RO112868B1 - Heteroarilamine, procedee pentru prepararea acestora, compozitie farmaceutica si metoda de tratament - Google Patents

Heteroarilamine, procedee pentru prepararea acestora, compozitie farmaceutica si metoda de tratament Download PDF

Info

Publication number
RO112868B1
RO112868B1 RO94-00533A RO9400533A RO112868B1 RO 112868 B1 RO112868 B1 RO 112868B1 RO 9400533 A RO9400533 A RO 9400533A RO 112868 B1 RO112868 B1 RO 112868B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
propanone
phenylmethyl
piperidinyl
compound
methyl
Prior art date
Application number
RO94-00533A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuhpyng L Chen
A Arthur Nagel
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RO112868B1 publication Critical patent/RO112868B1/ro

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la heteroarilamine, la procedee pentru prepararea acestora, la compoziție farmaceutică care îi conțin și la o metodă de tratament pentru inhibarea colinesterazei, la mamifere sau pentru îmbunătățirea memoriei sau tratarea și prevenirea maladiei Alzheimer.
Boala lui Alzheimer este asociată cu degenerarea neuronilor colinergici ai creerului, care joacă un rol fundamental în funcțiile cognitive, inclusiv memoria. (Becker ș.a., Drug Development Research, 12, 163-195 (1988)]. Ca o consecință a acestei degenerări, bolnavii suferind de boala Alzheimer prezintă o reducere însemnată în sinteza acetilcolinei, în activitatea colin acetiltransferazei, în activitatea acetilcolinesterazei și în preluarea colinei.
Se știe că inhibitorii acetilcolinesterazei sunt eficienți în creșterea activității colinergice și utilizabili în îmbunătățirea memoriei bolnavilor de maladia Alzheimer. Prin inhibarea enzimei acetilcolinesterazei, acești compuși măresc nivelul neurotransmițătorului acetilcolină în creier și astfel îmbunătățesc memoria. Becker ș.a., consideră că schimbările de comportament care urmează inhibării colinesterazei par să coincidă cu nivelele de maxim prezise ale acetilcolinei din creier. Ca inhibitori ai acetilcolinesterazei sunt cunoscuți fisostigmin, metrifonat și tetrahidroaminoacridină.
Sunt cunoscuți, de asemenea, compuși utilizabili pentru activitatea de inhibare a colinesterazei, cum sunt derivați de amine ciclice (EP 0288563), derivați de indolone, azepinone, benzimidazoline (EP 0351382) sau amine triciclice (EP 0441517) sau compuși heterociclici condensați (EP 0487071).
Prezenta invenție lărgește gama compușilor inhibitori ai colinesterazei cu heteroarilamine care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei gene-
(I) în care unul dintre R2, R3 și lanțul lateral care conține z poate fi eventual atașat
II
-cla atomul de carbon * al inelului B, mai degrabă decât la un membru din inelul A; inelul A reprezintă benzo, tieno, pirido, pirazino, pirimido, furano, seleno, pirolo, tiazolo sau imidazolo; Rn reprezintă fenil, fenil-alchil C.j-C6, cinamil sau heteroarilmetil, în care jumătatea heteroaril este aleasă dintre imidazolo, tiazolo, tieno, pirido și izoxazolo și în care fenil și heteroaril pot fi, eventual, substituite cu unul sau doi substituenți independent aleși dintre alchil Ο,-Cg, alcoxi C^Cg și halogen; R2 și R3 sunt independent aleși dintre hidrogen, alcoxi C^Cg, alchil C^Cg, eventual substituit cu 1 până la 3 atomi de fluor, benziloxi, hidroxi, fenil, benzii, halogen, nitro, ciano, C00R4, C0NHR4, NR4R5, NR4C00R5 sau S0pCH2-fenil, în care p este O, 1 sau 2; sau R2 și R3 atașați la atomii de carbon adiacenți formează împreună cu atomii de carbon la care sunt atașați, un inel de 5 sau 6 membri, în care fiecare atom al inelului este carbon, azot sau oxigen și anume un inel metilendioxi, etilendioxi sau lactamă; R4 și R5 sunt, independent aleși dintre hidrogen și alchil C^Cg.sau R4 și R5 când fac parte din -NR4R5, formează eventual, împreună cu atomul de azot la care ei sunt atașați, un inel cu 4 până la 8 membri, în care un atom al inelului este azot și ceilalți sunt carbon, oxigen sau azot sau R4 și R5 când fac parte din -NR4C0R5, formează eventual, împreună cu atomul de azot și cu cel de carbon la care ei sunt atașați, un inel lactamă cu 4 până la 8 membri; X reprezintă azot sau CH; Y este oxigen, sulf sau NR6; R6 este hidrogen, alchil ϋ,-Οθ, CO-alchil Cr C6, sau SO2-fenil, în care jumătatea fenil a grupului S02-fenil poate fi eventual substituită cu 1 până la 5 substituenți, aleși independent dintre alchil C.,-C4; n este un număr de la 1 la 4; fiecare q este independent 1 sau 2; și Z este oxigen sau sulf; cu condiția ca orice grup CH4 în care q este 1 să fie atașat la unul și numai un alt grup CH4 în care q este 1; sau o sare farmaceutic acceptabilă a
RO 112868 Bl generală R6L, în care RB este definit mai sus și L este o grupă scindabilă, într-un solvent inert, în prezența unei baze, la o temperatură de la -78°C până aproape de temperatura de reflux a solventului.
Invenția constă, de asemenea și într-un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, prin aceea că, un compus cu formula generală XV:
unui astfel de compus.
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, prin aceea că, un compus cu formula generală IA:
în care unul dintre R2, R3 și lanțul lateral care conține z poate fi
II —ceventual atașat la atomul de carbon * al inelului B, mai degrabă decât la un membru din inelul A; și A, B, Rv R2, R3, X, Y, q și n sunt definiți mai sus, reacționează cu un agent de oxidare, de preferință, bioxid de mangan, într-un solvent inert, la o temperatură între temperatura camerei și 8O°C, după care, compusul format, transformat în compusul cu formula generală IB:
(IB) în care A, B, Rv R2, R3, X, Y, q și n sunt definiți mai sus, este hidrogenat cu hidrogen, în prezența unui catalizator, într-un solvent, la temperaturi între O°C și 6O°C.
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală I, prin aceea că, un compus cu formula generală IC:
H (IC) în care R, și R2 sunt definiți mai sus, reacționează cu un compus cu formula
în care A, B, Rv R2, R3, X, Y, q și n sunt definiți mai sus, reacționează cu un compus cu formula generală R^, în care L este o grupă scindabilă, în prezența unei baze, de preferință, trietilamină, într-un solvent inert, la o temperatură între O°C și 1OO°C.
Invenția constă, de asemenea și într-o compoziție farmaceutică, constituită dintr-o cantitate eficientă de compus cu formula generală I, într-o concentrație de cel puțin 1%, în greutate, preferabil 4...70%. în greutate, asociată cu un material de suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic, ales dintrun diluant inert sau un material de suport comestibil.
Invenția constă, de asemenea și într-o metodă de tratament pentru inhibarea colinesterazei la mamifere sau îmbunătățirea memoriei sau tratarea și prevenirea maladiei Alzheimer, prin administrarea orală sau intravenoasă a compușilor cu formula generală I, sub formă de bază liberă, săruri de adiție acidă, farmaceutic acceptabile sau compoziții farmaceutice, într-o doză unitară tipică între 1,0 mg și 300 mg, compus activ cu formula generală I.
Invenția de față prezintă avantaje prin aceea că, se obțin compuși noi cu proprietăți superioare, pentru inhibarea colinesterazei sau pentru îmbunătățirea memoriei sau tratarea și prevenirea maladiei Alzheimer.
RO 112868 Bl
Compușii cu formula generală I se pot prezenta, de asemenea, sub formă de săruri de adiție acidă, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Exemple de astfel de săruri de adiție acidă, acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt sărurile formate cu acid clorhidric, acid p-toluensulfonic, acid fumărie, acid maleic, acid citric, acid succinic, acid salicilic, acid oxalic, acid bromhidric, acid fosforic, acid metansulfonic, acid tartric, acid di-p-toluiltartric și acid mandelic.
In compușii cu formula generală I, termenul halogen include cloro, bromo sau fluoro.
Compușii preferați din prezenta invenție sunt compușii cu formulele:
în care X este CH, CCH3, CCH2CH3 sau N; Y este NH, NCH3, NCH2CH3, S, 0 sau NS02C6H5; R2 și R3 sunt independent aleși din grupul constând din alchil C.^, cloro, fluoro, metoxi, amino și O; sau (¾ și R3 împreună cu θ atomii de carbon
-NHCCHj la care sunt atașați formează un inel de γ-lactamă; și R1 este benzii, metoxibenzil, fluorobenzil sau un grup cu formula:
în care W este hidrogen, alchil C^Cg, fenil sau benzii.
Compuși preferați, conform inven6 ției, sunt:
-(2-metil-1 H-benzimidazol-5-il)-3-[1 (fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanona;
-[2-fenil-1 H-benzimidazol-5-il)-3-[ 1 (f en i I m etil )-4-pipe r i d i n i I ]-1 -propanona;
-(1 -etil-2-metil-1 H-benzimidazol-5-il)-3-[ 1 (fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona;
-(2-metil-6-benzotiazolil)-3-[ 1 -(f enilmetil)4-piperidinil]-1 -propanona;
-(2-metil-6-benzotiazolil)-3-[ 1 -[(2-metil-4tiazolil)metil]-4-piperidinil]-1-propanona;
1-(5-metil-benzo[b)tien-2-il)-3-[1(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona;
1-(6-metil-benzo[b]tien-2-i 1)-3-(1[fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona;
-(3,5-dimetil-benzo[b]tien-2-il)-3-[1 (fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona;
-(benzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4piperidinil]-1 -propanona;
-(benzof ura n-2-il)-3-[1 -(fenil metil)-4piperidinil]-1 -propanona;
-(1 -fenilsulfonil-6-metilindol-2-il)-3-[ 1 (fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanona;
-(6-meti lind ol-2-i I )-3-( 1 -(fenilmetil]-4piperidinil)-1-propanona;
-(1 -fenilsulfonil-5-aminoindol-2-il)-3-[ 1 (fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanona;
-(5-aminoindol-2-il)-3-[ 1 -(fenilmetil]-4piperidinil]-1 -propanona; și
-(5-acetilaminoindol-2-il)-3-[ 1 -(fenilmetil)4-piperid inil]-1 -propanona.
Exemple de alți compuși, conform invenției, sunt:
-(6-chinolil]-3-[ 1 -(fe ni lmetil]-4-pi perid i nil]1-propanona;
-(5-i n d olil )-3-( 1 -(f e ni I meti l)-4-pi p er id i ni I]-1 propanona;
-(5-benztienil]-3-[ 1 -(fenilmetil)-4piperidinil]-1 -propanona;
-(6-chinazolil)-3-[ 1 -(fenilmetil)-4piperidinil]-1-propanona;
-(6-benzoxazolil )-3-(1 -(fenil metil)-4piperidinil]-1 -propanona;
-(5-benzofuranil]-3-( 1 -(fenilmetil)-4piperidinil]-1 -propanona;
1-(5-metilbenzimidazol-2-il)-3-[1(fenilmetil]-4-piperidinil]-1-propanona;
1-(6-metilbenzimidazol-2-il]-3-[1(fenilmetil]-4-piperidinil]-1-propanona;
1-(5-clorobenzo[b]tien-2-il)-3-[1(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona;
RO 112868 Bl
-(azaindol-2-il)-3-[ 1 -(fen il metil )-4piperidinil]-1 -propanona;
-(6-azabenzo[b]tien-2-il)-3-[ 1 -(fenilmetil)4-piperidinil]-1 -propanona;
-(1 H-2-oxopirolo[2', 3', 5,6]benzo[b]tien-
2-il)-3-[ 1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 propanona;
-(6-metilbenzotiazol-2-il)-3-[ 1 -(fenilmetil)4-piperidinil]-1 -propanona;
-(6-metoxiindol-2-il)-3-[1 -[fenilmetii)-4piperidinil]-1 -propanona;
-(6-metoxibenzo[b]tien-2-il)-3-[ 1 (fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanona;
-[6-acetilamino-benzo[b]tien-2-il)-3-[ 1 (fenilmetil]-4-piperidinil]-1 -propanona; și
-(5-acetilamino-benzo[b]tien-2-il)-3-[ 1 (fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanona.
