JPH072777A - ４−または５−置換ピリジン−２−カルボン酸、その製造方法および医薬としてのその使用 - Google Patents
４−または５−置換ピリジン−２−カルボン酸、その製造方法および医薬としてのその使用Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式（Ｉ）
〔式中、Ｒ１はＣ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケ
ニルなどを示す〕を有する４−または５−置換ピリジン
−２−カルボン酸、および２，４−ピリジンジカルボン
酸の４−メチルと２−ベンジルエステルおよび２，５−
ピリジンジカルボン酸の５−メチルと２−ベンジルエス
テルを除くその生理的に許容される塩。 【効果】上記化合物は、特に、プロリンヒドロキシラー
ゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害するために、お
よびコラーゲンおよびコラーゲン様物質の生合成の障害
を治療するために有用である。
ニルなどを示す〕を有する４−または５−置換ピリジン
−２−カルボン酸、および２，４−ピリジンジカルボン
酸の４−メチルと２−ベンジルエステルおよび２，５−
ピリジンジカルボン酸の５−メチルと２−ベンジルエス
テルを除くその生理的に許容される塩。 【効果】上記化合物は、特に、プロリンヒドロキシラー
ゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害するために、お
よびコラーゲンおよびコラーゲン様物質の生合成の障害
を治療するために有用である。
Description
【０００１】酵素プロリンヒドロキシラーゼとリジンヒ
ドロキシラーゼを阻害する化合物は、コラーゲンの特異
的ヒドロキシル化反応に影響を及ぼしてコラーゲンの生
合成に極めて選択的な阻害をもたらす効果がある。その
工程において、蛋白−結合のプロリンまたはリジンは、
それぞれ酵素プロリンヒドロキシラーゼまたはリジンヒ
ドロキシラーゼによりヒドロキシル化される。もし、こ
の反応が阻害剤によって抑制されると、生成したコラー
ゲン分子は機能することができなくなり、ヒドロキシル
化が不十分で、細胞によってほんの少量ずつ細胞外腔に
放出されるようになる。その上、不十分にヒドロキシル
化されたコラーゲンはコラーゲンマトリックスに組み入
れることが不可能となり、大変容易に蛋白分解で破壊さ
れる。これらの結果、細胞外腔に沈着したコラーゲンの
量は総体的に低減する。
ドロキシラーゼを阻害する化合物は、コラーゲンの特異
的ヒドロキシル化反応に影響を及ぼしてコラーゲンの生
合成に極めて選択的な阻害をもたらす効果がある。その
工程において、蛋白−結合のプロリンまたはリジンは、
それぞれ酵素プロリンヒドロキシラーゼまたはリジンヒ
ドロキシラーゼによりヒドロキシル化される。もし、こ
の反応が阻害剤によって抑制されると、生成したコラー
ゲン分子は機能することができなくなり、ヒドロキシル
化が不十分で、細胞によってほんの少量ずつ細胞外腔に
放出されるようになる。その上、不十分にヒドロキシル
化されたコラーゲンはコラーゲンマトリックスに組み入
れることが不可能となり、大変容易に蛋白分解で破壊さ
れる。これらの結果、細胞外腔に沈着したコラーゲンの
量は総体的に低減する。
【０００２】既知の阻害剤、例えば、α,α′−ジピリ
ジルによるプロリンヒドロキシラーゼの阻害がマクロフ
ァージによるＣｌｑの生合成の阻害をもたらすことはよ
く知られている（W．Muellerら、FEBS Lett．90(197
8)、218；Immunobiology 155(1978)、47）。これによ
り、補体活性化の古典的な経路が作動不能になる。従っ
て、プロリンヒドロキシラーゼの阻害剤はまた免疫抑制
剤、例えば免疫複合体疾患における免疫抑制剤として機
能する。
ジルによるプロリンヒドロキシラーゼの阻害がマクロフ
ァージによるＣｌｑの生合成の阻害をもたらすことはよ
く知られている（W．Muellerら、FEBS Lett．90(197
8)、218；Immunobiology 155(1978)、47）。これによ
り、補体活性化の古典的な経路が作動不能になる。従っ
て、プロリンヒドロキシラーゼの阻害剤はまた免疫抑制
