酢酸エチル抽出物を合し、硫酸ナトリウム（Na2So4）
で乾燥し、蒸発させてオイルとしてタイトル化合物50mg
（26％）を得た。
薄層クロマトグラフィ（TCL）（10:1 CHCl3：CH3O
H），Rf＝0.581 H NMR(CDCl3) δ 8.22（s,1H）,7.88（d,1H）,7.30
（m,5H）,6.90（m,3H）,4.14（q,2H）,3.50（s,2H）,3.
05（m,2H）,2.85（m,2H）,2.61（s,3H）,1.4−2.1（m,5
H）,1.40（t,3H）。
H），Rf＝0.581 H NMR(CDCl3) δ 8.22（s,1H）,7.88（d,1H）,7.30
（m,5H）,6.90（m,3H）,4.14（q,2H）,3.50（s,2H）,3.
05（m,2H）,2.85（m,2H）,2.61（s,3H）,1.4−2.1（m,5
H）,1.40（t,3H）。
実施例26 １−（１−エチル−２−メチル−1H−ベンズイミダゾ
ル−５−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジニル］−１−プロパノン塩酸塩 実施例25のタイトル化合物0.14g（0.36ミリモル）を
エタノール20mlに溶かした溶液に、PtO210mgを加え、混
合物を50psiで１時間水素添加した。反応物を濾過し、
エタノール溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルとH2O
の1:1混合物50mlに懸濁させ、１規定の水酸化ナトリウ
ム（NaOH）でpHを8.5に調節した。酢酸エチル層を（Na2
SO4で）乾燥し、蒸発させて、オイルとしてタイトル化
合物の遊離塩基0.1g（72％）を得た。
ル−５−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジニル］−１−プロパノン塩酸塩 実施例25のタイトル化合物0.14g（0.36ミリモル）を
エタノール20mlに溶かした溶液に、PtO210mgを加え、混
合物を50psiで１時間水素添加した。反応物を濾過し、
エタノール溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルとH2O
の1:1混合物50mlに懸濁させ、１規定の水酸化ナトリウ
ム（NaOH）でpHを8.5に調節した。酢酸エチル層を（Na2
SO4で）乾燥し、蒸発させて、オイルとしてタイトル化
合物の遊離塩基0.1g（72％）を得た。
TLC （10:1 CHCl3：CH3OH），Rf＝0.64 1H NMR(CDCl3) δ 8.26（s,1H）,7.92（d,1H）,7.28
（m,6H）,4.18（q,2H）,3.48（s,2H）,3.05（m,2H）,2.
85（m,2H）,2.54（s,3H）,1.4−2.0（m,9H）,1.30（t,3
H）。
（m,6H）,4.18（q,2H）,3.48（s,2H）,3.05（m,2H）,2.
85（m,2H）,2.54（s,3H）,1.4−2.0（m,9H）,1.30（t,3
H）。
このオイルを酢酸エチルに溶かし、この溶液にHClを
エーテルに溶かした溶液を滴下した。生じた沈澱を濾過
し、ベキサンで粉砕して吸湿性の白色の固体としてタイ
トル化合物0.105gを得た。
エーテルに溶かした溶液を滴下した。生じた沈澱を濾過
し、ベキサンで粉砕して吸湿性の白色の固体としてタイ
トル化合物0.105gを得た。
融点＝165−167℃ 質量スペクトル:389.2（ｐ）,298.0（ｐ−91）,172.0
（ｐ−217）,90.9（ｐ−298,ベース・ピーク） 実施例27 １−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２−
プロペン−１−オン ２−メチル−６−ベンゾチアゾリルメチルケトン（S.
S.ソーニー（Sawhney）、J.シン（Singh）、O.P.バンサ
ル（Bansal）がJ.Ind.Chem.Soc.,12,561（1975）に記載
した方法で製造）0.191g（0.001モル）と４−ホルミル
−Ｎ−ベンジルピペリジン0.203g（0.001モル）との混
合物をTHF5mlに溶かした溶液を、窒素雰囲気中で−78℃
に冷却した。この溶液にリチウムジイソプロピルアミド
0.73ml（0.0011モル）（1.5MのTHF溶液）を滴下した。
反応物を−78℃で１時間攪拌し、次いで０℃にまで温め
た。反応物を水5mlで冷却し、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出物を（Na2SO4で）乾燥し蒸発させて、褐
色のゴム状物質0.4gを得た。この残渣を、CH2Cl2とCH3O
Hの98:2混合物を溶出剤として使ったシリカゲル30gのク
ロマトグラフィにかけた。適当な留分を合して、非晶質
の固体としてタイトル化合物0.122g（32％）を得た。
（ｐ−217）,90.9（ｐ−298,ベース・ピーク） 実施例27 １−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２−
プロペン−１−オン ２−メチル−６−ベンゾチアゾリルメチルケトン（S.