Formula I de mai sus include compuși identici cu cei descriși, dar la care unul sau mai mulți atomi de hidrogen, azot sau carbon pot fi înlocuiți cu izotopii lor, de exemplu, tritiu, carbon-14 sau azot-15. Astfel de compuși sunt utilizați în cercetare și diagnosticare, în studii de metabolism farmacocinetic și în cercetări asemănătoare.
Compușii cu formula I pot conține centri optic activi și pot apărea, astfel, în diferite forme izomerice și acestea, precum și amestecurile lor sunt incluse în invenție.
Prepararea compușilor cu formula generală I este ilustrată în următoarele scheme de reacție. In aceste scheme, substituenții sunt definiți mai sus, cu excepția situațiilor specificate.
Simbolul * care apare în câteva cazuri în schemele de reacție, prezen-
tate, pentru fiecare structură apare, cea de catenă laterală
conținând grupul o z s
II II II
-c-, -C- sau -c-
specifică faptul că aceasta poate fi eventual atașată la atomul de carbon desemnat de *, mai degrabă decât la un membru al inelului A.
RO 112868 Bl
RO 112868 Bl
11 12
Schema 2
I-B i
RO 112868 Bl
Schema 3
XI
-o
RO 112868 Bl
Schema 4
P£S5 or
XIII
RO 112868 Bl
Schema 5
i
RO 112868 Bl
Schema 1 ilustrează un procedeu de preparare a compușilor cu formula I, în care Z este oxigen și catena laterală conținând z este atașată la atomul de
II -ccarbon C* din inelul B (compusul cu formula IA).
Reactanții cu formulele II și III sunt disponibili în comerț sau sunt obținuți prin procedee de sinteză cunoscute în literatura de specialitate (J. Med. Chem., 33, 2777 (1990); Tetrahedron Letters, 30, 6117 (1989); Eur. J. Med. Chem., 25, 191 (1990);
Heterocycles, 29, 849 (1989); J. Org. Chem., 47, 757 (1982); J. Org. Chem., 54, 4350 (1989); Tetrahedron, 44, 3195 (1988); Zur. J. Med. Chem, și Chim. Ther., 21, 223 (1986); Chem. Ber., 88, 34(1954); Tetrahedron, 28, 2553 (1972); J. Chem. Soc. (C), 1733 (1968); US 4 902 694; J. Heterocyclic Chem., 25, 1271 (1988); Bull. Chem. Soc. Jpn., 58, 787 (1986); J. Ind. Chem. Soc., 12, 561 (1975); și Synthetic Communications, 14, 947 (1984).
Referitor la schema 1, un compus cu formula II reacționează cu un compus corespunzător cu formula III, în prezența unei baze, pentru a forma compusul cu formula IV. Această reacție este condusă în mod obișnuit într-un solvent de reacție, inert, corespunzător, la o temperatură de la aproximativ -78 °C până la aproximativ temperatura camerei, preferabil de la aproximativ -78 °C până la 0°C. Solvenții adecvați includ tetrahidrofuran (THF), eter, toluen, clorură de metilen, benzen și dioxan. Bazele convenabile includ litiu bis- (trimetilsilil)amida, diizopropilamida de litiu, diizopropilamida de sodiu, sodiu bis(trimetilsilil)amida, nbutillitiu (n-BuLi), s-butillitiu (s-BuLi) și te rț-b util litiu (terț-BuLi).
Compusul cu formula IV format în etapă anterioară este apoi transformat în compusul corespunzător cu formula IA, prin reacția acestuia cu un agent de oxidare. Exemple de agenți oxidanți care pot fi folosiți sunt bioxidul de mangan, trioxidul de crom și dioxidul de seleniu. Se preferă bioxidul de mangan. In general, oxidarea este condusă într-un solvent inert, la o temperatură de la aproximativ temperatura camerei la 8Q C, preferabil de la aproximativ 50°C până la aproximativ 80°C. Exemple de astfel de solvenți sunt clorură de metilen, cloroform, acetat de etil, benzen și toluen. Preferabil, solventul este clorură de metilen sau benzenul.
Schema 2, ilustrează un procedeu de preparare a compușilor cu formula generală I, în care Z este oxigen și n este 2, 3 sau 4 (compuși cu formula IA') și compușilor cu formula I în care n este 2, 3 sau 4 și grupul (CHq)n conține cel puțin o dublă legătură carbon-carbon (compușii cu formula IB). Referitor la Schema 2, reactanții cu formulele V și VI sunt disponibili în comerț sau sunt obținuți prin procedee de sinteză cunoscute în literatura de specialitate (J. Org. Chem., 54, 4350 (1989);
Tetrahedron, 44, 3195 (1988); Chem. Pharm. Bull., 39, 181 (1991); Chem. Ber., 119, 2069 (1986) și J. Ind. Chem. Soc., 12, 561 (1975).
Așa cum se arată în Schema 2, compusul cu formula V reacționează cu o aldehidă cu formula VI, în prezența unei baze pentru a forma compusul corespunzător cu formula VII. Baze adecvate pentru această reacție includ: hidroxidul de sodiu, litiu bisftrimetilsililjamida, piperidina, pirolidina, diizopropilamida de litiu, diizopropilamida de sodiu, /7-butillitiu și s-butillitiu. Reacția este de obicei efectuată într-un solvent inert ca tetrahidrofuranul (THF), dimetilformamida (DMF), dioxan, toluen, clorură de metilen sau eter, fiind preferate THF, eterul sau toluenul. Temperatura de reacție poate varia între -78 °C până la aproximativ 40°C, preferabil de la -78°C până la aproximativ 0°C.
Dacă reacția între compușii cu formulele V și VI are loc în prezența alcoxidului C.j-C5 de sodiu sau de potasiu, este preferabil să se folosească toluen, DMF, THF sau clorură de metilen ca solvent, cu sau fără un alcool CqT^ și să
RO 112868 Bl se realizeze reacția la o temperatură de la aproximativ -4D°C la 8D°C, de preferat de la aproximativ O°C până la temperatura camerei.
Dacă se supune compusul cu formula VII astfel format la o reacție de eliminare, rezultă compusul cu formula IB. Eliminarea este în mod obișnuit realizată prin reacția compusului cu formula VII în prezența unei baze, cu un reactiv capabil să formeze o grupă care părăsește molecula după reacția cu grupul hidroxi, din compusul cu formula VII. Reactivii corespunzători includ anhidrida acetică, R7S02CI, R7C0CI, R70C0CI și R7NC0, în care R7 este ales dintre alchil C.,-C4 sau fenil, eventual substituit cu alchil C^Cg, alcoxi C.,sau nitro. Exemple de astfel de baze sunt trietilamină, diizopropiletilamina, diazabicicloundecanul (DBU) și diazabiciclononanona. Solventul pote fi orice solvent inert în reacție, de exemplu, clorura de metilen, cloroform, THF sau toluenul. Temperatura de reacție poate varia de la aproximativ 0°C, până la aproximativ 60°C, preferabil de la 0°C până la aproximativ temperatura camerei.
Dacă se dorește, compușii cu formula IB pot fi preparați prin reacția compușilor corespunzători cu formula VII cu sarea Burgess Inner. Sarea Burgess Inner poate fi preparată din izocianat de clorosulfonil, metanol și trietilamină, conform J. Amer. Chem. Soc., 90, 4744 (1968). In general, această reacție este efectuată într-un solvent inert, ca THF, eter, benzen, toluen sau dioxan, preferavil THF, la o temperatură de la aproximativ temperatura camerei până la temperatura de reflux a solventului, preferabil de la aproximativ 50°C, până la aproximativ 80°C.
Compusul corespunzător cu formula IA este apoi preparat prin hidrogenarea compusului cu formula IB format în etapa de mai sus. In general, hidrogenarea este realizată folosind bioxid de platină sau paladiu pe cărbune, la o presiune de aproximativ 2,4 kgf/cm2 până la aproximativ 4 kgf/cm2.
Solvenții inerți folosiți includ THF, metanol, etanol, acetat de etil și amestecurile lor. Preferabil, solventul este un amestec de etanol și tetrahidrofuran sau un amestec de etanol și acetat de etil. Temperatura de reacție poate varia în domeniul de la aproximativ 0°C până la aproximativ 6D°C. Temperatura preferată este în jurul temperaturii camerei.
Prepararea compușilor având formula IC și ID este ilustrată în schema
3. Compușii cu formula IC sunt acei compuși cu formula I în care inelul A este benzo, Y este NR6, R6 este hidrogen, X este azot, R3 este hidrogen și R2 este atașat la atomul de C* în inelul B. Compușii cu formula ID sunt acei compuși cu formula I în care inelul A este benzo, Y este NR6, Rs este altul decât hidrogen, X este azot, R3 este hidrogen și R2 este atașat la atomul de C* în inelul B.
Referitor la Schema 3, reacția compusului cu formula IX cu o aldehidă cu formula X, pentru a produce un compus cu formula XI, este realizată folosind procedeul din Schema 2 și descris mai sus, în etapele de reacție V-VIPIB-IA'.
Compusul rezultat cu formula XII este apoi ciclizat în prezența unui acid, pentru a se obține compusul cu formula IC. Exemple de acizi care se pot folosi sunt acidul acetic, un amestec de acid acetic și un alcanol C1-C4, acidul clorhidric și eter saturat cu acid clorhidric. ACeasta reacție este în general condusă la o temperatură cuprinsă între aproximativ temperatura camerei și 120°C. Se preferă temperaturi de la aproximativ 60°C până la aproximativ 90°C.
Se poate adăuga la compusul cu formula IC o grupare R6, pentru a se obține un compus corespunzător cu formula ID prin reacția compusului corespunzător cu formula IC cu un compus cu formula RSL, în care L este o grupă scindabilă. Această reacție este condusă în mod tipic, într-un solvent inert, în prezența unei baze la o temperatură de -78°C până aproape de
RO 112868 Bl temperatura de reflux a solventului. Bazele adecvate includ hidoxidul de sodiu, diizopropilamida de litiu, terț-butillitiu și terț-butoxidul de potasiu. Solvenții adecvați includ tetrahidrofuranul, clorură de metilen, benzenul, eterul, toluenul și dioxanul. Reacția este condusă, de preferință, în tetrahidrofuran, în prezența hidrurii de sodiu, la o temperatură de la aproximativ O’C până la aproximativ 3OC.
Schema 4 ilustrează prepararea compușilor cu formula I In care Z este sulf (compușii cu formula IF) din compușii cu formula IE. Această transformare este însoțită de reacția compusului cu formula IE cu reactivul lui Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil]-1,3-ditia-2,4difosfetan-2,4-disulfură] sau pentasulfura de fosfor (R2S5). Această reacție este condusă, de obicei, într-un solvent inert, cum ar fi tetrahidrofuranul, acetonitrilul, cloroformul sau toluenul, la o temperatură de la cea a camerei până la aproximativ 110°. Este preferabil să se realizeze reacția în tetrahidrofuran sau toluen, la o temperatură de la aproximativ 60°C până la aproximativ 80°C.
