EA008767B1 - Ингибиторы гидролазы амидов жирных кислот - Google Patents

Ингибиторы гидролазы амидов жирных кислот Download PDF

Info

Publication number
EA008767B1
EA008767B1 EA200500633A EA200500633A EA008767B1 EA 008767 B1 EA008767 B1 EA 008767B1 EA 200500633 A EA200500633 A EA 200500633A EA 200500633 A EA200500633 A EA 200500633A EA 008767 B1 EA008767 B1 EA 008767B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fatty acid
inhibitor
inhibitors
hydrolase
acid amide
Prior art date
Application number
EA200500633A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500633A1 (ru
Inventor
Дэйл Л. Богер
Original Assignee
Зе Скрипс Ресеч Инститьют
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зе Скрипс Ресеч Инститьют filed Critical Зе Скрипс Ресеч Инститьют
Publication of EA200500633A1 publication Critical patent/EA200500633A1/ru
Publication of EA008767B1 publication Critical patent/EA008767B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Усовершенствованные конкурентные ингибиторы ГАЖК, в которых используют α-кетогетероциклический фармакофор и связывающую подгруппу, имеющую π-ненасыщенность. α-Кетогетероциклический фармакофор и связывающая подгруппа присоединены друг к другу предпочтительно углеводородной цепью. Усовершенствование заключается в использовании гетероциклического фармакофора, выбранного из оксазолов, имеющих в 5-м положении алкильные или арильные заместители. Усовершенствованные конкурентные ингибиторы ГАЖК проявляют повышенную активность по сравнению с обычными конкурентными ингибиторами ГАЖК.

Description

Настоящее изобретение касается ингибиторов гидролазы жирных кислот. Более конкретно, изобретение касается ингибиторов гидролазы жирных кислот такого типа, который имеет гетероциклическую головную группу, присоединенную к хвостовой области.
Уровень техники
Гидролаза амидов жирных кислот (ГАЖК) представляет собой интегральный мембранный белок, который гидролизирует широкий диапазон олеил- и арахидониламидов, СВ1-агонист 2-арахидонилглицерина, соответствующего 1-арахидонилглицерина и 1-олеилглицерина, а также метиларахидонат, что иллюстрирует диапазон субстратов - биологически активных амидов или сложных эфиров жирных кислот. Ьапд, е! а1. I. Меб. СЕет., 1999, 42, 896-902; 8.К. борагащ, е! а1. ЕЕВ8 Ее!!., 1998, 442, 69-73; Υ. КигаЕазЫ, е! а1. Вюейеш. ВюрЕуз. Кез. Соттип., 1997, 237, 512-515; Т. В1зодпо, е! а1. ВюсЕет. I., 1997, 322, 671. Οί Матео, V., Т. В1зодпо, е! а1. ВюсЕет. I., 1998, 331, 15-19). Распределение ГАЖК в ЦНС предполагает, что она также осуществляет деструкцию нейромодуляторных амидов жирных кислот на участках (сайтах) их действия и глубоко вовлекается в их регулирование (Е.А. ТЕотаз, е! а1. I. ХеигозсЁ Кез., 1997,50, 1047-1052).
Хотя ряд первичных амидов жирных кислот гидролизируется ферментом, ГАЖК, по-видимому, наиболее эффективно воздействует на субстраты арахидонила и олеила (В.Е. Сгауа!, е! а1. \а(иге, 1996, 384, 83-87; Э.К. О1ап§, е! а1. Ргос. №!1. Асаб. 8с1. ϋ8Α, 1997, 94, 2238-2242). В ранних исследованиях ГАЖК упоминался как гидролаза олеамида и амидогидролаза анандамида.
Класс ингибитора ГАЖК, представленного формулой (1), был описан Дэйлом Боджером (Оа1е Водег, патент ϋ8 6462054).
Имеется необходимость в ингибиторах ГАЖК, имеющих головную группу, присоединенную к хвостовой области, причем головная группа содержит один или более гетероциклов для достижения повышенной активности в отношении ингибирования гидролазы амидов жирных кислот.
Сущность изобретения
Изобретение направлено на создание усовершенствованных конкурентных ингибиторов ГАЖК, которые содержат α-кетогетероциклический фармакофор и связывающую подгруппу, имеющую π-ненасыщенность. Эти α-кетогетероциклический фармакофор и связывающая подгруппа присоединены друг к другу предпочтительно углеводородной цепью. Усовершенствование заключается в использовании гетероциклического фармакофора, выбранного из оксазолов, включающих арилзамещенные заместители в их 5 положении. Улучшенные конкурентные ингибиторы ГАЖК проявляют повышенную активность по отношению к обычным конкурентным ингибиторам ГАЖК.
В одном аспекте изобретение направлено на создание ингибитора гидролазы амидов жирных кислот, представленного следующей формуло:
(1) где п - целое число от 2 до 8.
