JPH03170461A - ピリジン―２，４―及び―２，５―ジカルボキサミドの製造方法 - Google Patents

ピリジン―２，４―及び―２，５―ジカルボキサミドの製造方法

Info

Publication number
JPH03170461A
JPH03170461A JP2315715A JP31571590A JPH03170461A JP H03170461 A JPH03170461 A JP H03170461A JP 2315715 A JP2315715 A JP 2315715A JP 31571590 A JP31571590 A JP 31571590A JP H03170461 A JPH03170461 A JP H03170461A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
compounds
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2315715A
Other languages
English (en)
Inventor
Ekkehard Baader
エケハルト・バーダー
Martin Dr Bickel
マルテイン・ビツケル
Volkmar Guenzler-Pukall
フオルクマル・ギユンツラー―プカル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPH03170461A publication Critical patent/JPH03170461A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 酵素ピロリンヒド口キシラーゼおよびリジンヒドロキシ
ラーゼを阻害する化合物はフラーゲン特有のヒドロキシ
化反応に影響を及ぼし、極めて選択的にコラーゲンの生
合戒を阻害する。
その途中で蛋白質の結合したプロリン或はリジンは酵素
プロリンヒドロキシラーゼまたはリジンヒドロキシラー
ゼによりヒドロキシ化される。
この反応が阻害剤により抑制されるならば不完全にヒド
ロキシ化されたコラーゲン分子となり、この分子は機能
する事が出来ず、又細胞により細胞外に少量しか放出出
来ない事になる。更に不完全Ｉこヒドロキシ化されたコ
ラーゲンはコラーゲン組織に結合する事が出来ず極めて
容易に蛋白分解する。元等の作用効果の結果、細胞外に
沈積したコラーゲンの量全体が減少する。
。，α　−ジピリジルの様な既知の阻害剤によるプロリ
ンヒド口キシラーゼの阻害がマクロ７アージによるＣｌ
ｑの生合或の阻害をひき起す事は知られているところで
ある。これは、コラーゲン補体活性化の古典的経路が活
動していないことを示す。従ってプロリンヒド口キシラ
ーゼの阻害剤は又例えば免疫複合体疾患に於て免疫抑制
剤として作用する。
酵素プロリンヒド口キシラーゼはビリジン−２．４−お
よび−２．５−ジカルポキシル酸により効果的に阻害さ
れる事は知られている。（Ｋ．Ｍａｊａｍａａ　ｅｔ　
ａｌ．，　Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　１３８
（１９８４）２３９−２４５）。然しなから元等の化合
物は細胞培養に於で非常に高濃度でのみ効果的な阻害剤
である（Ｔｓｃｈａｎｋ，　Ｇ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．　Ｊ．　２３８（１９８７）６２５−６
３３）　　。
ＤＥ−３４　３２　０９４にはピリジン−２．４−８よ
び−２，５−ジカルポン酸と炭素数１〜６のアルキル基
とのジエステノレについてプロリンヒドロキシラーゼと
リジンヒドロキシラーゼを阻害する医薬としての記載が
ある。
然しなから元等の低級アルキルジエステルは体内で急速
に酸に分解し、その反応部位を細胞内に充分高濃度で達
せしめる事が出来ず従って医薬としての投与に余り適し
ていない。
ＤＥ−Ａ　３７　０３　９５９，　ＤＥ−Ａ　３７　０
３　９６２，　ＤＥ−Ａ３７　　０３　　９６３には一
般式混合エステル／アミド即ちピリジン−２，４−およ
び−２．５−ジカルポン酸の高級アルキルジエステルお
よびジアミドについて、動物モデルでのコラーゲン生合
成の効果的な阻害剤であるとの記載がある。
ＤＥ−Ａ　３７　０３　９５９にはとりわけＮ，Ｎ’−
ビス（２一メトキシエチル）ビリジン−２，４−ジカル
ボキサミドおよびＮ，Ｎ’−ビス（３−イソブロポキシ
ブロビル）ピリジン−２，４−ジカルポキサミドの合或
についての記載がある。
ＧＰ　３８　２６　４７１．４およびＧＰ　３８　２８
　１４０．６はＮ，Ｎ’−ビス（２−メトキシエチル）
ビリジン−２，４一ジカルポキサミドの製造の改良方法
を提案している。ＧＰ　３９　２４　０９３．２は新し
いＮ，Ｎ’−ビス（アルコキシアルキル）ビリジン−２
，４−ジカルボキサミドを提案している。
ピリジン−２，４−および−２．５−ジカルボキサミ　
　ド　（Ｈｉｒａｋａｔａ　　ｅｔ　　ａｌ．，　　　
Ｊ．　　　Ｐｈａｒｍ．　　　Ｓｏｃ．　　　Ｊａｐａ
ｎ７７（１９５７）２１９，　Ｈａｒｉｎｇ　ｅｔ　ａ
ｌ．，　ＨｅＩｖ．　３７（１９５４）１４７．　１５
３）　、又ビリジン−２．４−および−２．５−ジカル
ポヒドラジド（Ｉｔａｉ　ｅｔ　ａｌ．．　Ｂｌ．　ｎ
ａｔｉｏｎ．ｈｙｇ．　Ｌａｂｏｒ．　Ｔｏｋｙｏ，　
７４（１９５６）１１５，　　１１７，Ｓｈｉｎｏｈａ
ｒａ　ａｔ　ａｌ．，　Ｃｈｅｍ．　Ｈｉｇｂ　Ｐｏｌ
ｙｍｅｒｓ．Ｊａｐａｎ，　１５（１９５８）８３９）
は既に結核病薬として開示されている。
今驚くべき事には、次の式■ ／Ｒｔ （ここで式中ＲｌはＨ１或は−Ｎ　　　ＳＲ２とＲ３は
＼Ｒｓ 同一又は異なり水素、ＣＩ−０４アルキル基、７エニル
基、Ｃ１〜Ｃ，アルキルカルポニル基よりなる）の置換
ピリジン−２．４−および−２，５−ジカルボキサミド
およびその生理学的に許容し得る塩が同様に動物モデル
でリジンヒドロキシラーゼおよびプロリンヒドロキシラ
ーゼの効果的な阻害剤である事が発見された。
従って本発明はａ）次の式■ ／Ｒ！ （ここで式中Ｒ１はＨ１或は−１’Ｊ　　　，Ｒ２とＲ
３は＼Ｒ３ 同一又は異なり水素ＮＣＩ〜ｃ４アルキル基、フェニル
ＪＥ、Ｃ＋〜Ｃ，アルキルカルポニル基よりなる：の化
合物およびその生理学的に許容しうる塩のブロリンヒド
ロキシラーゼとリジンヒドロキシラーゼを阻害する医薬
の製造のための用途に関するものである。
本発明は更にｂ）式Ｉ（式中においてＲｌはＮク羽　，
　ＲＺは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、フェニル基、Ｃ
．−Ｃ，アルキルカルボニル基、Ｒ３はＲ２と同じ（但
し水素は含まぬ））の化合物およびその生理学的に許容
し得る塩の医薬としての用途に関するものである。
更に本発明はＣ）式Ｉ（式中においてＲｌはｎ：：’：
，　、Ｒ”は水素、ｃｌ〜Ｃ，７ルキル基、７エニル基
、ｃＩ〜Ｃ，アルキルカルポニル基、Ｒ３はＲ２と同じ
（但し水素は含まぬ））よりなる化合物およびその生理
学的に許容し得る塩に関するものである。
特に本発明は式Ｉに於てａ）、ｂ）、Ｃ）にて規定され
た化合物の腺維症抑制剤および免疫抑制剤としての用途
、ピロリンヒドロキシラーゼとリジンヒドロキシラーゼ
の阻害、コラーゲンとコラーゲン状物質の代謝とＣｌｑ
の生合戊に影響を与える用途に関するものである。
上記の炭素数２以上のアルキルラジカルは直鎖のもので
あっても分岐鎖のものであっても良い。
本発明は更に式■の化合物の製造方法に関するもので、
この方法は式■ ０ １１ ＩＩ Ｏ の化合物を式■ ／Ｒ　２ Ｈ−Ｎ ＼、・ （Ｉ［［） （ここでＲ２とＲ３は式Ｉの規定と同じであり、Ｙはハ
ロゲン、ヒドロキシル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ或はカル
ボニル基と共に活性エステルまたは混合酸無水物を作る
基を示す）の化合物と反応させるかまたは、最初ｌこ式
Ｈの化合物（式中においてＹは上記規定と同じ）を式■
の化合物（式中においてＲ２・Ｒ３・Ｈ）と反応させ、
次に式■の化合物 ｙ−−　ｃ（ｏ）　−　Ｃｒ〜Ｃ，−アルキル　　（Ｉ
Ｖ）（式中においてＹは上記規定に同じ）と反応させる
ことからなる。又必要ならば引続きこの反応生戒物を生
理学的に許容し得る塩に変換する製法も含むものである
。
式■の化合物の製造法およびこの製造に必要な市販され
ていない出発物質の製法の詳細につき以下述べる。
本発明の化合物は最も直接的に、２成分により製造され
る。即ち式（ＴＩ）のビリジン誘導体と式（Ｉ［Ｉ）の
アミンを等モル量、または（ｎ［）を約５倍量迄混合し
温度−３０〜１５０℃で好ましくは２０〜１００℃で反
応が完了する迄反応させる。反応の終点は例えば薄層ク
ロマトグラフにより決定される。この方法の一つの変法
としては適当な溶剤の使用があり、例えばジエチルエー
テル、ジメトキシエタン、テトラヒドロ７ランおよびメ
チレンクロライド、クロロホルム、トリクロロエチレン
、テトラクロ口エチレンの様な塩素化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエンまたはその他の極性溶剤例えばジメチルホ
ルムアミド、アセトンおよびメタノール、エタノールの
様なアルコール類、またはジメチルスルホキサイドが使
用され得る。この場合式（ＩＩＩ）のアミンを過剰に、
約５倍量迄使用する事が出来る。この反応の温度は室温
と溶剤の沸点の間であり、特に室温と１３０℃の範囲が
望ましい。
反応はエチルクロロホルメートの様な混合酸無水物を経
由して或はバラニトロフエニルエステル（Ｙ　：　Ｃｉ
２（Ｊｌ２−Ｃｏｏ或はＮｏｗ−ＣａＨ＋−０）　（７
）様な活性エステルを経由して同様に行う事が出来る。
適当な方法は文献に記載してある。
又必要ならば、反応は塩基の存在下で行う事が出来る。
適当な添加塩基は例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ、重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリの様な炭酸塩、重炭酸塩、
或はトリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイ
ソブロビルアミンの様な第３アミン類、またはＮ−アル
キルモルホリン、ビリジン、キノリンの様な複素環式ア
ミンまたはジアルキルアニリンである。
Ｒ２＝Ｃ，〜Ｃ３アルキル力ルポニルを有する化合物製
造の一変法としては、上記の如＜　Ｒ”−Ｒ”−Ｈとの
化合物を作り、それをＣ，−Ｃ．−アルカノイルクロラ
イドと等モル量または約５倍量迄の酸クロライドとを混
合し、温度−３０〜１５０゜Ｃ１好ましくは２０〜ｌ０
０゜Ｃで反応が完了する迄反応させる方法を含むもので
ある。又適当な溶剤例えばジメチルホルムアミド、アセ
トン、メタノールまたはエタノールの様なアルコール類
、ジメチルスルホキサイドを使用し得る。この反応は必
要ならば塩基の存在下で行う事が出来る。適当な塩基と
しては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ、重炭酸ナトリ
ウム、重炭酸カリの様な炭酸塩、重炭酸塩、またはトリ
エチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプ口ピ
ルアミンの様な第３アミン類、またはＮ−アルキルモル
ホリン、ビリジン、キノリン、ジアルキルアニリンの様
な複素環式アミンがある。
必要ならば生戊物は、例えば抽出またはシリカゲルのク
ロマトグラフにより処理され得る。
必要ならば単離された生或物は再結晶され、適当な酸と
反応させ生理学的に許容し得る塩を得る事が出来る。適
当な酸の例としては以下のものである。一塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸の様な無機酸類、
ギ酸、酢酸、ブロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、
酪酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマ
ル酸、フェニル酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、シュウ［１、４−アミノ安息香酸、
ナフタリン−１．５−ジスルホン酸、アスコルビン酸の
様な有機酸類。
市販されていない式（Ｉ［Ｉ）の出発物質は文献により
既知の方法で合或され得る。式（ＩＩ）の出発物質は例
えばビリジン−２，４−および２，５−ジカルポン酸を
対応するピリジン−２，４−および２，５ージカルポニ
ルハライドに変換する事により得られる。望ましくは塩
化物であり（文献の方法によって作られる）、又ジメチ
ルホルムアミドの如き触媒の使用が好ましい。この酸ノ
＼ライドはそれから適当なアルコールと反応し例えばパ
ラニトロベンジルアルコールと反応し、対応する活性エ
ステルを生或する、又その他のメタノール、エタノール
の如き低級アルコールと反応し対応するエステルを生戒
する。またピリジン２，４−および２，５−ジカルポン
酸に適当なカルポン酸またはエチルクロロホルメートの
様な有機酸エステルを加え先ず混合酸無水物に転換させ
、次いで（ＩＩ［）式のアミンと反応させる事により本
発明化合物を得る事ができる。適切な方法は同様文献に
記載がある。
本発明の式Ｉの化合物は有益な薬理学的性質と効果を有
する。特にプロリンヒド口キシラーゼ、リジンヒドロキ
シラーゼの阻害剤としての作用、腺維症抑制剤、免疫抑
制剤として活性を示す。
元等の薬理学的性質から本発明の化合物はコラーゲンお
よびコラーゲン様性質の代謝異常に対する治療に、又Ｃ
ｌｑの生合戒の阻害に対する治療に適している。
従って本発明は更に本発明の式工の化合物およびその生
理学的に許容し得る塩の上記記載の代謝異常Ｊこ対する
治療への用途に関するものである。
本化合物は単独でまたは生理学的に許容し得る助剤また
は賦形剤と共に混合され製剤として使用され得る。元等
はこの目的の為に経口投薬量０．０１　〜２５．０ｍｇ
／ｋｇ／ｄａｙ，好ましくは投薬量０．０１　〜５　ｍ
ｙ／ｂｙ／ｄａｙが認められており或は非経口投与の場
合は投与量０．００１〜５　ｍｙ／　ｋｇ／　ｄａｙ，
好ましくは０．００１　〜２．５＋ｇ／ｂｇ／ｄａｙで
あり、特別の場合は０．００５−１　−　Ｏｍｙ／　ｋ
９／　ｄａｙである。この投薬量は厳しいケースでは増
加する事が出来る。然しなから多くの場合より低い投薬
量でも充分である。これ等のデーターは体重７５ｋｇの
成人に関するものである。
本発明は加えて本発明化合物の前述の代謝異常に対する
治療と予防に使用される製剤への用途を包含するもので
ある。更に本発明は本発明の式Ｉの化合物およびまたは
その生理学的に許容し得る塩を１種以上含有する製剤に
関するものである。
製剤はそれ自体が知られた、そして習熟された技術によ
り製造される。本発明の薬理学的に活性な化合物（一活
性物質）は、そのままか或は好ましくは好適な製剤用助
剤或は賦形剤と共に錠剤、被覆錠剤、カプセル、座薬、
乳化液、懸濁液、溶液の形態で製剤に使用される。この
製剤中の活性物質の含量は約９５％迄であり、好ましく
はｌＯ〜７５％である。
望ましい製剤配合に適した助剤或は賦形剤は溶剤以外で
はゲル形戊剤、坐薬基材、錠剤助剤その他、他の活性物
質の使薬、又抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香味
調整剤、保存剤、可溶化剤、着色剤である。
活性物質は経口、非経口で或は直腸内に投与され得る。
活性化合物はその目的に適した添加剤例えば賦形剤、安
定剤、不活性な稀釈剤と共に混合される、そして通常の
方法で適当な投薬量を有する形態に、例えば錠剤、被覆
錠剤、硬ゼラチンカプセル：水性、アルコール性油性懸
濁液、或は水性、油性溶液に変化される。
使用され得る不活性な賦形剤としては例えば、アラビア
ゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリ、ラク
トース、グルコースまたはスターチ特にコーンスターチ
がある。この製造は乾式造粒でも湿式造粒でも行う事が
出来る。適当な油性賦形剤または溶剤としては例えばヒ
マワリ油または肝油の如き植物性または動物性の油類が
ある。
皮下或は静脈内への投与のためにはこの活性物質は溶液
、懸濁液、乳化液の状態に転化される。望ましくはこの
目的に適した物質、例えば可溶化剤、乳化剤或は他の助
剤と共に転化される。適当な溶剤としては例えば生理的
食塩水、或はアルコール類例えばエチルアルコール、プ
ロビルアルコール、グリセリン、ならびにグルコース、
マンニトールの如き糖溶液その他以上述べた種々の溶媒
の混合物がある。
本発明を以下実施例により詳細説明する。
実施例　１ ２．４−ビス（２−アセチルヒドラジノ力ルボニル）ピ
リジン （式ＩにおいてＲ’！ＮＨ−Ｃ（０）ＣＨｘ）１２．６
９のピリジン−２．４−ジカルポヒドラジドを７５０ｍ
Ｑのジクロルメタン中に懸濁させた。これに室温下で７
．９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと３２．４ｍ
Ｑの無水酢酸を加えた。この混合物をこの温度で３６時
間撹拌し、濃縮し、トルエンと共に３回蒸発させた。残
留物はシリカゲルクロマトグラフで分離した（移動相：
シクロヘキサン／エチノレアセテート　１／４）。
収量：　５．６ｇ、ＭＰ：１３６〜１３７℃実施例　２ ２．５−ビス（２−メチルヒドラジノカルポニル）ピリ
ジン （式■においてＲ’＝ＮＨ−ＣＨｚ） ジメチルピリジン−２，５−ジカルポキシレートを１０
０ｍＱのメタノールに溶解し、０．５９のメチルヒドラ
ジンを加えた。この混合物を還流させながら４時間撹拌
し、濃縮した。そしてその残留物はジイソプロビルエー
テルと共に撹拌し、吸引枦過した。
収量＋　０．７５９、ＭＰ　：　２０２゜Ｃ実施例　３ 薬理学的作用 本発明化合物のプロリンヒド口キシラーゼおよびリジン
ヒドロキシラーゼの効果的阻害を証明するために肝臓内
のヒドロキシプロリンの濃度と血清中のブロコラーゲン
■ペプチドの濃度を下記ａ）、ｂ）、Ｃ）につき測定し
た。
ａ）未処理ラット（対照）。
ｂ）ＣＣＱ４を投与したラット（ＣＣＩ２．対照）。
Ｃ）最初にＣＣＬを投与し、次に本発明の化合物を投与
したラット。
本測定法は次の文献に記載されたものである。
（測定法の記＠　：　Ｒｏｕｉｌｌｅｒ，　Ｃ．，　ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｔｏｘｉｃ　ｉｎｊｕｒｙ　ｏ
ｆ　ｔｈｅ　ｌｉｖｅｒ；　　ｉｎ　Ｔｈｅ　Ｌｉｖｅ
ｒ，Ｃ．　Ｒｏｕｉｌｌｅｒ，　Ｖｏｌ．　２，　ｐａ
ｇｅｓ　３３５−４７６，　ＮｅｗＹｏｒｋ，　Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，　１９６４）本発明化合物の
効力は経口投与後、ＣＣＱ４のみを投与したラット（Ｃ
ＣＩ２４対照）と比較し、肝臓ヒドロキシプロリンとプ
ロコラーゲン■ペプチド合戊の阻害率（％）として求め
た。結果は表ｌに示す。
表ｌ プロリルヒド口キシラーゼ阻害剤のラットのｃｃＱ４誘
発肝臓腺維症についての効果、８週間処置対照 ＣＣａ， 増加 ジアミド 増　加０ 減　少′ 平　均ｇ 実施例ｌ 増　加ｅ 減　少ｆ 平　均ｇ ５０ ５０ １６ １．９　　　　　　１１ ４．５　　　　　　３２ ２．６　　　　　２１ ３．１　　　　　　２５ １．２　　　　　　１４ ５４３５ （４２±６％） ３．０　　　　　　２９ １．＋　　　　　　１８ ５８ｌ４ （３３±１３％） ０．０５６ ０．２２８ ０．１７２ ０．１６３ ０．１０７ ３８％ ０．１８１ ０．１２５ ２７％ ｂ 一日経口投薬量 血清中のビリルビン（全体） 血清中のプロコラーゲンｍＮ−ベプチド肝臓中のヒドロ
キシプロリン含量 対照と比較しての増加値（絶対値） ＣＣＱ４投与と比較しての減少％

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで式中Ｒ＾１は水素または▲数式、化学式、表等
    があります▼、Ｒ＾２とＲ＾３は同一かまたは異なり、
    水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フェニル、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿３アルキルカルボニルである）で示されるピリジン−
    ２，４−および−２，５−ジカルボキサミドおよびその
    生理学的に許容し得る塩のプロリンヒドロキシラーゼお
    よびリジンヒドロキシラーゼを阻害する医薬の製造のた
    めの用途。 ２）Ｒ＾１が水素、或は置換されていないアミノ基また
    はＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル、フェニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３
    アルキルカルボニルにて１置換されているアミノ基より
    なる請求項１記載の用途。 ３）Ｒ＾１が水素或は置換されていないアミノ基或はア
    セチル基によりモノ置換されているアミノ基よりなる請
    求項１記載の用途。 ４）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここでＲ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼、
    Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フェニル、Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿３アルキルカルボニル、Ｒ＾３はＲ＾２と同
    じ（但し水素は除く）を表す）で示される化合物および
    その生理学的に許容し得る塩の医薬としての用途。 ５）式（ I ）のＲ＾２が水素、Ｒ＾３がＣ＿２〜Ｃ＿
    ４アルキル、フェニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキルカルボ
    ニルよりなる医薬用としての請求項４記載の化合物。 ６）式（ I ）のＲ＾２が水素、Ｒ＾３がＣ＿３〜Ｃ＿
    ４アルキル或はアセチルよりなる請求項４或は５記載の
    化合物。 ７）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここでＲ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼、
    Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フェニル、Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿３アルキルカルボニル、Ｒ＾３はＲ＾２と同
    じ（但し水素は除く））で示される化合物およびその生
    理学的に許容し得る塩。 ８）式 I のＲ＾２が水素、Ｒ＾３がＣ＿１〜Ｃ＿４ア
    ルキル、フェニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿２アルキルカルボニル
    よりなる請求項７記載の化合物。 ９）式 I のＲ＾２が水素、Ｒ＾３がＣ＿３〜Ｃ＿４ア
    ルキル或はアセチルよりなる請求項７或は８記載の化合
    物。 １０）次の式IIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） と、次の式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここでＲ＾２とＲ＾３は請求項７記載の式 I の規定
    と同じ、Ｙはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
    アルコキシ、或はカルボニル基と共に活性エステルまた
    は混合酸無水物を作る基を示す）の化合物とを反応させ
    るか、または最初に式IIの化合物（Ｙ：上記規定と同じ
    ）を式IIIの化合物（ここで式中Ｒ＾２＝Ｒ＾３＝Ｈ）
    と反応させ次に反応生成物を式IV Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ＿１〜Ｃ＿３−アルキル（IV）の化合
    物（ここでＹは上記規定と同じ）と反応せしめることか
    らなる請求項７記載の式 I の化合物の製造方法、およ
    び必要ならば次いで反応生成物をその生理学的に許容し
    得る塩に変換する製造方法。 １１）医薬用としての請求項７乃至９記載の１種以上の
    化合物。 １２）ピロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキ
    シラーゼを阻害するための請求項４乃至９記載の１種以
    上の化合物。 １３）腺維症抑制剤および免疫抑制剤用としての請求項
    ４乃至９記載の１種以上の化合物。 １４）請求項４乃至９記載の１種以上の式 I の化合物
    と許容し得る製剤使薬とを共に含有する医薬。 １５）コラーゲンおよびコラーゲン様物質の代謝とＣｌ
    ｑの生合成に作用する請求項１乃至９記載の式 I の１
    種以上の化合物の用途。 １６）コラーゲンおよびコラーゲン様物質の代謝とＣｌ
    ｑの生合成異常の処置のための請求項１乃至９記載の式
    I の１種以上の化合物の用途。 １７）請求項１乃至９記載の式 I の１種以上の化合物
    を医薬とする事よりなるコラーゲンとコラーゲン様物質
    の代謝とＣｌｑの生合成に作用する医薬の製造方法。
JP2315715A 1989-11-23 1990-11-22 ピリジン―２，４―及び―２，５―ジカルボキサミドの製造方法 Pending JPH03170461A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3938805.0 1989-11-23
DE3938805A DE3938805A1 (de) 1989-11-23 1989-11-23 Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH03170461A true JPH03170461A (ja) 1991-07-24

Family

ID=6394045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2315715A Pending JPH03170461A (ja) 1989-11-23 1990-11-22 ピリジン―２，４―及び―２，５―ジカルボキサミドの製造方法

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0430029A3 (ja)
JP (1) JPH03170461A (ja)
KR (1) KR910009662A (ja)
AU (1) AU637848B2 (ja)
CA (1) CA2030633A1 (ja)
DE (1) DE3938805A1 (ja)
FI (1) FI905745A (ja)
HU (1) HU208528B (ja)
IE (1) IE904233A1 (ja)
IL (1) IL96430A0 (ja)
NO (1) NO905063L (ja)
PL (1) PL287884A1 (ja)
PT (1) PT95956A (ja)
RU (1) RU1836349C (ja)
ZA (1) ZA909374B (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3707429A1 (de) * 1987-03-07 1988-09-15 Hoechst Ag Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
TW199147B (ja) * 1991-03-18 1993-02-01 Hoechst Ag

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759237A (fr) * 1969-11-21 1971-05-01 Montedison Spa Procede de preparation d'amides a partir de composes heterocycliques azotes
DE2803592A1 (de) * 1978-01-27 1979-08-02 Scott Eugene J Van Therapeutisches mittel
DE3432094A1 (de) * 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
DE3703963A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703962A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703959A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