Compușii cu formula I în care R' este altul decât benzii, pot fi preparați din compușii corespunzători cu formula I în care Rn este benzii (compușii IG] așa cum se descrie mai jos și se ilustrează în Schema 5.
Mai întâi, un compus cu formula IG reacționează cu un cloroformiat cu formula CIC(O)ORg, în care Rg este CICHCH3, -CH2CH3 sau -CH2C6H5. Reactantul preferat este cloroformiat de 1-cloroetil. Această reacție care furnizează compusul corespunzător cu formula XIV, este în general, efectuată într-un solvent inert, cum ar fi clorură de metilen, cloroformul, dicloroetanul, THF sau toluenul, preferabil toluen, la o temperatură de la aproximativ 6D°C până la aproximativ 100°C, de preferat de la circa 80°C până la aproximativ 85°C. Prin încălzirea compusului cu formula XIV astfel format într-un alcanol C-i-C^ preferabil metanol sau etanol, se obține compusul corespunzător formulei
XV. Temeperatura de reacție poate varia între aproximativ 8D°C până la aproximativ temperatura de reflux a solventului.
Compusul cu formula XV format în etapa anterioară este apoi alchilat și apoi transformat într-un compus cu formula R-jL, în care L este o grupă scindabilă, în prezența unei baze. Exemple de astfel de grupe scindabile sunt clor, brom, iod, mezilat, tosilat și triflat (OTf). Bazele corespunzătoare includ piridină, trietilamina, dimetilaminopiridina și carbonatul de potaasiu. Trietilamina este preferată. In general, alchilarea este realizată într-un solvent inert, în condițiile de reacție, cum este clorură de metilen sau dimetilformamidă, la o temperatură de la aproximativ 0°C până la 100bC, preferabil de la o temperatură apropiată de temperatura camerei până la aproximativ 6D°C.
In fiecare dintre reacțiile de mai sus, presiunea nu este critică. Presiunile din domeniul de la aproximativ 0,5 at până la 3 at sunt corespunzătoare, presinea ambiantă, în geneeral, aproximativ 1 at, este, în general, preferată. De asemenea, pentru acele reacții la care temperatura preferată variază cu produsul anumit, care reacționează, nu se stabilește o temperatură prerferată. Pentru asemenea situații, temperatura preferată este pentru anumiți reactanți determinată prin monitorizarea reacției, folosind cromatografia în strat subțire.
Se dau în continuare mai multe exemple de preparare a compușilor, conform invenției, în care punctele de topire nu sunt corectate, spectrul de rezonanță magnetică nucleară al protonului (1H RMN) și spectrul de rezonanță magnetică nucleară al C13 (C13 RMN] sunt măsurate pentru soluții în deuterocloroform (CDCI3) și pozițiile de vârf sunt exprimate în părți per milion (ppm], câmpul de cădere din tetrametilsilan (TMS). Formele vârfurilor sunt indicate după cum urmează: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, cuartet, m, multiplei; b, larg.
RO 112868 Bl
26
Exemplul 1.1-[2-[5-metilbenzotienil)]-3-[ 1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2-propen-1-ol soluție de 356 mg (2,4 mmoli) 5-metilbenzotiofen în 10 ml de tetrahidrofuran (THF) uscat se tratează cu n-butillitiu (n-BuLi) la -10°C și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 30 min. O soluție de 550 mg (2,4 mmoli) 3-[4-(N-benzil5 piperidinil)propenal în 5ml de tetrahidrofuran (THF) uscat se adaugă la amestecul de reacție, la temperatura camerei. După agitare, timp de 30 min amestecul se răcește brusc cu apă și se extrage cu cloroform. Stratul organic se usucă și se concentrează, pentru a da 750 mg (90%) din produsul dorit. 1H RMN (CDCI3) δ: 1,3-2,1 (m,7H),
2,3-2,5 (m,3H), 2,7-3,0 (m,2H), 3,47 (s,2H), 5,37 (d, 1H), 5,6-5,8 (m,2H), 7,0-7,7 io (m,9H) ppm.
In condiții similare se prepară compușii din exemplele 2...4.
Exemplul 2. 1-[2-[6-metilbenzotienil)]-3-[ 1-[fenilmetil)-4-piperidinil]-2-propen-1-ol 1H RMN (CDCI3) 6: 1,3-2,0 (m,7H), 2,4 (s,3H), 2,8-2,95 (m,2H), 3,45 (s,2H), 5,35 (d,1H), 5,6-5,8 (m,2H), 7,0-7,6 (m,9H) ppm.
Exemplul 3. 1-[2-(2,5-dimetilbenzotienil)]-3-[ 1-(fenilmetil]-4-piperidinil]-2-propen-
1-ol Ή RMN (CDCI3) δ: 1,35-2,0 (m,7H), 2,3 (s,3H), 2,5 (s,2H), 2,8-2,9 (m,2H), 3,5 (s,2H), 3,7-3,8 (m,1H), 5,5-5,9 (m,3H), 7,0-7,8 (m,8H) ppm.
Exemplul 4. 1-[2-benzotienil)]-3-[1-[fenilmetil]-4-piperidinil]-2-propen-1-ol ΊΗ RMN (CDCI3] δ: 1,3-2,0 (m,7H), 2,7-2,9 (m,2H), 3,45(s,2H), 5,4 (d, 1 H), 5,6-5,8 (m,2H), 20 7,1 (s,1H), 7,2-7,3 (m,7H), 7,65 (dd, 1H), 7,72 (dd,1H) ppm.
Exemplul 5. 5-metilbenzotien-2-il-2-[ 1-(fenilmetil]-4-piperidinil]vinilcetonă.
O soluție de 750 mg (2,16 mmoli) de 1-[2-(5-metilbenzotienil)]-3-[1-(fenilmetil)-4piperidinil)-2-propen-1-ol brut, din Exemplul 1, în 30 ml benzen se tratează cu 1,8 g (20,7 mmoli) bioxid de mangan și suspensia rezultată se încălzește la reflux, timp de 2 25 h. Amestecul se răcește la temperatura camerei și se filtrează prin celit. Filtratul se concentrează până la sec, obținându-se 602 mg semisolid brun, brut. 1H RMN (CDCI3) δ: 1,4-1,9 (m,4H), 2,0 (dt, 2H), 2,15-2,3 (m,1H), 2,4 (s,3H), 2,8-3,0 (m,2H), 3,5 (s,2H), 6,8 (s,o,4H), 6,85 (s, 0,6H), 7,0-7,18 (m,1H), 7,2-7,9 (m,9H) ppm.
In condiții similare se prepară compușii din exemplele 6 și 7.
Exemplul 6. 2,5-dimetilbenzotien-2-il-2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]vinilcetonă. 1H
RMN (CDCI3) δ: 1,5-2,0 (m,4H), 2,1 (dt, 2H), 2,2-2,4 (m,1H), 2,56 (s,3H), 2,8 (s,3H), 2,9-3,05 (m,2H), 3,56 (s,2H), 6,72 (s,0,4H), 6,8 (s, 0,6H), 7,06 (d, 0,6H), 7,1 (d,0,4H), 7,3-7,8 (m,8H) ppm.
Exemplul 7. Benzotien-2-il-2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]vinilcetonă. 1H RMN 35 (CDCI3) δ: 1,4-1,9 (m,4H), 1,95-2,1 (dt, 2H), 2,2-2,35 (m, 1H), 2,8-3,0 (m,2H), 3,54 (s,2H), 6,86 (s,0,4H), 6,9 (s, 0,6H), 7,1 (d, 0,6H), 7,15 (d,0,4H), 7,2-8,0 (m,10H) ppm.
Exemplul 8. 1-[5-metilbenzo[b]tien-2-il)-3-[ 1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanona O soluție de 600 mg (1,6 mmoli) de 5-metilbenzotien-2-il-2-[1-(fenilmetil)-440 piperidiniljvinilcetonă brută, din Exemplul 5, în amestec cu 20 ml etanol și 40 ml acetat de etil se tratează cu 60 mg oxid de platină (PtO2) și se hidrogenează la 4 kgf/cm2 timp de 2 h. Cromatografia în strat subțire indică faptul că reacția nu este completă. S-au adăugat suplimentar 45 mg de Pt02 și amestecul se hidrogenează timp de încă 1 h. Amestecul se filtrează prin celit și filtratul se concentrează la sec și se purifică prin 45 cromatografie, folosind drept eluent cloroform și până la 2% metanol în cloroform, obținându-se astfel 232 mg din compusul din titlu. 1H RMN (C0CI3) δ: 1,2-2,1 (m, 9H), 2,52 (s,3H), 2,9-3,0 (m,2H), 3,05 (t, 2H), 3,52 (s,2H), 7,2-7,4 (m,6H), 7,7 (s,1H), 7,75 (d, 1 H], 7,9 (s, 1 H) ppm.
In condiții similare se prepară compușii din exemplele 9...11.
RO 112868 Bl
28
Exemplul 9. 1-(6-metilbenzo[b]tien-2-il}-3-[ 1-[fenilmetil]-4-piperidinil]-1-propanona 1H RMN (CDCI3) δ: 1,2-2,05 (m, 9H), 2,5 (s,3H), 2,7-2,8 (m,2H), 3,0 (t, 2H), 3,5 (s,2H), 7,2-7,4 (m,6H), 7,65 (s,1H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (s, 1H) ppm
Exemplul 10. 1-(3,5-dietilbenzo[b]tien-2-il)-3-[ 1 -[fenilmetil)-4-piperidinil]-1 - propanona Ή RMN (CDCIJ 6: 1,2-2,0 (m, 9H), 2,5 (s,3H), 2,75 (s,3H), 2,8-3,0 (m,4H),
3,5 (s,2H), 7,2-7,8 (m,8H) ppm.
Exemplul 11. 1-(berizotien-2-il]-3-[ 1-[fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanona Ή RMN (CDCI3) δ: 1,1-2,0 (m, 9H), 2,8-2,95 (m,2H), 3,05 (t, 2H), 3,5 (s,2H), 7,2-7,5 (7H), 7,8-7,9 (m,2H), 7,95 (s, 1H] ppm.
Exemplul 12. Benzofuran-2-il-2-[ 1-(fenilmetil)-4-piperidinil]vinilcetonă
La o soluție de 0,5 ml (3,6 mmoli) diizopropilamină în 15 ml de THF uscat se adaugă 1,3 ml (3,3 mmoli) soluție 2,5M de n-butillitiu, la -78°C. După agitare, la -78°C, timp de 20 min, se adaugă o soluție de 0,48 g (3 mmoli) de benzofuran-2-ilmetilcetonă în 3 ml de THF uscat, la -78°C și se agită la această temperatură, timp de 1,5 h. Amestecul se răcește brusc cu apă și solă și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se usucă și se concentrează, obținându-se 1,117 g de produs sub formă de ulei. Uleiul se dizolvă în 15 ml de clorură de metilen și se tratează cu 0,24 ml (3 mmoli) clorură de mezil și 0,42 ml (3 mmoli) trietilamină, la temperatura camerei. Amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se răcește brusc cu apă și se extrage cu clorură de metilen. Stratul organic se usucă și se concentrează, obținându-se 0,827 g de material brut, care se purifică printr-o coloană cromatografică de silicagel, folosind ca eluent cloroform cu până la 5% metanol în cloroform și se obțin 430 mg de cristale alb mat (nestrălucitor); punct topire 186-188°C. 1H RMN (CDCI3) δ: 1,8-3,0 (m,7H),
3,1-3,4 (m,2H), 4,0 (br s, 2H), 6,9 (s,0,4H), 6,96 (s, 0,6H), 7,1 (d, 0,6H), 7,15 (d, 0,4H),7,2-7,7 (m,10H) ppm.