S.ソーニー（Sawhney）、J.シン（Singh）、O.P.バンサ
ル（Bansal）がJ.Ind.Chem.Soc.,12,561（1975）に記載
した方法で製造）0.191g（0.001モル）と４−ホルミル
−Ｎ−ベンジルピペリジン0.203g（0.001モル）との混
合物をTHF5mlに溶かした溶液を、窒素雰囲気中で−78℃
に冷却した。この溶液にリチウムジイソプロピルアミド
0.73ml（0.0011モル）（1.5MのTHF溶液）を滴下した。
反応物を−78℃で１時間攪拌し、次いで０℃にまで温め
た。反応物を水5mlで冷却し、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出物を（Na2SO4で）乾燥し蒸発させて、褐
色のゴム状物質0.4gを得た。この残渣を、CH2Cl2とCH3O
Hの98:2混合物を溶出剤として使ったシリカゲル30gのク
ロマトグラフィにかけた。適当な留分を合して、非晶質
の固体としてタイトル化合物0.122g（32％）を得た。
TLC（10:1CH2Cl2：CH3OH），Rf＝0.63 1H NMR(CDCl3) δ 8.42（s,1H）,7.9（m,2H）,7.35
−7.5（m,5H）,6.8−7.1（m,2H）,3.52（s,2H）,2.95
（m,2H）,2.8（s,3H）,1.4−2.5（m,7H）。
−7.5（m,5H）,6.8−7.1（m,2H）,3.52（s,2H）,2.95
（m,2H）,2.8（s,3H）,1.4−2.5（m,7H）。
質量スペクトル:376.1600。C23H24N2OSとして計算し
た量：±2.6ppm。
た量：±2.6ppm。
実施例28 １−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−
プロパノン塩酸塩 実施例27のタイトル化合物の遊離塩基0.120g（0.319
ミリモル）の溶液をエタノール50mlに溶かした。これに
Pt2O50mgを加え、混合物を50psiで１時間水素添加し
た。反応物を濾過し、エタノールを蒸発させて、非晶質
の固体としてタイトル化合物（遊離塩基）0.112g（100
％）を得た。
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−
プロパノン塩酸塩 実施例27のタイトル化合物の遊離塩基0.120g（0.319
ミリモル）の溶液をエタノール50mlに溶かした。これに
Pt2O50mgを加え、混合物を50psiで１時間水素添加し
た。反応物を濾過し、エタノールを蒸発させて、非晶質
の固体としてタイトル化合物（遊離塩基）0.112g（100
％）を得た。
TLC（10:1CH2Cl2：CH3OH），Rf＝0.51 H NMR(CDCl3) δ 8.45（s,1H）,8.02（dd,2H）,7.25
（m,5H）,3.5（s,2H）,3.02（m,2H）,2.85（m,2H）,2.8
3（s,3H）,1.4−2.0（m,9H）。
（m,5H）,3.5（s,2H）,3.02（m,2H）,2.85（m,2H）,2.8
3（s,3H）,1.4−2.0（m,9H）。
質量スペクトル:378（ｐ）,287（ｐ−91）,172（ｐ−
206）,91（ｐ−287），ベース・ピーク）。
206）,91（ｐ−287），ベース・ピーク）。
この残渣を酢酸エチル15mlに溶かし、それに酢酸エチ
ル（EtOAc）に溶かしたHClを加えた。生じた沈澱を濾過
し、真空乾燥して、タイトル化合物92mg（70％）を得
た。
ル（EtOAc）に溶かしたHClを加えた。生じた沈澱を濾過
し、真空乾燥して、タイトル化合物92mg（70％）を得
た。
融点＝110−112℃ 実施例29 Ｎ−アセチル−４−アミノアセトフェノン ４−アミノアセトフェノン5.0g（0.37モル）と無水酢
酸3.8ml（0.04モル）とトリエチルアミン5.5ml（0.04モ
ル）との混合物を塩化メチレン（CH2Cl2）50mlに溶か
し、室温で18時間攪拌した。溶液から白色固体が沈澱
し、これを濾過によって集めた。この固体を水洗し風乾
してＮ−−アセチル−４−アミノアセトフェノン3.32g
（49％）を得た。
酸3.8ml（0.04モル）とトリエチルアミン5.5ml（0.04モ
ル）との混合物を塩化メチレン（CH2Cl2）50mlに溶か
し、室温で18時間攪拌した。溶液から白色固体が沈澱
し、これを濾過によって集めた。この固体を水洗し風乾
してＮ−−アセチル−４−アミノアセトフェノン3.32g
（49％）を得た。
TLC（1:1CHCl3:ETOAc），Rf＝0.61 1H NMR(CDCl3) δ 8.58（br s,1H）,7.90（d,2H）,
7.64（d,2H）,2.56（s,3H）,2.19（s,3H）。
7.64（d,2H）,2.56（s,3H）,2.19（s,3H）。
実施例30 Ｎ−ベンゾイル−４−アミノアセトフェノン ４−アミノアセトフェノン5.0g（0.37モル）と塩化ベ
ンゾイル4.7ml（0.04モル）とトリエチルアミン5.5ml
（0.04ミリモル）との混合物を塩化メチレン（CH2Cl2）
50mlに溶かし、室温で18時間攪拌した。生じた沈澱を濾
過し、水洗した。残渣をクロロホルム（CHCl3）に溶か
しNa2SO4で乾燥した。CHCl3を蒸発させると、Ｎ−ベン
ゾイル−４−アミノアセトフェノン4.2g（47％）が得ら
れた。
ンゾイル4.7ml（0.04モル）とトリエチルアミン5.5ml
（0.04ミリモル）との混合物を塩化メチレン（CH2Cl2）
50mlに溶かし、室温で18時間攪拌した。生じた沈澱を濾
過し、水洗した。残渣をクロロホルム（CHCl3）に溶か
しNa2SO4で乾燥した。CHCl3を蒸発させると、Ｎ−ベン
ゾイル−４−アミノアセトフェノン4.2g（47％）が得ら
れた。
融点＝206−208℃ 1H NMR（CDCl3＋DMSO）δ 9.58（br s,1H）,7.80
（m,6H）,7.34（m,3H）,2.44（s,3H）。
（m,6H）,7.34（m,3H）,2.44（s,3H）。
実施例31 Ｎ−アセチル−３−ニトロ−４−アミノアセトフェノ
ン ０℃に冷却した発煙硝酸10mlにＮ−アセチル−４−ア
ミノアセトフェノン1.0g（5.6ミリモル）を滴下した。
ベンゼン環の過剰なニトロ化を防止するため、温度を５
℃以下に保った。溶液を０℃で15分間攪拌し、次いで氷
の上に注意深く注いだ。黄色の固体が沈澱し、これを濾
過によって集めるとタイトル化合物0.42g（34％）が得
られた。
ン ０℃に冷却した発煙硝酸10mlにＮ−アセチル−４−ア
ミノアセトフェノン1.0g（5.6ミリモル）を滴下した。
ベンゼン環の過剰なニトロ化を防止するため、温度を５
℃以下に保った。溶液を０℃で15分間攪拌し、次いで氷
の上に注意深く注いだ。黄色の固体が沈澱し、これを濾
過によって集めるとタイトル化合物0.42g（34％）が得
られた。
TLC（2:1CHCl3:EtOAc）Rf＝0.78 1H NMR(CDCl3) δ 8.9（d,1H）,8.77（s,1H）,8.16
