CZ290807B6 - Heteroarylový amin, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek a pouľití - Google Patents

Abstract

Heteroarylov aminov slou eniny obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. a Z maj specifick v²znamy, kter jsou vhodn k inhibov n cholinester zy u savc . Postup p° pravy uveden²ch slou enin, farmaceutick² prost°edek obsahuj c uveden² heteroarylov² amin a pou it t chto slou enin pro zlep en pam ti nebo k l en nebo prevenci Alzheimerovy nemoci.\

Description

Heteroarylový amin, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek a použiti

Oblast techniky

Vynález se týká nových heteroarylových aminů dále uvedeného obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin, postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutického prostředku a použití. Uvedené sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I představují inhibitory acetylcholinesterázy a představují tudíž látky vhodné pro zlepšení paměťových funkcí u pacientů, které trpí demencí a Alzheimerovou nemocí.

Dosavadní stav techniky

Alzheimerova nemoc souvisí s degenerací cholinergních neutronů v bazálním předním mozku, který hraje základní roli při kognitivních mozkových funkcích, včetně paměti, viz. Becker a kol., Drug Development Research, 12, 163-195 (1988). Výsledkem uvedené degenerace je to, že u pacientů trpících touto nemocí nastává značně snížená acetylcholinová syntéza, cholinacetyltransferázový účinek, acetylcholinesterázový účinek a vychytávání cholinu.

Z dosavadního stavu techniky je dostatečně dobře známo, že acetylcholinesterázové inhibitory jsou účinnými prostředky pokud se týče zvyšování cholinergní účinnosti a jsou tudíž vhodné pro zlepšování paměti u pacientů trpících Alzheimerovou nemocí. Pomocí těchto sloučenin je možno inhibováním acetylcholinesterázového enzymu zvýšit úroveň neurotransmiteru acetylcholinu v mozku a tím zlepšit paměťové funkce. Ve výše uvedené publikaci Beckera a kol. se uvádí, že změny v chování, které následují po inhibování cholinesterázy, jsou totožné s předem určenými špičkovými hodnotami acetylcholinu v mozku. V uvedené publikaci je rovněž popisována účinnost třech známých acetylcholinesterázových inhibitorů a sice physostigmitu, metrifonatu a tetrahydroaminoakridinu.

Heteroarylové aminy jako inhibitory acetylcholinesterázy jsou rovněž uváděny v patentu Spojených států amerických US 5 428 043, který má stejného přihlašovatele jako předmětný vynález.

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce I:

ve kterém:

buďto R² a R³ nebo postranní řetězec obsahující skupinu

Z

II

-1 CZ 290807 B6 mohou být popřípadě připojeny k atomu uhlíku, který je označen hvězdičkou v kruhu B místo připojení na nějaký člen v kruhu A,

R¹ představuje fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cinnamylovou skupinu nebo heteroarylmethylovou skupinu, kde uvedená heteroarylová část v této heteroarylmethylové skupině je vybrána ze skupiny zahrnující imidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu a isoxazolylovou skupinu a uvedená fenylová část a uvedená heteroarylová část mohou být popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atomy halogenu,

R a R jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jedním až třemi atomy fluoru, benzyloxyskupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR⁴, CONHR⁴, NR⁴R⁵, NR⁴COR⁵ nebo SO_pCH₂-fenyl, kde p je 0, 1 nebo 2,

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

X představuje atom dusíku nebo skupinu CH,

Y představuje atom kyslíku, síry nebo skupinu NR⁶,

R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, CO-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu SO₂-fenyl, kde uvedená fenylová část v uvedené SO₂-fenylové skupině může být případně substituována jedním až pěti substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, n představuje celé číslo od 1 do 4, každá hodnota g je nezávisle 1 nebo 2, a

Z představuje kyslík nebo síru, stou podmínkou, že CH_q skupina, ve které g je 1, musí být připojena k jedné a pouze jedné další skupině CH_q, ve které g je 1, a dále s tou podmínkou, že jestliže X znamená CH a Y je atom kyslíku nebo síry, potom postranní řetězec obsahující část C=Z musí být připojen na uhlíkový atom označený hvězdičkou v kruhu B, místo připojení na kruh A, a farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.

Podle předmětného vynálezu jsou výhodné heteroarylové aminy obecného vzorce Id nebo le:

(Id) nebo

- 2 CZ 290807 B6

R3 ve kterých:

X představuje skupinu CH nebo N,

Y představuje skupinu NH, NCH₃, NCH2CH₃, síru, kyslík nebo skupinu NSO2C6H5,

R² a R³ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až atomy uhlíku, chlor, fluor, methoxyskupinu, aminovou skupinu a skupinu

O

II -nhcch₃

R¹ představuje benzylovou skupinu, methoxybenzylovou skupinu, fluorbenzylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce:

ve které W představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Z této skupiny jsou výhodné heteroarylové aminy obecného vzorce Id nebo Ie, ve kterých X znamená skupinu CH, CCH₃ nebo N; Y představuje skupinu NH, NCH₃, síru nebo kyslík; R² a R³ představují nezávisle substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, aminoskupinu a skupinu

O

II

-nhcch₃ a R¹ představuje benzylovou skupinu.

Z této skupiny jsou výhodné heteroarylové aminy obecného vzorce Id nebo Ie, ve kterém R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, aminoskupinu a skupinu

- 3 CZ 290807 B6

O

II -nhcch₃

Konkrétně jsou podle předmětného vynálezu výhodné heteroarylové aminy obecného vzorce I, vybrané ze souboru zahrnujícího:

hydrochlorid l-(2-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu, hydrochlorid l-(2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu, hydrochlorid 1 -(1 -ethyl-2-methyl-l H-benzimidazol-5-yl)-3-[ 1 -(fenylmethyl)-4-piperidyl]1-propanonu, hydrochlorid l-(2-methyl-6-benzothiazolyl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu, l-(2-methyl-6-benzothiazolyl)-3-[l-((2-methyI-4-thiazolyl)methyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(5-methyl-benzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(6-methyl-benzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(3,5-dimethyl-benzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(benzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(benzofuran-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(l-fenylsulfonyl-6-methyl-indol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(6-methyl-indol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl}-4-piperidyl]-l-propanon, l-(l-fenylsulfonyl-5-aminoindol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(5-aminoindol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, a l-(5-acetylaminoindol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon.

Rovněž jsou podle vynálezu výhodné heteroarylové aminy obecného vzorce I, vybrané ze souboru zahrnujícího:

l-(2-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu, l-(2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4—piperidyl]-l-propanonu, l-(l-ethyl-2-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-^4-piperidyl]-l-propanonu, l-(2-methyl-6-benzothiazolyl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy heteroarylových aminů výše definovaného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od této sloučeniny, jehož podstata spočívá v tom, že se (a) do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IA:

(IA), ve kterém jeden ze substituentů R², R³ a postranní řetězec obsahující skupinu:

OH

I

-CH

- 4 CZ 290807 B6 mohou být popřípadě připojeny na uhlíkový atom označený hvězdičkou v kruhu B místo připojení na některý člen v kruhu A, přičemž B, R¹, R², R³, x, y, g a n mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, s oxidačním činidlem, přičemž potom se v případě potřeby uvádí takto získaná sloučenina do reakce s Lawessonovým reakčním činidlem nebo simíkem fosforečným za vzniku sloučeniny obecného vzorce IB:

ve kterém mají B, R¹, R², R³, x, y, g a n stejný význam jako bylo uvedeno výše, (b) do reakce se uvádí sloučenina obecného vzorce IB:

(IB), ve kterém n znamená 2, 3 nebo 4 a (CH_q)_n skupina obsahuje přinejmenším jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a B, R¹, R², R³, x, y, ag mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, s vodíkem 20 v přítomnosti katalyzátoru, nebo (c) se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IC:

ve kterém mají R¹ a R² stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce:

R⁶L, ve kterém:

R⁶ má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a

L představuje odštěpitelnou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fluor, brom, jod, mesylátovou skupinu, tosylátovou skupinu, trifluormethansulfonovou skupinu, nebo (d) se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce XV:

- 5 CZ 290807 B6 (XV),

ve kterém mají B, R¹, R², R³, x, y, z, g a m stejný význam jako bylo uvedeno výše, se sloučeninou obecného vzorce:

R'L, ve kterém L znamená odštěpitelnou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fluor, brom, jod, 10 mesylátovou skupinu, tosylátovou skupinu a trifluormethansulfonovou skupinu, v přítomnosti bazické látky.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro zlepšení paměti nebo k léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje 15 heteroarylový amin výše definovaného obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Ve výhodném provedení je tímto farmaceutickým prostředkem prostředek pro inhibování cholinesterázy u savců, který obsahuje heteroarylový amin výše uvedeného obecného vzorce I a 20 farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití tohoto heteroarylového aminu výše definovaného obecného vzorce I pro přípravu léčiva k inhibování cholinesterázy u savců.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití heteroarylového aminu výše definovaného obecného vzorce I pro přípravu léčiva ke zlepšení paměti nebo léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci u savců.

Vynález se rovněž týká farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, které jsou 30 odvozeny od sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I. Jako příklad uvedených farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od sloučenin obecného vzorce I je možno uvést například soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou ptoluensulfonovou, s kyselinou fumarovou, s kyselinou maleinovou, s kyselinou citrónovou, s kyselinou jantarovou, s kyselinou salicylovou, s kyselinou šťavelovou, s kyselinou 35 bromovodíkovou, s kyselinou fosforečnou, s kyselinou methansulfonovou, s kyselinou vinnou, s kyselinou di-p-toluoylvinnou a s kyselinou mandlovou.

Při použití výše uvedených sloučenin pro inhibování acetylcholinesterázy u savců se podává tomuto savci takové množství sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky 40 přijatelné adiční soli s kyselinou, které je účinné při inhibování acetylcholinesterázy.

Sloučeniny podle vynálezu se rovněž používají pro zlepšení paměťových funkcí nebo léčení Alzheimerovy nemoci nebo prevenci před Alzheimerovou nemocí u savců, přičemž se při tomto postupu savci podává takové množství sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I nebo 45 farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, které je účinné pro zlepšení paměťových funkcí nebo pro léčení Alzheimerovy nemoci nebo k prevenci před Alzheimerovou nemocí.

V rozsahu výše uvedeného termínu „savec“ jsou lidé.

- 6 CZ 290807 B6

Do rozsahu výše uvedeného termínu „halogen“ patří chlor, brom nebo fluor.

Výhodnými konkrétními sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou následující sloučeniny: l-(2-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, 1 -(2-fenyl-l H-benzimidazol-5-yl)-3-[ 1 -ffenylmethyl)-4-p i peridy 1]— 1 -propanon, 1 -(1 -ethy 1-2-methyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-3-[ 1 -(feny lmethyl)-4-piperidyl]-1 -propanon, l-(2-methyl-6-benzothiazolyl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(2-methyl-6-benzothiazolyl)-3-[l-[(2-methyl-4-thiazolyl)methyl]-4-piperidyl]-l-propanon, l-(5-methyl-benzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)—4-piperidyl]-l-propanon, l-(6-methyl-benzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(3,5-dimethyl-benzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(benzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(benzofuran-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(l-fenylsulfonyl-6-methyl-indol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(6-methyl-indol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(l-fenylsulfonyl-5-aminoindol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(5-aminoindol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, a l-(5-acetylaminoindol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon.