В следующем предпочтительном варианте осуществления ингибитор гидролазы амидов жирных кислот представлен следующей структурой:
В следующем аспекте изобретения предложены способы ингибирования гидролазы амидов жирных кислот. Способ включает стадию контакта гидролазы амидов жирных кислот с ингибитором описанного выше типа при его ингибирующей концентрации.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлены таблицы, в которых приведены величины К; для различных исследованных соединений.
На фиг. 2 представлено продолжение второй таблицы фиг. 1, в которой приведены величины К; для
4- и 5-гетероарилзамещенных α-кетооксазольных ингибиторов ГАЖК.
На фиг. 3 представлена таблица, в которой приведены величины К; для α-кетооксазолпиридиновых ингибиторов ГАЖК.
- 1 008767
На фиг. 4 представлена таблица, показывающая систематическое изменение в боковой цепи и ее влияние на активность указанных соединений. В этом ряду соединений указана головная группа, приведенная в качестве примера.
На фиг. 5 приведена таблица, в которой представлены ингибиторы первого поколения и их величины 1С50 с ГАЖК.
На фиг. 6 приведена таблица, в которой представлены ингибиторы второго поколения и их величины 1С50 с ГАЖК.
На фиг. 7 представлен ряд реакций, иллюстрирующих синтез замещенных оксазольных ингибиторов.
На фиг. 8 представлена гистограмма, показывающая уменьшенные тепловые болевые отклики через 60 мин после инъекции ОЬ-135 (10 мг/кг, ί.ρ.), при испытании по удалению хвоста.
На фиг. 9 представлена гистограмма, показывающая уменьшенные тепловые болевые отклики через 60 мин после инъекции ОЬ-135 (10 мг/кг, ί.ρ.), при испытании горячей пластиной.
На фиг. 10 представлена гистограмма, которая показывает блокирование 8К. 141716А болеутоляющих эффектов ОЬ-135 при испытании погружением хвоста.
На фиг. 11 представлена гистограмма, которая показывает блокирование 8К. 141716А болеутоляющих эффектов ОЬ-135 при испытании горячей пластиной.
Подробное описание
Разработаны улучшенные конкурентные ингибиторы ГАЖК с использованием α-кетогетероциклического фармакофора и связывающей подгруппы, имеющей π-ненасыщеннность. α-Кетогетероциклический фармакофор и связывающая подгруппа присоединены к друг другу предпочтительно углеводородной цепью. Усовершенствование заключается в использовании гетероциклического фармакофора, выбранного из оксазолов, которые включают алкильные или арильные заместители в 5 положениях. Усовершенствованные конкурентные ингибиторы ГАЖК проявляют повышенную активность по сравнению с обычными конкурентными ингибиторами ГАЖК, в которых используют гетероциклические фармакофоры, не содержащие азол, и/или гетероциклические фармакофоры, в которых отсутствуют арильные или алкильные заместители.
Описанные здесь усовершенствованные конкурентоспособные ингибиторы подтверждают, что введение ненасыщенности в цепь жирной кислоты увеличивает потенциал ингибитора. Введение бензольного кольца оказалось особенно эффективным. Точно так же было подтверждено, что электрофильный карбонил требуется для сильного ингибирования фермента со стороны описанных здесь конкурентных ингибиторов ГАЖК.
Методики
Исследование ингибирования.
Все испытания ферментов были выполнены при 20-23°С с использованием солюбилизированного мембранного экстракта плазмы печени, содержащего ГАЖК, в буферном растворе для реакции, содержащем 125 мМ ТгЬ. 1 мМ ЭДТК (ΕΌΤΑ), 0,2% глицерина, 0,02% Ττίΐοη Х-100, 0,4 мМ НЕРЕ8 и имеющем рН 9,0 (М.Р. РайтсеШ, е! а1. Вюотд. Меб. Сйеш. Ье!!., 1998, 8, 613-618; и ЕЕ. Райетьоп, е! а1. 1. Ат. С11ст. 8ос., 1996, 118, 5938-5945). Начальные скорости гидролиза отслеживали путем контроля за разложением 14С-олеамида до олеиновой кислоты, как было описано ранее (В.Е. Стауа!!, е! а1. 8с1епсе, 1995, 268, 1506-1509; М.Р. РайтсеШ, е! а1. Вюотд. Меб. Сйет. Ьей. 1998, 8, 613-618). Ингибирование было обратимым, соответствие по методу независимых от времени линейных наименьших квадратов использовали для построения всех кривых прохождения реакции, и величины В2 всегда составляли >0,97. Величины 1С50 были определены для ингибирования, наблюдаемого при 3-5 различных концентрациях ингибитора (от трех или более испытаний при каждой концентрации ингибитора) с использованием формулы 1С50=[1]/[(К0/К1-1], где К0 - скорость контрольной реакции без ингибитора, а К1 - скорость реакции в присутствии ингибитора при концентрации [I] (К. С’опбе-ЕпеЬоех е! а1. 1. Ат. Сйет. 8ос., 1996, 118, 55195525). Величины К1 были определены методом Диксона (Э1хоп) (точки пересечения с осью х взвешенных линейных аппроксимаций [I] по отношению к графикам обратной скорости (1/скорость) при постоянной концентрации субстрата, преобразованные в величины К1 с использованием формулы К1=-х1п!/[1+[8]/Кт]). В предыдущей работе показано, что ферменты крысы и человека очень близки (84%), проявляют почти идентичные специфичности к субстрату и включают идентичные обобщающие типичные последовательности нуклеотидов амидазы и связывающие 8Н3 домены, позволяя предположить, что наблюдения, проведенные для ГАЖК крысы, будут подобны или идентичны для ГАЖК человека (В.Е. Стауай, е! а1. Ыа!иге, 1996, 384, 83-87; и 1ЬК. Сйапд, е! а1. Ргос. Ыа!1. Асаб. δα. И8А, 1997, 94, 2238-2242).