（s,1H）,2.64（s,3H）,2.34（s,3H）。
（s,1H）,2.64（s,3H）,2.34（s,3H）。
実施例32 Ｎ−ベンゾイル−３−ニトロ−４−アミノアセトフェ
ノン −５℃に冷却した発煙硝酸10mlにＮ−ベンゾイル−４
−アミノアセトフェノン2.5g（0.01M）を滴下した。温
度は０℃以下に保った。反応物を10分間攪拌し、得られ
た溶液を氷の上に注いだ。黄色の固体沈澱が形成され、
これを濾過によって集めた。この固体をCHCl3に溶か
し、CHCl3を溶出剤として使ったシリカゲル・クロマト
グラフィにかけた。適当に留分を合して蒸発させると、
黄色の固体としてタイトル化合物1.0g（35％）が得られ
た。
ノン −５℃に冷却した発煙硝酸10mlにＮ−ベンゾイル−４
−アミノアセトフェノン2.5g（0.01M）を滴下した。温
度は０℃以下に保った。反応物を10分間攪拌し、得られ
た溶液を氷の上に注いだ。黄色の固体沈澱が形成され、
これを濾過によって集めた。この固体をCHCl3に溶か
し、CHCl3を溶出剤として使ったシリカゲル・クロマト
グラフィにかけた。適当に留分を合して蒸発させると、
黄色の固体としてタイトル化合物1.0g（35％）が得られ
た。
1H NMR(CDCl3) δ 9.12（d,1H）,8.84（s,1H）,8.25
（d,1H）,7.96（d,2H）,7.6（m,3H）,2.66（s,3H）。
（d,1H）,7.96（d,2H）,7.6（m,3H）,2.66（s,3H）。
実施例33 ３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
−１−［３−ニトロ−４−アセトアミド−フェニル）２
−プロペン−１−オン Ｎ−アセチル−３−ニトロ−４−アミノアセトフェノ
ン2.6g（11.7ミリモル）をTHF25mlに溶かした溶液を窒
素雰囲気中で−60℃に冷却した。温度を−60以下に保ち
ながらこの溶液にＮ−ブチルリチウム4.7ml（11.7ミリ
モル）（2.5Mヘキサン溶液）を加えた。反応物を15分間
攪拌した。反応物の温度を−55℃以下に保ちながら、４
−ホルミル−Ｎ−ベンジルピペリジンをTHF5mlに溶かし
た溶液を滴下した。反応物を１時間攪拌し、次いで室温
にまで温めた。室温になっとき、反応物を水10mlでクエ
ンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合
し（Na2SO4で）乾燥し、蒸発させると暗色のオイルが得
られた。このオイルをCHCl3とEtOAcの5:1混合液を溶出
剤として使ったシリカゲル・クロマトグラフィにかけ
た。適当に留分を合体すると、オイルとしてタイトル化
合物1.2g（25％）が得られた。このオイルはゆっくり結
晶した。
−１−［３−ニトロ−４−アセトアミド−フェニル）２
−プロペン−１−オン Ｎ−アセチル−３−ニトロ−４−アミノアセトフェノ
ン2.6g（11.7ミリモル）をTHF25mlに溶かした溶液を窒
素雰囲気中で−60℃に冷却した。温度を−60以下に保ち
ながらこの溶液にＮ−ブチルリチウム4.7ml（11.7ミリ
モル）（2.5Mヘキサン溶液）を加えた。反応物を15分間
攪拌した。反応物の温度を−55℃以下に保ちながら、４
−ホルミル−Ｎ−ベンジルピペリジンをTHF5mlに溶かし
た溶液を滴下した。反応物を１時間攪拌し、次いで室温
にまで温めた。室温になっとき、反応物を水10mlでクエ
ンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合
し（Na2SO4で）乾燥し、蒸発させると暗色のオイルが得
られた。このオイルをCHCl3とEtOAcの5:1混合液を溶出
剤として使ったシリカゲル・クロマトグラフィにかけ
た。適当に留分を合体すると、オイルとしてタイトル化
合物1.2g（25％）が得られた。このオイルはゆっくり結
晶した。
TLC（10:1CHCl3：CH3OH）Rf＝0.45 1H NMR(CDCl3) δ 8.90（d,1H）,8.76（s,1H）,8.14
（d,1H）,8.30（m,5H）,3.53（s,2H）,2.94（m,2H）,2.
32（s,3H）,1.5−2.15（m,5H）。
（d,1H）,8.30（m,5H）,3.53（s,2H）,2.94（m,2H）,2.
32（s,3H）,1.5−2.15（m,5H）。
実施例34 ３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
−１−［３−ニトロ−４−ベンゾイルアミドフェニル）
−２−プロペン−１−オン 実施例32のタイトル化合物0.80g（2.90ミリモリ）を
無水THF30mlに溶かした溶液を窒素雰囲気中で−70℃に
冷却した。この溶液にＮ−ブチルリチウム1.2ml（2.9ミ
リモル）（2.5Mヘキサン溶液）を滴下すると、暗色の溶
液が形成された。この溶液を−70℃で10分間攪拌した。
この混合物に４−ホルミル−Ｎ−ベンジルピペリジン0.
6g（2.9ミリモル）をTHF10mlに溶かした溶液を滴下し
た。反応物を室温にまでゆっくり温め、18時間攪拌し
た。この反応混合物を水25mlでクエンチし、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル抽出物を（Na2SO4で）乾燥し蒸
発させた。残渣をCHCl3とEtOAcの1:1混合液を溶出液と
して使ったシリカゲル・クロマトグラフィにかけた。適
当な留分を合して、非晶質の固体としてタイトル化合物
0.45g（34％）が得られた。
−１−［３−ニトロ−４−ベンゾイルアミドフェニル）
−２−プロペン−１−オン 実施例32のタイトル化合物0.80g（2.90ミリモリ）を
無水THF30mlに溶かした溶液を窒素雰囲気中で−70℃に
冷却した。この溶液にＮ−ブチルリチウム1.2ml（2.9ミ
リモル）（2.5Mヘキサン溶液）を滴下すると、暗色の溶
液が形成された。この溶液を−70℃で10分間攪拌した。
この混合物に４−ホルミル−Ｎ−ベンジルピペリジン0.
6g（2.9ミリモル）をTHF10mlに溶かした溶液を滴下し
た。反応物を室温にまでゆっくり温め、18時間攪拌し
た。この反応混合物を水25mlでクエンチし、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル抽出物を（Na2SO4で）乾燥し蒸
発させた。残渣をCHCl3とEtOAcの1:1混合液を溶出液と
して使ったシリカゲル・クロマトグラフィにかけた。適
当な留分を合して、非晶質の固体としてタイトル化合物
0.45g（34％）が得られた。
TLC（10:1CHCl2：CH3OH），Rf＝0.67 1H NMR(CDCl3) δ 9.14（d,1H）,8.82（s,1H）,8.22
（d,1H）,7.98（d,2H）,7.55（m,3H）,7.32（m,5H）,7.
10（m,1H）,6.85（m,1H）,3.54（s,1H）,2.95（m,2H）,
1.4−2.3（m,7H）。
（d,1H）,7.98（d,2H）,7.55（m,3H）,7.32（m,5H）,7.