Jako příklad dalších sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést následující sloučeniny:

l-(6-chinolyl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(6-indolyl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(5-benzthienyl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(6-chinazolyl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(6-benzoxazolyl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(5-benzofuranyl)-3-[l-(fenyImethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(5-methyl-benzimidazol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(6-methyl-benzimidazol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(5-chlor-benzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(5-azaindol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(6-azabenzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(lH-2-oxo-pyrrolo[2',3',5,6]benzo[b]thieno-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-lpropanon, l-(6-methyl-benzothiazol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(6-methoxyindol-2-yl}-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(6-methoxybenzo[b]thien-2-yI)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(6-acetylamino-benzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, a l-(5-acetylamino-benzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon.

Do rozsahu výše uvedených sloučenin obecného vzorce I náleží rovněž sloučeniny identické jako jsou tyto znázorněné sloučeniny až na skutečnost, že jeden nebo více atomů vodíku, dusíku nebo uhlíku jsou nahraženy izotopy těchto atomů (to znamená tritiem, izotopy uhlíku 14 nebo izotopy dusíku 15). Tyto sloučeniny jsou vhodné jako prostředky pro výzkum a diagnostické účely při zkoumání metabolizmu farmakokinetických pochodů a při testech na vytváření vazeb.

Sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu mohou mít optická centra a mohou se tudíž vyskytovat v různých isomerních formách. Do rozsahu uvedeného vynálezu náleží všechny isomemí formy těchto sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu včetně jejich směsí.

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu bude v dalším ilustrován pomocí reakčních schémat. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom v těchto reakčních

- 7 CZ 290807 B6 schématech a v následujícím rozboru těchto postupů mají symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n, g, p, X, Y a Z a strukturní vzorec I stejný význam jako bylo uvedeno shora.

Symbol * (to znamená hvězdička), který se objevuje v několika strukturách v těchto reakčních schématech, reprezentuje v případě každého strukturního vzorce, ve kterém se vyskytuje, tu skutečnost, že postranní řetězec obsahující skupiny:

O II z

II

-C— nebo

S

II může být případně připojen na uhlíkový atom označený touto hvězdičkou místo připojení na člen kruhu A.

Všechny publikace, patenty a přihlášky patentů uvedené v následující diskusi jsou uvedeny jako odkazové materiály.

Schéma 1

(IV)

(I-A)

- 8 CZ 290807 B6

Schéma 2

(VII) \

N—R¹ /

(I-B)

- 9 CZ 290807 B6

Schéma 3

O

II R²--C _R2

(XI)

H (XII)

-10CZ 290807 B6

Schéma 3 - pokračování

(I-D)

-11CZ 290807 B6

Schéma 4

R³ (I-E) +

p₂s₅ nebo

(XIII)

(I-F)

-12CZ 290807 B6

Schéma 5

R³ (I-G)

(XIV) ch₃

R³

-13CZ 290807 B6

Ve výše uvedeném schématu 1 je ilustrován postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Z je kyslík a postranní řetězec obsahující skupinu:

Z

II je připojen na uhlíkový atom, který byl v kruhu B označen hvězdičkou (v tomto textu jsou tyto sloučeniny označeny jako sloučeniny I-A).

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II a III jsou buďto běžně známé a dostupné sloučeniny, nebo je možno tyto sloučeniny připravit syntetickými postupy uvedenými v literatuře, viz. například J. Med. Chem., 33, 2777 (1990): Tetrahedron Letters, 30, 6117 (1989); Eur. J. Med. Chem., 25, 191 (1990); Heterocycles, 29, 849 (1989); J. Org. Chem., 47, 757 (1982); J. Org. Chem., 54, 4350 (1989); Tetrahedron, 44, 3195 (1988); Zur., J. Med. Chem. &Chim. Ther., 21, 223 (1986); Chem. Ber., 88, 34 (1954); Tetrahedron, 28, 2553 (1972); J. Chem. Soc. (C), 1733 (1968); patent Spojených států amerických č. 4 902 694; J. Heterocyclic Chem., 25, 1271 (1988); Bull. Chem. Soc. Jpn., 58, 785 (1986); J. Ind. Chem. Soc., 12, 561 (1975); a Synthetic Communications, 14, 947 (1984).

Na tomto výše uvedeném reakčním schématu 1 se sloučenina obecného vzorce II uvádí do reakce se vhodnou sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti bazické sloučeniny za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV. Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném inertním reakčním rozpouštědle při teplotě pohybující se v rozmezí od asi -78 °C do asi teploty místnosti, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od asi -78 °C do asi 0 °C. Do skupiny vhodných rozpouštědel je možno v tomto případě zařadit tetrahydrofuran (THF), ether, toluen, methylenchlorid, benzen a dioxan. Mezi vhodné bazické sloučeniny je možno zařadit bis(trimethylsilyl)amid lithný, diisopropylamid lithný, diisopropylamid sodný, bis(trimethylsilyl)amid sodný, n-butyllithium (n-BuLi), s-butyllithium (s-BuLi) a t-butyllithium (t-BuLi).

Sloučenina obecného vzorce IV připravená v předchozím stupni se potom převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I-A reakcí s oxidačním činidlem. Jako příklad těchto oxidačních činidel, která je možno k tomuto účelu použít, je možno uvést oxid manganičitý, oxid chromový a oxid seleničitý. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá oxid manganičitý. Obvykle se tato oxidace provádí v inertním reakčním rozpouštědle při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 80 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od asi 50 °C do asi 80 °C. Jako příklad vhodných rozpouštědel je možno uvést methylenchlorid, chloroform, ethylester kyseliny octové, benzen a toluen. Ve výhodném provedení se jako rozpouštědlo používá methylenchlorid nebo benzen.

Na reakčním schématu č. 2 je ilustrován postup přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z představuje atom kyslíku a n je 2, 3 nebo 4 (v tomto popisu jsou tyto sloučeniny označovány jako sloučeniny I-A') a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých n představuje 2, 3 nebo 4 a skupina (CH_q)_n obsahuje přinejmenším jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík (v tomto popisu jsou tyto sloučeniny označovány jako sloučeniny I-B). Na uvedeném reakčním schématu č. 2 jsou jako výchozí látky použity sloučeniny obecného vzorce V a VI, přičemž tyto sloučeniny jsou běžně dostupné, takže je možno je běžně získat, neboje možno tyto sloučeniny připravit postupy všeobecně známými z literatury, viz. například J. Orh. Chem., 54, 4350 (1989); Tetrahedron, 44, 3195 (1988); Chem. Pharm. Bull, 39, 181 (1991); Chem. Ber., 119, 2069 (1986); aJ. Ind. Chem. Soc., 12, 561 (1975).

-14CZ 290807 B6

Na tomto reakčním schématu č. 2 je patrné, že sloučenina obecného vzorce V se uvádí do reakce s aldehydem obecného vzorce VI v přítomnosti bazické látky, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce VII. V případě této reakce je vhodnou bazickou sloučeninou hydrid sodný, bis(trimethylsilyl)amid lithný, piperidin, pyrrolidin, diisopropylamid lithný, diisopropylamid sodný, n-butyllithium a s-butyllithium. Tato reakce se obvykle provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran THF, dimethylformamid (DMF), dioxan, toluen, methylenchlorid a ether, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá tetrahydrofuran THF, ether nebo toluen. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od asi -78 °C do asi 40 °C, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu se tato teplota pohybuje v rozmezí od asi -78 °C do asi 0 °C.

V případě, že se reakce mezi sloučeninami obecného vzorce V a VI provádí v přítomnosti alkoxidu sodného nebo draselného, který obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, potom je výhodné použít jako rozpouštědlo toluen, dimethylformamid DMF, tetrahydrofuran THF nebo methylenchlorid, současně s použitím alkoholu obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku nebo bez použití tohoto alkoholu. Tato reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi -40 °C do asi 80 °C, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá teploty v rozmezí od asi 0 °C do asi teploty místnosti.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce VII se potom podrobí eliminační reakci, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I-B. Tato eliminační reakce se obvykle provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s reakčním činidlem, které je schopno tvořit odštěpitelnou skupinu při reakci s hydroxylovou skupinou ve sloučenině obecného vzorce VII, přičemž tato reakce se provádí v přítomnosti bazické sloučeniny. Mezi vhodná reakční činidla je možno zařadit anhydrid kyseliny octové, R⁷SO₂C1, R⁷COCI, R⁷OCOC1 a R⁷NCO, ve kterých R⁷ představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a fenylovou skupinu případně substituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinou. Jako příklad těchto vhodných bazických sloučenin je možno uvést triethylamin, diisopropylethylamin, diazabicykloundekan (DBU) a diazabicyklononanon. Uvedeným rozpouštědlem může být libovolné inertní reakční rozpouštědlo (jako je například methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran THF nebo toluen). Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od asi 0 °C do asi 60 °C, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se pohybuje v rozmezí od asi 0 °C do asi teploty místnosti.

V alternativním provedení podle vynálezu se výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I-B mohou připravit reakcí vhodné sloučeniny obecného vzorce VII s Burgessovou vnitřní solí. Tuto Burgessovu vnitřní sůl je možno připravit z chlorsulfonylisokyanátu, methanolu a triethylaminu, jak je to uvedeno v J. Amer. Chem. Soc., 90, 4744 (1968). Obvykle se tato reakce provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, ether, benzen, toluen nebo dioxan, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu se používá tetrahydrofuranu THF, a dále se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do přibližně teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, přičemž ve výhodném provedení se pracuje při teplotě v rozmezí od asi50 °C do asi 80 °C.

Odpovídající sloučenina obecného vzorce I-A' se potom připraví hydrogenací sloučeniny obecného vzorce I-B, která byla připravena v předchozím výše popsaném stupni. V obvyklém provedení se tato hydrogenace provádí za použití oxidu platičitého nebo paládia na uhlíku při tlaku v rozmezí od asi 3 MPa do asi 5 MPa. Do skupiny vhodných inertních reakčních rozpouštědel, která se používají k provedení této reakce, je možno zařadit tetrahydrofuran THF, methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové a směsi těchto rozpouštědel. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se jako rozpouštědlo používá směs ethanolu a tetrahydrofuranu THF nebo směs ethanolu a ethylesteru kyseliny octové. Reakční teplota se v případě této reakce může pohybovat v rozmezí od asi 0 °C do asi 60 °C. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá přibližně teploty místnosti.

-15CZ 290807 B6

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce I-C a I-D je ilustrován na dalším reakčním schématu č. 3. Uvedenými sloučeninami obecného vzorce I-C jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých kruh A představuje benzenový kruh, Y představuje skupinu NR⁶, kde R⁶ znamená atom vodíku, X představuje dusík, R³ je atom vodíku a substituent R² je připojený na uhlíkový atom označený hvězdičkou (*) v kruhu B. Uvedenými sloučeninami obecného vzorce I-D jsou takové sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterých kruh A je benzenový kruh, substituentem Y je skupina NR⁶, ve které R⁶ má jiný význam než atom vodíku, X znamená atom dusíku, substituent R³ představuje atom vodíku a substituent R² je připojen na uhlíkový atom označený hvězdičkou (*) v kruhu B.

Podle tohoto reakčního schématu č. 3 se sloučenina obecného vzorce IX uvádí do reakce s aldehydem obecného vzorce X za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI, přičemž se v tomto případě použije postupu znázorněného na reakčním schématu 2 a popsaného výše uvedenými reakčními kroky:

V -> VII -> I-B -> I-A'.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce XII se potom cyklizuje v přítomnosti kyseliny, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I-C. Jako příklad kyselin, které je možno pro tento účel použít, je možno uvést kyselinu octovou, směs kyseliny octové a alkoholu obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku, kyselinu chlorovodíkovou a ether nasycený chlorovodíkem. Tato reakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 120 °C. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá teplot v rozmezí od asi 60 °C do asi 90 °C.