Подробное описание чертежей
На фиг. 1 представлены две таблицы, в которых приведены величины К1 для различных исследованных составов. В первой таблице показано, что оксазол является более чем в 1000 раз более сильнодействующим, чем тиазол. Во второй таблице показаны изменения в гетероцикле в 4- и 5-м положениях головной группы оксазола и их воздействие на величины К1.
- 2 008767
На фиг. 2 приведено продолжение второй таблицы фиг. 1. Одна тенденция, отмеченная для приведенных данных, заключается в увеличении активности с гетероциклами, содержащими азот.
На фиг. 3 представлена таблица величин К1 для α-кетооксазолпиридиновых ингибиторов ГАЖК. Явные тенденции отмечены в сноске к таблице. Как видно из фиг. 2, для соединений с головной оксазольной группой, замещенной арилом в 4- и 5-м положениях, введение в кольцо основного азота приводит к значительному увеличению активности. С изменением положения азота не наблюдается никакого существенного изменения величины К1.
На фиг. 4 представлена таблица, в которой показаны модификации в боковой цепи жирных кислот и их влияние на К1. Тенденция здесь немного отличается от той, которая установлена для ранее исследованного оксазолпиридинового ингибитора. Насыщенная группа додеканоила в этом
5-(2-пиридил)замещенном оксазоле дает более низкую величину К1, чем предпочтительная боковая цепь алкилфенила.
Различие между соединениями 185 и 200 составляет лишь фактор, равный двум.
На фиг. 5 представлена таблица, в которой показаны ингибиторы первого поколения и их 1С50 с ГАЖК. Для этого фермента ценность величины 1С50 является приблизительно в 10 раз большей, чем соответствующие величины К1. Трифторметилкетон включен для сравнения с разработанными ингибиторами. Величины 1С50 хорошо соответствуют величинам К1 соединений.
На фиг. 6 представлена таблица, в которой показаны ингибиторы второго поколения и величины их 1С50 с ГАЖК. Ингибиторы второго поколения показывают более сильные изменения величины их 1С50 по сравнению с соответствующими величинами К1.
На фиг. 7 представлена последовательность реакций, которая иллюстрирует синтез замещенных оксазольных ингибиторов. Первая реакция в верхней части страницы показывает ацилирование в положение 2 оксазола. Сначала в оксазол вводят литий взаимодействием с н-бутиллитием, осуществляют трансметаллирование взаимодействием с хлоридом цинка, получают купрат присоединением йодида меди (I), а затем купрат ацилируют хлоридом кислоты. Остальные две реакции показывают ретросинтез гетероцикла с замещением в 4- или 5-м положении. В последней реакции X представляет собой галоген или какую-либо другую уходящую группу.
На фиг. 8 представлена гистограмма, показывающая уменьшенные тепловые болевые отклики через 60 мин после инъекции ОЬ-135 (10 мг/кг, ί.ρ.) при испытании по удалению хвоста. При этом введение основы не дает никакого эффекта, в то время как после введения ОЬ-135 наблюдается выраженная задержка реакции [р<0,001; N=12 мышей в группе; результаты показаны как средние значения ± стандартное отклонение].
На фиг. 9 представлена гистограмма, показывающая уменьшенные тепловые болевые отклики через 60 мин после инъекции ОЬ-135 (10 мг/кг, ί.ρ.) при испытании горячей пластиной. При этом введение основы не дает никакого эффекта, а после введения ОЬ-135 наблюдается некоторая задержка реакции [р<0,01; N=12 мышей в группе; результаты показаны как средние значения ± стандартное отклонение].
На фиг. 10 представлена гистограмма, которая показывает блокирование болеутоляющих эффектов ОЬ-135 веществом 8В 141716А при испытании путем погружения хвоста. Мыши получили ί.ρ. инъекцию основы или 8В 141716А (3 мг/кг); 10 мин спустя всем мышам вводили ОЬ-135 (10 мг/кг, ί.ρ.) и затем оценивали в испытании погружением хвоста через 1 ч после второй инъекции (р<0,001 для мышей с введенным ОЬ-135, которым предварительно вводили основу, либо по сравнению с их прединъекционным базовым временем задержки, либо по сравнению с мышами с введенным ОЬ-135, которые предварительно были обработаны 8В 141716А). Результаты представлены как средние значения ± стандартные отклонения, N=6 мышей в группе.