Exemplul 13. Benzofuran-2-il-3-[ 1-[fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanonă
O soluție de 410 mg de benzofuran-2-il-2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]vinilcetonă întrun amestec de 70 ml etanol și 40 ml acetat de etil se tratează cu 80 mg oxid de platină și se hidrogenează la 3,6 kgf/cm2, timp de 1 h. Amestecul se filtrează prin celit și filtratul se concentrează până la sec, obținându-se un produs solid de culoare albă, mată, care se recristalizează din acetat de etil, pentru a da 162 g cristale albe; punct de topire 199-200°C. Ή RMN (CDCI3) δ: 1,4-2,2 (m,7H), 2,4-2,6 (m,2H), 2,97 (t,2H),
3,3-3,5 (m,2H), 4,1 (ABq, 2H), 7,1-7,7 (m,10H) ppm.
Exemplul 14. 1-[2-[N-fenilsulfonil-6-metilindolil]-3-[ 1-[fenilmetil]-4-piperidinil]-2-propen-1-ol □ soluție de 1,18 g (4,34 mmoli) de N-fenilsulfonil-6-metilindol în 30 ml de THF uscat, se răcește la -78°C și se tratează cu 3,5 ml (5,2 mmoli) de soluție 1,5M diizopropilamida de litiu, în ciclohexan, la -78°C. După agitare timp de 1 h la -78°C, se adaugă o soluție de 1,0 g (4,36 mmoli) de 3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2-propenal în 5 ml THF uscat, la -78°C și se agită la această temperatură timp de 40 min. Amestecul se răcește brusc cu apă și se extrage cu cloroform. Stratul organic se usucă și se concentrează, obținându-se 2,23 g de ulei oranj. Uleiul este purificat printr-o coloană cromatografică de silicagel, folosind metanol 2% în cloroform ca eluent și se obțin 1,0 g produs din titlu, sub formă de ulei galben. 1H RMN (CDCI3) δ: 1,4-1,8 (m,4H), 1,9-
2,1 (m, 3H), 2,45 (s,3H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,3 (br s, 1H), 3,5 (s, 2H), 5,6-5,9 (m, 3H], 6,55 (s,1H), 7,02 (dd, 1H), 7,2-7,9 (m, 12m] ppm.
Exemplul 15. N-fenilsulfonil-6-metilindol-2-il-2-[ 1-(fenilmetil24-piperidinil]vinilcetonă O soluție de 1,2 g (2,4 mmoli) 1-[2-(N-fenilsulfonil-6-metilindolil)]-3-[1-(fenilmetil)-4piperidinil]-2-propen-1-ol în 30 ml clorură de metilen uscată, se tratează cu 1,0 g (11,5 mmoli) bioxid de mangan (MnOJ. Amestecul se agită timp de 4 h la reflux, se răcește la temperatura camerei și se filtrează prin celit. Filtratul se concentrează, obținându-se un ulei galben care se purifică printr-o coloană cromatografică de silicagel, folosind
RO 112868 Bl
30 cloroform cu până la 2,5% metanol, în cloroform, ca eluent și se obțin 740 mg (randament 62%) din compusul din titlu, sub formă de ulei galben. 1H RMN (CDCI3) δ:
1,4-1,8 (m,4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,15-2,3 (m,1H), 2,5 (s,3H), 2,85-3,0 (m,2H), 3,5 (s,2H), 6,55 (s, O,45H), 6,65 (s, O.55H), 6,9 (d,0,55H), 6,98 (d, O,45H), 7,0 (s,1H),
7,1 (d, 1H), 7,25-7,55 (m,9H), 7,9- 8,1 (m,3H) ppm.
Exemplu I 16 1-[1 -fenilsulfonil-6-metilindol-2-il]-3-[ 7 -[ fenilmetil]-4-piperidinil]- 7 -propanona soluție de 360 mg (7,2 mmoli) N-fenilsulfonil-6-metilindol-2-il-2-[1-(fenilmetil]-4- . piperidiniljvinilcetonă într-un amestec de THF/etanol (25 ml/ 25 ml) se tratează cu 40 mg oxid de platină (Pt02) și se hidrogenează la 3,6 kgf/cm2, timp de 75 min. Amestecul se filtrează prin celit. Filtratul se concentrează la sec, obținându-se un ulei brun, care se purifică printr-o coloană cromatografică de gel de silice, folosind drept eluent cloroform și se obțin 200 mg din compusul din titlu, sub formă de ulei galben. ΊΗ RMN (CDCI3) δ: 1,2-1,75 (m, 7H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,5 (s,3H), 2,8-3,0 (m,4H), 3,5 (s,2H), 7,0 (s,1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-8,0 (m,12H) ppm.
Exemplul 17. 7-(6-metilindol-2-il)-3-[ 1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanona
O suspensie de 150 mg de N-fenilsulfonil-6-metilindol-2-il-2-[1-(fenilmetil)-4piperidiniljetilcetonă în 20 ml metanol se tratează cu 1,5 ml soluție de hidroxid de sodiu 2N, se încălzește la reflux și se agită la această temperatură timp de 70 min. Amestecul se răcește cu apă și se extrage cu cloroform. Stratul organic se usucă și se concentrează, obținându-se 100 mg din compusul din titlu, sub formă de solid brun. 1H RMN (CDCI3) δ:’ 1,2-1,8 (m, 7H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,42 (s,3H), 2,8-3,0 (m,4H), 3,5 (s,2H), 6,95 (d,1H), 7,1 (s,1H), 7,2-7,35 (m,6H), 7,55 (d,1H) ppm.
Exemplul 18. 7-[2-benzotiazolil)-3-[7-(fenilmetil]-4-piperidinil]-2-propen-1 -ol
O soluție de 0,243 g (1,8 mmoli) benzotiazol în 5 ml tetrahidrofuran uscat se tratează cu 1,45 ml diizopropilamidă de litiu soluție 1,5M în ciclohexan, la -78°C și se agită la această temperatură timp de 15 min. Se adaugă 452 mg (1,97 mmoli) soluție de 3-(1-fenilmetil)-4-piperidinil]propenal în 3 ml de tetrahidrofuran uscat, la -78°C și se agită la această temperatură, timp de 30 min. Amestecul se răcește cu apă și se concentrează pentru a da un ulei vâscos galben, cu un randament cantitativ. 1H RMN (CDCI3)0: 1,6-2,15 (m, 7H), 2,85-3,0 (m, 2H), 3,5 (s,2H), 5,5(d,1H), 5,7-6,1 (m,2H),
7,2-7,6 (m,7H), 7,9 (d, 1H) 8,0 (d, 1H) ppm.
Exemplul 19. 2-benzotiazolil-2-[ 1-[fenilmetil]-4-piperidinil]vinilcetonă □ soluție de 654 mg (1,8 mmoli) 1 -(2-benzotiazolil)-3-[ 1 -(fenilmetil]-4-piperidmil]-2propen-1-ol în 25 ml de clorură de metilen se tratează cu 0,782 g (9 mmoli) Mn02 și se încălzește până la reflux. După 3 h, amestecul se filtrează prin celit și filtratul se concentterează, obținându-se 0,655 mg de ulei închis la culoare. Uleiul se purifică printro coloană cromatografică de gel de silice, folosind 2% metanol în cloroform ca eluent și se obțin 0,487 g de ulei de culoarea chihlimbarului, care se solidifică în repaos, peste noapte. 1H RMN (CDCI3) δ: 1,5-1,9 [m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H], 2,3-2,5 (m,1H), 3,5 (s,2H), 7,2-7,6 (m,9H), 8,0 (dd, 1H), 8,2 (dd, 1H) ppm.
Exemplul 20. 1-(benzotiazolil-2-il)-3-[ 1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanonă
O soluție de 146 mg (0,4 mmoli) de 2-benzotiazolil-2-[1-(fenilmetil)-4piperidiniljvinilcetonă într-un amestec de acetat de etil/etanol 10 ml/10 ml se tratează cu 20 mg Pt02 și se hidrogenează la 4 kgf/cm2 timp de 3 h. Amestecul se filtrează prin celit și filtratul se concentrează la sec, obținându-se 0,154 g produs uleios, închis la culoare. Uleiul se purifică printr-o coloană cromatografică de silicagel, folosind ca eluent cloroform, și se obțin 37 mg din compusul din titlu, sub formă de ulei brun. 1H RMN (CDCIg) δ: 1,2-1,4 (m,3H), 1,7-1,85 (m,4H), 1,85-2,1 (m,2H), 2,8-3,0 (m,2H), 3,3 (dd,2H), 3,5 (s,2H), 7,2-7,4 (m,5H), 7,45-7,65 (m,2H), 7,95 (dd, 1H), 8,2 (dd, 1H) ppm.
RO 112868 Bl
32
Exemplul 21. N-fenilsulfonil-5-nitroindol soluție de 1,62 g (10 mmoli) de 5-nitroindol în 30 ml dimetilformamidă (DMF) se tratează cu 0,44 g (11 mmoli) hidrură de sodiu 60%, la temperatura camerei. După min se adaugă 1,766 g (10 mmoli) de clorură de benzensulfonil. Amestecul se agită 5 la temperatura camerei peste noapte și se tratează cu 250 ml apă. Se formează un precipitat care se filtrează, obținându-se un produs solid galben, care este comprimat în vid si se obțin 2,7 g (89%) de compus din titlu. 1H RMN (CDCI3) 0:6,82 (d, 1H), 7,45-7,55 (m,2H), 7,6 (d,1H), 7,72 (d,1H), 7,9 (m,2H), 8,1 (d,1H), 8,2 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H) ppm.
io Exemplul 22 . N-fenilsulfonil-5-nitroindol-2-il-2-[1-(fenilmetil]-4-piperidinil]vinilcetonă
O soluție de 646 mg (2,14 mmoli] de N-fenilsulfonil-5-nitroindol în 10 ml THF uscat, se tratează cu 1,7 ml (2,6 mmoli) diizopropilamidă de litiu soluție 1,5M în ciclohexan la -78°C. După 1 h la -78°C, se adaugă 490 mg (2,14 mmoli) de 3-[4-(Nfenilmetilpiperidinil]]propenal în 2 ml de THF uscat, la -78°C. După 40 min la -78 JC, 15 amestecul se răcește cu apă și se extrage cu clorură de metilen. Stratul organic se usucă și se concentrează, obținându-se 1,149 g de ulei galben. Uleiul se dizolvă în 30 ml benzen, se tratează cu 1,86 g, (21,4 mmoli] Mn02 și se încălzește la reflux, timp de
h. Se adaugă suplimentar 900 mg oxid de mangan și amestecul se încălzește la reflux, peste noapte. Amestecul se filtrează prin celit și filtratul se concentrează, io obținându-se un ulei brun care se purifică pe o coloană cromatografică de silicagel, folosind ca eluent cloroform și se obține compusul din titlu, sub formă de ulei de culoare brună. Ή RMN (CDCI3) δ: 1,45-1,95 (m,4H), 1,95-2,1 (m,2H), 2,15-2,4 (m,1H), 2,93,05 (m,2H), 3,55 (s,2H), 6,55 (s,0,5H), 6,62 (s,0,5H), 6,98 (d,0,5H), 7,05 (d,1H),
7,1 (s,1H), 7,2-7,4 (m,4H), 7,5-7,7 (m,4H), 8,05-8,15 (m,2H), 8,2- 8,4 (m,2H), 8,5 os (d,1H) ppm.