Na sloučeninu obecného vzorce I-C je možno připojit substituent R⁶, čímž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I-D, přičemž tato adice se provede reakcí vhodné sloučeniny obecného vzorce I-C se sloučeninou obecného vzorce:

R⁶L ve kterém znamená L odštěpitelnou skupinu.

Tato reakce se v obvyklém provedení provádí v inertním reakčním rozpouštědle v přítomnosti bazické látky a při teplotě v rozmezí od asi -78 °C do přibližně teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem. Mezi vhodné bazické látky je možno zařadit hydrid sodný, diisopropylamid lithný, t-butyllithium a t-butoxid draselný. Mezi vhodná rozpouštědla je možno zařadit tetrahydrofuran THF, methylenchlorid, benzen, ether, toluen a dioxan. Ve výhodném provedení se tato výše uvedená reakce provádí v tetrahydrofuranu THF v přítomnosti hydridu sodného při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 30 °C.

Na reakčním schématu č. 4 je ilustrován postup přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterých Z představuje atom síry (tyto sloučeniny jsou v tomto textu označovány jako sloučeniny I-F), přičemž se vychází ze sloučenin obecného vzorce I-E. Tato transformace sloučenin obecného vzorce I-E na sloučeniny obecného vzorce I-F se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce I-E s Lawessonovým reakčním činidlem [což je 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3dithia-2,4-difosfethan-2,4-disulfid] nebo se sirníkem fosforečným P₂S₅. V obvyklém provedení se tato reakce provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran THF, acetonitril, chloroform nebo toluen, při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do přibližně 110°C. Ve výhodném provedení se tato reakce provádí v tetrahydrofuranu nebo v toluenu při teplotě v rozmezí od asi 60 °C do asi 80 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých substituentem R¹ je jiná skupina než benzylová skupina, je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterých je

-16CZ 290807 B6 substituentem R¹ benzylová skupina (v tomto textu jsou tyto sloučeniny označovány jako sloučeniny I-G), jak je to znázorněno na reakčním schématu č. 5.

V první fázi se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce I-G s chlormravenčanem obecného vzorce:

O

C1COR⁹ , ve kterém R⁹ představuje skupiny -C1CHCH₃, -CH₂CH₃ nebo -CH₂C₆H₅.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá jako reakční činidlo 1chlorethylchlormravenčan. Tato reakce, při které se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XIV, se obvykle provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, tetrahydrofuran THF nebo toluen, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá toluen, a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 60 °C do asi 100 °C, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá teplot v rozmezí od asi 80 °C do asi 85 °C.

Zahříváním takto získané sloučeniny obecného vzorce XIV v alkoholu obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž ve výhodném provedení se pro tyto účely používá methanol nebo ethanol, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce XV. Reakční teplota se při provádění této reakce může pohybovat v rozmezí od asi 80 °C do asi teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, přičemž ve výhodném provedení tato teplota odpovídá přibližně teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Sloučenina obecného vzorce XV, získaná postupem podle předchozího stupně, se potom alkyluje a potom se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I reakcí se sloučeninou obecného vzorce:

R‘L, ve kterém L představuje odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti bazické sloučeniny. Jako příklad těchto uvedených odštěpitelných skupin je možno uvést chlor, brom, jod, mesylátovou skupinu, tosylátovou skupinu a triflátovou skupinu (neboli trifluormethansulfonovou skupinu), OTf. Mezi vhodné bazické látky používané pro tento účel je možno zařadit pyridin, triethylamin, dimethylaminopyridin a uhličitan draselný. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se používá triethylamin. V obvyklém provedení se tato alkylace provádí v inertním reakčním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid nebo dimethylformamid DMF, a při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do asi 100 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od přibližně teploty místnosti do asi 60 °C.

Při provádění každé z výše uvedených reakcí nepředstavuje tlak kritický parametr. Pokud se týče tohoto tlaku, potom je možno uvést, že je vhodné použít hodnoty pohybující se v rozmezí od přibližně 0,05 MPa do asi 0,3 MPa, přičemž ve výhodném provedení se použije tlaku okolí (to znamená obvykle tlaku přibližně 0,1 MPa), což je vhodné vzhledem kjednoduchému a nekomplikovanému provedení uvedených reakcí. Rovněž v případě reakcí, u kterých se výhodné teploty mění podle jednotlivých konkrétních použitých sloučenin, nejsou tyto výhodné hodnoty teplot uváděny. V případě těchto reakcí je možno výhodné hodnoty teplot pro jednotlivé použité konkrétní reakční složky stanovit monitorováním těchto reakcí pomocí chromatografie v tenké vrstvě.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat pacientům různým způsobem, jako je například perorální podávání těchto látek ve formě kapslí nebo tablet, dále parenterální podávání ve formě

-17CZ 290807 B6 sterilních roztoků nebo suspenzí a v některých případech je možno použít i intravenózního podávání těchto látek ve formě roztoku. Volné bazické látky podle uvedeného vynálezu je možno formulovat a podávat ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Denní dávka aktivní sloučeniny podle uvedeného vynálezu se obvykle pohybuje v rozmezí od asi 1 do 300 miligramů/den pro průměrného dospělého člověka, přičemž tuto dávku je možno podávat ve formě jedné dávky nebo ve formě rozdělených dávek.

V případech, kdy se tyto účinné látky vpravují do roztoků nebo suspenzí určených pro parenterální podávání, potom jsou tyto účinné látky obsaženy v těchto prostředcích v koncentraci přinejmenším 1 hmotnostní procento a ve výhodném provedení je tato koncentrace v rozmezí od asi 4 do 70 hmotnostních procent (vztaženo na celkovou hmotnost této jednotky). Dávková jednotka pro parenterální podávání obvykle obsahuje asi 5 až asi 100 miligramů účinné látky nebo účinných látek.

Tyto účinné látky podle vynálezu je možno podávat perorálním způsobem s inertními ředidly nebo s jedlými nosičovými látkami, nebo je možno je vpravovat do želatinových kapslí nebo vtlačovat do formy tablet. Tyto prostředky obsahují obvykle přinejmenším 0,5 % účinné látky nebo účinných látek, ovšem tato koncentrace se může značně měnit v závislosti na konkrétní použité formě, přičemž se může pohybovat v rozmezí od 4 do 70 hmotnostních procent (vztaženo na celkovou hmotnost této jednotky). Perorální dávková jednotka obvykle obsahuje účinnou látku v množství v rozmezí od 1,0 miligramu do 300 miligramů.

Acetylcholinesterázovou inhibiční účinnost aktivních sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno zjistit celou řadou standardních biologických nebo farmakologických testů. Jedna z těchto metod pro stanovení cholinesterázové inhibiční účinnosti je popsána v publikaci: Ellman a kol., „A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity“, Biochem. Pharm. 1, 88, (1961).

Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu a postup jejich přípravy budou v dalším blíže popsány s pomocí příkladů provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter, přičemž rozsah vynálezu není možno omezovat na specifické detaily uvedené v těchto příkladech. Hodnoty teploty tání nejsou korigovány. Hodnoty spekter protonové nukleární magnetické rezonance (’HNMR) a C¹³ nukleární magnetické rezonance (C¹³NMR) byly zjišťovány v roztoku deuterochloroformu (CDC1₃) a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) v sestupné tendenci od tetramethylsilanu (TMS). Tvary píků jsou označeny následujícím způsobem:

s = singlet, d - dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, br = pás.

Příklad 1

Postup přípravy l-[2-(5-methyl-benzothienyl)]-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-2-propen-lolu.

Podle tohoto příkladu byl roztok obsahující 5-methylbenzothiofen (v množství 356 miligramů, což odpovídá 2,4 mmol) v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) zpracován nbutyllithiem (n-BuLi) při teplotě -10 °C, přičemž takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 30 minut. Potom byl k této reakční směsi přidán roztok obsahující 3-[4(N-benzylpiperidyl)]propenal (v množství 550 miligramů, což představuje 2,4 mmol) v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF), přičemž tento přídavek byl proveden při teplotě místnosti. Po promíchání této reakční směsi, což bylo prováděno po dobu 30 minut, byla tato

CZ 290807 B6

reakční směs ochlazena vodou a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla usušena a zkoncentrována, čímž byl získán konečný produkt.

Výtěžek: 750 miligramů (což je 90 %).

'H NMR (CDClj) δ:

1,3-2,1 (m, 7H), 2,7-3,0 (m, 2H), 5,37 (d, 1H), 7,0 - 7,7 (m, 9H) ppm.

2,3 - 2,5 (m, 3H), 3,47 (s, 2H), 5,6 - 5,8 (m, 2H),

Další sloučeniny uvedené v následujících příkladech 2 až 4 byly připraveny postupem analogickým jako je tento postup podle příkladu 1.

Příklad 2

Příprava l-[2-(6-methyl-benzothienyl)]-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-2-propen-l-olu.

'HNMR (CDClj) δ:

1,3-2,0 (m, 7H), 2,8-2,95 (m, 2H), 5,35 (d, 1H), 7,0 - 7,6 (m, 9H) ppm.

2,4 (s, 3H), 3,45 (S,2H), 5,6-5,8 (m, 2H),

Příklad 3

Příprava l-[2-(3,5-dimethyl-benzothienyl)]-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-2-propen-l-olu.

'HNMR (CDClj) δ:

1,35-2,0 (m, 7H), 2.5 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), 5.5 - 5,9 (m, 3H),

2,3 (s, 3H), 2,8-2,9 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 1H), 7,0 - 7,8 (m, 8H) ppm.

Příklad 4

Příprava l-(2-benzothienyl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-2-propen-l-olu.

'HNMR(CDClj) δ:

1,3-2,0 (m, 7H), 3,45 (s, 2H), 5,6 - 5,8 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 7H),

2,7-2,9 (m, 2H), 5,4 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H),

7,72 (dd, 1H) ppm.

Příklad 5

Postup přípravy 5-methyl-benzothien-2-yl-2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]vinylketonu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující surový l-[2-(5-methyl-benzothienyl)]-3-[l(fenylmethyl)-4-piperidyl]-2-propen-l-ol (v množství 750 miligramů, což představuje 2,16

mmol), který byl získán postupem podle příkladu 1, ve 30 mililitrech benzenu, zpracován oxidem manganičitým (v množství 1,8 gramu, což představuje 20,7 mmol), přičemž takto získaná výsledná suspenze byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a zfiltrována přes Celit. Filtrát byl zkoncentrován do sucha, čímž bylo získáno 602 miligramů surového hnědého produktu, který byl v polopevné formě.

HNMR(CDC1₃) δ:

1,4-1,9 (m, 4H), 2,15-2,3 (m, 1H), 2,8-3,0 (m, 2H), 6,8 (s, 0,4H),

2,0 (dt, 2H),

2.4 (s, 3H),

3.5 (s, 3H),

6,85 (s, 0,6H),

7,0 - 7,18 (m, 1H), 7,2 - 7,9 (m, 9H) ppm.

Další sloučeniny uvedené v následujících příkladech 6 a 7 byly připraveny postupem analogickým jako je tento postup podle příkladu 5.

Příklad 6

Příprava 3,5-dimethyl-benzothien-2-yl-2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]vinylketonu.