剤、例えば免疫複合体疾患における免疫抑制剤として機
能する。
【０００３】酵素プロリンヒドロキシラーゼが、ピリジ
ン−２,４−および−２,５−ジカルボン酸によって効率
よく阻害されることは知られている（K．Majamaaら、Eu
r．J．Biochem．138(1984)239〜245）。しかしながら、
細胞培養において、これらの化合物は非常に高い濃度に
おいてのみ有効な阻害剤である（Tschank,G．ら、Bioch
em．J．248(1987)625〜633）。
ン−２,４−および−２,５−ジカルボン酸によって効率
よく阻害されることは知られている（K．Majamaaら、Eu
r．J．Biochem．138(1984)239〜245）。しかしながら、
細胞培養において、これらの化合物は非常に高い濃度に
おいてのみ有効な阻害剤である（Tschank,G．ら、Bioch
em．J．248(1987)625〜633）。
【０００４】ＤＥ−Ａ ３４ ３２ ０９４は、プロリン
ヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼの阻害
のための医薬としてエステルアルキル部分に１〜６個の
炭素原子を有するピリジン−２,４−および−２,５−ジ
カルボン酸ジエステルを記載している。
ヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼの阻害
のための医薬としてエステルアルキル部分に１〜６個の
炭素原子を有するピリジン−２,４−および−２,５−ジ
カルボン酸ジエステルを記載している。
【０００５】しかしながら、これら低級アルキル化ジエ
ステルは体内で酸にあまりにも早く分解し、十分に高い
濃度で細胞中の作用部位に到達せず、従って医薬として
可能な投与にはほとんど適していないという欠点を有す
る。
ステルは体内で酸にあまりにも早く分解し、十分に高い
濃度で細胞中の作用部位に到達せず、従って医薬として
可能な投与にはほとんど適していないという欠点を有す
る。
【０００６】ＤＥ−Ａ ３７ ０３ ９５９、ＤＥ−Ａ ３
７ ０３ ９６２およびＤＥ−Ａ ３７ ０３ ９６３は動
物モデルにおけるコラーゲン生合成の有効な阻害剤であ
るピリジン−２,４−および−２,５−ジカルボン酸のエ
ステル／アミドの混合した一般的な形態である、より高
級なアルキル化ジエステルおよびジアミドを記載してい
る。すなわち、ＤＥ−Ａ ３７ ０３ ９５９は、とりわ
けＮ,Ｎ′−ビス（２−メトキシエチル）ピリジン−２,
４−ジカルボキサミドおよびＮ,Ｎ′−ビス（３−イソ
プロポキシプロピル）ピリジン−２,４−ジカルボキサ
ミドの合成を記載している。
７ ０３ ９６２およびＤＥ−Ａ ３７ ０３ ９６３は動
物モデルにおけるコラーゲン生合成の有効な阻害剤であ
るピリジン−２,４−および−２,５−ジカルボン酸のエ
ステル／アミドの混合した一般的な形態である、より高
級なアルキル化ジエステルおよびジアミドを記載してい
る。すなわち、ＤＥ−Ａ ３７ ０３ ９５９は、とりわ
けＮ,Ｎ′−ビス（２−メトキシエチル）ピリジン−２,
４−ジカルボキサミドおよびＮ,Ｎ′−ビス（３−イソ
プロポキシプロピル）ピリジン−２,４−ジカルボキサ
ミドの合成を記載している。
【０００７】ドイツ特許出願Ｐ ３８ ２６ ４７１.４お
よびＰ ３８ ２８ １４０.６は、Ｎ,Ｎ′−ビス（２−
メトキシエチル）ピリジン−２,４−ジカルボキサミド
の改良された製造方法を記載している。
よびＰ ３８ ２８ １４０.６は、Ｎ,Ｎ′−ビス（２−
メトキシエチル）ピリジン−２,４−ジカルボキサミド
の改良された製造方法を記載している。
【０００８】ドイツ特許出願Ｐ ３９ ２４ ０９３.２は
新規なＮ,Ｎ′−ビス（アルコキシアルキル）ピリジン
−２,４−ジカルボキサミドを提案している。
新規なＮ,Ｎ′−ビス（アルコキシアルキル）ピリジン
−２,４−ジカルボキサミドを提案している。
【０００９】ドイツ特許出願Ｐ ４０ ０１ ００２.３
は、プロリンヒドロキシラーゼとリジンヒドロキシラー
ゼを阻害する医薬を製造するためにピリジン−２,４−
および−２,５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキ
ル）アミドの使用を記載している。
は、プロリンヒドロキシラーゼとリジンヒドロキシラー