На фиг. 11 представлена гистограмма, которая показывает блокирование 8В 141716А болеутоляющих эффектов ОЬ-135 при испытании горячей пластиной. Мыши получили ί.ρ. инъекцию основы или 8В 141716А (3 мг/кг); через 10 мин всем мышам вводили ОЬ-135 (10 мг/кг, ί.ρ.) и затем оцененивали в испытании горячей пластиной через 1 ч после второй инъекции (р<0,001 для мышей с введенным ОЬ-135, которым предварительно вводили основу, либо по сравнению с их прединъекционным базовым временем задержки, либо по сравнению с мышами, получившими ОЬ-135, которые предварительно были обработаны 8 В 141716 А). Результаты представлены как средние величины ± стандартные отклонения, N=6 мышей в группе.
Экспериментальная часть
1-Оксо-1-[5-(2-пиридил)оксазол-2-ил]-2-фенилэтан (195).
Это вещество получали из 5-(2-пиридил)оксазола и фенилуксусной кислоты с использованием процедуры, рассмотренной ниже. К раствору 5-(2-пиридил)оксазола (О1агбта, с1 а1. 1. Меб. Сйеш., 1997, 40, 1794-1807), 94,4 мг, 0,65 ммоля, 1,0 экв., в безводном ТГФ (5,0 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор ВиЬ1 в смеси гексанов (2,5 М, 0,29 мл, 0,725 ммоля, 1,1 экв.) в атмосфере N2, и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 20 мин. К этой смеси добавляли раствор Ζηί.Ί; в ТГФ (0,5 М, 2,60 мл, 1,30 ммоля, 2,0 экв.), и смесь подогревали до 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 45 мин к смеси добавляли Си1 (107 мг, 0,56 ммоля, 1,0 экв.). Полученную смесь затем перемешивали при 0°С в тече
- 3 008767 ние 10 мин и к этой смеси по каплям добавляли раствор 2-фенилэтан-1-оилхлорида в безводном ТГФ (3,0 мл), и смесь перемешивали еще 1 ч при 0°С. Реакционную смесь разбавляли смесью 1:1 гексана и этилацетата (60 мл) и промывали последовательно 15% ΝΗ4ΟΗ (2x30 мл), водой (30 мл) и насыщенным водным раствором №С1 (30 мл). Органический слой сушили над безводным Να28Ο4, фильтровали и выпаривали. Колоночной хроматографией (8Ю2, 1,5x12 см, 20% ЕЮАс-гексаны) получали соединение 195 (5,7 мг, 0,022 ммоля, 3%) в виде желтого масла: ΜΑ^^I-ΕΤΜ8 (ΝΒΑ-Ναΐ) т/ζ 265,0963 (С16Н12^О2+Н+ по расчету дает 265,0971).
1-Оксо-1-[5-(2-пиридил)оксазол-2-ил]-3 -фенилпропан (196).
Это вещество получали из 5-(2-пиридил)оксазола и гидрокоричной (β-фенилпропионовой) кислоты с использованием процедуры, описанной для соединения 195. Колоночной хроматографией (8ΐΟ2, 1,5x12 см, 20% ЕЮАс-гексаны) получали соединение 196 (46,9 мг, 0,169 ммоля, 26%) в виде желтого кристаллического порошка: Тпл=67-70°С; ΜΑ^^I-ΕΤΜ8 (ΝΒΑ-Ναΐ) т/ζ 279,1120 (СиН^^^Н' по расчету дает 279,1128).
1-Оксо-1-[5-(2-пиридил)оксазол-2-ил]-4-фенилбутан (197).
Это вещество получали из 5-(2-пиридил)оксазола и 4-фенилмасляной кислоты с использованием процедуры, описанной для соединения 195. Колоночной хроматографией (8Ю2, 1,5x12 см, 20% ЕЮАсгексаны) получали соединение 197 (28,3 мг, 0,097 ммоля, 15%) в виде желтого кристаллического порошка: ТПл=69-72°С; ΜΑ^^I-ΕΤΜ8 (ΝΒΑ-Ναΐ) т/ζ 293,1287 (С18Η16N2Ο2+Н+ по расчету дает 293,1284).
1-Оксо-1-[5-(2-пиридил)оксазол-2-ил]-5-фенилпентан (198).
Это вещество получали из 5-(2-пиридил)оксазола и 5-фенилпентановой кислоты с использованием процедуры, описанной для соединения 195. Колоночной хроматографией (8Ю2, 1,5x12 см, 20% ЕЮАсгексаны) получали соединение 198 (39,5 мг, 0,129 ммоля, 20%) в виде желтого кристаллического порошка: Тпл=49-51°С; ΜΑ^^I-ΕΤΜ8 (ΝΒΑ-Ναΐ) т/ζ 307,1440 (('ρΗ^νΟ-Η' по расчету дает 307,1441).