'HNMR (CDCI3) δ:

1,5-2,0 (m, 4H),

2,2-2,4 (m, 1H),

2.8 (s, 3H),

3,56 (s,2H),

6.8 (s, 0,6H),

7,1 (d, 0,4H),

Příklad 7

Příprava benzothien-2-yl-2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]vinylketonu.

'HNMR (CDCI3) δ:

1,4-1,9 (m, 4H),

2,2-2,35 (m, 1H),

3,54 (s, 2H),

6,9 (s, 0,6H),

7,15 (d, 0,4H),

1,95-2,1 (dt, 2H),

2,8-3,0 (m, 2H),

6,86 (s, 0,4H),

7.1 (d, 0,6H),

7.2 - 8,0 (m, 10H) ppm.

Příklad 8

Postup přípravy l-(5-methyl-benzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující surový 5-methyl-benzothien-2-yl 2-[l(fenylmethyl)-4-piperidyl]vinylketon, který byl připraven postupem podle příkladu 5 (v množství 600 miligramů, což představuje 1,6 mmol) ve směsi ethanolu (20 mililitrů) a ethylesteru kyseliny octové (40 mililitrů) zpracován oxidem platičitým PtC>2 (použit v množství 60 miligramů) a potom byla tato reakční směs hydrogenována při tlaku 345 kPa po dobu 2 hodin. Chromatografickou analýzou v tenké vrstvě bylo zjištěno, že reakce neproběhla úplně. Potom bylo přidáno dalších 45 miligramů oxidu platičitého PtC>2 a tato reakční směs byla potom

CZ 290807 B6

hydrogenována po dobu další 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla zfíltrována přes celit a filtrát byl zkoncentrován do sucha a vyčištěn chromatografickým postupem, přičemž jako elučního činidla bylo použito chloroformu až 2 % methanolu v chloroformu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek: 232 miligramů.

'HNMR (CDClj) δ:

1,2-2,1 (m, 9H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,7 (S,1H), 7,9 (s, 1H) ppm.

2,52 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,75 (d, 1H),

Další sloučeniny uvedené v následujících příkladech 9 až 11 byly připraveny postupem analogickým jako je tento postup podle příkladu 8.

Příklad 9

Příprava l-(6-methyl-benzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu.

'HNMR (CDClj) δ:

1,2-2,05 (m, 9H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (s, 1H) ppm.

2,5 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,8 (d, 1H),

Příklad 10

Příprava l-(3,5-diethyl-benzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu.

'HNMR(CDClj) δ:

1,2-2,0 (m, 9H), 2,75 (s, 3H), 3,5 (s, 2H),

2,5 (s, 3H), 2,8 - 3,0 (m, 4H), 7,2 - 7,8 (m, 8H) ppm.

Příklad 11

Příprava l-(benzothien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu. 'HNMR (CDClj) δ:

1.1- 2,0 (m, 9H), 3,05 (t,2H), 7.2- 7,5 (7H),

2.8- 2,95 (m, 2H), 3,5 (s,2H), 7.8- 7,9(m,2H),

7,95 (s, 1H) ppm.

Příklad 12

Postup přípravy benzofuran-2-yl-2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]vinylketonu.

Podle tohoto provedení byl k roztoku, který obsahoval diisopropylamin (0,5 mililitru, což představuje 3,6 mmol) v 15 mililitrech suchého tetrahydrofuranu THF, přidán 2,5 M roztok nbutyllithia (v množství 1,3 mililitru, což představuje 3,3 mmol) při teplotě -78 °C. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 20 minut, přičemž potom byl přidán roztok obsahující benzofuran-2-yl-methylketon (v množství 0,48 gramu, což představuje 3 mmol) ve 3 mililitrech suchého tetrahydrofuranu THF, což bylo provedeno při uvedené teplotě -78 °C, a získaná reakční směs byla potom promíchávána při této teplotě po dobu 1,5 hodiny. Tato reakční směs byla potom zpracována vodou a solankou a potom byla extrahována ethylesterem kyseliny octové. Organická vrstva byla potom usušena a zkoncentrována, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,117 gramu produktu ve formě oleje. Tento olej byl potom rozpuštěn v 15 mililitrech methylenchloridu, načež byla tato reakční směs zpracována mesylchloridem (v množství 0,24 mililitru, což představuje 3 mmol) a triethylaminem (v množství 0,42 mililitru, což představuje 3 mmol), přičemž toto zpracovávání bylo prováděno při teplotě místnosti. Získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc, potom byla zpracována vodou a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla usušena a zkoncentrována, čímž bylo získáno 0,827 gramu surového materiálu, který byl přečištěn chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem za použití chloroformu až 5 % methanolu v chloroformu jako elučního činidla. Tímto způsobem byl získána požadovaný produkt ve formě šedavých krystalků.

Výtěžek: 430 miligramů. Teplota tání: 186- 188 °C.

'HNMR (CDC1₃)5:

1,8-3,0 (m, 7H), 4,0 (br s, 2H),

6,96 (s, 0,6H),

7,15 (d, 0,4H),

3.1- 3,4 (m,2H),

6,9 (s, 0,4H),

7,1 (d, 0,6H),

7.2- 7,7 (m, 10H) ppm

Příklad 13

Postup přípravy benzofuran-2-yl-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu.

Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval benzofuran-2-yl 2-[ 1 -(fenylmethyl)-4piperidyljvinylketon (v množství 410 miligramů) ve směsi ethanolu (70 mililitrů) a ethylesteru kyseliny octové (40 mililitrů) zpracováván oxidem platičitým (použit v množství 80 miligramů) a hydrogenován při tlaku 310 kPa po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes celit a získaný filtrát byl zkoncentrován do sucha, čímž byla získána šedavá pevná látka, která byla rekrystalována z ethylesteru kyseliny octové. Tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bílých krystalků.

Výtěžek: 162 miligramů. Teplota tání: 199 - 200 °C.

'HNMR (CDClj) δ:

1,4-2,2 (m, 7H),

2,97 (t, 2H),

4,1 (AB_q, 2H),

2,4-2,6 (m,2H),

3,3-3,5 (m, 2H),

7,1-7,7 (m, 10H) ppm,

Příklad 14

Postup přípravy l-[2-(N-fenylsulfonyl-6-methylindolyl)]-3-[I-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-2propen-l-olu.

-22CZ 290807 B6

Podle tohoto příkladu byl roztok, který obsahoval N-fenylsulfonyl-6-methylindol (v množství 1,18 gramu, což představuje 4,34 mmol) ve 30 mililitrech suchého tetrahydrofuranu THF, ochlazen na teplotu -78 °C a potom byl zpracován 3,5 mililitru (což představuje 5,2 mmol) 1,5 M roztoku lithiumdiisopropylamidu v cyklohexanu, což bylo prováděno při teplotě -78 °C. Po promíchání při uvedené teplotě -78 °C, které trvalo 1 hodinu, byl k této reakční směsi přidán roztok obsahující 3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-2-propenal (v množství 1,0 gram, což představuje 4,36 mmol) v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu, což bylo provedeno při teplotě -78 °C a při této stejné teplotě byla potom tato reakční směs promíchávána po dobu 40 minut. Takto vzniklá reakční směs byla potom zpracována vodou a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla usušena a zkoncentrována, čímž bylo získáno 2,23 gramu oranžového oleje. Tento olej byl potom přečištěn chromatografickým postupem v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 2 % methanolu v chloroformu. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 1,0 gram. *H NMR (CDClj) δ:

1,4-1,8 (m, 4H),

2,45 (s, 3H),

3,3 (brs, 1H),

5,6-5,9 (m, 3H),

7,2 (dd, 1H),

1,9-2,1 (m, 3H),

2,85 - 2,95 (m, 2H),

3,5 (s, 2H),

6,55 (s, 1H),

7,2 - 7,9 (m, 12H) ppm

Příklad 15

Postup přípravy N-fenylsulfonyl-6-methyl-indol-2-yl-2-[ l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]vinylketonu.

Podle tohoto příkladu byl roztok, který obsahoval l-[2-(N-fenylsulfonyl-6-methylindolyl]-3[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-2-propen-l-ol (v množství 1,2 gramu, což představuje 2,4 mmol) ve 30 mililitrech suchého methylenchloridu, zpracován oxidem manganičitým MnO₂ (v množství 1,0 gram, což představuje 11,5 mmol). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 4 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem, potom byla ochlazena na teplotu místnosti a zfiltrována přes celit. Takto získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán žlutý olej, který byl potom přečištěn chromatografickým postupem v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito chloroformu až 2,5 % methanolu v chloroformu. Tímto způsobem byla připravena požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 740 miligramů (což je 62 %).

‘HNMR(CDClj) 8:

1,4-1,8 (m,4H), 2,15-2,3 (m, 1H), 2,85-3,0 (m, 2H),

6,55 (s, 0,45H),

6,9 (d, 0,55H), 7,0 (s, 1H),

7,25-7,55 (m, 9H),

1,9-2,1 (m, 2H),

2.5 (s, 3H),

3.5 (s, 2H),

6,65 (s, 0,55H),

6,98 (d, 0,45 H),

7,1 (d, 1H),

7,9 - 8,1 (m, 3H) ppm.

-23CZ 290807 B6

Příklad 16

Postup přípravy l-(l-fenylsulfonyl-6-methyl-indol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl}-4-piperidyl]-lpropanonu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl roztok, který' obsahoval N-fenylsulfonyl-6methyl-indol-2-yl-2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]vinylketon (v množství 360 miligramů, což představuje 7,2 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu THF a ethanolu (25 mililitrů/25 mililitrů), zpracováván oxidem platičitým PtO₂ (použit v množství 40 miligramů) a hydrogenován při tlaku 310 kPa po dobu 75 minut. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes celit. Filtrát byl zkoncentrován do sucha, čímž byl získán tmavý olej, který byl přečištěn chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito chloroformu. Tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.

Výtěžek: 200 miligramů.

'HNMR (CDCIj) δ:

1,2-1,75 (m, 7H),

2.5 (s, 3H),

3.5 (s, 2H),

7,1 (d, 1H),

1,8-2,0 (m, 2H),

2,8 - 3,0 (m, 4H),

7,0 (s,lH),

7,2 - 8,0 (m, 12H) ppm.

Příklad 17

Postup přípravy l-(6-methyl-indol-2-y 1)-3-(l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu.

Podle tohoto příkladu byla suspenze, která obsahovala N-fenylsulfonyl-6-methyl-indol-2-yl-2[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethylketon (v množství 150 miligramů) ve 20 mililitrech methanolu, zpracovávána 1,5 mililitru 2 N roztoku hydroxidu sodného NaOH, přičemž získaná reakční směs byla ohřátá na teplotu varu pod zpětným chladičem a při této teplotě byla promíchávána po dobu 70 minut. Tato reakční směs byla potom zpracována vodou a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla potom usušena a zkoncentrována, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě hnědé pevné látky.

Výtěžek: 100 miligramů.

'HNMR (CDC1₃)5:

1,2-1,8 (m, 7H),

2,42 (s, 3H),

3,5 (s, 2H),

7,1 (s, 1H),

7,55 (d, 1H) ppm.

1.8- 2,0 (m, 2H),

2.8- 3,0 (m, 4H),

6,95 (d,lH),

7,2 - 7,35 (m, 6H),

Příklad 18

Postup přípravy l-(2-benzothiazolyl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-2-propen-l-olu.