Exemplul 23 . N-fenilsulfonil-5-nitroindol-2-il-2-[ 1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etilcetonă □ soluție de 187 mg (0,35 mmoli) de N-fenilsulfonil-5-nitroindol-2-il-2-[1-(fenilmetil]4-piperidinil]vinilcetonă într-un amestec de acetat de etil/etanol (20 ml/8 ml) se tratează cu 50 mg oxid de platină și se hidrogenează la 3,2 kgf/cm2, timp de 1,5 h. Amestecul 30 se filtrează prin celit și filtratul se concentrează, obținându-se 177 mg (100%) produs, sub formă de ulei de culoare brună. 1H RMN (CDCI3) δ: 1,1-2,0 (m,9H), 2,75-2,9 (m,2H), 2,92 (t,2H), 3,42 (s,2H), 6,68 (d,1H), 6,72 (dd,1H), 6,8 (s,1 H], 7,1-7,5 (m,8H), 7,7-7,9 [m,3H] ppm.
Exemplul 24. 5-nitroindol-2-il-2-[ 1-[fenilmetH)-4-piperidinH]etilcetonă
O soluție de 160 mg (0,32 mmoli) de N-fenilsulfonil-5-nitroindol-2-il-2-[1-(fenilmetil)4-piperidinil)etilcetonă în 3 ml metanol și 2 ml soluție 2N de hidroxid de sodiu, se încălzește la reflux, timp de 2 h. Amestecul se concentrează la sec și reziduul se diluează cu solă și se extrage cu cloroform. Stratul organic se usucă și se concentrează la sec, obținându-se 144 mg produs solid brun, care se purifică printr-o coloană io cromatografică de silicagel și se obțin 31 mg compus din titlu, sub formă de solid de culoare brună. 1H RMN (CDCI3) δ: 1,1-2,0 (m,9H), 2,8-3,0 (m,4H), 3,5 (s,2H), 6,76 (dd, 1H), 6,9 (s,1H), 6,96 (s,1H), 7,1-7,3 (m,6H) ppm.
Exemplul 25. 7-/7-etil-2-metil-1 H-benzimidazol-5-il)-3-[ 1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-2propen-1-onă
Un amestec de 0,1 g (0,5 mM] de 1-etil-2-metilbenzimidazol-5-ilmetilcetonăși 0,1 g (0,5 mM) 4-formil-N-benzilpiperidină în 10 ml de tetrahidrofuran (THF) se răcește la -78°C, sub atmosferă de azot. La acest amestec se adaugă sub formă de picături 0,5 ml (0,5 mM) de soluție 1M de bis(trimetilsilil)amidă în THF. Amestecul de reacție se agită la -78°C, timp de 1 h, apoi se încălzește la temperatura camerei. Se adaugă la amestecul de reacție 10 ml apă și pH-ul se aduce la 2,0 cu soluție de acid clorhidric 1N.
RO 112868 Bl
34
Amestecul de reacție se extrage cu 15 ml acetat de etil. Se aduce pH-ul stratului apos rând pe rând la valorile 3,0, 4,0, 5,0, 6,5 și 8,5 cu soluție 1N de hidroxid de sodiu, de fiecare dată efectuându-se o extracție cu 15 ml acetat de etil.Extractele de acetat de etil la pH = 5,0 și 6,5 se reunesc, se usucă peste sulfat de sodiu și se evaporă, obținânduse 50 mg (26%) din compusul din titlu, sub formă uleioasă. Se efectuează cromatografie în strat subțire (TLC) (10:1 CHCI3: CH30H], Fț = 0,58. 1H RMN (CDC^J δ: 8,22 (s, 1H], 7,88 (d, 1H], 7,30 (m,5H), 6,90 (m,3H), 4,14 (q, 2H), 3,50 (s,2H), 3,05 (m,2H), 2,85 (m,2H), 2,61 (s,3H), 1,4-2,1 (m,5H), 1,40 [t,3H],
Exemplul 26. Clorhidratul 1-(1-etil-2-metil-1H-benzimidazol-5-il)-3-[1-[fenilmetil]-4piperidinil]-1 -propaoonei
La o soluție de 0,14 g (0,36 mM) din compusul obținut în Exemplul 25 în 20 ml etanol se adaugă 10 mg oxid de platină și amestecul se hidrogenează la 4 kgf/cm2, timp de 1 h. Amestecul de reacție se filtrează și solventul etanol se evaporă. Reziduul se suspendă în 50 ml amestec 1:1 de acetat de etil:apă și pH-ul se aduce la 8,5 cu soluție de hidroxid de sodiu 1N. Stratul de acetat de etil se usucă peste sulfat de sodiu și se evaporă, obținându-se 0,1 g (72%) de bază liberă a compusului din titlu, sub formă de ulei. TLC (10:1 CHCI3: CH30H), Rf = 0,64. 1H RMN (CDCI3) δ: 8,26 (s,1H), 7,92 (d, 1H), 7,28 (m,6H), 4,18 (q,2H), 3,48 (s,2H), 3,05 (m,2H), 2,85 (m,2H), 2,54 (s,3H), 1,4-2,0 (m,9H],1,30 (t,3H).
Uleiul se dizolvă în acetat de etil și la această soluție se adaugă, în picături, o soluție de acid clorhidric dizolvat în eter. Precipitatul rezultat se filtrează și se triturează cu hexani, obținându-se 0,105 g din produsul din titlu, sub formă de solid alb, higroscopic; punct topire : 165-167°C. Spectrul de masă: 389,2 (p), 298,0 (p-91), 172,0 (p-217), 90,9 (p-298, vârful de bază).
Exemplul 27. 1 -(2-metil-6-benzotiazolil)-3-[ 1-[fenilmetil)-4-piperidinil]-2-propen-1onă
Un amestec de 0,191 g (0,001 M] de 2-metil-6-benzotiazolilmetilcetonă (preparat conform S. S. Sawhney, J. Singh și O.P. Bansal, J. Ind. Chem. Soc., 12, 561 (1975)] și 0,203 g (0,001 M) de 4-formil-N-benzilpiperidină în 5 ml tetrahidrofuran, se răcește la -78°C, sub atmosferă de azot. La această soluție, se adaugă, în picături, 0,73 ml (0,0011 M) diizopropilamidă de litiu soluție 1,5 M în THF. Amestecul de reacție se agită la -78°C, timp de 1 h și apoi se încălzește la 0°C. Amestecul de reacție se răcește cu 5 ml apă și se extrage cu acetat de etil. Extractele de acetat de etil se usucă peste sulfat de sodiu și se evaporă, obținându-se 0,4 g rășină de culoare brună. Acest reziduu se cromatografiază pe 30 g de silicagel, folosind un amestec de 98:2 CH2CI2:CH30H ca eluent. Fracțiunile corespunzătoare se reunesc și se obțin 0,122 g, cu un randament de 32%, de compus din titlu, sub formă de solid amorf. TLC (10:1 CH2CI2:CH30H] Rf = 0,63 1H RMN (CDCI3) δ: 8,42 (s,1H), 7,9 (m,2H), 7,35-7,5 (m,5H), 6,8-7,1 (m,2H), 3,52 (s,2H), 2,95 (m,2H), 2,8 (s,3H), 1,4-2,5 (m,7H).
Spectrul de masă: 376, 1600. Calculat pentru C23H24N20S: ± 2,6 ppm.
Exemplul 28. Clorhidratul 1-(2-metil-6-benzotiazolil)-3-[ 1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 propanonei
O soluție de 0,120 g (0,319 mM) de bază liberă din compusul obținut în Exemplul 27, se dizolvă în 50 ml etanol. La aceasta se adaugă 50 mg Pt20 și amestecul se hidrogenează la 4 kgf/cm2, timp de 1 h. Amestecul de reacție se filtrează și etanolul se evaporă, obținându-se 0,112 g (100%) din compusul din titlu, sub formă de bază liberă, ca un solid amorf. TLC (10:1 CH2CI2:CH30H) Fț = 0,5 Ή RMN (CDCIJ δ: 8,45 (s,1H), 8,02 (dd,2H), 7,25 (m, 5H), 3,5 (s,2H), 3,02 (m,2H), 2,85 (m,2H), 2,83 (s,3H), 1,42,0 (m,9H).
Spectrul de masă: 378 (p), 287 (p-91), 172 (p-206), 91 (p-287, vârf principal).
Acest reziduu se dizolvă în 15 ml acetat de etil la care se adaugă acid clorhidric dizolvat în acetat de etil (EtOAc). Precipitatul rezultat se filtrează și se usucă sub vid, obținându-se 92 mg (70%) din compusul din titlu; punct topire =110-112°C.
RO 112868 Bl
36
Exemplul 29. N-Acetil-4-aminoacetofenonă
Un amestec de 5,0 g (0,37 M) de 4-aminoacetofenonă, 3,8 ml (0,04M) de anhidridă acetică și 5,5 ml (0,04M) de trietilamină se dizolvă în 50 ml de clorură de metilen (CH2CI2) și se agită la temperatura camerei, timp de 18 h. Din soluție, precipită 5 un solid alb, care se colectează prin filtrare. Acest solid este spălat cu apă și uscat cu aer, obținându-se 3,32 g (49%) de N- acetil-4-aminoacetofenonă.
TLC (1:1 CHCI3:EtOAc] Rf = 0,61 1H RMN (CDCI3) δ: 8,58 (br s,1H), 7,90 (d,2H), 7,64 (d,2H), 2,56 (s,3H), 2,19 (s,3H).
Exemplul 30. N-Benzoil-4-aminoacetofenonă io Un amestec de 5,0 g (0,37 M) de 4-aminoacetofenonă, 4,7 ml (0,04 M] de clorură de benzoil și 5,5 ml (0,04 M) de trietilamină se dizolvă în 50 ml de clorură de metilen (CH2CI2) și se agită la temperatura camerei timp de 18 h. Precipitatul rezultat se filtrează și se spală cu apă. Reziduul se dizolvă în cloroform (CHCI3) și se usucă peste sulfat de sodiu. Prin evaporarea cloroformului rezultă 4,2 g (47%) de B-benzoil-415 aminoacetofenonă; punct topire = 206-208°C. 1H RMN (CDCI3 + DMSO) δ: 9,58 (br s,1H), 7,80 (m,6H), 7,34 (m,3H), 2,44 (s,3H).
Exemplul 31. N-Acetil-3-nitro-4-aminoacetofenonă
La 10 ml de acid azotic fumans, răcit la 0°C, se adaugă treptat 1,0 g (5,6 mM) de N-acetil-4-aminoacetofenonă. Temperatura se menține mai jos de 5°C, pentru a io preveni nitrarea în exces a inelului benzenic. Soluția se agită timp de 1 5 min la 0°C și apoi se introduce lent, în gheață. Precipită un produs solid galben care se colectează prin filtrare și se obțin 0,42 g (34%) din compusul din titlu.
TLC (2:1 CHCI3:EtOAc] Rf = 0,78 Ή RMN (CDCI3) δ: 8,9 (d,1H), 8,77 (s,1H),
8,16 (s,1H), 2,64 (s,3H), 2,34 (s,3H).
Exemplul 32. N-Benzoil-3-nitro-4-aminoacetofenonă
La 10 ml de acid azotic fumans, răcit la -5°C, se adaugă treptat 2,5 g (0,01 mM] de N-benzoil-4-aminoacetofenonă. Temperatura se menține sub 0°C. Amestecul de reacție se agită timp de 10 min și soluția rezultată se toarnă peste gheață. Se formează un precipitat solid galben, care se colectează prin filtrare. Solidul se dizolvă în cloroform 30 și se cromatografiază pe silicagel, folosind ca eluent cloroform. Fracțiunile corespunzătoare se reunesc și se evaporă, rezultând 1,0 g (35%) din compusul din titlu, sub formă de solid galben. 1H RMN (CDCI3) δ: 9,12 (d,1H), 8,84 (s,1H), 8,25 (d,1 H),
7,96 (d,2H), 7,6 (m,3H), 2,66 (s,3H).