ゼを阻害する医薬を製造するためにピリジン−２,４−
および−２,５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキ
ル）アミドの使用を記載している。
【００１０】ピリジン−２,４−および−２,５−ジカル
ボキサミド（Hirakataら、J．Pharm．Soc．Japan 77(19
57)219およびHaeringら、Helv．37(1954)147、153）と
ピリジン−２,４−および−２,５−ジカルボヒドラジド
（Itaiら、Bl．Nation．Hyg．Labor．Tokyo、74(1956)1
15、117およびShinoharaら、Chem．High Polymers Japa
n、15(1958)839）の両方は、すでに結核症用剤として開
示されている。
ボキサミド（Hirakataら、J．Pharm．Soc．Japan 77(19
57)219およびHaeringら、Helv．37(1954)147、153）と
ピリジン−２,４−および−２,５−ジカルボヒドラジド
（Itaiら、Bl．Nation．Hyg．Labor．Tokyo、74(1956)1
15、117およびShinoharaら、Chem．High Polymers Japa
n、15(1958)839）の両方は、すでに結核症用剤として開
示されている。
【００１１】ＪＰ５３／２８１７５（７８／２８１７
５）は、血管拡張作用を有する物質としてＮ,Ｎ′−ビ
ス（２−ニトロキシエチル）ピリジン−２,４−および
−２,５−ジカルボキサミドを記載している。
５）は、血管拡張作用を有する物質としてＮ,Ｎ′−ビ
ス（２−ニトロキシエチル）ピリジン−２,４−および
−２,５−ジカルボキサミドを記載している。
【００１２】ドイツ特許出願Ｐ （ＨＯＥ９０／Ｆ１
９２）はプロリンヒドロキシラーゼとリジンヒドロキシ
ラーゼを阻害する医薬を製造するために２,４−および
２,５−置換ピリジンＮ−オキシドの使用を記載してい
る。
９２）はプロリンヒドロキシラーゼとリジンヒドロキシ
ラーゼを阻害する医薬を製造するために２,４−および
２,５−置換ピリジンＮ−オキシドの使用を記載してい
る。
【００１３】驚くべきことに、下に示した式Ｉの４−ま
たは５−置換ピリジン−２−カルボン酸およびその生理
的に許容される塩は、動物モデルにおいてリジンヒドロ
キシラーゼとプロリンヒドロキシラーゼとを効果的に阻
害することがわかった。
たは５−置換ピリジン−２−カルボン酸およびその生理
的に許容される塩は、動物モデルにおいてリジンヒドロ
キシラーゼとプロリンヒドロキシラーゼとを効果的に阻
害することがわかった。
【００１４】従って、本発明は式Ｉ
【化４】 〔式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ2〜Ｃ12−アル
ケニル、Ｃ2〜Ｃ12−アルキニル、非ベンゾ縮合またベ
ンゾ縮合Ｃ5−Ｃ7−シクロアルキル、アリールまたはヘ
テロアリールであり、ここでＲ1に対して述べた基は、
１個またはそれ以上の同一または異なる基Ｒ2により置
換されるかまたは未置換であり、その際Ｒ2はハロゲ
ン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ニトロキシ、アミ
ノ、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−または−
ジアルキルアミノ、インドリルまたはフェニルであり、
ここでインドリルおよびフェニル基は、ハロゲン、ニト
ロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシで
１回、２回または３回置換されるか、または未置換であ
り、多重置換の場合、置換基は同一または異なるもので
ある〕を有する化合物および２,４−ピリジンジカルボ
ン酸の４−メチルと２−ベンジルエステルおよび２,５
−ピリジンジカルボン酸の５−メチルと２−ベンジルエ
ステルを除くその生理的に許容される塩に関する。
ケニル、Ｃ2〜Ｃ12−アルキニル、非ベンゾ縮合またベ
ンゾ縮合Ｃ5−Ｃ7−シクロアルキル、アリールまたはヘ
テロアリールであり、ここでＲ1に対して述べた基は、
１個またはそれ以上の同一または異なる基Ｒ2により置
換されるかまたは未置換であり、その際Ｒ2はハロゲ