Podle tohoto příkladu byl roztok obsahující benzothiazol (v množství 0,243 gramu, což představuje 1,8 mmol) v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu, zpracován 1,5 M roztokem lithiumdiisopropylamidu v cyklohexanu (v množství 1,45 mililitru) při teplotě -78 °C, přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při této uvedené teplotě po dobu 15 minut. Potom byl ktéto reakční směsi přidán roztok obsahující 3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-24CZ 290807 B6 propenal (v množství 452 miligramu, což představuje 1,97 mmol) ve 3 mililitrech suchého tetrahydrofuranu THF, což bylo provedeno při teplotě -78 °C a tato reakční směs byla při uvedené teplotě promíchávána po dobu 30 minut. Získaná reakční směs byla potom zpracována vodou a extrahována chloroformem. Organická vrstva byla potom usušena a zkoncentrována, čímž byl získán žlutý olej v kvantitativním výtěžku.

'H NMR (CDClj) δ:

1.6- 2,15 (m, 7H),

3,5 (s, 2H),

5.7- 6,1 (m, 2H),

7,9 (d, 1H),

2,85 - 3,0 (m, 2H),

5,5 (d, 1H),

7,2-7,6 (m, 7H), 8,0 (d, 1H) ppm.

Příklad 19

Postup přípravy 2-benzothiazolyl-2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]vinylketonu.

Podle tohoto příkladu byl roztok, který obsahoval l-(2-benzothiazolyl)-3-[l-(fenylmethyl)-4piperidyl]-2-propen-l-ol (v množství 654 miligramů, což představuje 1,8 mmol) ve 25 mililitrech methylenchloridu, zpracováván oxidem manganičitým MnO₂ (použit v množství 0,782 gramu, což je 9 mmol) a potom byla tato reakční směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 3 hodinách byla tato reakční směs zfiltrována přes celit a získaný filtrát byl zkoncentrován, čímž bylo získáno 0,655 miligramu tmavého oleje. Tento olej byl potom přečištěn chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 2 % methanolu v chloroformu. Tímto způsobem bylo získáno 0,487 gramu jantarového oleje, který byl ponechán po dobu přes noc, přičemž ztuhnul.

'H NMR (CDCI3) δ:

1,5-1,9 (m, 4H),

2,3-2,5 (m, 1H),

7,2-7,6 (m, 9H),

8,2 (dd, 1H) ppm.

2,0-2,15 (m, 2H),

3,5 (s, 2H),

8,0 (dd, 1H),

Příklad 20

Postup přípravy l-(benzothiazol-2-yl}-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu.

Podle tohoto příkladu byl roztok, který obsahoval 2-benzothiazolyl 2-[l-(fenylmethyl)-4piperidyljvinylketon (v množství 146 miligramů, což představuje 0,4 mmol) ve směsi ethylesteru kyseliny octové a ethanolu (10 mililitrů/10 mililitrů), zpracováván oxidem platičitým PtO₂ (použit v množství 20 miligramů) a hydrogenován za tlaku 345 kPa po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční směs byla zfiltrována přes celit, přičemž filtrát byl zkoncentrován do sucha, čímž bylo získáno 0,154 gramů tmavého oleje. Tento olej byl potom přečištěn chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito chloroformu. Tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě hnědého oleje.

Výtěžek: 37 miligramů.

‘HNMRÍCDCh) δ:

1.2- 1,4 (m,3H), 1,85-2,1 (m, 2H),

3,3 (dd, 2H),

7.2- 7,4 (m, 5H),

7,95 (dd, 1H),

1,7-1,85 (m, 4H),

2,8 - 3,0 (m, 2H),

3,5 (s, 2H),

7,45 - 7,65 (m, 2H),

8,2 (dd, 1H) ppm.

-25CZ 290807 B6

Příklad 21

Postup přípravy N-fenylsulfonyl-5-nitroindolu.

Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že roztok obsahující 5-nitroindol (v množství 1,62 gramu, což představuje 10 mmol) ve 30 mililitrech dimethylformamidu (DMF), byl zpracováván 60% hydridem sodným (použit v množství 0,44 gramu, což je 11 mmol) při teplotě místnosti. Po 3 minutách byl přidán benzensulfonylchlorid (v množství 1,766 gramu, což představuje 10 mmol). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc, načež byla zpracována 250 mililitry vody. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla zfiltrována a tímto byla získána žlutá pevná látka, přičemž tato látka byla podrobena podávání ve vakuu, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek: 2,7 gramu (což je 89 %).

7,45 - 7,55 (m, 2H), 'HNMR (CDC1₃)ó: 6,82 (d, 1H),

7,6 (d, 1H),

7,9 (m, 2H),

8,2 (dd, ÍH),

7,72 (d, 1H),

8,1 (d, 1H),

8,5 (d, 1H) ppm.

Příklad 22

Postup přípravy N-fenylsulfonyl-5-nitroindol-2-yl-2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]vinylketonu.

Podle tohoto provedení byl roztok obsahující N-fenylsulfonyl-5-nitroindol (v množství 646 miligramů, což představuje 2,14 mmol) v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu THF, zpracováván lithiumdiisopropylamidem ve formě 1,5 M roztoku vcyklohexanu (v množství 1,7 mililitru, což představuje 2,6 mmol) při teplotě -78 °C. Po 1 hodině zpracovávání při uvedené teplotě -78 °C byl k takto získané reakční směsi přidán roztok 3-[4-(N-fenylmethylpiperidyljpropenalu (v množství 490 miligramů, což představuje 2,14 mmol) ve 2 mililitrech suchého tetrahydrofuranu THF, přičemž tento přídavek byl proveden rovněž při teplotě -78 °C. Po 40 minutách zpracovávání při teplotě -78 °C byla vzniklá reakční směs zpracovávána vodou a potom byla extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla usušena a zkoncentrována, čímž bylo získáno 1,149 gramů žlutého oleje. Tento olej byl rozpuštěn ve 30 mililitrech benzenu, potom byl zpracován oxidem manganičitým MnO₂ (v množství 1,86 gramu, což představuje 21,4 mmol) a nakonec byl tento podíl zahříván pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 4 hodin. V dalším postupu bylo přidáno dalších 900 miligramů oxidu manganičitého MnO₂ a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přes noc. Získaná směs byla zfiltrována přes celit a filtrát byl zkoncentrován, čímž byl získán hnědý olej, který byl potom přečištěn chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito chloroformu. Tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě hnědavého oleje.

'HNMRÍCDCh) δ: 1,45- 1,95 (m, 4H), 2,15-2,4 (m, 1H),

3,55 (s, 2H), 6,62 (s, 0,5H), 7,05 (d, 1H),

7,2-7,4 (m, 4H), 8,05-8,15 (m, 2H),

8,5 (d, 1H) ppm.

1,95-2,1 (m, 2H),

2,9 - 3,05 (m, 2H),

6,55 (s, 0,5H),

6,98 (d, 0,5H),

7,1 (s, 1H),

7,5-7,7 (m, 4H),

8,2-8,4 (m, 2H),

-26CZ 290807 B6

Příklad 23

Postup přípravy N-fenylsulfonyl-5-nitroindol-2-yl-2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethylketonu.

Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval N-fenylsulfonyl-5-nitroindol-2-yl 2-[l(fenylmethyl)-4-piperidyl]vinylketon (v množství 187 miligramu, což představuje 0,35 mmol) ve směsi ethylesteru kyseliny octové a ethanolu (20 mililitrů/8 mililitrů) zpracováván oxidem platičitým PtO₂ (použit v množství 50 miligramů) a tato reakční směs byla hydrogenována při tlaku 275 kPa po dobu 1,5 hodiny. Získaná reakční směs byla zfiltrována přes celit a filtrát byl zkoncentrován, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě hnědého oleje.

Výtěžek: 177 miligramů (cožje 100 %).

'HNMR (CDCh)ó:

1,1-2,0 (m, 9H),

2,92 (t, 2H),

6,68 (d, 1H),

6,8 (s, 1H),

7,7 - 7,9 (m, 3H) ppm.

2,75 - 2,9 (m, 2H),

3,42 (s, 2H),

6,72 (dd, 1H),

7,1-7,5 (m, 8H),

Příklad 24

Postup přípravy 5-nitroindol-2-yl 2-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethylketonu.

Podle tohoto příkladu byl roztok, který obsahoval N-fenylsulfonyl-5-nitroindol-2-yl 2-[l(fenylmethyl)-4-piperidyl]ethylketon (v množství 160 miligramů, což představuje 0,32 mmol) ve 3 mililitrech methanolu a 2 mililitrech 2 N roztoku hydroxidu sodného NaOH zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována do sucha a získaný zbytek byl zředěn solankou a extrahován chloroformem. Organická vrstva byla potom usušena a zkoncentrována do sucha, čímž bylo získáno 144 miligramů hnědé pevné látky, která byla potom přečištěna chromatografickým postupem v koloně naplněné silikagelem. Tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě hnědé pevné látky.

Výtěžek: 31 miligramů.

*H NMR (CDC1₃) δ: 1,1-2,0 (m, 9H),

3,5 (s, 2H),

6,9(s, 1H),

7,1 - 7,3 (m, 6H) ppm.

2,8 - 3,0 (m, 4H),

6,76 (dd, 1H),

6,96 (s, 1H),

Příklad 25

Postup přípravy l-(l-ethyl-2-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-3-[(l-fenylmethyl)-4-piperidy l]-2-propen-l -onu.

Podle tohoto příkladu byla reakční směs obsahující 0,1 gramu (což představuje 0,5 mM) 1—ethyl— 2-methylbenzimidazol-5-yl methylketonu a 0,1 gramu (což je 0,5 mM) 4-formyl-Nbenzylpiperidinu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) ochlazena na teplotu -78 °C, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku. Ktéto reakční směsi bylo potom přidáno po kapkách

-27CZ 290807 B6

0,5 mililitru (což představuje 0,5 mM) 1 M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu THF. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny a potom byla ohřátá na teplotu místnosti. K takto vzniklé reakční směsi bylo potom přidáno 10 mililitrů vody a hodnota pH byla upravena na 2,0 za pomoci 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové HCI. Tato reakční směs byla extrahována 15 mililitry ethylesteru kyseliny octové. Hodnota pH takto získané vodné vrstvy byla potom postupně upravena na 3,0, 4,0, 5,0,

6,5 a 8,5 za pomoci 1 N roztoku hydroxidu sodného, přičemž pokaždé byla extrakce prováděna 15 mililitry ethylesteru kyseliny octové. Ethylacetátové extrakty získané při pH= 5,0 a 6,5 byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem sodným Na₂SO₄ a odpařen, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě oleje.

Výtěžek: 50 miligramů (což je 26 %).

Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) (CHCI3: CH3OH v poměru 10 : 1), Rf = 0,58.

*H NMR (CDCI3) 8:

8,22 (s, 1H),

7,30 (m, 5H),

4,14 (q, 2H),

3,05 (m, 2H),

2,61 (s, 3H),

1,40 (t, 3H).

7,88 (d, 1H),

6,90 (m, 3H),

3,50 (s, 2H),

2,85 (m, 2H),

1,4-2,1 (m, 5H),

Příklad 26

Postup přípravy hydrochloridu l-(l-ethyl-2-methy 1-1 H-benzimidazol-5-yl)-3-[l -(feny 1methyl)-4-piperidyl]-l-propanonu.