10（m,1H）,6.85（m,1H）,3.54（s,1H）,2.95（m,2H）,
1.4−2.3（m,7H）。
実施例35 １−（３−アミノ−４−アセトアミドフェニル）−３
−［（１−フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１
−プロパノン 実施例33のタイトル化合物0.9g（2.2ミリモル）をエ
タノール50mlに溶かした溶液にPtO220mgを加え、混合物
を50psiで１時間水素添加した。混合物を濾過し、エタ
ノールを蒸発させて、オイルとしてタイトル化合物0.9g
（100％）を得た。
−［（１−フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１
−プロパノン 実施例33のタイトル化合物0.9g（2.2ミリモル）をエ
タノール50mlに溶かした溶液にPtO220mgを加え、混合物
を50psiで１時間水素添加した。混合物を濾過し、エタ
ノールを蒸発させて、オイルとしてタイトル化合物0.9g
（100％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 7.6（s,1H）,7.2−7.5（m,7H）,
3.5（s,2H）,2.85（m,4H）,2.21（s,3H）,1.2−2.0（m,
9H）。
3.5（s,2H）,2.85（m,4H）,2.21（s,3H）,1.2−2.0（m,
9H）。
質量スペクトラム:379.2（ｐ）,202.3（ｐ−176.9）,
172.3（ｐ−206.9）,91.0（ｐ−288.3,ベース・ピー
ク）。
172.3（ｐ−206.9）,91.0（ｐ−288.3,ベース・ピー
ク）。
実施例36 １−（２−メチル−1H−ベンズイミダゾル−５−イ
ル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］−１−プロパノール塩酸塩 実施例35のタイトル化合物の遊離塩基0.6g（1.6ミリ
モル）を酢酸10mlに溶かした溶液を水蒸気浴（80−90
℃）で１時間加熱した。酢酸を蒸発させ、残渣を酢酸エ
チル25mlに溶かした。これに水25mlを加え、pHを3.0に
調節した。酢酸エチル層を水層から分離し、水層を順次
pH5.0、6.0、9.0に調節し、毎回酢酸エチルで抽出し
た。pH9.0の酢酸エチル抽出物を（化合物の遊離塩基0.4
g（69％）を得た。
ル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］−１−プロパノール塩酸塩 実施例35のタイトル化合物の遊離塩基0.6g（1.6ミリ
モル）を酢酸10mlに溶かした溶液を水蒸気浴（80−90
℃）で１時間加熱した。酢酸を蒸発させ、残渣を酢酸エ
チル25mlに溶かした。これに水25mlを加え、pHを3.0に
調節した。酢酸エチル層を水層から分離し、水層を順次
pH5.0、6.0、9.0に調節し、毎回酢酸エチルで抽出し
た。pH9.0の酢酸エチル抽出物を（化合物の遊離塩基0.4
g（69％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 8.08（s,1H）,7.80（s,1H）,7.47
（m,1H）,7.25（m,6H）,3.47（s,2H）,2.8−3.0（m,4
H）,2.59（s,3H）,1.90（t,2H）,1.64（m,4H）,1.25
（m,3H）。
（m,1H）,7.25（m,6H）,3.47（s,2H）,2.8−3.0（m,4
H）,2.59（s,3H）,1.90（t,2H）,1.64（m,4H）,1.25
（m,3H）。
TLC（10:1:0.1 CHCl3：CH3OH：NH4OH），Rf（遊離塩
基）＝0.50 この非晶質の固体を酢酸エチルに溶かし、これに塩酸
（HCl）のエーテル溶液を加えた。生じた沈澱を濾過、
乾燥して、黄褐色の固体としてタイトル化合物0.26g（6
2％）を得た。
基）＝0.50 この非晶質の固体を酢酸エチルに溶かし、これに塩酸
（HCl）のエーテル溶液を加えた。生じた沈澱を濾過、
乾燥して、黄褐色の固体としてタイトル化合物0.26g（6
2％）を得た。
質量スペクトラム:361.3（ｐ）,270.2（ｐ−91.1）,1
72.3（ｐ−189）,91.1（０−270.2,ベース・ピーク）。
72.3（ｐ−189）,91.1（０−270.2,ベース・ピーク）。
実施例37 １−（３−アミン−４−ベンゾイルアミドフェニル）
−３−［（１−フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
−１−プロパノン 実施例34のタイトル化合物0.45g（1.0ミリモル）をエ
タノール50mlに溶かした溶液にPtO225mgを加え、混合物
を50psiで１時間水素添加した。濾過して触媒を除去し
た後、エタノールを蒸発させて非晶質の固体としてタイ
トル化合物を得た。
−３−［（１−フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
−１−プロパノン 実施例34のタイトル化合物0.45g（1.0ミリモル）をエ
タノール50mlに溶かした溶液にPtO225mgを加え、混合物
を50psiで１時間水素添加した。濾過して触媒を除去し
た後、エタノールを蒸発させて非晶質の固体としてタイ
トル化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 8.15（s,1H）,7.90（d,2H）,7.2
−7.7（m,10H）,3.88（br s,2H）,3.50（s,2H）2.90
（m,4H）,1.2−2.0（m,9H）。
−7.7（m,10H）,3.88（br s,2H）,3.50（s,2H）2.90
（m,4H）,1.2−2.0（m,9H）。
この物質をそれ以上精製せずにそのまま実施例38の手
順に使用した。
順に使用した。
実施例38 １−（２−フェニル−1H−ベンズイミダゾル−５−イ
ル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］−１−プロパノン塩酸塩 実施例37のタイトル化合物をエタノールと酢酸の50:5
0混合溶媒に溶かし、75℃に３時間加熱した。反応物を
室温にまで冷却し、水で希釈した。混合物のpHを9.5に
調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出物を（Na2SO4で）乾燥し蒸発させて、タイトル化合物
の遊離塩基0.19g（45％）を得た。
ル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］−１−プロパノン塩酸塩 実施例37のタイトル化合物をエタノールと酢酸の50:5
0混合溶媒に溶かし、75℃に３時間加熱した。反応物を
室温にまで冷却し、水で希釈した。混合物のpHを9.5に
調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出物を（Na2SO4で）乾燥し蒸発させて、タイトル化合物
の遊離塩基0.19g（45％）を得た。
TLC（10:1:0.1CHCl3：CH3OH：NH4OH），Rf＝0.40 1H NMR(CDCl3) δ 8.14（d,2H）,7.86（d,1H）,72−
7.6（m,11H）,3.58（s,2H）,2.92（m,4H）,1.2−2.1
（m,9H）。
7.6（m,11H）,3.58（s,2H）,2.92（m,4H）,1.2−2.1
（m,9H）。
この残渣を酢酸エチルに溶かし、この溶液にHClのエ
ーテル溶液を滴下した。生じた沈澱を濾過によって集め
乾燥した、黄褐色の固体としてタイトル化合物を得た。
ーテル溶液を滴下した。生じた沈澱を濾過によって集め
乾燥した、黄褐色の固体としてタイトル化合物を得た。
融点＞300℃ 質量スペクトラム:424.2（ｐ＋１） 実施例39 １−（２−メチル−６−ベンズチアゾリル）−３−
（４−ピペリジニル）−１−プロパノン １−（２−メチル−６−ベンズチアゾリル）−３−
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−
プロパノン（実施例27）0.90g（2.38ミリモル）と１−
クロロエチルクロロホルメート0.33ml（3.1ミリモル）
との混合物を1,2−ジクロロエタン10ml中で２時間還流
した。得られた褐色の溶液を室温にまで冷却し、水15ml
で希釈した。この混合物を酢酸エチル20mlで２回抽出し
た。酢酸エチル抽出物を合し、（Na2SO6で）乾燥し蒸発
させて、オイルとして１−（２−メチル−６−ベンズチ
アゾリル）−３−［（１−クロロエチルホルミル）−４
−ピペリジル］−１−プロパノン1.0g（100％）を得
た。
（４−ピペリジニル）−１−プロパノン １−（２−メチル−６−ベンズチアゾリル）−３−
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−
プロパノン（実施例27）0.90g（2.38ミリモル）と１−
クロロエチルクロロホルメート0.33ml（3.1ミリモル）
との混合物を1,2−ジクロロエタン10ml中で２時間還流
した。得られた褐色の溶液を室温にまで冷却し、水15ml
で希釈した。この混合物を酢酸エチル20mlで２回抽出し
た。酢酸エチル抽出物を合し、（Na2SO6で）乾燥し蒸発
させて、オイルとして１−（２−メチル−６−ベンズチ
アゾリル）−３−［（１−クロロエチルホルミル）−４
−ピペリジル］−１−プロパノン1.0g（100％）を得
た。
TLC（10:1CH2Cl2：CH3OH），Rf＝0.86 1H NMR(CDCl3) δ 8.4（s,1H）,7.9（m,2H）,6.55
（q,1H）,2.65−3.2（m,4H）,2.77（s,3H）,1.83（d,3
H）,1.4−1.95（m,9H）。
（q,1H）,2.65−3.2（m,4H）,2.77（s,3H）,1.83（d,3
H）,1.4−1.95（m,9H）。
13C NMR(CDCl3,ppm）198.1,171.3,155.8,137.4,135.
8,133.4,125.9,122.1,122.0,83.3,44.2（２）,35.7,35.
3,32.0,30.4（２）,25.4,20.3。
8,133.4,125.9,122.1,122.0,83.3,44.2（２）,35.7,35.
3,32.0,30.4（２）,25.4,20.3。
上記のオイル0.9g（2.28ミリモル）のメタノール溶液
（5ml）を１時間還流した。冷却すると黄色の沈澱が形