Exemplul 33. 3-[ 1-[ 1-fenilmetil)-4-piperidinil]-1-[3-nitro-4-acetamidofenil)-2-propen35 1-onă □ soluție de 2,6 g (11,7 mM) de N-acetil-3-nitro-4-aminoacetofenonă în 25 ml de THF se răcește la -60°C, sub atmosferă de azot. La soluție se adaugă 4,7 ml (11,7 mM) de n-butillitiu 2,5 M în hexani, menținând temperatura sub -60°C. Amestecul de reacție se agită timp de 15 min. Se adaugă, în picături, o soluție de 4-formil-N4 0 benzilpiperidină, dizolvată în 5 ml de THF, menținând temperatura de reacție sub -55 °C. Amestecul de reacție se agită, timp de 1 h și apoi se încălzește la temperatura camerei. La aceiași temperatură, se stinge reacția cu 10 ml apă și se extrage cu acetat de etil. Extractele de acetat de etil se reunesc, se usucă peste sulfat de sodiu și se evaporă până când se obține un ulei închis la culoare. Acest ulei se supune cromatografiei pe 45 silicagel, folosind ca eluent 5:1 CHCI3:EtOAc. Fracțiunile corespunzătoare se reunesc și rezultă 1,2 g (25%) din compusul din titlu, sub forma unui ulei care cristalizează încet.
TLC (10:1 CHCI3:CH30H] Rf = 0,45. 1H RMN (CDCI3) δ: 8,90 (d,1H), 8,76 (s,1H), 8,14 (d,1H), 8,30 (m,5H), 3,53 (s,2H), 2,94 (m,2H), 2,32 (s,3H), 1,5-2,15 (m,5H).
Exemplul 34. 3-[ 1-( 1-fenilmetil]-4-piperidinil]-1-(3-nitro-4-benzoilamidofenil)-2-propen-1-onă
O soluție de 0,80 g (2,90 mM) din compusul obtinutîn Exemplul 32 în 30 ml de THF anhidru, se răcește la -70°C, sub atmosferă de azot. La soluție, se adaugă, în pică
RO 112868 Bl
38 turi, 1,2 ml (2,9 mM) de n-nutillitiu, 2,5M în hexan și se formează o soluție de culoare închisă. Soluția se agită la -7O°C, timp de 10 min. La acest amestec, se adaugă, în picături, o soluție de 0,6 g (2,9 mM) de 4-formil-N-benzilpiperidină, în 10 ml de THF. Amestecul de reacție se încălzește încet, la temperatura camerei și se agită timp de 18 5 h. Amestecul de reacție se răcește brusc cu 25 ml apă și se extrage cu acetat de etil.
Extractele de acetat de etil se usucă peste sulfat de sodiu și se evaporă. Reziduul se croamtografiază pe silicagel, folosind ca eluent 1:1 CHCI3:EtOAc. Fracțiunile corespunzătoare se reunesc și rezultă 0,45 g (34%) din compusul din titlu, sub formă de solid amorf.
io TLC (10:1 CHCI3:CH30H) Rf = 0,67. 1H RMN (CDCI3) δ: 9,14 (d,1H), 8,82 (s, 1H), 8,22 (d,1H), 7,98 (d,2H), 7,55 (m,3H), 7,32 (m,5H), 7,10 (m,1H), 6,85 (m,1H), 3,54 (s,1H), 2,95 (m,2H), 1,4-2,3 (m,7H).
Exemplul 35. 1-(3-amino-4-acetamidofenil]-3-[[ 1 -fenilmetil]-4-piperidinil]-1 -propanonă îs La o soluție de 0,9 g (2,2 mM) din compusul obținut în Exemplul 33, în 50 ml etanol se adaugă 20 mg oxid de platină și amestecul se hidrogenează la 4 kgf/cm2, timp de 1 h. Amestecul se filtrează și etanolul se evaporă, după care se obțin 0,9 g (100%) de compus din titlu, sub formă de ulei. 1H RMN (CDCI3) δ: 7,6 [s, 1H), 7,2 -7,5 (m,7H), 3,5 (s,2H), 2,85 (m,4H), 2,21 (s,3H), 1,2-2,0 (m,9H).
oo Spectrul de masă: 379,2 (p), 202,3 (p-176,9), 172,3 (p-206,9), 91,0 (p288,3, vârf principal).
Exemplul 36. Clorhidratul 1-(2-metil-1H-benzimidazol-5-il}-3-[1-(fenilmetil]-4piperidinil]- 7 -propanolului □ soluție de o,6 g (1,6 mM) de bază liberă a compusului obținut în Exemplul 35 25 în 10 ml de acid acetic se încălzește pe baie de aburi la 80- 90°C, timp de 1 h. Acidul acetic se evaporă și reziduul se dizolvă în 25 ml acetat de etil. La acesta se adaugă 25 ml apă și pH-ul se aduce la 3,0. Stratul de acetat de etil se separă de stratul apos și stratul apos se aduce rând pe rând la valorile de pH = 5,0, 6,0 și 9,0, de fiecare dată, extrăgându-se cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil la pH = 9,0 se usucă peste 30 sulfat de sodiu și se evaporă, rezultând 0,4 g (69%) de bază liberă din compusul din titlu, sub formă de bază liberă. 1H RMN (CDCI3) δ: 8,08 (s,1H), 7,80 (s,1H), 7,47 (m,1H), 7,25 (m,6H), 3,47 (s,2H), 2,8-3,0 (m,4H), 2,59 (s,3H), 1,90 (t,2H), 1,64 (m,4H), 1,25 (m,3H). TLC (10:1:0,1 CHCI3:CH30H:NH40H), Rf = (bază liberă) = 0,50.
Solidul amorf se dizolvă în acetat de etil și la acesta se adaugă o soluție eterică 35 de acid clorhidric. Precipitatul rezultat se filtrează și se usucă, obținându-se 0,26 g (62%) din compusul din titlu, sub formă de solid de culoarea bronzului.
Spectrul de masă: 361,3 (p), 270,2 (p-91,1), 172,3 (p-189), 91,1 (p-270,2, vârf principal).
Exemplul 37. 1-(3-amino-4-benzoilamidofenil)-3-[[1-fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propa4 o nonă
La o soluție de 0,45 g (1,0mM) din compusul obținut în Exemplul 34 în 50 ml etanol se adaugă 25 mg de oxid de platină și amestecul se hidrogenează la 4 kgf/cm2 timp de 1 h. După filtrare, pentru a îndepărta catalizatorul, etanolul se evaporă, obtinându-se compusul din titlu, sub formă de solid amorf. 1H RMN (CDCI3) δ: 8,15 45 (s,1H), 7,90 (d,2H), 7,2-7,7 (m,10H), 3,88 (brs, 2H), 3,50 (s,2H), 2,90 (m,4H), 1,22,0 (m,9H).
Acest produs se folosește în procedeul din exemplul următor, fără o purificare ulterioară.
Exemplul 38. Clorhidratul de 1-(2-fenil-1 H-benzimidazol-5-il]-3-[[1-fenilmetil)-450 piperidinil]-1-propanonă
Compusul obținut în Exemplul 37 se dizolvă într-un amestec 50:50 de etanol și acid acetic și se încălzește la 75°C timp de 3 h. Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei și se diluează cu apă. Se aduce pH-ul amestecului de reacție la
RO 112868 Bl
40
9,5 și amestecul de reacție se extrage cu acetat de etil. Extractele de acetat de etil se usucă peste sulfat de sodiu și se evaporă, obținându-se 0,19 g (45%) din baza liberă a compusului din titlu. TLC (10:1:0,1 CHCI3:CH30H:NH40H], β = 0,40. 1H RMN (CDQ ] δ: 8,14 (d,2H), 7,86 (d,1H), 7,2-7,6 (m,11H), 3,58 (s, 2H), 2,92 (m,4H), 1,2-2,1 (m,9H).
Reziduul se dizolvă în acetat de etil și la această soluție se adaugă, în picături, o soluție eterică de acid clorhidric. Precipitatul rezultat se colectează prin filtrare și se usucă, obținându-se compusul din titlu, sub formă de solid de culoarea bronzului; punct topire > 300°C.
io Spectrul de masă: 424,2 (p+1).
Exemplul 39. 1-[2-metil-G-benztiazolil]-3-(4-piperidinil]-1-propanonă
Un amestec de 0,90 g (2,38 mM] de 1-(2-metil-6-benztiazolil)-3-[1-(fenilmetl]-4piperidinil]-1-propanonă, obținută in Exemplul 27 și 0,33 ml (3,1 mM) de cloroformiat de 1-cloroetil se menține la reflux în 10 ml de 1,2-dicloroetan, timp de 2 h. Soluția 15 brună rezultată se răcește la temperatura camerei și se diluează cu 1 5 ml apă. Acest amestec se extrage de două ori cu 20 ml de acetat de etil. Extractele de acetat de etil se reunesc, se usucă peste sulfat de sodiu și se evaporă, obținându-se 1,0 g (100%) de 1-(2-metil-6-benztiazolil)-3-[(1-cloroetilformil)-4-piperidinil]-1- propanonă sub formă de ulei.
TLC (10:1 CH2CI2:CH3OH) R, = 0,86. 1H RMN (CDCIJ δ: 8,4 (s, 1H), 7,9 (m,2H),
6,55 (q,1H), 2,65-3,2 (m,4H), 2,77 (s,3H9, 1,83 (d,3H), 1,4-1,95 (m,9H). 13C RMN (CDCI3, ppm): 198,1, 171,3, 155,8, 137,4, 135,8, 133,4, 125,9, 122,0, 83,3,
44,2 (2), 35,7, 35,3, 32,0, 30,4 (2), 25,4, 20,3.
O soluție de 5 ml metanol cu 0,9 g (2,28 mM) din uleiul obținut mai sus, se 25 menține la reflux timp de 1 h. După răcire, se formează un precipitat galben. Acest precipitat se dizolvă în soluție 4N de acid clorhidric și soluția se extrage cu eter. Soluția de acid clorhidric se aduce la pH 9 cu carbonat de sodiu și se extrage cu acetat de etil. Extractele de acetat de etil se usucă peste sulfat de sodiu, se evaporă și rezultă 0,250 g (38%) din compusul din titlu, sub formă de solid amorf galben.
TLC (10:1 CHaCI2:CH3OH) Rf = 0,01. 1H RMN (CDCI3) δ: 8,5 (s, 1H), 7,95 (m,2H), 3,2 (m,2H), 2,85 (s,1H), 2,6 (m, 2H), 1,1-1,8 (m,9H). 13C RMN (CDCI3, ppm):
198,1, 156,8, 136,0(2), 132,0, 125,9, 122,3, 122,1,46,4(2), 35,8, 33,0, 31,4 (2), 20,5.
Exemplul 40. Clorhidratul de 1-[2-metil-6-benzotiazolil)-3-[ 1-[2-metil-4-tiazolil) 3 5 metil]-4-piperidinil]-1 -propanonă
Un amestec de 250 mg (0,87 mM) din compusul obținut în Exemplul 39, 0,160 mg (0,87 mM) de 2-metil-4-clorometiltiazol și 0,36 ml (2,60 mM) de trietilamină se menține la reflux în 5 ml clorură de metilen, timp de 12 h. Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei și se diluează cu 10 ml apă. Amestecul se extrage cu io acetat de etil și extractele de acetat de etil se reunesc, se usucă peste sulfat de sodiu și se evaporă, obținându-se 0,27 g de rășină galbenă. Acest produs se cromatografiază peste 10 g silicagel folosind ca eluent 98:2 CHCI3:CH30H. Fracțiunile corespunzătoare se reunesc și se evaporă, obținându-se 100 mg (29%), din compusul din titlu, sub forma unui solid amorf.