Podle tohoto postupu bylo k roztoku, který obsahoval titulní sloučeninu připravenou postupem podle předchozího příkladu 25 (v množství 0,14 gramu, což je 0,36 mM) ve 20 mililitrech ethanolu, přidáno 10 miligramů oxidu platičitého PtO₂ a tato reakční směs byla potom hydrogenována při tlaku 345 kPa po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla zfiltrována a ethanol jako rozpouštědlo byl odpařen. Získaný zbytek byl potom suspendován v 50 mililitrech směsi obsahující ethylester kyseliny octové a vodu v poměru 1 : 1, přičemž hodnota pH byla potom upravena na 8,5 pomocí 1 N roztoku hydroxidu sodného NaOH. V dalším postupu byla ethylacetátová vrstva usušena síranem sodným Na₂SO₄ a odpařena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě volné báze, přičemž tato látka byla ve stavu oleje.

Výtěžek: 0,1 gramu (což je 72 %).

Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) (CHC1₃: CH3OH v poměru 10 : 1), R_f = 0,64.

'HNMR(CDC1₃) δ:

8,26 (s, 1H),

7,28 (m, 6H),

3,48 (s, 2H),

2,85 (m, 2H),

1,4-2,0 (m, 9H),

7,92 (d, 1H),

4,18 (q, 2H),

3,05 (m, 2H),

2,54 (s, 3H),

1,30 (t, 3H).

Takto získaný olej byl potom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a k tomuto roztoku byl potom přidán roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru. Tímto způsobem byla získána sraženina, která byla odfiltrována a dále byla provedena triturace s hexany, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě hygroskopické bílé pevné látky.

Výtěžek: 0,105 gramu.

-28CZ 290807 B6

Teplota tání: 165- 167 °C.

Hmotové spektrum:

389,2 (p), 298,0 (p-91), 172,0 (p-217), 90,9 (p-298, základní pík).

Příklad 27

Postup přípravy l-(2-methyl-6-benzothiazolyl)-3-[l-(fenylmethyl)~4-piperidyl]-2-propen-lonu.

Podle tohoto postupu byla nejprve reakční směs, která obsahovala 0,191 gramu (což představuje 0,0001 M) 2-methyl-6-benzothiazolyl methylketonu (tato látka byla připravena postupem podle dosavadního stavu techniky, viz. S. S. Sawhney, J. Singh a O. P. Bansal, J. Ind. Chem. Soc., 12, 561 (1975)) a 0,203 gramu (což představuje 0,001 M) 4-formyl-N-benzylpiperidinu v 5 mililitrech tetrahydrofuranu THF, ochlazena na teplotu -78 °C, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku. K takto získanému roztoku byl potom po kapkách přidán roztok lithiumdiisopropylamidu v množství 0,73 mililitru (0,0011 M) ve formě 1,5 M roztoku v tetrahydrofuranu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny a potom byla zahřáta na teplotu 0 °C. Tato reakční směs byla potom zpracována 5 mililitry vody a extrahována ethylesterem kyseliny octové. Takto získané ethylacetátové extrakty byly potom usušeny (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄) a dále byl tento podíl odpařen, čímž bylo získáno 0,4 gramu hnědé gumovité látky. Tento zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem na 30 gramech silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi CH₂C1: CH₃OH v poměru 98 : 2. Vhodné frakce byly spojeny, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek: 0,122 gramu (což je 32 %).

Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) (CH₂C1₂: CH₃OH v poměru 10 : 1), Rf = 0,63.

H NMR (CDCIj) δ:

8,42 (s, 1H),

7,35-7,5 (m, 5H),

3,52 (s, 2H),

2,8 (s, 3H),

7,9 (m, 2H),

6,8-7,1 (m, 2H),

2,95 (m, 2H),

1,4-2,5 (m, 7H).

Hmotové spektrum: 376,1600;

Vypočteno pro C₂₃H₂4N₂OS : ± 2,6 ppm.

Příklad 28

Postup přípravy hydrochloridu l-(2-methyl-6-benzothiazolyl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidylj-l-propanonu.

Podle tohoto příkladu byl nejprve roztok, který obsahoval 0,120 gramu (což představuje 0,319 mM) volné báze titulní sloučeniny připravené postupem podle shora uvedeného postupu 27, rozpuštěn v 50 mililitrech ethanolu. K tomuto podílu bylo potom přidáno 50 miligramů oxidu platičitého Pt₂O a tato reakční směs byla potom hydrogenována při tlaku 345 kPa po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakční směs byla zfiltrována a použitý ethanol byl odpařen, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina (volná fáze) ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek: 0,112 gramu (což je 100 %).

Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) (CH₂C1₂: CH₃OH v poměru 10 : 1), Rf = 0,5.

-29CZ 290807 B6 ’HNMR (CDClj) δ:

8,45 (s, 1H),

7,25 (m, 5H),

3,02 (m, 2H),

2,83 (s, 3H),

8,02 (dd, 2H),

3,5 (s, 2H),

2,85 (m, 2H),

1,4-2,0 (m, 9H).

Hmotové spektrum:

378 (p), 287 (p—91), 172 (p-206), 91 (p-287, základní pík).

Takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn v 15 mililitrech ethylesteru kyseliny octové, přičemž dále byla přidána kyselina chlorovodíková rozpuštěná v ethylesteru kyseliny octové (EtOAc). Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla odfiltrována a usušena za použití vakua, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek: 92 miligramů (což je 70 %).

Teplota tání: 110 - 112 °C.

Příklad 29

Postup přípravy N-acetyl-4-aminoacetofenonu.

Podle tohoto postupu byla nejdříve připravena reakční směs, která obsahovala 5,0 gramů (což je 0,37 M) 4-aminoacetofenonu, 3,8 mililitru (což je 0,04 M) anhydridu kyseliny octové a

5,5 mililitru (což je 0,04 M) triethylaminu, rozpuštěna v 50 mililitrech methylenchloridu (CH₂C1₂) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Z tohoto roztoku se vysrážela pevná bílá sraženina, která byla oddělena od roztoku filtrací. Takto získaná bílá pevná látka byla promyta vodou a usušena na vzduchu, čímž byl získán požadovaný N-acety l-4-am inoacetofenon.

Výtěžek: 3,32 gramu (což je 49 %).

Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) (CHClj: EtOAc v poměru 1 : 1), Rf = 0,61.

’HNMR (CDClj) δ:

8,58 (brs, 1H), 7,90 (d, 2H),

7,64 (d, 2H), 2,56 (s, 3H),

2,19 (s,3H).

Příklad 30

Postup přípravy N-benzoyl-4-aminoacetofenonu.

Podle tohoto postupu byla směs, která obsahovala 5,0 gramu (což je 0,37 M) 4-aminoacetofenonu, 4,7 mililitru (což je 0,04 M) benzoylchloridu a 5,5 mililitru (0,04 M) triethylaminu, rozpuštěna v 50 mililitrech methylenchloridu (CH₂C1₂) a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Získaná sraženina byla zfiltrována a promyta vodou. Zbytek byl rozpuštěn v chloroformu (CHClj) a usušen síranem sodným Na₂SO₄. Po odpaření chloroformu CHClj byl získán požadovaný N-benzoyl-4-aminoacetofenon.

Výtěžek: 4,2 gramu (což je 47 %).

Teplota tání: 206 - 208 °C.

'H NMR (CDClj + DMSO) δ:

9,58 (br s, 1H), 7,80 (m, 6H),

7,34 (m, 3H), 2,44 (s, 3H).

-30CZ 290807 B6

Příklad 31

Postup přípravy N-acetyl-3-nitro-4-aminoacetofenonu.

Podle tohoto příkladu byl k 10 mililitrům dýmavé kyseliny dusičné, která byla ochlazena na teplotu 0 °C, po částech přidán 1,0 gram (což představuje 5,6 mM) N-acetyl-4-aminoacetofenonu. Teplota této reakční směsi byla udržována pod 5 °C za účelem zabránění nadměrné nitrace benzenového kruhu. Tento roztok byl potom promícháván po dobu 15 minut při teplotě 0 °C a potom byl opatrně nalit na led. Tímto způsobem se vysrážela žlutá sraženina, která byla potom oddělena filtrací, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek: 0,42 gramu (což je 34 %).

Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) (CHC1₃: EtOAc v poměru 2 : 1), R_f = 0,78.

’HNMR(CDC1₃) δ:

8,9 (d, 1H), 8,77 (s,lH),

8,16 (s,lH), 2,64 (s,3H),

2,34 (s, 3H).

Příklad 32

Postup přípravy N-benzoyl-3-nitro-4-aminoacetofenonu.

Podle tohoto postupu bylo nejdříve k 10 mililitrům dýmavé kyseliny dusičné, která byla ochlazena na teplotu -5 °C, přidáno po částech 2,5 gramu (0,01 mM) N-benzoyl-4-aminoacetofenonu. Teplota této reakční směsi byla udržována pod 0 °C. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 10 minut, přičemž výsledný roztok byl potom nalit na led. Tímto způsobem se vysrážela žlutá pevná látka, přičemž tato látka byla oddělena filtrací. Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v chloroformu CHC1₃ a zpracována chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito chloroformu CHC1₃. Vhodné frakce byly potom spojeny a odpařeny, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek: 1,0 gram (což je 35 %).

'HNMR (CDClj) δ:

9,12 (d,lH),

8,25 (d, 1H),

7,6 (m, 3H),

8,84 (s, 1H),

7,96 (d, 2H),

2,66 (s, 3H).

Příklad 33

Postup přípravy 3-(1-(1 -fenylmethy 1)—4—piperidy 1]— 1 -(3-nitro-4-acetam idofenyl)-2-propen1-onu.

Podle tohoto postupu byl nejdříve roztok, který obsahoval 2,6 gramu (což je 11,7 mM)N-acetyl3-nitro-4-aminoacetofenonu ve 25 mililitrech tetrahydrofuranu THF, ochlazen na teplotu -60 °C, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku. K takto získanému roztoku bylo potom přidáno 4,7 mililitru (11,7 mM) N-butyllithia (ve formě 2,5 M roztoku v hexanech), přičemž teplota reakční směsi byla udržována pod -60 °C. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut. K této reakční směsi byl potom po kapkách přidán roztok, který obsahoval 4formyl-N-benzylpiperidin v 5 mililitrech tetrahydrofuranu THF, přičemž teplota reakční směsi

-31CZ 290807 B6 byla udržována pod -55 °C. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny, načež byla ohřátá na teplotu místnosti. Při teplotě místnosti byla potom tato reakční směs zpracována 10 mililitry vody a extrahována ethylesterem kyseliny octové. Získané ethylacetátové extrakty byly potom spojeny a tento podíl byl usušen (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄) a odpařen, čímž byl získán tmavý olej. Tento olej byl potom chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu a ethylesteru kyseliny octové CHC1₃: EtOAc v poměru 5:1. Vhodné frakce byly potom spojeny, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje, který pomalu vykrystaloval.

Výtěžek: 1,2 gramu (což je 25 %).

Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) (CHCI3: CH3OH v poměru 10 : 1), Rf = 0,45.

'HNMR (CDC1₃)ó:

8,90 (d,lH),

8,14 (d, 1H),

3,53 (s, 2H),

2,32 (s, 3H),

8,76 (s, 1H),

8,30 (m, 5H),

2,94 (m, 2H),

1,5-2,15 (m,5H).

Příklad 34

Postup přípravy 3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-(3-nitro-4-benzoylaminofenyl)-2-propen1-onu.