1-Оксо-1-[5-(2-пиридил)оксазол-2-ил]-6-фенилгексан (199).
Это вещество получали из 5-(2-пиридил)оксазола и 6-фенилгексановой кислоты с использованием процедуры, описанной для соединения 195. Колоночной хроматографией (8Ю2, 1,5x12 см, 20% ЕЮАсгексаны) получали соединение 199 (50,0 мг, 0,156 ммоля, 24%) в виде бледно-желтого кристаллического порошка: Тпл=43,5-45,5°С; ΜΑ^^I-ΕΤΜ8 (ΝΒΑ-Ναΐ) т/ζ 321,1607 (С2οΗ2οN2Ο2+Н+ по расчету дает 321,1597).
1-Оксо-1-[5-(2-пиридил)оксазол-2-ил]-7-фенилгептан (200).
Это вещество получали из 5-(2-пиридил)оксазола и 7-фенилгептановой кислоты с использованием процедуры, описанной для соединения 195. Колоночной хроматографией (8Ю2, 1,5x12 см, 20% ЕЮАсгексаны) получали соединение 200 (70,9 мг, 0,212 ммоля, 33%) в виде бледно-желтого кристаллического порошка: Тпл=45-48°С; ΜΑ^^I-ΕΤΜ8 (ΝΒΑ-Ναΐ) т/ζ 335,1756 (С21Η22N2Ο2+Н+ по расчету дает 335,1754).
1-Оксо-1-[5-(2-пиридил)оксазол-2-ил]-8-фенилоктан (201).
Это вещество получали из 5-(2-пиридил)оксазола и 8-фенилоктановой кислоты с использованием процедуры, описанной для соединения 195. Колоночной хроматографией (8Ю2, 1,5x12 см, 20% ЕЮАсгексаны) получали соединение 201 (62,6 мг, 0,180 ммоля, 28%) в виде бледно-желтого кристаллического порошка: Тпл=72-73°С; ΜΑ^^I-ΕΤΜ8 (ΝΒΑ-Ναΐ) т/ζ 349,1905 (С^Н^^+Н по расчету дает 349,1910).

Claims (4)

1. Ингибитор гидролазы амидов жирных кислот, представленный следующей структурой:
где η - целое число от 2 до 8.
2. Ингибитор гидролазы амидов жирных кислот по п.1, отличающийся тем, что ингибитор представлен следующей формулой:
3. Способ ингибирования гидролазы амидов жирных кислот, включающий контактирование гидролазы амидов жирных кислот с ингибитором, концентрация которого обеспечивает ингибирование, представленным следующей структурой:
- 4 008767 где η - целое число от 2 до 8.
4. Способ по п.З, отличающийся тем, что ингибитор представлен следующей формулой:
а-Кетооксазол, тиазол, оксадиазол и тиадиазол ингибиторы гидролазы амидов жирных кислот (ГАЖК)
Замещенные а-кетооксазольные ингибиторы гидролазы амидов жирных кислот сотроипс! К1 μΜ сотроипс! К2 К,, μΜ
142
143
144
0.041 ±0.010
Фиг. 1
-5008767
Замещенные α-кетооксазольные ингибиторы гидролазы амидов жирных кислот (ГАЖК)
Фиг. 2
- 6 008767 α-Кетооксазолпиридиновые ингибиторы гидролазы амидов жирных кислот (ГАЖК)
О
соединение Р Ку μΜ соединение Я Ку μΜ „„ Ζ/Ν'ν4! 0.37 83 ±0ЛЗ яч _/дгмд 0 0023 89 ±00001 91 __/Др) 0.0037 4Ο\^Ν ±0.0010 84 > 100 90 —/ДР? 0.0072 ъА^ ±0.0016 92 _/Др] 0.011 ъАмД ±0.004
• Увеличение активности с введением основного азота • Увеличение активности са. 200х и N4 > N6 > N5 > N7 • Отсутствие чувствительности к положению дополнительного атома азота
Фиг. 3
Модификации в боковой цепи жирных кислот
соединение р> К], μΜ соединение /<|, μΜ 182 СН3(СН2)16 0.059 ±0.014 195 РИ(СН2) 17.4 ±4,6 183 СН3(СН2)14 0.021 ±0.005 196 РИ(СН2)2 0.20 ±0.6 184 СН3(СН2)12 0.013 ±0.005 197 Р11(СН2)3 0.12 ±0.02 185 СНз(СН2)10 0.0022 ±0.0005 198 РЬ(СН2)4 0.033 ±0.002 188 СН3(СН2)9 0.0033 ±0.0006 199 РЬ(СН2)5 0.011 ±0.003 187 СН3(СН2)8 0.0090 ±0.026 200 РЬ(СН2)6 0.0047 ±0.0013 188 СН3(СН2)7 0.041 ±0.004 201 РЬ(СН2)7 0.0075 ±0.0034 189 СН3(СН2)6 0.049 ±0.005 202 Рй(СН2)8 0.0078 ±0.0021 190 СНз(СН2)5 0.17 ±0.07 РЬ(СН2)9 191 СНз(СН2)4 0.94 ±0.3 РЬ(СН2)10 192 СНз(СН2)з 3.0 ±0.9 193 СНз(СН2)2 11.4 ±2.2 194 СН3СН2 47.6 ±10.4
Фиг. 4
- 7 008767
Фиг. 5
Фиг. 6
- 8 008767
Нагл, Ν. К.; Огагпег, С. 1; Апдегзоп, В, А. Те1гаНес1гоп 1995, 36, 9453.