TLC (10:1 CH2CI2:CH30H) Rf = 0,21. 1H RMN (CDCI3) δ: 8,50 (s, 1H), 7,9 (m,2H), 6,87 (s,1H), 3,62 (s,2H), 3,0 (m,4H), 2,87 (s,3H), 2,69 (s,3H), 2,0 (t,2H),
1,7 (m,4H), 1,35 (m,3H).
Spectrul de masă: 399,2 (p), 287,2 (p-112, vârf principal), 223,1 (p-176,1),
193,1 (p-206,1), 176,0 (p-223), 11 2,0 (p-287), 71,0 (p-328).
Acest produs se dizolvă în acetat de etil și i se adaugă o soluție eterică de acid clorhidric gazos. Precipitatul rezultat se filtrează și se recristalizează din CH2CI2/eter, obținându-se 92 mg din compusul din titlu. Punct topire = 184-186°C.
RO 112868 Bl
42
Exemplul 41. 1-[5-aminoindol-2-il)-3-[ 1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanonă soluție de 160 mg (0,32 mmoli] 1-(1-fenilsulfonil-5-aminoindol-2-il)-3-[Nfenilmetilpiperidin-4-il)-1-propanonă în 3 ml metanol și 2 ml soluție 2N de hidroxid de sodiu se încălzește la reflux, timp de 2 h. Amestecul se concentrează la sec și reziduul se diluează cu solă și se extrage cu cloroform.Stratul organic se usucă și se concentrează până la sec, rezultând 144 mg de produs solid de culoare brună, care se purifică pe o coloană cromatografică de silicagel și se obțin 31 mg din compusul din titlu, sub formă de solid de culoare brună. 1H RMN (CDCI3) δ: 1,1-2,0 (m,9H), 2,8-3,0 (m,4H), 3,5 (s,2H), 6,76 (dd,1H), 6,9 (s,1H), 6,96 (s, 1H), 7,1-7,3 (m,6H) ppm.
Exemplul42. 7-[5-N-acetilaminoindol-2-il)-3-[ 1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanonă □ soluție de 18 mg (0,05 mmoli] de 1-[5-aminoindol-2-il]-3-[1-(fenilmetil]-4piperidinil)-1-propanonă în 0,5 ml de clorură de metilen, se tratează cu o soluție de 6 mg (0,06 mmoli] trietilamină în 0,5 ml de clorură de metilen și o soluție de 4,7 mg (0,06 mmoli) clorură de acetil în 0,5 ml de clorură de metilen, la temperatura camerei și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 4 h. Amestecul de reacție se răcește brusc cu apă și se extrage cu clorură de metilen, obținându-se 11 mg din compusul din titlu. Ή RMN (CDCI3) δ: 1,2-2,1 (m,9H), 2,2 (s,3H), 2,8-,0 (m,4H9,
3,5 (s,2H), 7,0- 7,65 (m,9H), 8,0 (s,1H), 9,35 (s,1H9 ppm.
Compușii, conform invenției, pot fi administrați bolnavilor prin diferite metode, de exemplu, oral sub formă de capsule sau tablete, parenteral sub formă de soluții sterile sau suspensii și în anumite cazuri, intravenos sub formă de soluții. Compușii sub formă de baze libere, conform prezentei invenții, pot fi formulați și administrați sub formă de săruri de adiție acidă, farmaceutic acceptabile.
Doza zilnică de compuși, conform invenției, este, în general, în intervalul de la aproximativ 1 până la 300 mg/zi pe media de adult uman și poate fi administrată într-o doză unică sau divizată.
Când compusul, conform prezentei invenții, este încorporat pentru administrare parenterală într-o soluție sau într-o suspensie, este prezent într-o concentrație de cel puțin 1%, în greutate și, preferabil, între aproximativ 4...70%, în greutate, față de greutatea totală. Unitatea de doză parenterală conține de la aproximativ 5 până la 100 mg de compus(i) activ(i).
Compușii din prezenta invenție pot fi administrați oral cu un diluant inert sau un material de suport comestibil sau pot fi incluși în capsule de gelatină sau comprimate în tablete. Astfel de preparate trebuie să conțină cel puțin 0,5% compus(i) activ(i), dar concentrația poate varia în funcție de forma particuară și poate fi între 4 și 70%, în greutate, față de greutatea totală. Doza orală unitară, tipică conține între 1,0 mg și 300 mg de compus activ.
Activitatea compușilor, prezentei invenții, ca inhibitori ai acetilcolinesterazei poate fi determinată printr-un număr de standarde biologice sau teste farmaceutice. □ astfel de procedură de determinare a inhibării colinesterazei este descrisă de Ellman ș.a., A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity, Biochem. Pharm. 1,88,(1961).

Claims (10)

  1. Revendicări
    1. Heteroarilamine caracterizate prin aceea că prezintă structura chimi- 5 că corespunzătoare formulei generale I:
    (O în care unul dintre R2, R3 și lanțul lateral care conține z poate fi
    II —ceventual atașat la atomul de carbon * al io inelului B, mai degrabă decât la un membru din inelul A; inelul A reprezintă benzo, tieno, pirido, pirazino, pirimido, furano, seleno, pirolo, tiazolo sau imidazolo; Rq reprezintă fenil, fenil-alchil îs CyCg, cinamil sau heteroarilmetil, în care jumătatea heteroaril a numitului heteroarilmetil este aleasă dintre imidazolo, tiazolo, tieno, pirido și izoxazolo și în care fenil și jumătatea heteroaril pot fi, 20 eventual, substituite cu unul sau doi substituenți independent aleși dintre alchil C^-Cg, alcoxi C^Cg și halogen; Ra și R3 sunt independent aleși dintre hidrogen, alcoxi C^Cg, alchil C^Cg, eventual 25 substituit cu 1 până la 3 atomi de fluor, benziloxi, hidroxi, fenil, benzii, halogen, nitro, ciano, C00R4, C0NHR4, NR4R5, NR4C0R5 sau SOpCHa-fenil, în care p este □, 1 sau 2; sau Ra și R3 atașați la 30 atomii de carbon adiacenți formează împreună cu atomii de carbon la care sunt atașați, un inel de 5 sau 6 membri, în care fiecare atom al inelului este carbon, azot sau oxigen și anume un 35 inel metilendioxi, etilendioxi sau lactamă; R4 și R5 sunt, independent aleși dintre hidrogen și alchil C^Cg.sau R4 și R5 când fac parte din -NR4R5, formează eventual, împreună cu atomul de azot la care 40 ei sunt atașați, un inel cu 4 până la 8 membri, în care un atom al inelului este azot și ceilalți sunt carbon, oxigen sau azot sau R4 și R5 când fac parte din NR4C0R5, formează eventual, împreună 45 cu atomul de azot și cu cel de carbon la care ei sunt atașați, un inel lactamă cu 4 până la 8 membri; X reprezintă azot sau CH; Y este oxigen, sulf sau NRS; R6 este hidrogen, alchil C^Cg, CO-alchil Cr C6, sau S02-fenil, în care jumătatea fenil a grupului SOa-fenil poate fi eventual substituită cu 1 până la 5 substituenți, aleși independent dintre alchil C^C^ n este un număr de la 1 la 4; fiecare q este independent 1 sau 2; și Z este oxigen sau sulf; cu condiția ca orice grup CH2 în care q este 1 să fie atașat la unul și numai un alt grup CH2 în care q este 1; sau o sare farmaceutic acceptabilă a unui astfel de compus.
  2. 2. Heteroarilamine conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că prezintă formula:
    în care X este CH, CCH3, sau N; Y este NH, NCH3, NCH2CH3, S, 0 sau NS02C6H5; Ra și R3 sunt independent aleși din grupul constând din alchil C1-C4, cloro, fluoro, metoxi, amino si o ' II -nhcch3 sau Ra și R3 împreună cu atomii de carbon la care sunt atașați formează un inel de γ-lactamă; și R.j este benzii, metoxibenzil, fluorobenzil sau un grup cu formula:
    fenil sau benzii.
    RO 112868 Bl
    6. Procedeu pentru prepararea heteroarilaminelor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală IA:
  3. 3. Heteroarilamine conform re- vendicării 2, caracterizate prin aceea că X reprezintă CH, CCH3 sau N; Y reprezintă NH, NCH3, sulf sau oxigen; R2 și R3 sunt, independent, aleși din grupul constând din alchil C.,-C4, cloro, fluoro, metoxi, amino și o și Fț este benZ''· -SHCCH,
  4. 4. Heteroarilamine conform revendicării 3, caracterizate prin aceea că R2 și R3 sunt, independent, aleși din grupul constând din alchil C^-C^, cloro, amino si o ii -NHCCHj
  5. 5. Heteroarilamine conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că sunt alese din grupul constând din: clorhidratul de 1-(2-metil-1 H-benzimidazol-5-i I )-3-[ 1 -(fenilmetil]-4-piperidinil]-1 -propanona;
    clorhidratul de 1-(2-fenil-1 H-benzimid az ol-5-i I ]-3-[ 1 -(f eni Imeti I ]-4-pi per id i ni I ]-1 propanona;
    clorhidratul de 1-(1 -etil-2-metil-1 H-benzimidazol-5-il]-3-[1-(fenilmetil)-4piperidinil]-1 -propanona;
    clorhidratul de 1-(2-metil-
  6. 6-benzotiazo I i I )-3-[ 1 -(fenil metil)-4-piperidi nil ]-1 propanona;
    1 -(2-metil-6-benzotiazolil)-3-[ 1 -[(2-metil4-tiazolil)metil]-4-piperidinil]-1 -propanona;
    1 -(5-metil-benzo[b]tien-2-il)-3-[ 1 (f eni I meti I )-4-pi pe rid i n i I ]-1 -propanona;
    1 -(6-metil-benzo[b]tien-2-il]-3-[ 1 (fenilmetil j-4-piperidinil]-1 -propanona;
    1 -(3,5-dimetil-benzo[b]tien-2-il]-3-[ 1 (f en i I meti I )-4-p i perid i ni I ]- 1 -propanona;
    1 -(benzo[b]tien-2-il)-3-[ 1 -[fenilmetil)-4piperidinil]-1 -propanona;
    1 -(benzofuran-2-il]-3-[ 1 -(f en ilmetil)-4piperidinil]-1-propanona;
    1 -(1 -fenilsulfonil-6-metilindol-2-il]-3-[ 1 (fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanona;
    1 -(6-metilindol-2-il)-3-[ 1 -(f e n i I m eti I )-4piperidinil]-1 -propanona;
    1 -(1 -f enilsulfonil-5-aminoindol-2-il)-3-[ 1 (fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanona;
    1 -(5-aminoindol-2-il)-3-[ 1 -(f e n i I meti l)-4piperidinil]-1-propanona; și
    1 -(5-acetilaminoindol-2-il)-3-[ 1 (fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona.
    (IA) în care unul dintre R2, R3 și lanțul lateral care conține z poate fi eventual atașat II —cla atomul de carbon * al inelului B, mai degrabă decât la un membru din inelul A; și A, B, Rv R2, R3, X, Y, q și n sunt definiți mai sus, reacționează cu un agent de oxidare, de preferință, bioxid de mangan, într-un solvent inert, la o temperatură între temperatura camerei și 8O°C, după care, compusul format, transformat în compusul cu formula generală IB:
    (IB) în care A, B, Rv R2, R3, X, Y, q și n sunt definiți mai sus, este hidrogenat , în prezența unui catalizator, într-un solvent, la temperaturi între O°C și 6O°C.