成された。この沈澱を４規定のHClに溶かし、溶液をエ
ーテルで抽出した。HCl溶液を炭酸ナトリウム（Na2C
O3）でpH9に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル抽出物を（Na2SO4で）乾燥し蒸発させて、非晶質の黄
色の固体としてタイトル化合物0.250g（38％）を得た。
（5ml）を１時間還流した。冷却すると黄色の沈澱が形
成された。この沈澱を４規定のHClに溶かし、溶液をエ
ーテルで抽出した。HCl溶液を炭酸ナトリウム（Na2C
O3）でpH9に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル抽出物を（Na2SO4で）乾燥し蒸発させて、非晶質の黄
色の固体としてタイトル化合物0.250g（38％）を得た。
TLC（10:1CH2Cl2：CH3OH），Rf＝0.01 1H NMR(CDCl3) δ 8.5（s,1H）,7.95（m,2H）,3.2
（m,2H）,2.85（s,1H）,2.6（m,2H）,1.1−1.8（m,9
H）。
（m,2H）,2.85（s,1H）,2.6（m,2H）,1.1−1.8（m,9
H）。
13C NMR(CDCl3,ppm）198.1,156.3,136.0（２）,132.
0,125.9,122.3,122.1,46.4（２）,35.8,35.7,33.0,31.4
（２）,20.5。
0,125.9,122.3,122.1,46.4（２）,35.8,35.7,33.0,31.4
（２）,20.5。
実施例40 １−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−
［１−（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］−４−
ピペリジニル］−１−プロパノン塩酸塩 実施例39のタイトル化合物250mg（0.87ミリモル）と
２−メチル−４−クロロメチルチアゾール0.160mg（0.8
7ミリモル）とトリエチルアミン0.36ml（2.60ミリモ
ル）との混合物を塩化メチレン5ml中で12時間還流し
た。反応物を室温にまで冷却し、水10mlで希釈した。混
合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を合し、
（Na2SO6で）乾燥し蒸発させて、黄色のゴム状物質0.27
gを得た。この物質をシリカゲル10gでCHCl3とCH3OHの9
8:2混合液を溶出剤として使ったクロマトグラフィにか
けた。適当な留分を合し蒸発させて、黄色の非晶質固体
としてタイトル化合物100mg（29％）を得た。
［１−（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］−４−
ピペリジニル］−１−プロパノン塩酸塩 実施例39のタイトル化合物250mg（0.87ミリモル）と
２−メチル−４−クロロメチルチアゾール0.160mg（0.8
7ミリモル）とトリエチルアミン0.36ml（2.60ミリモ
ル）との混合物を塩化メチレン5ml中で12時間還流し
た。反応物を室温にまで冷却し、水10mlで希釈した。混
合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を合し、
（Na2SO6で）乾燥し蒸発させて、黄色のゴム状物質0.27
gを得た。この物質をシリカゲル10gでCHCl3とCH3OHの9
8:2混合液を溶出剤として使ったクロマトグラフィにか
けた。適当な留分を合し蒸発させて、黄色の非晶質固体
としてタイトル化合物100mg（29％）を得た。
TLC（10:1CH2Cl2：CH3OH），Rf＝0.21 1H NMR(CDCl3) δ 8.50（s,1H）,7.9（m,2H）,6.87
（s,1H）,3.62（s,2H）,3.0（m,4H）,2.87（s,3H）,2.6
9（s,3H）,2.0（t,2H）,1.7（m,4H）,1.35（m,3H）。
（s,1H）,3.62（s,2H）,3.0（m,4H）,2.87（s,3H）,2.6
9（s,3H）,2.0（t,2H）,1.7（m,4H）,1.35（m,3H）。
質量スペクトル:399.2（ｐ）,287.2（ｐ−112,ベース
・ピーク）,223.1（ｐ−176.1）,193.1（ｐ−206.1）,1
76.0（ｐ−223）,112.0（ｐ−287）,71.0（ｐ−328）。
・ピーク）,223.1（ｐ−176.1）,193.1（ｐ−206.1）,1
76.0（ｐ−223）,112.0（ｐ−287）,71.0（ｐ−328）。
この物質を酢酸エチルに溶かし、それにHClガスのエ
ーテル溶液に加えた。生じた沈澱を濾過し、CH2Cl2とエ
ーテルの混合液から再結晶させて、タイトル化合物92mg
を得た。
ーテル溶液に加えた。生じた沈澱を濾過し、CH2Cl2とエ
ーテルの混合液から再結晶させて、タイトル化合物92mg
を得た。
融点＝184−186℃ 実施例41 １−（５−アミノ−インドル−２−イル）−３−［１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロ
パノン １−（１−フェニルスルホニル−５−アミノインドル
−２−イル）−３−（Ｎ−フェニルメチルピペリジン−
４−イル）−１−プロパノン（160mg、0.32ミリモル）
をメタノール3mlと２規定のNaOHの混合液に溶かした溶
液を２時間加熱還流した。この混合物を濃縮乾固し、残
渣をブラインで希釈し、クロロホルムで抽出した。有機
層を乾燥し濃縮乾固して、褐色の固体144mgを得、これ
をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィで精製して褐
色の固体としてタイトル化合物31mgを得た。
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロ
パノン １−（１−フェニルスルホニル−５−アミノインドル
−２−イル）−３−（Ｎ−フェニルメチルピペリジン−
４−イル）−１−プロパノン（160mg、0.32ミリモル）
をメタノール3mlと２規定のNaOHの混合液に溶かした溶
液を２時間加熱還流した。この混合物を濃縮乾固し、残
渣をブラインで希釈し、クロロホルムで抽出した。有機
層を乾燥し濃縮乾固して、褐色の固体144mgを得、これ
をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィで精製して褐
色の固体としてタイトル化合物31mgを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.1−2.0（m,9H）,2.8−3.0（m,4
H）,3.5（s,2H）,6.76（dd,1H）,6.9（s,1H）,6.96（s,
1H）,7.1−7.3（m,6H）ppm。
H）,3.5（s,2H）,6.76（dd,1H）,6.9（s,1H）,6.96（s,
1H）,7.1−7.3（m,6H）ppm。
実施例42 １−（５−Ｎ−アセチルアミノインドル−２−イル）
−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
−１−プロパノン １−（５−アミノインドル−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン（18mg、0.05ミリモル）を塩化メチレン0.5mlに溶
かした溶液を、トリエチルアミン（6mg、0.06ミリモ
ル）を塩化メチレン0.5mlに溶かした溶液と、塩化アセ
チル（4.7mg、0.06ミリモル）を塩化メチレン0.5mlに溶
かした溶液とで室温で処理し、混合物を室温で４時間攪
拌した。混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出
した。有機層を乾燥し濃縮して、タイトル化合物11mgを
得た。
−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
−１−プロパノン １−（５−アミノインドル−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン（18mg、0.05ミリモル）を塩化メチレン0.5mlに溶
かした溶液を、トリエチルアミン（6mg、0.06ミリモ
ル）を塩化メチレン0.5mlに溶かした溶液と、塩化アセ
チル（4.7mg、0.06ミリモル）を塩化メチレン0.5mlに溶
かした溶液とで室温で処理し、混合物を室温で４時間攪
拌した。混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出
した。有機層を乾燥し濃縮して、タイトル化合物11mgを
得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.2−2.1（m,9H）,2.2（s,3H）,
2.8−3.0（m,4H）,3.5（s,2H）,7.0−7.65（m,9H）,8.0
（s,1H）,9.35（s,1H）ppm。
2.8−3.0（m,4H）,3.5（s,2H）,7.0−7.65（m,9H）,8.0
（s,1H）,9.35（s,1H）ppm。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＡＷ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＡＷ 31/445 ＡＡＲ 31/445 ＡＡＲ
Claims (5)
- 【請求項１】下記の式： ［式中、R2、R3及び を含む側鎖のひとつは、任意に、Ａ環の一員とせず、Ｂ
環のアステリスクで示した炭素原子に結合することもで
き、 Ａ環は、ベンゾ、チエノ、ピリド、ピラジノ、ピロミ
ド、フラノ、セレノ、ピロロ、チアゾロまたはイミダゾ
ロであり； R1は、フェニル、フェニル−（C1−C6）アルキル、シン
ナミルまたはヘテロアリールメチル基であり、前記ヘテ
ロアリールメチル基のヘテロアリール部分はイミダゾ
ロ、チアゾロ、チエノ、ピリド、及びイソキサゾロから
選択され、前記フェニル及び前記ヘテロアリール部分
は、任意に、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキ
シ及びハロゲンから独立に選択した１個または２個の置
換基で置換されていてもよく； R2及びR3は、水素、（C1−C6）アルコキシ、（C1−C6）
アルキル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、フェニル、ベ