ZA909374B (en) 1991-08-28
FI905745A (fi) 1991-05-24
EP0430029A3 (en) 1991-11-13
KR910009662A (ko) 1991-06-28
IE904233A1 (en) 1991-06-05
HUT56348A (en) 1991-08-28
NO905063L (no) 1991-05-24
HU907627D0 (en) 1991-06-28
HU208528B (en) 1993-11-29
AU637848B2 (en) 1993-06-10
FI905745A0 (fi) 1990-11-21
PT95956A (pt) 1991-09-13
PL287884A1 (en) 1992-02-10
IL96430A0 (en) 1991-08-16
NO905063D0 (no) 1990-11-22
EP0430029A2 (de) 1991-06-05
DE3938805A1 (de) 1991-05-29
RU1836349C (ru) 1993-08-23
CA2030633A1 (en) 1991-05-24
AU6689590A (en) 1991-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1406892B1 (en) Phenyl pyrazole derivatives as soluble epoxide hydrolase inhibitors
CA2150162C (fr) Nouveau n-pyridyl carboxamides et derives, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH0832687B2 (ja) ２，４−および２，５−置換ピリジン−ｎ−オキシド
US5130317A (en) Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds
CA2608243A1 (en) Acyl hydrazones for treating cardiovascular diseases
JP2003511369A (ja) 老化関連及び糖尿病性血管合併症の管理のためのピリジニウム誘導体、それらの製造方法並びにそれらの治療的使用
KR20180110151A (ko) 치환된 아미노 6원 질소 헤테로고리계 화합물 및 이의 제조와 용도
WO1997026242A1 (fr) Derives de 3-(bis-phenylmethylene substitue) oxindole
IE913435A1 (en) 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals
JPH03866B2 (ja)
JPH03170461A (ja) ピリジン―２，４―及び―２，５―ジカルボキサミドの製造方法
WO2001032164A1 (fr) Inhibiteur pour enzyme de production de 20-hete
US3987175A (en) Derivatives of phenoxy isobutyric acid having hypolipemizing and hypocholesterolemizing action
EA018024B1 (ru) Фенантреноновые соединения, композиции и способы
CZ658590A3 (en) Aminopyridinylmethanols, aminomethylpyridinamines and their derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and use thereof
JPH04330060A (ja) ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用
US4720501A (en) 2-(2-thienyl)-imidazo(4,5-c)pyridine derivatives and salts thereof useful in the treatment of myocardial insufficiency
JP3121428B2 (ja) 混合ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボキサミド
JPH0559041A (ja) ２，４−および２，５−ビステトラゾリルピリジンおよびその製法
JPH072777A (ja) ４−または５−置換ピリジン−２−カルボン酸、その製造方法および医薬としてのその使用
JPH07188214A (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品