1) ВиЦТНЕ,-78°С
2) ΖηΟΙ2, 0°С о м Я2
3) Си1,0°С г У—{ ||
4) ВСОС1 Η θ'Ή1
1) ВиЦ ТНР, -78 °С
2) КСОГ1(ОМе)Ме
Водег, 0.1_. βί а!. Ргас. ΝβΙΙ. Асад. За. 1/ЗА 2000, 97, 5049.
Уап (.еизеп, А. М.; НоодепЬоот, В. Е.; ВИеНиз, Н. ТеГгаЪес/лэп ίθίί. 1972, 2369.
ВаШасЫ, И.; Кйадама, Т.; ЗазаЦ Н.; Уап Бейсел, Л М.
СЙет. РЪапгк Ви11.1979, 27,793,
К2СО3
МеОН геНих в2=н Я1=Аг и нсо2н ,Ν'ν'^2 { Т с==!> огДх^Х + НСО2ЫН4 ----► |
О 'К1 к геЛих С/
Кг = Аг
К1 = Н в!агсНпа, Θ. А.; Вагаи, Η. М.; Раппа, С.; МесШигз1, А. В.; Огидп!, М.; РауедИа, Ь Г.; ВсКткЙ, Э. В.; Р&доПо, К.; Ьийтапп, М.; \7ессЫегё, V.; Нау, О. \Л7 Р. Мей Оют. 1997, 40,1794.
Фиг. 7
Тест по удалению хвоста □ до инъекции после инъекции „ ОЬ-135
Основа
Фиг. 8
- 9 008767
Тест горячей пластиной
Основа ОХ-135
Фиг. 9
Тест путем погружения хвоста
Предварительная обработка □ 60 мин основа
Основа Ж141716А
Фиг. 10
- 10 008767
Тест горячей пластиной Предварительная обработка □ 60 мин основа
Основа
Фиг. 11
EA200500633A 2002-10-08 2003-10-08 Ингибиторы гидролазы амидов жирных кислот EA008767B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41724702P 2002-10-08 2002-10-08
PCT/US2003/031975 WO2004033652A2 (en) 2002-10-08 2003-10-08 Inhibitors of fatty acid amide hydrolase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500633A1 EA200500633A1 (ru) 2005-10-27
EA008767B1 true EA008767B1 (ru) 2007-08-31

Family

ID=32093990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500633A EA008767B1 (ru) 2002-10-08 2003-10-08 Ингибиторы гидролазы амидов жирных кислот

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7662971B2 (ru)
EP (2) EP1549624B1 (ru)
JP (1) JP4628789B2 (ru)
KR (1) KR20050070041A (ru)
CN (1) CN1703407A (ru)
AT (1) ATE431342T1 (ru)
AU (1) AU2003275493A1 (ru)
BR (1) BR0314980A (ru)
CA (1) CA2501575A1 (ru)
DE (1) DE60327640D1 (ru)
EA (1) EA008767B1 (ru)
ES (1) ES2325686T3 (ru)
MX (1) MXPA05003762A (ru)
WO (1) WO2004033652A2 (ru)
ZA (1) ZA200501837B (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462054B1 (en) * 2000-03-27 2002-10-08 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
EP1549624B1 (en) 2002-10-08 2009-05-13 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
FR2865205B1 (fr) * 2004-01-16 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2866886B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
DE102004039326A1 (de) * 2004-08-12 2006-02-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Neue medizinische Verwendungen und Verfahren
US7351724B2 (en) 2004-10-15 2008-04-01 The Scripps Research Institute Oxadiazole ketone inhibitors of fatty acid amide hydrolase
EP1836179B1 (en) 2004-12-30 2015-05-06 Janssen Pharmaceutica NV Piperidine- and piperazine-1-carboxylic acid amide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase (faah) for the treatment of anxiety, pain and other conditions
WO2007005510A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2007061862A2 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-keto-oxazoles as modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2007098142A2 (en) 2006-02-17 2007-08-30 The Scripps Research Institute Oxazole ketones as modulators of fatty acid amide hydrolase
CA2658887C (en) 2006-07-28 2016-08-23 University Of Connecticut Fatty acid amide hydrolase inhibitors
JP2010502711A (ja) * 2006-09-08 2010-01-28 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 脂肪酸アミドヒドロラーゼの置換オキサゾールケトンモジュレーター
CA2687941A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 The Scripps Research Institute Tetracyclic inhibitors of fatty acid amide hydrolase
JP2010533645A (ja) * 2007-05-31 2010-10-28 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 脂肪酸アミドヒドロラーゼの三環系阻害剤
US8598202B2 (en) 2008-02-19 2013-12-03 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-hydroxyethylamino-pyrimidines and triazines as modulators of fatty acid amide hydrolase
US20110184026A1 (en) * 2008-06-19 2011-07-28 Boger Dale L C4-substituted alpha-keto oxazoles
WO2010005572A2 (en) * 2008-07-09 2010-01-14 The Scripps Research Institute Alpha-keto heterocycles as faah inhibitors
CN102171196B (zh) * 2008-08-04 2015-03-25 默沙东公司 用作脂肪酸酰胺水解酶的抑制剂的*唑衍生物
US8461159B2 (en) 2008-11-25 2013-06-11 Jannsen Pharmaceutica BV Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US8598356B2 (en) 2008-11-25 2013-12-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
CN105399731A (zh) * 2008-12-24 2016-03-16 比亚尔-珀特拉和Ca股份公司 药物化合物
AR076687A1 (es) * 2009-05-18 2011-06-29 Infinity Pharmaceuticals Inc Isoxazolinas como inhibidores de la amidahidrolasa de acidos grasos y com-posiciones farmaceuticas que los contienen
WO2010141809A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-substituted heterocyclic urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2010141817A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2011022348A1 (en) 2009-08-18 2011-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Ethylene diamine modulators of fatty acid amide hydrolase
JP5738766B2 (ja) 2009-09-09 2015-06-24 大日本住友製薬株式会社 ８−オキソジヒドロプリン誘導体
CN104892542B (zh) * 2009-10-02 2018-01-26 埃维克辛公司 抗炎症的2‑羰基噻唑和2‑羰基恶唑
US20120225097A1 (en) 2009-11-12 2012-09-06 Hawryluk Natalie A Piperazinecarboxamide derivative useful as a modulator of fatty acid amide hydrolase (faah)
US20130150346A1 (en) 2010-01-08 2013-06-13 Quest Ventures Ltd. Use of FAAH Inhibitors for Treating Parkinson's Disease and Restless Legs Syndrome
KR20120123691A (ko) * 2010-01-28 2012-11-09 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 통증 및 기타의 적응증의 치료를 위한 제약 조성물
US8343970B2 (en) 2010-03-12 2013-01-01 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
WO2011123719A2 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors for treating abdominal, visceral and pelvic pain
US9006433B2 (en) 2010-04-21 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
MX349088B (es) * 2010-09-20 2017-07-10 Merck Sharp & Dohme Lípidos catiónicos novedosos de bajo peso molecular para la entrega de oligonucleótidos.
CN102964311B (zh) * 2011-09-01 2016-03-09 大丰海嘉诺药业有限公司 一种合成4-甲基-5-烷氧基噁唑的方法
KR101854879B1 (ko) * 2012-02-17 2018-05-04 에피테크 그룹 에스.알.엘. 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 n-아실에탄올아민에 특이적인 아미다제의 조절용 조성물 및 조절 방법
EP2951164B1 (en) 2013-01-29 2019-06-05 Avexxin AS Antiinflammatory and antitumor 2-oxothiazoles compounds
EP3063144B1 (en) 2013-11-01 2021-09-08 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds
NZ716494A (en) 2014-04-28 2017-07-28 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
WO2016160168A1 (en) * 2015-02-20 2016-10-06 Cytec Industries Inc. Aliphatic-aromatic heterocyclic compounds and uses thereof in metal extractant compositions
RU2017134509A (ru) 2015-04-24 2019-04-04 Омерос Корпорейшн Ингибиторы pde10 и соответствующие композиции и способы
EP3095787A1 (en) * 2015-05-22 2016-11-23 Universiteit Leiden Pharmaceutically active compounds as dag-lipase inhibitors
CA3003611C (en) 2015-11-04 2022-11-01 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1160932A3 (ru) * 1980-09-16 1985-06-07 Эли Лилли Энд Компани (Фирма) Способ получени производных @ -арилбензамида или их солей
RU2158262C2 (ru) * 1994-10-24 2000-10-27 Эли Лилли Энд Компани Производные 1,2,5-тиадиазола, промежуточные соединения, способы получения и фармацевтическая композиция
US20020103192A1 (en) * 2000-10-26 2002-08-01 Curtin Michael L. Inhibitors of histone deacetylase

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200404789A (en) * 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
US6462054B1 (en) 2000-03-27 2002-10-08 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
EP1549624B1 (en) 2002-10-08 2009-05-13 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1160932A3 (ru) * 1980-09-16 1985-06-07 Эли Лилли Энд Компани (Фирма) Способ получени производных @ -арилбензамида или их солей
RU2158262C2 (ru) * 1994-10-24 2000-10-27 Эли Лилли Энд Компани Производные 1,2,5-тиадиазола, промежуточные соединения, способы получения и фармацевтическая композиция
