RU1836349C - Замещенные диамиды 2,4- или 2,5-пиридиндикарбоновой кислоты, обладающие ингибирующей лизин- или пролингидроксилазу активностью - Google Patents

Abstract

Использование: в медицине в качестве ингибитора лизин- или пролингидроксилазы. Сущность изобретени : продукт - R-дизаме- щенные диамиды 2,4- или 2,5-пиридиндикар- боновой кислоты, где R - Ci-Gi-алкил или СгСз-алкилкарбонил, дл  R С(0)СНз т.пл. 136-137°С, дл  R-СНз т.пл. 202°С, Реагент 1: гидразид 2,4-пириди икарбоновой кислоты. Реагент2: ацетангидрид. Услови  реакции: в присутствии N.N-диметиламино- лиридина в среде дихлометана. ф-ла 1. Ё 00 OJ о CJ 4 о со

Description

Предлагаютс  новые замещенные диамиды 2.4- или 2,5-пиридинкарбоновой кислоты/обладающие ингибирующей лизин- или про.лингидроксилэз.у активностью .

Обнаружено, что замещенные диамиды 2,4- и 2,5-пиридиндикарбоновых кислот общей формулы 1 RNHNHC0 f CNHNHg О

где R означает Сч-Сд-алкил или Ст-Сз алкилкарбонил ,

эффективно ингибируют действие лизин- и

пролингидроксилаз в живой модели.

Соединени  формулы 1 получают тем, что провод т реакцию обмена между соединением общей формулы 2

Ч VlT

о

где Y  вл етс  галогеном, гидрокси- или Ст-Сз-алкокси группой или вместе с карбонильной группой образует активный эфир или смешанный ангидрид, и соединением общей формулы 3

-V.

H-N

S..

где R имеет указанные значени .

Предложенные соединени  наиболее просто получают способом, при котором оба компонента, а именно производное пиридина формулы 2 и амин формулы 3, смешиваютс  в эквимол рных количествах или до 5-кратного избытка соединени  формулы 3 и между ними провод т реакцию обмена при температурах от -30 до +150°С, предпочтительно от +20 до 100°С до окончани  реакции. Оно может, например, определ тьс  методом тонкопленочной хроматографии . Вариант этого способа заключаетс  в том, что реакцию провод т в подход щем растворителе, каким  вл ютс  диэтиловый эфир или диметоксиэтан или тетрагидрофу- ран,. в хлорированных углеводородах, например в метиленхлориде, хлороформе, три- или тетрахлорэтилене, бензоле, толуоле , а также в пол рных растворител х, например в диметилформамиде. ацетоне, спиртах, таких как метанол или этанол, или в диметилсульфоксиде. Также и здесь может использоватьс  избыток амина формулы 3 (примерно 5-кратный). При этом реакционные температуры лежат в пределах от комнатной температуры до температуры кипени  растворител , предпочтительно от комнатной до 130°С.

Точно также реакци  замещени  может протекать через образование смешанного ангидрида, например через этиловый эфир х ормуравьиной кислоты, или через активированный эфир , например через нитрофе- ниловый эфир (Y CICHz -. COO или 1М02-СбН4-0). В литературе имеютс  описани  соответствующих методов.

В определенных случа х реакци  заме- щеш  может происходить в присутствии

оснований, В качестве дополнительных оснований применимы карбонаты или гидро- кзрбонаты, такие как карбонат натри  или кали  или гидрокарбонат натри  или кали ,

или третичные амины, например триэтила- мин, трибутиламин, этилдиизопропиламин или гетероциклические амины, такие как N- алкилморфолин, пиридин, хинолин или ди- алкиланилины.

Р Предложенные соединени  общей формулы 1 обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности действуют эффективно в качестве ингибиторов действи  пролин- и лизингид5 роксилаз и в качестве жароподавл ющих и иммунноподавл ющих средств. Поэтом/ предложенные соединени  год тс  дл  лечени  нарушений-обмена веществ коллагенов и коллагенподобных веществ или

0 соответственно дл  лечени  нарушени  биосинтеза Clg.

П р и м е р 1. Ди(метилкарбонилгидра- зид) 2,4-пиридиндикарбоновой кислоты R NH-C(0)CH3).

512,6 г гидразида 2,4-пиридиндикарбонрвой кислоты суспендируют в 750 мл дих . лорметана. Туда добавл ют при комнатной

температуре 7,9 г (N.N-диметилэминопиридина и 32,4 мл ацетангидрида).

0 При этой же температуре производ т перемешивание в течение 36 ч, концентрирование и 3-кратное удаление дым щих продуктов толуолом. Остаток очищают методом хроматографии на силикагеле

5 (растворитель: смесь циклогексана с этила- цетатом в соотношении 1:4). Выход 5,6 г, т.пл. 136-137°С. П р и м е р 2. Ди- метилгидразид 2,5: пйридиндикарбоновой кислоты (Ri

0 NH--CH3),

Диметиловый эфир 2,5-пиридинди- карбоновой кислоты раствор ют в 100 мл метанола и добавл ют 0,5 г метилгидразина. Производ т перемешивание в течение 4 ч

5 при осуществлении обратного потока, концентрирование , перемешивание остатка с диизопропиловым эфиром и отсасывание. Выход 0,75 г, т.пл.: 202°С.

Приме Р.-.З. Фармакологическа  эф0 фективность.

Дл  доказательства эффективности ин- гибировани  действи  пролин-и лизингид- роксилаз при помощи предложенных соединений измер ли концентрации гид5 роксипиролина в печени и концентрации проколлаген-Ш-пептида в сыворотке необработанных крыс (контрольный вариант); крыс, которым был введен четыреххлори- стый углерод (контроль); крыс, которым сначала был введен ССЦ и затем предложенное

соединение (этот метод испытани  описываетс  Roulller, С.experimental, toxic Injury of the Liver: In the Liver. C. Rouiller, vol. 2, p. 335-476, New York Academic Press, 1964).

Степень эффективности предложенных соединений определ ли исход  из процесса затормаживани  синтеза гидро- ксипролина в печени и проколлаген-Ш- пептида после введени  лекарства через рот при сравнении с контролируемыми крысами, которым был введен только четы- реххлористый углерод. Результаты приведены в таблице.

Claims (1)

1. Формула изобретени  Замещенные диамиды 2,4- или 2,5-пири- диндикарбоновой кислоты, общей формулы

   RNHNHC0

   О 4 CNHNHR О

   где R - C.i-C 4-алкил1 или Ci-Сз-алкилкарбонил ,

   обладающие ингибирующей лизин-или пролингидроксилазу активностью..

   Эффективность

   ингибиторов пролингидроксилазы на индуцированный CCU-фиброз печени у крыс С8-недельна  обработка)