  7. 7. Procedeu pentru prepararea heteroarilaminelor, cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală IC:
    în care R1 și R2 sunt definiți mai sus, reacționează cu un compus cu formula generală R6L, în care R6 este definit mai
    RO 112868 Bl sus și L este o grupă scindabilă, într-un solvent inert, în prezența unei baze, la o temperatură de la -78°C până la temperatura de reflux a solventului.
  8. 8. Procedeu pentru prepararea 5 heteroarilaminelor cu formula generală I, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală XV:
    în care A, B, R,, R2, R3, X, Y, g și n sunt io definiți mai sus, reacționează cu un compus cu formula generală R^, în care L este o grupă scindabilă, în prezența unei baze într-un solvent inert, la o temperatură între O°C și 1OOC. 15
  9. 9. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită dintr-o cantitate eficientă de compus cu formula generală I, într-o concentrație de cel puțin 1%, în greutate, preferabil 4...70%. în greutate, asociată cu un material de suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic, ales dintrun diluant inert sau un material de suport comestibil și se utilizează pentru inhibarea colinesterazei la mamifere sau pentru îmbunătățirea memoriei sau pentru tratarea și prevenirea maladiei Alzheimer.
  10. 10. Metodă de tratament pentru inhibarea colinesterazei la mamifere sau îmbunătățirea memoriei sau tratarea și prevenirea .maladiei Alzheimer, caracterizată prin aceea că aceasta constă în administrarea orală sau intravenoasă a compușilor cu formula generală I, sub formă de bază liberă, săruri de adiție acidă, farmaceutic acceptabile sau compoziții farmaceutice, într-o doză unitară între 1,0 mg și 300 mg, compus activ.
RO94-00533A 1991-10-03 1992-08-31 Heteroarilamine, procedee pentru prepararea acestora, compozitie farmaceutica si metoda de tratament RO112868B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77128391A 1991-10-03 1991-10-03
PCT/US1992/007230 WO1993007140A1 (en) 1991-10-03 1992-08-31 Heteroaryl amines as novel acetyl cholinesterase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO112868B1 true RO112868B1 (ro) 1998-01-30

Family

ID=25091318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO94-00533A RO112868B1 (ro) 1991-10-03 1992-08-31 Heteroarilamine, procedee pentru prepararea acestora, compozitie farmaceutica si metoda de tratament

Country Status (36)

Country Link
US (4) US5574046A (ro)
EP (1) EP0606248B1 (ro)
JP (1) JP2546785B2 (ro)
KR (1) KR0170458B1 (ro)
CN (1) CN1035615C (ro)
AP (1) AP314A (ro)
AT (1) ATE235490T1 (ro)
AU (1) AU667053B2 (ro)
BG (1) BG61727B1 (ro)
BR (1) BR9206577A (ro)
CA (1) CA2119647C (ro)
CZ (1) CZ290807B6 (ro)
DE (2) DE9290112U1 (ro)
DK (1) DK0606248T3 (ro)
EG (1) EG21481A (ro)
ES (1) ES2193137T3 (ro)
FI (1) FI116939B (ro)
HU (1) HU225049B1 (ro)
IL (1) IL103274A (ro)
IS (1) IS1745B (ro)
MA (1) MA22672A1 (ro)
MX (1) MX9205678A (ro)
NO (1) NO308533B1 (ro)
NZ (1) NZ244601A (ro)
OA (1) OA09895A (ro)
PH (1) PH31290A (ro)
PL (3) PL171693B1 (ro)
PT (1) PT100917B (ro)
RO (1) RO112868B1 (ro)
RU (1) RU2100357C1 (ro)
SG (1) SG52618A1 (ro)
TW (1) TW263504B (ro)
UA (1) UA41290C2 (ro)
UY (1) UY23484A1 (ro)
WO (1) WO1993007140A1 (ro)
ZA (1) ZA927589B (ro)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5620973A (en) * 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
EP0976404A3 (en) * 1998-07-30 2001-06-27 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
HUP0104493A3 (en) 1998-09-30 2002-12-28 Takeda Pharmaceutical Drugs for improving vesical excretory strength
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
WO2002032863A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
EP1554271A1 (en) * 2002-10-15 2005-07-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US20060014801A1 (en) * 2002-11-22 2006-01-19 The Johns Hopkins University Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs
US20050267076A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Johns Hopkins University Method for improving cognitive function
EP1600447A1 (en) * 2004-05-28 2005-11-30 Neuropharma S.A.U. Butyrylcholinesterase selective inhibitors
KR20070034049A (ko) 2004-06-09 2007-03-27 글락소 그룹 리미티드 피롤로피리딘 유도체
JP2008525439A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 ボイジャー・ファーマシューティカル・コーポレーション アルツハイマー病の治療のための酢酸ロイプロリド及びアセチルコリンエステラーゼインヒビターまたはnmdaレセプターアゴニスト
CN1808106B (zh) * 2005-01-21 2010-11-24 中国科学院上海药物研究所 一种用核磁共振筛选乙酰胆碱酯酶抑制剂的方法
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
CN102177436B (zh) 2008-08-12 2015-05-13 金帆德尔制药股份有限公司 鉴定疾病风险因子的方法
CN101503414B (zh) * 2009-03-04 2013-10-30 沈阳药科大学 噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用
KR20120089701A (ko) 2009-10-02 2012-08-13 아벡신 에이에스 소염제 2-옥소티아졸 및 2-옥소옥사졸
US20110212928A1 (en) 2010-02-09 2011-09-01 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
MX355479B (es) 2011-01-10 2018-04-19 Zinfandel Pharmaceuticals Inc Metodos y productos de farmaco para tratar enfermedad de alzheimer.
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
US20150376161A1 (en) 2013-01-29 2015-12-31 Avexxin As Antiiflammatory and antitumor 2-oxothiazoles abd 2-oxothiophenes compounds
US11160785B2 (en) 2013-03-15 2021-11-02 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CN103333163A (zh) * 2013-07-09 2013-10-02 广州中医药大学 一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法和应用
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
JP6899043B2 (ja) 2015-05-22 2021-07-07 エージンバイオ, インコーポレイテッド レベチラセタムの持続放出性医薬組成物
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
CN107141266B (zh) * 2017-06-28 2019-04-09 佳木斯大学附属第一医院 一种用于治疗阿尔茨海默病的杂环化合物及其制备方法
CN115466211B (zh) * 2022-06-09 2024-02-23 中国人民解放军空军军医大学 一种n-苯基喹啉-4-胺类化合物及其应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL100127C (ro) * 1954-04-28
FR2334358A1 (fr) * 1975-12-12 1977-07-08 Sogeras Nouveaux medicaments derives de l'indole
US4122265A (en) * 1976-05-21 1978-10-24 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of 3-phenylisoindole-1-carboxylic acid
BE889931A (fr) * 1980-08-12 1982-02-11 Glaxo Group Ltd Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments
GB8615562D0 (en) * 1986-06-25 1986-07-30 Maggioni Farma Aminoalcohols
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
US4908372A (en) * 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US5064840A (en) * 1989-08-03 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Anti-psychotic piperidylbenzimidazole compounds
TW197442B (ro) * 1990-02-08 1993-01-01 Pfizer
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
TW197435B (ro) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
DE69330823T2 (de) * 1992-02-13 2002-05-02 Merrell Pharma Inc Thiacyclische piperidinylderivate
TW226019B (ro) * 1992-03-23 1994-07-01 Sankyo Co

Also Published As

Publication number Publication date
BG98689A (bg) 1995-03-31
PT100917A (pt) 1993-11-30
OA09895A (en) 1995-09-15
KR0170458B1 (ko) 1999-02-18
CZ290807B6 (cs) 2002-10-16
PH31290A (en) 1998-07-06
FI941518A (fi) 1994-03-31
DE9290112U1 (de) 1994-06-01
CZ78594A3 (en) 1995-07-12
HUT70544A (en) 1995-10-30
US20020049210A1 (en) 2002-04-25
NZ244601A (en) 1995-03-28
AU667053B2 (en) 1996-03-07
SG52618A1 (en) 1998-09-28
UA41290C2 (uk) 2001-09-17
IL103274A (en) 1996-11-14
CN1035615C (zh) 1997-08-13
PL171984B1 (pl) 1997-07-31
HU225049B1 (en) 2006-05-29
FI116939B (fi) 2006-04-13
RU2100357C1 (ru) 1997-12-27
IS1745B (is) 2000-05-18
AP9200421A0 (en) 1992-10-31
PL171693B1 (pl) 1997-06-30
ES2193137T3 (es) 2003-11-01
PT100917B (pt) 1999-07-30
IL103274A0 (en) 1993-02-21
DK0606248T3 (da) 2003-06-23
NO941179L (no) 1994-03-30
BG61727B1 (bg) 1998-04-30
US6124321A (en) 2000-09-26
NO308533B1 (no) 2000-09-25
US6303633B1 (en) 2001-10-16
IS3919A (is) 1993-04-04
EP0606248B1 (en) 2003-03-26
CN1071166A (zh) 1993-04-21
TW263504B (ro) 1995-11-21
CA2119647A1 (en) 1993-04-15
ZA927589B (en) 1994-04-05
WO1993007140A1 (en) 1993-04-15
HU9400952D0 (en) 1994-06-28
DE69232976D1 (de) 2003-04-30
MA22672A1 (fr) 1993-07-01
EP0606248A1 (en) 1994-07-20
AU2519692A (en) 1993-05-03
MX9205678A (es) 1993-04-01
ATE235490T1 (de) 2003-04-15
NO941179D0 (no) 1994-03-30
FI941518A0 (fi) 1994-03-31
UY23484A1 (es) 1993-03-11
US5574046A (en) 1996-11-12
PL171669B1 (en) 1997-06-30
JPH06510788A (ja) 1994-12-01
EG21481A (en) 2001-11-28
DE69232976T2 (de) 2003-10-02
JP2546785B2 (ja) 1996-10-23
BR9206577A (pt) 1995-10-10
AP314A (en) 1994-02-04
CA2119647C (en) 1998-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO112868B1 (ro) Heteroarilamine, procedee pentru prepararea acestora, compozitie farmaceutica si metoda de tratament
US5714498A (en) Benzimidazole derivatives
CA2055947C (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
AU2001259190A1 (en) Muscarinic agonists
WO2001083472A1 (en) Muscarinic agonists
KR20100103702A (ko) 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체
JP2006503106A (ja) 統合失調症を処置するためのヘテロ環式置換ピペラジン
CA2156420A1 (en) Inhibitors of hiv reverse transcriptase
CA2223472A1 (en) Therapeutic agents
US5965574A (en) Heteroaryl amines as novel acetylcholinesterase inhibitors
CA2035805C (en) Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors
KR20020012245A (ko) 항균제로서의 비시클릭 옥사졸리디논
US5512575A (en) Methanoanthraceneyl methyl piperidinyl compounds
EP1242411B1 (en) Indole derivatives for the treatment of depression and anxiety
US5428043A (en) Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors
CA2474811A1 (en) Process for preparing 3-(2-(4-(6-fluorobenzo(d) isoxazol-3-yl)-piperidin-1yl)-ethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a) pyrimidin-4-one
CA2469278A1 (en) Isochroman compounds for treatment of cns disorders
EP1535912A1 (en) Muscarinic agonists
MXPA96002366A (en) Naphthalene derivatives, procedure for the preparation of the same and intermediaries for myself