ン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ニトロキシ、アミ
ノ、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−または−
ジアルキルアミノ、インドリルまたはフェニルであり、
ここでインドリルおよびフェニル基は、ハロゲン、ニト
ロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシで
１回、２回または３回置換されるか、または未置換であ
り、多重置換の場合、置換基は同一または異なるもので
ある〕を有する化合物および２,４−ピリジンジカルボ
ン酸の４−メチルと２−ベンジルエステルおよび２,５
−ピリジンジカルボン酸の５−メチルと２−ベンジルエ
ステルを除くその生理的に許容される塩に関する。
【００１５】特に好ましい式Ｉを有する化合物は、式
中、Ｒ1がＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニ
ル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルキ
ル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで基Ｒ
1に対して述べた基は、１個または２個の同一または異
なる基Ｒ2により置換されるかまたは未置換であり、そ
の際Ｒ2はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、
カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−またはジアル
キルアミノ、またはフェニルであり、ここでフェニル基
はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルまたはＣ1〜Ｃ2−アル
コキシにより１回置換されるかまたは未置換である化合
物、および２,４−ピリジンジカルボン酸の４−メチル
と２−ベンジルエステルおよび２,５−ピリジンジカル
ボン酸の５−メチルと２−ベンジルエステルを除くその
生理的に許容される塩である。
中、Ｒ1がＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニ
ル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロアルキ
ル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで基Ｒ
1に対して述べた基は、１個または２個の同一または異
なる基Ｒ2により置換されるかまたは未置換であり、そ
の際Ｒ2はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、
カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−またはジアル
キルアミノ、またはフェニルであり、ここでフェニル基
はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルまたはＣ1〜Ｃ2−アル
コキシにより１回置換されるかまたは未置換である化合
物、および２,４−ピリジンジカルボン酸の４−メチル
と２−ベンジルエステルおよび２,５−ピリジンジカル
ボン酸の５−メチルと２−ベンジルエステルを除くその
生理的に許容される塩である。
【００１６】とりわけ好ましい式Ｉを有する化合物は、
式中、Ｒ1がＣ1〜Ｃ5−アルキル、Ｃ6−シクロアルキ
ル、フェニルまたはピリジルであり、ここでＲ1に対し
て述べた基は１個または２個の同一の基Ｒ2により置換
されるかまたは未置換であり、その際Ｒ2はヒドロキシ
ル、アミノ、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ
1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルまたはフェニルであり、
ここでフェニル基は、メチルまたはメトキシにより１回
置換されるかまたは未置換である化合物、および２,４
−ピリジンジカルボン酸の４−メチルと２−ベンジルエ
ステルおよび２,５−ピリジンジカルボン酸の５−メチ
ルと２−ベンジルエステルを除くその生理的に許容され
る塩である。
式中、Ｒ1がＣ1〜Ｃ5−アルキル、Ｃ6−シクロアルキ
ル、フェニルまたはピリジルであり、ここでＲ1に対し
て述べた基は１個または２個の同一の基Ｒ2により置換
されるかまたは未置換であり、その際Ｒ2はヒドロキシ
ル、アミノ、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ
1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルまたはフェニルであり、
ここでフェニル基は、メチルまたはメトキシにより１回
置換されるかまたは未置換である化合物、および２,４
−ピリジンジカルボン酸の４−メチルと２−ベンジルエ
ステルおよび２,５−ピリジンジカルボン酸の５−メチ
ルと２−ベンジルエステルを除くその生理的に許容され
る塩である。
【００１７】前記２,４−ピリジンジカルボン酸の４−
メチルと２−ベンジルエステルおよび２,５−ピリジン
ジカルボン酸の５−メチルと２−ベンジルエステルは、
Thums，L．のJ．Pharm．Biolog．24(1−2）、3〜21(196
9)およびDelarge，JのPharm．Acta．Helv．44(10)、637
〜43(1969)に記載されている。対応する４−ベンジルエ
ステルは、ドイツ特許出願Ｐ （ＨＯＥ８９／Ｆ２４
１）に開示され、そして５−ベンジルエステルは、ＤＥ
−Ａ ３７ ０３ ９６３に開示されている。
メチルと２−ベンジルエステルおよび２,５−ピリジン
ジカルボン酸の５−メチルと２−ベンジルエステルは、
Thums，L．のJ．Pharm．Biolog．24(1−2）、3〜21(196
9)およびDelarge，JのPharm．Acta．Helv．44(10)、637
〜43(1969)に記載されている。対応する４−ベンジルエ
ステルは、ドイツ特許出願Ｐ （ＨＯＥ８９／Ｆ２４
１）に開示され、そして５−ベンジルエステルは、ＤＥ
−Ａ ３７ ０３ ９６３に開示されている。
【００１８】ハロゲンは、弗素、塩素、臭素および沃素
を意味し、アリールは、フェニルおよびナフチルを意味
し、ヘテロアリールは、１、２または３個の窒素および
／または酸素および／または硫黄原子を有し、場合によ
りベンゾ縮合しうる５員および６員の芳香族環を意味す
る；ヘテロアリール基としては、特にピリジル、ピリダ
ジル、ピリミジル、ピラジル、１,３,５−トリアジル、
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびチアゾリ
ル基であり、場合によりそれらのベンゾ縮合化合物があ
る。
を意味し、アリールは、フェニルおよびナフチルを意味
し、ヘテロアリールは、１、２または３個の窒素および
／または酸素および／または硫黄原子を有し、場合によ
りベンゾ縮合しうる５員および６員の芳香族環を意味す
る；ヘテロアリール基としては、特にピリジル、ピリダ
ジル、ピリミジル、ピラジル、１,３,５−トリアジル、
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびチアゾリ
ル基であり、場合によりそれらのベンゾ縮合化合物があ
る。
【００１９】“１回以上置換された”の用語は、これま
で及び今後もアルキル基中に存在する水素原子の少なく
とも２個、最大限、全ての水素原子が前記置換基によっ
て置換されることを意味する。この点についてメチル基
またはメチレン基１個当たり１個の置換基があるのが好
ましい。
で及び今後もアルキル基中に存在する水素原子の少なく
とも２個、最大限、全ての水素原子が前記置換基によっ
て置換されることを意味する。この点についてメチル基
またはメチレン基１個当たり１個の置換基があるのが好
ましい。
【００２０】また多重置換の場合は、置換基は互いに独
立して異なることができる。
立して異なることができる。
【００２１】また、本発明はプロリンヒドロキシラーゼ
とリジンヒドロキシラーゼとを阻害する医薬を製造する
ための式Ｉの化合物（２,４−ピリジンジカルボン酸の
４−メチルと２−ベンジルエステルおよび２,５−ピリ
ジンジカルボン酸の５−メチルと２−ベンジルエステル
を含む）およびその生理的に許容される塩の使用に関す
る。
とリジンヒドロキシラーゼとを阻害する医薬を製造する
ための式Ｉの化合物（２,４−ピリジンジカルボン酸の