Podle tohoto postupu byl nejdříve roztok, který obsahoval 0,80 gramu (což je 2,90 mM) titulní sloučeniny získané postupem podle příkladu 32 ve 30 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu THF, ochlazen na teplotu -70 °C, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku. K takto připravenému roztoku bylo potom přidáno po kapkách 1,2 mililitru (což je 2,9 mM) N—butyllithia (ve formě 2,5 M roztoku v hexanech), čímž vznikl tmavý roztok. Tento roztok byl potom promícháván při teplotě -70 °C po dobu 10 minut. K tomuto roztoku byl potom po kapkách přidáván roztok obsahující 0,6 gramu (což je 2,9 mM) 4-formyl-N-benzylpiperidinu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu THF. Získaná reakční směs byla potom pomalu ohřátá na teplotu místnosti a promíchávána po dobu 18 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena 25 mililitry vody a extrahována ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátové extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄) a odpařen. Získaný zbytek byl potom zpracován chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu CHC1₃ a ethylesteru kyseliny octové EtOAc v poměru CHCI3: EtOAc 1:1. Vhodné frakce byly potom spojeny, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek: 0,45 gramu (což je 34 %).

Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) (CHC1₃: CH₃OH v poměru 10 : 1), R_f = 0,67.

'HNMR (CDC1₃) δ:

9,14 (d,lH),

8,22 (d, 1H),

7,55 (m, 3H),

7,10 (m, 1H),

3,54 (s, 1H),

1,4-2,3 (m, 7H).

8,82 (s, 1H),

7,98 (d, 2H),

7,32 (m, 5H),

6,85 (m, 1H),

2,95 (m, 2H),

-32CZ 290807 B6

Příklad 35

Postup přípravy l-(3-amino-4-acetamidofenyl)-3-[(l-fenylmethyl)-4-piperidyl\-l-propanonu.

Podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 0,9 gramu (což je 2,2 mM) titulní sloučeniny připravené postupem podle příkladu 33 v 50 mililitrech ethanolu, přidáno 20 miligramů oxidu platičitého PtO₂, přičemž takto připravená reakční směs byla potom hydrogenována při tlaku 345 kPa po dobu jedné hodiny. Potom byla takto získaná reakční směs zfiltrována a použitý ethanol byl odpařen, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě oleje.

Výtěžek: 0,9 gramu (což je 100 %).

'H NMR (CDC1₃) δ:

7,6 (s, 1H),

3,5 (s, 2H),

2,21 (s, 3H),

7.2- 7,5 (m, 7H),

2,85 (m, 4H),

1.2- 2,0 (m, 9H).

Hmotové spektrum:

379,2 (p), 202,3 (p-176,9), 172,3 (p-206,9), 91,0 (p-288,3, základní pík).

Příklad 36

Postup přípravy hydrochloridu l-(2-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4piperidyl]-l-propanolu.

Podle tohoto provedení byl roztok, který obsahoval 0,6 gramu (1,6 mM) volné báze titulní sloučeniny získané postupem podle předchozího příkladu 35 v 10 mililitrech kyseliny octové, zahříván na parní lázni (o teplotě v rozmezí od 80 °C do 90 °C) po dobu 1 hodiny. Kyselina octová byla potom odpařena, přičemž získaný zbytek byl rozpuštěn ve 25 mililitrech ethylesteru kyseliny octové. K tomuto podílu bylo potom přidáno 25 mililitrů vody a hodnota pH tohoto roztoku byla upravena na 3,0. Vzniklá ethylacetátová vrstva byla oddělena od vodné vrstvy, načež hodnota pH této vodné vrstvy byla upravena postupně na pH = 5,0, 6,0 a 9,0, přičemž pokaždé byla prováděna extrakce ethylesterem kyseliny octové. Podíl ethylacetátového extraktu o pH = 9,0 byl potom usušen (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄) a odpařen, čímž byla získána volná báze titulní sloučeniny (volná bazická sloučenina).

Výtěžek: 0,4 gramu (což je 69 %).

‘HNMR (CDC1₃)6:

8,08 (s, 1H),

7.47 (m, 1H),

3.47 (s, 2H),

2,59 (s, 3H),

1,64 (m, 4H),

7,80 (s, 1H),

7.25 (m, 6H),

2,8 - 3,0 (m, 4H),

1,90 (t, 2H),

1.25 (m, 3H).

Chromatografie v tenké vrstvě TLC (CHC1₃: CH3OH : NHjOH v poměru 10 : 1 : 0,1), R_f (volná báze) = 0,50.

Takto získaná amorfní pevná látka byla potom rozpuštěna v ethylesteru kyseliny octové a k této reakční směsi byl potom přidán etherový roztok chlorovodíku (HCI). Takto získaná sraženina byla potom odfiltrována a usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě červenohnědé pevné látky.

-33CZ 290807 B6

Výtěžek: 0,26 gramu (což je 62 %).

Hmotové spektrum: 361,3 (p), 270,2 (p-91,1), 172,3 (p—189). 91,1 (0-270,2, základní pík).

Příklad 37

Postup přípravy l-(3-amino-4-benzoylamidofenyl)-3-[(l-fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu.

Podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 0,45 gramu (což je 0,1 mM) titulní sloučeniny připravené postupem podle příkladu 34 v 50 mililitrech ethanolu, přidáno 25 miligramů oxidu platičitého PtO₂, přičemž takto získaná reakční směs byla hydrogenována při tlaku 345 kPa po dobu 1 hodiny. Po odfiltrování této reakční směsi za účelem odstranění katalyzátoru byl použitý ethanol odpařen, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví ve formě amorfní pevné látky.

'H NMR (CDClj) δ:

8,15 (s, 1H),

7.2- 7,7 (m, 10H),

3,50 (s, 2H),

1.2- 2,0 (m, 9H).

7.90 (d, 2H),

3,88 (br s, 2H),

2.90 (m, 4H),

Tato látka byla potom použita pro postup podle následujícího příkladu 38 bez dalšího čištění.

Příklad 38

Postup přípravy hydrochloridu l-(2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-3-[(l-fenylmethyl)-4piperidyl]-l-propanonu.

Podle tohoto příkladu byla titulní sloučenina získaná postupem podle shora uvedeného příkladu 37 rozpuštěna ve směsi ethanolu a kyseliny octové v poměru 50 : 50 a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 75 °C po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti a zředěna vodou. Hodnota pH této reakční směsi byla potom upravena na 9,5 a tato reakční směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové. Získané ethylacetátové extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄) a odpařen, čímž byla získána volná báze požadované titulní sloučeniny.

Výtěžek: 0,19 gramu (což je 45 %).

Chromatografie v tenké vrstvě TLC (CHC1₃: CH₃OH:NH₄OH v poměru 10: 1:0,1), Rf (volná báze) = 0,40.

‘HNMR (CDC1₃)8:

8,14 (d, 2H),

7,2-7,6 (m, 11H),

2,92 (m,4H),

7,86 (d, 1H),

3,58 (s, 2H),

1,2-2,1 (m, 9H)

Takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a k tomuto roztoku byl potom po kapkách přidán etherový roztok chlorovodíku HCI. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla oddělena filtrací a potom usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě červenohnědé pevné látky.

Teplota tání: > 300 °C.

Hmotové spektrum: 424,2 (p+1).

-34CZ 290807 B6

Příklad 39

Postup přípravy l-(2-methyl-6-benzthiazolyl)-3-(4-piperidyl)-l-propanonu.

Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 0,90 gramu (což představuje 2,38 mM) 1-(2methyl-6-benzothiazolyl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-2-propen-l-onu (viz postup podle příkladu 27) a 0,33 mililitru (3,1 mM) l-chlorethylchlormravenčanu, společně s 10 mililitry 1,2— dichlorethanu zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 2 hodin. Takto získaný výsledný hnědý roztok byl potom ochlazen na teplotu místnosti a zředěn 15 mililitry vody. Takto získaná reakční směs byla potom extrahována dvakrát 20 mililitry ethylesteru ky seliny octové. Ethylacetátové extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu sodného Na2SO₄) a odpařen, čímž byl získán l-(2-methyl-6-benzthiazolyl)-3-[(lchlorethylformyl)-4-piperidyl]-l-propanon ve formě oleje.

Výtěžek: 1,0 gram (což je 100 %).

Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) (CH₂C1₂: CHjOH v poměru 10 : 1), R_f = 0,86.

’HNMR (CDCIj) δ:

8,4 (s, 1H),

6,55 (q, 1H),

2,77 (s,3H),

1,4-1,95 (m, 9H).

7,9 (m, 2H),

2,65 - 3,2 (m, 4H),

1,83 (d, 3H), ¹³C NMR (CDCIj, ppm):

198,1, 171,3, 155,8, 137,4, 135,8, 133,4, 125,9, 122,1, 122,0, 83,3, 44,2 (2), 35.7, 35,3, 32,0, 30,4 (2), 25,4, 20,3.

V dalším postupu byl methanolový roztok (použit v množství 5 mililitrů) 0,9 gramu (2,28 mM) výše uvedeného oleje zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Po ochlazení této reakční směsi se vytvořila žlutá sraženina. Tato sraženina byla potom rozpuštěna ve 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a takto získaný roztok byl potom extrahován etherem. Hodnota pH tohoto chlorovodíkového roztoku byla potom upravena na 9 pomocí uhličitanu sodného (Na₂COj) a tento podíl byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové. Získané ethylacetátové extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄ a odpařen, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě amorfní žluté pevné látky.

Výtěžek: 0,250 gramu (což je 38 %).

Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) (CH₂C1₂: CHjOH v poměru 10 : 1), R_f = 0,01.

Ή NMR (CDCIj) δ:

8,5 (s, 1H), 7,95 (m,2H),

3,2 (m, 2H), 2,85 (s, 1H),

2,6(m,2H), 1,1 - 1,8 (m, 9H).

¹³C NMR (CDCIj, ppm):

198,1, 156,3, 136,0 (2), 132,0, 125,9, 122,3, 122,1, 46,4 (2), 35,8, 35,7, 33,0, 31,4 (2), 20,5.

Příklad 40

Postup přípravy hydrochloridu l-(2-methyl-6-benzothiazolyl)-3-[l-(2-methyl-4-thiazolyl)methy 1-4-piperidylJ-1 -propanonu.

-35CZ 290807 B6

Podle tohoto příkladu byla směs, která obsahovala 250 miligramů (0,87 mM) titulní sloučeniny získané postupem podle příkladu 39, 0,160 miligramu (0,87 mM) 2-methyl-4-chlormethylthiazolu a 0,36 mililitru (2,60 mM) triethylaminu, zahřívána společně s 5 mililitry methylenchloridu pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 12 hodin. Takto získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a potom byla zředěna 10 mililitry vody. V dalším postupu byla takto získaná reakční směs extrahována ethylesterem kyseliny octové, přičemž získané ethylacetátové extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (za pomoci síranu sodného Na₂SO₄) a odpařen, čímž bylo získáno 0,27 gramu žlutého gumovitého materiálu. Tato látka byla potom zpracována chromatografickou metodou na 10 gramech silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi CHClj a CH₃OH v poměru 98 : 2. Vhodné frakce byly spojeny a odpařeny, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté amorfní pevné látky.

Výtěžek: 100 miligramů (což je 29 %).

Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) (CH2CI2: CH₃OH v poměru 10 : 1), Rf = 0,21.

'HNMR(CDCI3) δ:

8,50 (s, 1H),

6,87 (s, 1H),

3,0 (m, 4H),

2,69 (s, 3H),

1,7 (m, 4H),

7,9 (m, 2H),

3,62 (s, 2H),

2,87 (s, 3H), 2,0 (t, 2H),

1,35 (m,3H).