ンジル、ハロ、ニトロ、シアノ、COOR4、CONHR4、NR
4R5、NR4COR5又はSOpCH2−フェニル（ｐは０、１、また
は２）から独立に選択され、前記（C1−C6）アルキル
は、任意に、１個ないし３個のフッ素原子で置換されて
いてもよく； あるいは、R2とR3が隣接する炭素原子に結合して、それ
らが結合している炭素と共に、炭素、窒素または酸素を
環の成員原子とする五員環または六員環（たとえば、メ
チレンジオキシ環、エチレンジオキシ環、ラクタム環）
を形成してもよく； R4及びR5は、水素と（C1−C6）アルキルから独立に選択
されるか、あるいはR4とR5が前記NR4R5の一部であると
きは、任意に、それらが結合している窒素と共に、環の
１つの原子が窒素でその他の原子が炭素、酸素または窒
素である四員環ないし八員環を形成し、あるいはR4とR5
が前記NR4COR5の一部であるときは、任意に、それらが
結合している窒素及び炭素と共に、四員ないし八員ラク
タム環を形成してもよく； Ｘは窒素またはCHであり； Ｙは酸素、イオウまたはNR6であり、 R6は、水素、（C1−C6）アルキル、CO（C1−C6）アルキ
ルまたはSO2−フェニルであり、前記SO2−フェニルのフ
ェニル部分は、任意に、（C1−C4）アルキルから独立に
選択した１個ないし５個の置換基で置換されていてもよ
く； ｎは１ないし４の整数であり； 各ｑは、独立に１または２であり； Ｚは、酸素またはイオウであり、 ただし、ｑ＝１であるCHq基は、ｑ＝１である他のただ
１個のCHq基に結合していなければならない。］ で表わされる化合物、またはかかる化合物の薬学的に許
容される塩。 - 【請求項２】下記の式： ［式中、ＸはCH、CCH3、またはＮであり； ＹはNH、NCH3、NCH2CH3、Ｓ、ＯまたはNSO2C6H5であ
り； R2及びR3は、（C1−C4）アルキル、クロロ、フルオロ、
メトキシ、アミノ及び からなる群から独立に選択されるか、あるいはR2とR3は
それらが結合している炭素と共にγ−ラクタム環を形成
し； R1はベンジル、メトキシベンジル、フルオロベンジルま
たは次式の基であり、 （ここで、Ｗは水素（C1−C6）アルキル、フェニルまた
はベンジルである）］で表される請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】ＸはCH、CCH3またはＮであり； ＹはNH、NCH3、イオウまたは酸素であり； R2及びR3は、（C1−C4）アルキル、クロロ、フルオロ、
メトキシ、アミノ及び からなる群から独立に選択され、R1はベンジルである、
請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】R2及びR3は（C1−C4）アルキル、クロロ、
アミノ及び からなる群から独立に選択される、請求項３に記載の化
合物。 - 【請求項５】１−（２−メチル−1H−ベンズイミダゾー
ル−５−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジニル］−１−プロパノン塩酸塩、 １−（２−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−５−イ
ル）−３−［１（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］−１−プロパノン塩酸塩、 １−（１−エチル−２−メチル−1H−ベンズイミダゾー
ル−５−イル）−３−［１（フェニルメチル）−４−ピ
ペリジニル］−１−プロパノン塩酸塩、 １−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−［１
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン塩酸塩、 １−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−３−［１
（（２−メチル−４−チアゾリル）メチル）−４−ピペ
リジニル］−１−プロパノン、 １−（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−
１−プロパノン、 １−（６−メチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−
３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−
１−プロパノン、 １−（3,5−ジメチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イ
ル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］−１−プロパノン、 １−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン、 １−（ベンゾフラン−２−イル）−３−［１−（フェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン、 １−（１−フェニルスルホニル−６−メチル−インドル
−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピ
ペリジニル］−１−プロパノン、 １−（６−メチルインドル−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン、 １−（１−フェニルスルホニル−５−アミノインドル−
２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル］−１−プロパノン、 １−（５−アミノインドル−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン、 １−（５−アセチルアミノインドル−２−イル）−３−
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−
プロパノン、 からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77128391A | 1991-10-03 | 1991-10-03 | |
| US771,283 | 1991-10-03 | ||
| PCT/US1992/007230 WO1993007140A1 (en) | 1991-10-03 | 1992-08-31 | Heteroaryl amines as novel acetyl cholinesterase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06510788A JPH06510788A (ja) | 1994-12-01 |
| JP2546785B2 true JP2546785B2 (ja) | 1996-10-23 |
Family
ID=25091318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5506442A Expired - Fee Related JP2546785B2 (ja) | 1991-10-03 | 1992-08-31 | 新規なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としてのヘテロアリールアミン |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5574046A (ja) |
| EP (1) | EP0606248B1 (ja) |
| JP (1) | JP2546785B2 (ja) |
| KR (1) | KR0170458B1 (ja) |
| CN (1) | CN1035615C (ja) |
| AP (1) | AP314A (ja) |
| AT (1) | ATE235490T1 (ja) |
| AU (1) | AU667053B2 (ja) |
| BG (1) | BG61727B1 (ja) |
| BR (1) | BR9206577A (ja) |
| CA (1) | CA2119647C (ja) |
| CZ (1) | CZ290807B6 (ja) |
| DE (2) | DE9290112U1 (ja) |
| DK (1) | DK0606248T3 (ja) |
| EG (1) | EG21481A (ja) |
| ES (1) | ES2193137T3 (ja) |
| FI (1) | FI116939B (ja) |
| HU (1) | HU225049B1 (ja) |
| IL (1) | IL103274A (ja) |
| IS (1) | IS1745B (ja) |
| MA (1) | MA22672A1 (ja) |
| MX (1) | MX9205678A (ja) |
| NO (1) | NO308533B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ244601A (ja) |
| OA (1) | OA09895A (ja) |
| PH (1) | PH31290A (ja) |
| PL (3) | PL171693B1 (ja) |
| PT (1) | PT100917B (ja) |
| RO (1) | RO112868B1 (ja) |
| RU (1) | RU2100357C1 (ja) |
| SG (1) | SG52618A1 (ja) |
| TW (1) | TW263504B (ja) |
| UA (1) | UA41290C2 (ja) |
| UY (1) | UY23484A1 (ja) |
| WO (1) | WO1993007140A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA927589B (ja) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5620973A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use |
| EP0976404A3 (en) * | 1998-07-30 | 2001-06-27 | Pfizer Products Inc. | A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal |
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| HUP0104493A3 (en) | 1998-09-30 | 2002-12-28 | Takeda Pharmaceutical | Drugs for improving vesical excretory strength |
| CN1317276C (zh) * | 2000-09-29 | 2007-05-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途 |
| WO2002032863A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Biovitrum Ab | 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy |
| EP1554271A1 (en) * | 2002-10-15 | 2005-07-20 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles and their use as hcv inhibitors |
| US20060014801A1 (en) * | 2002-11-22 | 2006-01-19 | The Johns Hopkins University | Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs |
| US20050267076A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Johns Hopkins University | Method for improving cognitive function |
| EP1600447A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-11-30 | Neuropharma S.A.U. | Butyrylcholinesterase selective inhibitors |
| KR20070034049A (ko) | 2004-06-09 | 2007-03-27 | 글락소 그룹 리미티드 | 피롤로피리딘 유도체 |
| JP2008525439A (ja) * | 2004-12-23 | 2008-07-17 | ボイジャー・ファーマシューティカル・コーポレーション | アルツハイマー病の治療のための酢酸ロイプロリド及びアセチルコリンエステラーゼインヒビターまたはｎｍｄａレセプターアゴニスト |
| CN1808106B (zh) * | 2005-01-21 | 2010-11-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种用核磁共振筛选乙酰胆碱酯酶抑制剂的方法 |
| US8846315B2 (en) | 2008-08-12 | 2014-09-30 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Disease risk factors and methods of use |
| CN102177436B (zh) | 2008-08-12 | 2015-05-13 | 金帆德尔制药股份有限公司 | 鉴定疾病风险因子的方法 |
| CN101503414B (zh) * | 2009-03-04 | 2013-10-30 | 沈阳药科大学 | 噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用 |
| KR20120089701A (ko) | 2009-10-02 | 2012-08-13 | 아벡신 에이에스 | 소염제 2-옥소티아졸 및 2-옥소옥사졸 |
| US20110212928A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-09-01 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| MX355479B (es) | 2011-01-10 | 2018-04-19 | Zinfandel Pharmaceuticals Inc | Metodos y productos de farmaco para tratar enfermedad de alzheimer. |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US20150376161A1 (en) | 2013-01-29 | 2015-12-31 | Avexxin As | Antiiflammatory and antitumor 2-oxothiazoles abd 2-oxothiophenes compounds |
| US11160785B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-11-02 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
| US10806717B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-10-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| CN103333163A (zh) * | 2013-07-09 | 2013-10-02 | 广州中医药大学 | 一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法和应用 |
| GB201413695D0 (en) | 2014-08-01 | 2014-09-17 | Avexxin As | Compound |
| JP6899043B2 (ja) | 2015-05-22 | 2021-07-07 | エージンバイオ， インコーポレイテッド | レベチラセタムの持続放出性医薬組成物 |
| GB201604318D0 (en) | 2016-03-14 | 2016-04-27 | Avexxin As | Combination therapy |
| CN107141266B (zh) * | 2017-06-28 | 2019-04-09 | 佳木斯大学附属第一医院 | 一种用于治疗阿尔茨海默病的杂环化合物及其制备方法 |
| CN115466211B (zh) * | 2022-06-09 | 2024-02-23 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一种n-苯基喹啉-4-胺类化合物及其应用 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL100127C (ja) * | 1954-04-28 | |||
| FR2334358A1 (fr) * | 1975-12-12 | 1977-07-08 | Sogeras | Nouveaux medicaments derives de l'indole |
| US4122265A (en) * | 1976-05-21 | 1978-10-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Derivatives of 3-phenylisoindole-1-carboxylic acid |
| BE889931A (fr) * | 1980-08-12 | 1982-02-11 | Glaxo Group Ltd | Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments |
| GB8615562D0 (en) * | 1986-06-25 | 1986-07-30 | Maggioni Farma | Aminoalcohols |
| KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| IT1226100B (it) * | 1988-07-07 | 1990-12-10 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi. |
| FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4908372A (en) * | 1988-10-13 | 1990-03-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles |
| JP2969359B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1999-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
| US5064840A (en) * | 1989-08-03 | 1991-11-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Anti-psychotic piperidylbenzimidazole compounds |
| TW197442B (ja) * | 1990-02-08 | 1993-01-01 | Pfizer | |
| US5116846A (en) * | 1990-03-28 | 1992-05-26 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs |
| TW197435B (ja) * | 1990-11-22 | 1993-01-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE69330823T2 (de) * | 1992-02-13 | 2002-05-02 | Merrell Pharma Inc | Thiacyclische piperidinylderivate |
| TW226019B (ja) * | 1992-03-23 | 1994-07-01 | Sankyo Co |
-
1992
- 1992-08-29 TW TW081106843A patent/TW263504B/zh active
- 1992-08-31 HU HU9400952A patent/HU225049B1/hu unknown