US20020103192A1 (en) * 2000-10-26 2002-08-01 Curtin Michael L. Inhibitors of histone deacetylase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOGER et al.: Proceedings of National Academy of Sciences, vol. 97, no. 10, pages 5044-5049, 2000. See entire document especially compounds 8 and 10 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1549624B1 (en) 2009-05-13
AU2003275493A1 (en) 2004-05-04
ATE431342T1 (de) 2009-05-15
WO2004033652A2 (en) 2004-04-22
WO2004033652A3 (en) 2004-09-16
MXPA05003762A (es) 2005-07-22
CA2501575A1 (en) 2004-04-22
JP4628789B2 (ja) 2011-02-09
US20060111359A1 (en) 2006-05-25
EA200500633A1 (ru) 2005-10-27
ES2325686T3 (es) 2009-09-14
ZA200501837B (en) 2006-06-28
KR20050070041A (ko) 2005-07-05
EP2093220A3 (en) 2009-11-11
DE60327640D1 (ru) 2009-06-25
EP1549624A2 (en) 2005-07-06
US7662971B2 (en) 2010-02-16
EP1549624A4 (en) 2006-09-20
JP2006502229A (ja) 2006-01-19
EP2093220A2 (en) 2009-08-26
CN1703407A (zh) 2005-11-30
BR0314980A (pt) 2005-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008767B1 (ru) Ингибиторы гидролазы амидов жирных кислот
Nagao et al. Intramolecular Nonbonded S⊙⊙⊙ O Interaction Recognized in (Acylimino) thiadiazoline Derivatives as Angiotensin II Receptor Antagonists and Related Compounds
Song et al. Synthesis, structure− activity relationships, and in vivo evaluations of substituted Di-tert-butylphenols as a novel class of potent, selective, and orally active cyclooxygenase-2 inhibitors. 2. 1, 3, 4-and 1, 2, 4-thiadiazole series
Garfunkle et al. Optimization of the central heterocycle of α-ketoheterocycle inhibitors of fatty acid amide hydrolase
KR100855396B1 (ko) 안트라닐산 아미드 및 제약 제제로서의 그의 용도
JP2005500308A (ja) 糖尿病を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
KR880009936A (ko) 피리딘-2,4-및-2,5-디카복실산 아미드, 그의 제조방법 및 용도
Gilbert et al. Design and SAR of novel potassium channel openers targeted for urge urinary incontinence. 2. Selective and potent benzylamino cyclobutenediones
EA004792B1 (ru) Непептидные ингибиторы vla-4-зависимого клеточного связывания, полезные в лечении воспалительных, аутоиммунных и респираторных заболеваний
AU2007334416A1 (en) Imidazoles as aldosterone synthase inhibitors
Beria et al. Cytotoxic α-halogenoacrylic derivatives of distamycin A and congeners
AU2020204714A1 (en) Inhibitors of fibroblast activation protein
EP1975158B9 (en) Novel pyrrole derivatives with histone deacetylase inhibitor activity
Menghin et al. N α-imidazolylalkyl and pyridylalkyl derivatives of histaprodifen: synthesis and in vitro evaluation of highly potent histamine H1-receptor agonists
Rattan et al. Selectivity of ROCK inhibitors in the spontaneously tonic smooth muscle
Alajarín et al. Preparation and intramolecular cyclization of bis (carbodiimides). Synthesis and X-ray structure of 1, 3-diazetidine-2, 4-diimine derivatives
Guo et al. Discovery of novel spirocyclopropyl hydroxamate and carboxylate compounds as TACE inhibitors
JP6693520B2 (ja) ピペラジン誘導体
Çapan et al. Discovery and optimization of piperazine urea derivatives as soluble epoxide hydrolase (sEH) inhibitors
Volonterio et al. Solution/Solid‐Phase Synthesis of Partially Modified Retro‐and Retro‐Inverso‐ψ [NHCH (CF3)]‐Peptidyl Hydroxamates and Their Evaluation as MMP‐9 Inhibitors
Nasab et al. Design and synthesis of thiadiazole-oxadiazole-acetamide derivatives: Elastase inhibition, cytotoxicity, kinetic mechanism, and computational studies
Avenoza et al. Understanding the Unusual Regioselectivity in the Nucleophilic Ring-Opening Reactions of g em-Disubstituted Cyclic Sulfates. Experimental and Theoretical Studies
Deng et al. Tryptophan-containing dipeptide derivatives as potent PPARγ antagonists: design, synthesis, biological evaluation, and molecular modeling
Thapa Cyclopropenones and cyclobutenediones in the synthesis of biologically active heterocycles
Guzmán Ramírez et al. Synthesis of N‐aminophalimides derived from α‐amino acids: Theoretical study to find them as HDAC8 inhibitors by docking simulations and in vitro assays