Hmotové spektrum:

399,2 (p), 287,2 (p-112, základní pík), 223,1 (p-176,1), 193,1 (p-206,1), 176,0 (p-223), 112,0 (p-287), 71,0 (p—328).

Takto získaná látka byla potom rozpuštěna v ethylesteru kyseliny octové a dále byl k této reakční směsi přidán etherový roztok plynného chlorovodíku. Takto byla získána sraženina, která byla zfiltrována a rekrystalována ze směsi dichlormethanu CH2CI2 a etheru, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.

Výtěžek: 92 miligramů. Teplota tání: 184- 186 °C.

Příklad 41

Postup přípravy l-(5-amino-indol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu.

Podle tohoto příkladu byl roztok, který obsahoval l-(l-fenylsulfonyl-5-amino-indol-2-yl)-3(N-fenylmethylpiperidin-4-yl)-l-propanon (v množství 160 miligramů, což představuje 0,32 mmol) ve 3 mililitrech methanolu a 2 mililitrech 2 N roztoku hydroxidu sodného NaOH, zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla zkoncentrována do sucha a získaný zbytek byl zředěn solankou a extrahován chloroformem. Organická vrstva byla usušena a zkoncentrována do sucha, přičemž bylo získáno 144 miligramů hnědé pevné látky, která byla přečištěna chromatografickým způsobem v koloně naplněné silikagelem, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina ve formě hnědé pevné látky.

Výtěžek: 31 miligramů.

'HNMR (CDC1₃)6: 1,1-2,0 (m, 9H),

3,5 (s, 2H),

6,9 (s, 1H),

7,1 - 7,3 (m, 6H) ppm.

2,8-3,0 (m, 4H),

6,76 (dd, 1H),

6,96 (s, 1H),

-36CZ 290807 B6

Příklad 42

Postup přípravy l-(5-N-acetylamino-indol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu.

Podle tohoto příkladu byl roztok, který obsahoval l-(5-amino-indol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)4-piperidyl]-l-propanon (v množství 18 miligramů, což představuje 0,05 mmol) v 0,5 mililitru methylenchloridu, zpracován roztokem triethylaminu (použit v množství 6 miligramů, což představuje 0,06 mmol) v 0,5 mililitru methylenchloridu a roztokem acetylchloridu (použit v množství 4,7 miligramu, což představuje 0,06 mmol) v 0,5 mililitru methylenchloridu, přičemž toto zpracovávání bylo prováděno při teplotě místnosti, a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Získaná reakční směs byla potom zpracována vodou a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla potom usušena a zkoncentrována, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví.

Výtěžek: 11 miligramů.

‘HNMR (CDClj) δ:

1,2-2,1 (m, 9H), 2,8-3,0 (m, 4H), 7,0 - 7,65 (m, 9H), 9,35 (s, 1H) ppm.

2,2 (s,3H),

3,5 (s, 2H),

8,0 (s, 1H),

Claims (11)

1. Heteroarylový amin obecného vzorce I: ve kterém:

buďto R², nebo R³ nebo postranní řetězec obsahující skupinu

Z

II —c— mohou být popřípadě připojeny k atomu uhlíku, který je označen hvězdičkou v kruhu B místo připojení na nějaký člen v kruhu A,

R¹ představuje fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až

6 atomů uhlíku, cinnamylovou skupinu nebo heteroarylmethylovou skupinu, kde uvedená heteroarylová část v této heteroarylmethylové skupině je vybrána ze skupiny zahrnující imidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou

-37CZ 290807 B6 skupinu a isoxazolylovou skupinu a uvedená fenylová část a uvedená heteroarylová část mohou být popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atomy halogenu,

R² a R³ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jedním až třemi atomy fluoru, benzyloxyskupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR⁴, CONHR⁴, NR⁴R⁵, NR⁴COR⁵ nebo SO_pCH₂-fenyl, kde p je 0, 1 nebo 2,

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

X představuje atom dusíku nebo skupinu CH,

Y představuje atom kyslíku, síry nebo skupinu NR⁶,

R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, CO-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu SO₂-fenyl, kde uvedená fenylová část v uvedené SO₂-fenylové skupině může být případně substituována jedním až pěti substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, n představuje celé číslo od 1 do 4, každá hodnota g je nezávisle 1 nebo 2, a

Z představuje kyslík nebo síru, s tou podmínkou, že CH_q skupina, ve které g je 1, musí být připojena k jedné a pouze jedné další skupině CH_q, ve které g je 1, a dále s tou podmínkou, že jestliže X znamená CH a Y je atom kyslíku nebo síry, potom postranní řetězec obsahující část C=Z musí být připojen na uhlíkový atom označený hvězdičkou v kruhu B, místo připojení na kruh A, a farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny.

2. Heteroarylový amin podle nároku 1, obecného vzorce Id nebo Ie:

nebo

-38CZ 290807 B6 (le), ve kterých:

X představuje skupinu CH nebo N,

Y představuje skupinu NH, NCH₃, NCH₂CH₃, síru, kyslík nebo skupinu NSO2C₆H₅,

R² a R³ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až

4 atomy uhlíku, chlor, fluor, methoxyskupinu, aminovou skupinu a skupinu

O

II -nhcch₃

R¹ představuje benzylovou skupinu, methoxybenzylovou skupinu, fluorbenzylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce:

ve které W představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

3. Heteroarylový amin podle nároku 2 obecného vzorce Id nebo Ie, ve kterém X znamená skupinu CH, CCH3 nebo N; Y představuje skupinu NH, NCH3, síru nebo kyslík; R² a R³ představují nezávisle substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4atomy uhlíku, chlor, aminoskupinu a skupinu

O

II -NHCCH₃ a R¹ představuje benzylovou skupinu.

4. Heteroarylový amin podle nároku 3 obecného vzorce Id nebo Ie, ve kterém R² a R³ jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, chlor, aminoskupinu a skupinu

-39CZ 290807 B6

O

II

-nhcch₃

5. Heteroarylový amin podle nároku 1, vybraný ze souboru zahrnujícího:

hydrochlorid l-(2-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu, hydrochlorid l-(2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyI]-l-propanonu, hydrochlorid l-(l-ethyl-2-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]1-propanonu, hydrochlorid !-(2-methyl-6-benzothiazolyl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu, l-(2-methyl-6-benzothiazolyl)-3-[l-((2-methyl-4-thiazolyl)methyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(5-methyl-benzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(6-methyl-benzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon,

1 -(3,5-dimethy l-benzo[b]thien-2-yl)-3-[ 1 -(feny lmethy l)-4-piperidyl]-l -propanon, l-(benzo[b]thien-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(benzofuran-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(l-fenylsulfonyl-6-methyl-indol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon,

1 -(6-methyl-indol-2-yl)-3-[ 1 -(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l -propanon, l-(l-fenylsulfonyl-5-aminoindol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, l-(5-aminoindol-2-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon, a

1-(5-acetylaminoindol-2-y l)-3-[l-(feny lmethyl)-4-piperidyl]-l-propanon.

6. Heteroarylový amin podle nároku 1, vybraný ze souboru zahrnujícího: l-(2-methyl-lH-benzimidazol-5-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu, l-(2-fenyl-lH-benzimidazol-5-yl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu,

1—(l-ethyl-2-methyl-l H-benzimidazol-5-yl)-3-[ l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu, l-(2-methyl-6-benzothiazolyl)-3-[l-(fenylmethyl)-4-piperidyl]-l-propanonu.

7. Farmaceutický prostředek pro zlepšení paměti nebo k léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci, vyznačující se tím, že obsahuje heteroarylový amin obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.

8. Farmaceutický prostředek pro inhibování cholinesterázy u savců, vyznačující se tím, že obsahuje heteroarylový amin obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.

9. Heteroarylový amin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k inhibování cholinesterázy u savců.

10. Heteroarylový amin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva ke zlepšení paměti nebo léčení nebo prevenci Alzheimerovy nemoci u savců.

11. Způsob přípravy heteroarylového aminu podle nároku 1 obecného vzorce I:

-40CZ 290807 B6 ve kterém buďto R² nebo R³ nebo postranní řetězec obsahující skupinu mohou být popřípadě připojeny k atomu uhlíku, který je označen hvězdičkou v kruhu B místo připojení na nějaký člen v kruhu A,

R¹ představuje fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cinnamylovou skupinu nebo heteroarylmethylovou skupinu, kde uvedená heteroarylová část v této heteroarylmethylové skupině je vybrána ze skupiny zahrnující imidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu a isoxazolylovou skupinu a uvedená fenylová část a uvedená heteroarylová část mohou být popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atomy halogenu,

R² a R³ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jedním až třemi atomy fluoru, benzyloxyskupinu, hydroxyskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR⁴, CONHR⁴, NR⁴R⁵, NR⁴COR⁵ nebo SO_pCH₂-fenyl, kde p je 0, 1 nebo 2,

R⁴ a R’jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

X představuje atom dusíku nebo skupinu CH,

Y představuje atom kyslíku, síry nebo skupinu NR⁶,

R⁶ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, CO-alkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu SO₂-fenyl, kde uvedená fenylová část v uvedené SO₂-fenylové skupině může být případně substituována jedním až pěti substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, n představuje celé číslo od 1 do 4, každá hodnota g je nezávisle 1 nebo 2, a

Z představuje kyslík nebo síru,

-41CZ 290807 B6 s tou podmínkou, že CH_q skupina, ve které g je 1, musí být připojena k jedné a pouze jedné další skupině CH_q, ve které g je 1, a dále s tou podmínkou, že jestliže X znamená CH a Y je atom kyslíku nebo síry, potom postranní řetězec obsahující část C=Z musí být připojen na uhlíkový atom označený hvězdičkou v kruhu B, místo připojení na kruh A, nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od této sloučeniny, vyznačující se tím, že se (a) do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce LA

R² (IA), ve kterém jeden ze substituentů R², R³ a postranní řetězec obsahující skupinu

OH

J

-CHmohou být popřípadě připojeny na uhlíkový atom označený hvězdičkou v kruhu B místo připojení na některý člen v kruhu A, přičemž B, R¹, R², R^J, x, y, g a n mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, s oxidačním činidlem, přičemž potom se v případě potřeby uvádí takto získaná sloučenina do reakce s Lawessonovým reakčním činidlem nebo simíkem fosforečným za vzniku sloučeniny obecného vzorce IB ve kterém mají B, R¹, R², R³, x, y, g a n stejný význam jako bylo uvedeno výše, (b) do reakce se uvádí sloučenina obecného vzorce IB (IB), ve kterém n znamená 2, 3 nebo 4 a (CH_q)_n skupina obsahuje přinejmenším jednu dvojnou vazbu uhlík—uhlík a B, R¹, R², R³, x, y, a g mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, nebo

-42CZ 290807 B6 (c) se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce IC ve kterém mají R¹ a R² stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce

R⁶L, ve kterém

R⁶ má stejný význam jako bylo uvedeno shora a

L představuje odštěpitelnou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující fluor, brom, jod, mesylátovou skupinu, tosylátovou skupinu, trifluormethansulfonovou skupinu, nebo (d) se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce XV ve kterém mají B, R¹, R², R³, x, y, z, g a m stejný význam jako bylo uvedeno výše, se sloučeninou obecného vzorce

R'L, ve kterém L znamená odštěpitelnou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího fluor, brom, jod, mesylátovou skupinu, tosylátovou skupinu a trifluormethansulfonovou skupinu, v přítomnosti bazické látky.