- 1992-08-31 WO PCT/US1992/007230 patent/WO1993007140A1/en active IP Right Grant
- 1992-08-31 ES ES92918761T patent/ES2193137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 RO RO94-00533A patent/RO112868B1/ro unknown
- 1992-08-31 BR BR9206577A patent/BR9206577A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-08-31 UA UA94005424A patent/UA41290C2/uk unknown
- 1992-08-31 PL PL92312752A patent/PL171693B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 AU AU25196/92A patent/AU667053B2/en not_active Ceased
- 1992-08-31 SG SG1996006904A patent/SG52618A1/en unknown
- 1992-08-31 KR KR1019940701066A patent/KR0170458B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 US US08/211,044 patent/US5574046A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 DE DE9290112U patent/DE9290112U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 RU RU9494019972A patent/RU2100357C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 PL PL92312751A patent/PL171984B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 DK DK92918761T patent/DK0606248T3/da active
- 1992-08-31 PL PL92303096A patent/PL171669B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 CA CA002119647A patent/CA2119647C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-31 EP EP92918761A patent/EP0606248B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 DE DE69232976T patent/DE69232976T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-31 AT AT92918761T patent/ATE235490T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 JP JP5506442A patent/JP2546785B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-31 CZ CZ1994785A patent/CZ290807B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-07 AP APAP/P/1992/000421A patent/AP314A/en active
- 1992-09-15 PH PH44935A patent/PH31290A/en unknown
- 1992-09-24 IL IL10327492A patent/IL103274A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-25 IS IS3919A patent/IS1745B/is unknown
- 1992-09-30 CN CN92112079A patent/CN1035615C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-30 EG EG58192A patent/EG21481A/xx active
- 1992-10-01 PT PT100917A patent/PT100917B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 MX MX9205678A patent/MX9205678A/es unknown
- 1992-10-02 NZ NZ244601A patent/NZ244601A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 MA MA22956A patent/MA22672A1/fr unknown
- 1992-10-02 UY UY23484A patent/UY23484A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 ZA ZA927589A patent/ZA927589B/xx unknown
-
1994
- 1994-03-18 OA OA60484A patent/OA09895A/en unknown
- 1994-03-30 NO NO941179A patent/NO308533B1/no unknown
- 1994-03-31 FI FI941518A patent/FI116939B/fi active IP Right Grant
- 1994-03-31 BG BG98689A patent/BG61727B1/bg unknown
-
1997
- 1997-10-24 US US08/957,639 patent/US6124321A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-11 US US09/438,712 patent/US6303633B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-23 US US09/935,903 patent/US20020049210A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2546785B2 (ja) | 新規なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としてのヘテロアリールアミン | |
| US5134147A (en) | 1,2-benzisoxazole compounds | |
| EP0316723B1 (en) | 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments | |
| HU225047B1 (en) | Heterocyclic-piperidin-derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production | |
| JP2009521464A (ja) | ニトロイミダゾール化合物 | |
| CA2156420A1 (en) | Inhibitors of hiv reverse transcriptase | |
| EP0533344B1 (en) | Methanoanthracenes as dopamine antagonists | |
| EP0532178B1 (en) | Methanoanthracenes as dopamine antagonists | |
| US5965574A (en) | Heteroaryl amines as novel acetylcholinesterase inhibitors | |
| JPH07119214B2 (ja) | 新規コリンエステラーゼ阻害剤としての三環式環状アミン | |
| JP3169188B2 (ja) | カルバミン酸誘導体及びその製造方法 | |
| EP0532177B1 (en) | Methanoanthracenes as dopamine antagonists | |
| RU2128178C1 (ru) | Пиперидинилзамещенные метаноантрацены и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способы их получения | |
| US5428043A (en) | Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors | |
| MXPA99004321A (en) | Tricyclic carbapenem compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070808 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080808 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090808 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090808 Year of fee payment: 13 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090808 Year of fee payment: 13 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100808 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110808 Year of fee payment: 15 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |