JP6012468B2 - 抗炎症性2−オキソチアゾールおよび2−オキソオキサゾール - Google Patents
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Description
メサンギウム細胞(MC)は、腎臓糸球体毛細血管において、毛細血管網の構造的サポート、糸球体血行動態の調節、および巨大分子と免疫の複合体の除去を可能にする食細胞機能を含む、多数の機能を果たしている。MCの増殖は、IgA 腎症、膜増殖性の糸球体腎炎、ループス腎炎および糖尿病性ネフロパシーを含む糸球体疾患の際立つ特徴である。
R1は、H、OH、SH、ニトロ、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、ハロ、ハロC1-6アルキル、CN、C1-6−アルキル、OC1-6アルキル、C2-6−アルケニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C1-6アルキルC6-10アリール、ヘテロシクリル(cyclyl)、ヘテロアリール、CONH2、CONHC1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、OCOC1-6アルキル、C1-6アルキルCOOH、C1-6アルキルCOOC1-6アルキルであるか、または酸性基(例えば、カルボキシル基、ホスフェート(phosphate、リン酸塩またはリン酸エステル)基、ホスフィナート(phosphinate、ホスフィン酸塩またはホスフィン酸エステル)基、サルフェート(sulfate、硫酸塩または硫酸エステル)基、スルホネート(sulfonate、スルホン酸塩またはスルホン酸エステル)基またはテトラゾリル基を含む基)であり;
R2は、R1について定義されたとおりであるか、または、R1とR2は、一緒になって、4以下の基R5により任意に置換された6員芳香環を形成してもよく;
R3は、H、ハロ(好ましくはフッ素)またはC(ハロ(Hal))3(好ましくはCF3)であり;
各R5は、R1について定義したとおりであり;
V1は、共有結合または、C1-20アルキル基または、C2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり;前記アルキル基または前記アルケニル基は、O、NH、N(C1-6アルキル)、S、SOまたはSO2から選択される1以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる;
M1は存在しないか、または、 C5-10環状基もしくはC5-15芳香族基(たとえば、C6-14芳香族基)であり;および
R4は、H、ハロ、OH、CN、ニトロ、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、ハロC1-6アルキル、C1-20アルキル基またはC2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記C1-20アルキルまたはC2-20アルケニル基は、O、NH、N(C1-6アルキル)、S、SOまたはSO2から選択される1以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる;
ただし、基V1M1R4は、全体として、前記C(R3)基から少なくとも4つの骨格原子を提供する。
ただし、R4M1V1C(R3)は、オレイルではない。
R7は、Hであり;
R3は、前記で定義したとおりであり;
V1は、共有結合またはC1-20アルキル基またはC2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり;
M1は、共有結合であるか、またはC5-10環状基もしくはC5-10芳香族基であり;および
R4は、H、ハロ、OH、CN、ニトロ、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、ハロC1-6アルキル、C1-20アルキル基またはC2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記アルキル基または前記アルケニル基は、O、NH、N(C1-6アルキル)、S、SOまたはSO2から選択される1以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる;
ただし、 R4M1V1C(R3)は、オレイルまたは−(CH2)6Phではない。
R1は、H、OH、SH、ニトロ、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、ハロ、ハロC1-6アルキル、CN、C1-6−アルキル、OC1-6アルキル、C2-6−アルケニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C1-6アルキルC6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CONH2、CONHC1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、OCOC1-6アルキル、C1-6アルキルCOOH、C1-6アルキルCOOC1-6アルキルであるか、または、酸性基(例えば、カルボキシル基、ホスフェート(phosphate、リン酸塩またはリン酸エステル)基、ホスフィナート(phosphinate、ホスフィン酸塩またはホスフィン酸エステル)基、サルフェート(sulfate、硫酸塩または硫酸エステル)基、スルホネート(sulfonate、スルホン酸塩またはスルホン酸エステル)基またはテトラゾリル基を含む基)であり;
R2は、R1について定義されたとおりであるか、または、R1とR2は、一緒になって、4以下の基R5により任意に置換された6員芳香環を形成してもよく;
各R3’は、同一または異なっており、H、C1-6アルキルCOORa(Raは、HまたはC1-6アルキルである)、ハロ(好ましくはフッ素)またはC(ハロ)3(好ましくはCF3)であり;
各R5は、R1について定義したとおりであり;
V1'は、共有結合、−NHCOC0-6アルキル− (すなわち、NHはCR3'基に隣接する)、C1-20アルキル基または、C2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり;前記アルキル基または前記アルケニル基は、O、NH、N(C1-6アルキル)、S、SOまたはSO2から選択される1以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる;
M1は存在しないか、または、C5-10環状基もしくはC5-15芳香族基 (たとえば、C6-14芳香族基)であり;および
R4は、H、ハロ、OH、CN、ニトロ、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、ハロC1-6アルキル、C1-20アルキル基、またはC2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり、前記C1-20アルキルまたはC2-20アルケニル基は、O、NH、N(C1-6アルキル)、S、SOまたはSO2から選択される1以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる;
ただし、前記基V1'M1R4は全体として、前記C(R3’)2基からの少なくとも4つの骨格原子を提供する;
ただし、R4M1V1'C(R3’)2は、オレイルではない。また、R4M1V1'C(R3’)2は、CH2Phではないのが好ましい。
ただし、R4M1V1C(R3)は、オレイルまたは−(CH2)6Phではない。
本明細書において、言及しない限り、用語「アルキル」には、直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基を含み、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、t−ペンチル、neo−ペンチル、n−ヘキシルまたはi−ヘキシル、t−ヘキシルであってもよい。
<発明の詳細な説明>
XがSであり、前記環系がチアゾール系である場合が好ましい。
R2は、H、COOH、COOC1-6アルキル、C1-6アルキルCOOHまたはC1-6アルキルCOOC1-6アルキルであり;
R3は、HまたはFであり;
V1は、C1-15−アルキル基、C2-20−アルケニル基または−C1-6−アルキルO−基であり;
M1は存在しないか、または、フェニル基であり;
R4は、H、C1-10アルキル基またはC1-10アルコキシ基である。
1. V1は、C1-15−アルキル基またはC2-20−アルケニル基であり、M1は、存在せず、R4はHである。
2. V1は、C1-6−アルキル基または−C1-6−アルキルO基であり、M1は、フェニル基であり、R4は、HまたはC1-6アルコキシ(ここで、O原子はM1基に隣接する)であり;
3. R4V1M1は、C10-20直鎖アルキル基を意味する。
本発明の化合物の製造は、典型的には公知文献反応を含む。例えば、2−オキソチアゾール(クレーム化合物の多くの前駆体である)の製造は、塩基の存在下アルデヒドXCOHのチアゾールとの反応、ついでヒドロキシルをケトンへ酸化することにより行うことができる。X基は、所望のR4M1V1もしくはR4M1V1'基またはその前駆体を形成するのに選択されるのが明白である。
上記スキームおよび以下の多くのスキームにおいて、特定の試薬と溶媒について、当業者が所望の反応を行うのを助けるために言及することが理解されるであろう。しかしながら、当業者は、異なる条件、試薬、溶媒等を説明した化学を行うために用いることができ、引用した条件は、説明した反応に限定されることを意図するものではないことを理解するであろう。
を、塩基の存在下、任意に置換されたチアゾールと反応させ、任意に置換された式(V)の化合物を形成することを含む2−オキソチアゾールの形成のための方法を提供する。
ヘテロ環式環上の様々な置換基および、カルボニルに結合する側鎖の操作は、当業者が知っている全ての手法の合成技術を用いることにより、行うことができる。広範な種類の化合物をどのようにして製造するかに関し、実施例において、そのガイダンスを提供する。説明する原理は、クレームにより含まれる化合物にも、拡張される。
様々な中間体も、新規であり、本発明のさらなる点を形成する。特に、本発明は、最終的な2−オキソヘテロ環、すなわち、2−ヒドロキシ類似体の、還元体もカバーする。従って、他の観点から、本発明は式(VIII)の化合物または、その塩、エステル、溶媒和物、N-オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
本発明の化合物は、慢性炎症性疾患、特にホスホリパーゼ阻害に関連する疾患の治療に用いられる。
本発明の化合物は、製薬的に許容される組成物として製剤かされるのが好ましい。本発明の組成物に関連して用いられる用語「製薬的に許容される」は、哺乳動物(例えばヒト)へ投与された際に、生理学的に許容でき、かつ、不都合な反応を一般的に生じないそのような組成物の、分子物および他の成分を意味する。好ましくは、この明細書中で用いられているように、用語「製薬的に許容される」は、連邦または州政府の規制機関により認可されているか、または、哺乳動物、特に人間における使用のための、米国薬局方または他の一般的に認識されている薬局方において挙げられていることを意味する。
(i)哺乳動物において進行する病気の臨床的症状の発現を、予防するかまたは遅らせる;
(ii)病気を抑制する、すなわち、病気または病気の再発または病気の少なくとも一つの臨床的または潜在性な症状の進行を止める、減らす、または遅らせる;または
(iii)病気の1またはそれ以上の臨床的または潜在性な症状を緩和するか、または、弱める。
A. 無水THF(2mL)中のチアゾール(1.1mmol)溶液へ、アルゴン雰囲気下−78℃で、n−BuLi溶液(1.1mmol、ヘキサン類中2.5M)を5分間にわたって滴下して添加した。−78℃で30分間の間攪拌したのち、無水THF(2mL)中の適切なアルデヒド(1mmol)溶液を添加し、その混合物をさらに4時間−78℃で攪拌した。その後、H2Oを添加し、その混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。EtOAc:石油エーテル(40〜60℃)の適切な混合物でフラッシュ溶離して精製し、所望の生成物を得た。
1−(チアゾール−2−イル)ヘキサデカン−1−オール(2a)
方法A
方法A
方法A
白色油。
方法A
MW:373.60.
白色油。
方法B
MW:323.54
白色固体
m.p.:39〜41℃
方法B
MW:245.34
黄色油。
方法B
黄色がかった油
方法B
黄色がかった油.
方法C
MW:299.49
無色油。収率81%
方法C
MW:221.30
無色油。収率81%
無水CH2Cl2(7mL)中の酸(1当量)の攪拌溶液へ、室温で、DMF(0.5当量)を加え、次いで、 塩化オキサリル(3当量)を加えた。反応混合物を3時間の間、攪拌した。溶媒を除去し、無水Et2O(7mL)を添加し、0℃で冷却した。ピリジン(5当量)を滴下して添加し、次いで、モルホリン(5当量)を滴下して添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。その後、H2O(8mL)を添加し、30分間の間攪拌した。層を分離し、有機層を、1N HCl水溶液(3x10mL)、ブライン(1x10mL)、5%NaHCO3水溶液(3x10mL)およびブライン(1x10mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。EtOAc:石油エーテル(40〜60℃)の適切な混合物を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た。
方法D
MW:325.53
白色固体。収率99%
m.p.:45〜46℃
方法D
MW:247.33
無色油。収率74%(1.025g)
−78℃で乾燥アルゴン雰囲気下、無水Et2O(20mL)中のチアゾール(3当量)攪拌溶液へ、n−BuLiの溶液(ヘキサン類中1.6M、3当量)を10分にわたって滴下して添加した。生じたオレンジ色の溶液を45分間攪拌した。その後、無水Et2O(2mL)中のアミド(1当量)溶液をゆっくり添加し、暗褐色の混合物を生じた。30分間の間、−78℃で攪拌した後、その混合物を2時間かかって室温まで温めた。その後、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、その混合物をエーテル(2x10mL)で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。EtOAc: 石油エーテル(40〜60℃)の適切な混合物を用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製による精製により、所望の生成物を得た。
方法E
ワインレブアミドを用いた場合の収率:73%
モルホリンアミドを用いた場合の収率:98%。
方法E
ワインレブアミドを用いた場合の収率:85%
モルホリンアミドを用いた場合の収率:86%。
方法F次いで方法G
MW:234.33
橙黄色油。収率64%
方法A
MW:319.46
無色油。収率66%
方法B
MW:317.45
黄色がかった油。収率78%.
方法H
MW:381.71
無色油。収率85%
方法H
MW:303.51
無色油。収率82%
方法I
MW:399.73
黄色油。収率63%
方法I
MW:321.53
無色油。収率100%
方法J
MW:415.79
黄色がかった油。収率84%
方法J
MW:337.60
黄色がかった油。収率64%
方法K
MW:397.61
黄色がかった固体。収率74%
方法K
MW:319.42
黄色がかった油。収率45%
方法B
MW:395.60
白色固体。収率82%.
方法B
MW:317.40
黄色がかった油。収率81%
方法N次いで方法G
MW:262.39
黄色がかった(Yelloish)油。収率97%
方法A
MW:347.51.
橙黄色油。収率74%
方法G
MW:345.50
黄色がかった油。収率89%
方法O
MW:320.47.
無色油。収率100%
方法N次いで方法G
MW:276.41
無色油。収率97%
方法A
MW:361.54
橙黄色油。収率73%
方法G
MW:359.53
黄色がかった油。収率85%
方法P
MW:288.44
白色固体。収率78%
m.p.:36〜38℃
方法N次いで方法Q
MW:258.42
白色固体。収率86%
m.p.:68〜71℃
方法A
MW:343.54
黄色がかった固体。収率40%
m.p.:46〜49℃
方法B
MW:341.53
白色固体。収率60%
m.p.:55〜56℃
方法O
MW:222.32
無色油。収率97%
方法G
MW:220.31
黄色油。収率97%
方法R
MW:276.37
黄色がかった油。収率86%
方法S
MW:278.39
無色油。収率91%
方法N次いで方法G
MW:248.36
黄色油。収率99%
方法T
MW:275.39
無色油。収率74%
方法U
MW:308.41
無色油。収率86%
方法P
MW:310.40
無色油。収率37%(182mg)
方法N次いで方法Q
MW:280.38
黄色油。収率50%
方法A
MW:365.51
黄色油。収率38%
方法B
MW:363.49
無色油。収率60%
本発明の以下の標的化合物を、上記プロトコールに従い、合成する。
方法Cにより製造
MW:325.53
無色油。収率86%(985mg)
方法Cにより製造
MW:271.35
無色油。収率75%(310mg)
方法Dにより製造
MW:351.57
無色油。収率98%(1.59g)
方法Eにより製造
ワインレブアミドを用いた場合の収率:70%
モルホリンアミドを用いた場合の収率:70%
5−(ナフタレン−2−イル)−1−(チアゾール−2−イル)ペンタン−1−オン(3e)
方法Eにより製造
MW:295.40
黄色固体。収率70%
方法Eにより製造
MW:373.60
黄色がかった固体
ワインレブアミド経由の収率:60%(140mg)
モルホリンアミド経由の収率:85%(180mg)
m.p.:74〜76℃
方法Eにより製造
MW:295.40
黄色固体
ワインレブアミド経由の収率:77%(204mg)
モルホリンアミド経由の収率:72%(126mg)
m.p.:66〜68℃
方法Eにより製造
MW:399.63
黄色油
ワインレブアミド経由の収率:70%(170mg)
方法Eにより製造
MW:345.46
黄色固体。収率72%
方法Kにより製造
MW:411.64
白色固体
方法Kにより製造
MW:333.45
淡黄色固体;収率44%
m.p.53〜55℃
方法Bにより製造
MW:409.63
白色固体、収率90%
m.p.46〜48℃
方法Bにより製造
MW:331.43
白色油。収率81%
方法Bにより製造
MW:407.53
白色固体
方法L、次いで方法Bにより製造
MW:367.55
白色固体。収率50%
m.p.98〜100℃
方法Mにより製造
MW:289.35
白色固体。収率86%(25mg)
方法L、次いで方法Bにより製造
MW:381.57
白色固体
方法Mにより製造
MW:303.38
白色油。収率89%
方法Cにより製造
MW:380.44
無色油。収率100%
方法V、次いで方法Wにより製造
MW:364.44
無色油
方法Eにより製造
MW:310.37
橙色固体
方法Eにより製造
MW:438.54
無色油。収率50%
方法Xにより製造
MW:382.43
黄色固体。収率50%
cPLA2活性に関するアッセイを、前記のような、100mMのHepes、pH7.5中100,000cpmの1−パルミトイル−2−[1 14C]アラキドノイルsn−グリセロール−3−ホスホリルコリン、80μMのCa2、2mMのジチオスレイトールおよび0.1mg/mlのBSAを含有する1−パルミトイル−2−アラキドノイル−sn−グリセロール−3−ホスホリルコリン(100μM)の超音波処理した液胞を用いることにより、行った。35分間37℃でインキュベーションした後、反応を終了させた(Wijkanderらから由来)。下の層を薄層クロマトグラフィーにより分離し、遊離の[1−14C]アラキドン酸に対応するスポットをデジタル画像により可視化し、ホスファーイメージャー(PhosphorImager、Fuji Instruments)により定量化した。cPLA2酵素の源は、Abdullahらにおいて説明されたように、バキュロウイルス昆虫細胞発現システムにおけるIVa PLA2グループについての、ヒト遺伝子の組換え過剰発現であった。
Abdullah, K., et al. (1995) Human cytosolic phospholipase A2 expressed in insect cells is extensively phosphorylated on Ser-505. Biochim Biophys Acta. 1995 May 11;1244(1):157-64。
<試薬>
密集または球状の状態の細胞培養SW982モデル細胞ライン(Wada Y, 2005)を用いた、というのも、炎症誘発性サイトカインの遺伝子発現と発生が、RA−由来 滑液 線維芽細胞様細胞と類似しているためである。
PGE2検出
サンプルとコントロールを、ゆっくり解凍し、標準希釈液中に希釈した(1:1〜1:2500)。最大希釈は、1工程につき、1:10であった。これが、幾つかの中間の希釈液を調製した理由である。最初、全ての値を複数の同一物から決定した。技術的な誤差を最小にしたのち、サンプルを個々にのみ分析した。幾つかの僅かな修正を除く、全てのさらなる工程は、EIAキットの指示書に記載されている、製造者の推奨に従って行った。結果を最適化するため、アルカリホスファターゼ基質のインキュベーション時間を、15分間まで延長した。インキュベーションの間、プレートを暗所に保持した。サンプルとコントロールの配置例は、添付書類に示す。読み取りは、120rpmで10秒間振動させたのち、マルチスキャンプレートリーダー(Multiscan plate reader、Ascent Labsystems)を用いて、414nmと595nmで行った。データを取るための対応するソフトウェアは、Ascent software for Multiscan, Version 2.4.1. である。データは、マイクロソフトオフィスアクセルとSigmaPlot 10.0を用いて処理した。
Claims (16)
- 慢性炎症状態の治療のための、
アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、バラ色ひこう疹、扁平苔癬もしくは薬疹の治療のための、または、
関節炎、皮膚病、炎症性中枢神経系疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症状態、炎症性腸疾患もしくは心血管疾患の治療のための、
式(I’)の化合物、または、その塩、もしくは溶媒和物を含む組成物。
R2は、H、OH、SH、ニトロ、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、ハロ、ハロC1-6アルキル、CN、C1-6−アルキル、OC1-6アルキル、C2-6−アルケニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C1-6アルキルC6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CONH2、CONHC1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、OCOC1-6アルキル、C1-6アルキルCOOH、C1-6アルキルCOOC1-6アルキル、COOH、およびCOOC1-6アルキルからなる群から選択され;
R1は、Hであるか、または、
R1もしくはR1とR2は、一緒になって、4以下の基R5により任意に置換された6員芳香環を形成し;
1つのR3’はHであり、もう1つのR3’は、H、C1-6アルキルCOORa(Raは、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択される)、ハロ、およびC(ハロ)3からなる群から選択され;
各R5は、R2について定義したとおりであり;
V1’は、共有結合、−O−、または、C1-20アルキル基またはC2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり;前記アルキル基または前記アルケニル基は、O、NH、N(C1-6アルキル)、S、SOまたはSO2から選択される1以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる;
M1は存在しないか、または、C5-10環状基もしくはC5-15芳香族基であり;および
R4は、H、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシおよびSにより割り込まれるC1-20アルキルからなる群から選択され;
ただし、前記基V1'M1R4は全体として、前記C(R3’)基から少なくとも4つの骨格原子を提供し、
ただし、R4M1V 1' C(R3')2は、オレイルまたは−(CH2)6Phではない。] - 慢性炎症状態の治療のための、
アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、バラ色ひこう疹、扁平苔癬もしくは薬疹の治療のための、または、
関節炎、皮膚病、炎症性中枢神経系疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症状態、炎症性腸疾患もしくは心血管疾患の治療のための、
式(I’)の化合物、または、その塩、もしくは溶媒和物を含む請求項1に記載の組成物。
R2は、H、OH、SH、ニトロ、NH2、NHC1-6アルキル、N(C1-6アルキル)2、ハロ、ハロC1-6アルキル、CN、C1-6−アルキル、OC1-6アルキル、C2-6−アルケニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C1-6アルキルC6-10アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CONH2、CONHC1-6アルキル、CON(C1-6アルキル)2、OCOC1-6アルキル、C1-6アルキルCOOH、C1-6アルキルCOOC1-6アルキル、COOH、およびCOOC1-6アルキルからなる群から選択され;
R1は、Hであるか、または、
R1もしくはR1とR2は、一緒になって、4以下の基R5により任意に置換された6員芳香環を形成し;
1つのR3’はHであり、もう1つのR3’は、H、C1-6アルキルCOORa(Raは、HおよびC1-6アルキルからなる群から選択される)、ハロ、およびC(ハロ)3からなる群から選択され;
各R5は、R2について定義したとおりであり;
V1’は、共有結合、−O−、または、C1-20アルキル基またはC2-20−モノもしくは多重の不飽和アルケニル基であり;前記アルキル基または前記アルケニル基は、O、NH、N(C1-6アルキル)、S、SOまたはSO2から選択される1以上のヘテロ原子により任意に割り込まれる;
M1は存在しないか、または、C5-10環状基もしくはC5-15芳香族基であり;および
R4は、H、C1-10アルキル基、およびC1-10アルコキシからなる群から選択され;
ただし、前記基V1'M1R4は全体として、前記C(R3’)基から少なくとも4つの骨格原子を提供し、
ただし、R4M1V 1' C(R3')2は、オレイルまたは−(CH2)6Phではない。] - R3’が、H、ハロ、またはC(ハロ)3である式(I)の請求項1または2に記載の組成物。
- R1およびR2が一緒になって、1または2つの基R5により任意に置換された、フェニル環またはピリジン環の環系を形成してもよい請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 各R3'が、水素またはハロである請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- V1'M1R4が、C(R3')基から、少なくとも10の骨格原子を提供する、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- V1'は、C1-15−アルキル基または−C1-6アルキルO−基(すなわち前記O原子は、M1に結合する)である、請求項1〜6のいずれかに記載の組成物。
- M1が、存在しないか、または、C6-10アリール基である、請求項1〜7のいずれかに記載の組成物。
- R 2 は、COOC 1-6 アルキルである、請求項10に記載の式(I’)の化合物または、その塩、もしくは溶媒和物。
- V1'M1R4が、C(R3')基から、少なくとも10の骨格原子を提供する、請求項10または11に記載の化合物。
- 前記慢性炎症状態が、糸球体腎炎、慢性関節リウマチまたは乾癬である、請求項1または2に記載の組成物。
- 請求項10に記載の、式(I’)の化合物を含む、医薬組成物。
- 慢性炎症状態の治療のための薬物の製造における、
アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、バラ色ひこう疹、扁平苔癬もしくは薬疹の治療のための薬物の製造における、または、
関節炎、皮膚病、炎症性中枢神経系疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症状態、炎症性腸疾患もしくは心血管疾患の治療のための薬物の製造における、
請求項10〜13のいずれかに記載の、式(I’)の化合物の使用。
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