４−メチルと２−ベンジルエステルおよび２,５−ピリ
ジンジカルボン酸の５−メチルと２−ベンジルエステル
を含む）およびその生理的に許容される塩の使用に関す
る。
【００２２】最後に、本発明は医薬としての使用のため
の式Ｉの化合物（２,４−ピリジンジカルボン酸の４−
メチルと２−ベンジルエステルおよび２,５−ピリジン
ジカルボン酸の５−メチルと２−ベンジルエステルを含
む）に関する。
の式Ｉの化合物（２,４−ピリジンジカルボン酸の４−
メチルと２−ベンジルエステルおよび２,５−ピリジン
ジカルボン酸の５−メチルと２−ベンジルエステルを含
む）に関する。
【００２３】特に本発明は、繊維抑制剤および免疫抑制
剤として使用するため、プロリンヒドロキシラーゼおよ
びリジンヒドロキシラーゼを阻害するため、およびコラ
ーゲンおよびコラーゲン様物質の代謝作用とＣｌｑの生
合成に影響を及ぼすための式Ｉの化合物（２,４−ピリ
ジンジカルボン酸の４−メチルと２−ベンジルエステル
および２,５−ピリジンジカルボン酸の５−メチルと２
−ベンジルエステルを含む）に関する。
剤として使用するため、プロリンヒドロキシラーゼおよ
びリジンヒドロキシラーゼを阻害するため、およびコラ
ーゲンおよびコラーゲン様物質の代謝作用とＣｌｑの生
合成に影響を及ぼすための式Ｉの化合物（２,４−ピリ
ジンジカルボン酸の４−メチルと２−ベンジルエステル
および２,５−ピリジンジカルボン酸の５−メチルと２
−ベンジルエステルを含む）に関する。
【００２４】前記２個以上の炭素原子を有するアルキル
基はいずれも直鎖か分枝鎖であることができる。
基はいずれも直鎖か分枝鎖であることができる。
【００２５】また、本発明は式II
【化５】 〔式中、Ｚはハロゲン、特に塩素または臭素であり、ヒ
ドロキシルまたはアルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
コキシである〕の化合物を式III ＨＯ−Ｒ1 （III） 〔式中、Ｒ1は請求項１に示した意味を有する〕の化合
物と反応させ、そして、第２の反応工程において得られ
た式IV
ドロキシルまたはアルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
コキシである〕の化合物を式III ＨＯ−Ｒ1 （III） 〔式中、Ｒ1は請求項１に示した意味を有する〕の化合
物と反応させ、そして、第２の反応工程において得られ
た式IV
【化６】 のジエステルを２位で選択的に加水分解させることから
なる式Ｉの化合物（２,４−ピリジンジカルボン酸の４
−メチルと２−ベンジルエステルおよび２,５−ピリジ
ンジカルボン酸の５−メチルと２−ベンジルエステルを
含む）の製造方法に関する。
なる式Ｉの化合物（２,４−ピリジンジカルボン酸の４
−メチルと２−ベンジルエステルおよび２,５−ピリジ
ンジカルボン酸の５−メチルと２−ベンジルエステルを
含む）の製造方法に関する。
【００２６】エステルの選択的加水分解で例えば銅触媒
存在下のものは、Delarge，J．のPharm．Acta．Helv．4
4(10)、637(1969)に記載されている。
存在下のものは、Delarge，J．のPharm．Acta．Helv．4
4(10)、637(1969)に記載されている。
【００２７】前記方法はＤＥ−Ａ ３７ ０３ ９６３中
の相当するベンジルエステルの製法を開示している。
の相当するベンジルエステルの製法を開示している。
【００２８】本発明による式Ｉの化合物は、価値ある薬
理的特性を有し、特に、プロリンヒドロキシラーゼとリ
ジンヒドロキシラーゼの阻害剤として、また繊維抑制剤
および免疫抑制剤としての活性を示すものである。
理的特性を有し、特に、プロリンヒドロキシラーゼとリ
ジンヒドロキシラーゼの阻害剤として、また繊維抑制剤
および免疫抑制剤としての活性を示すものである。
【００２９】フィブロゲナーゼの活性は、血清中のコラ
ーゲンタイプIIIのＮ−末端プロペプチドまたはIV型コ
ラーゲン（７ｓコラーゲンまたはIV型コラーゲンＮ
Ｃ1）のＮ−またはＣ−末端の架橋領域の放射免疫学的
測定によって測定することができる。
ーゲンタイプIIIのＮ−末端プロペプチドまたはIV型コ
ラーゲン（７ｓコラーゲンまたはIV型コラーゲンＮ
Ｃ1）のＮ−またはＣ−末端の架橋領域の放射免疫学的
測定によって測定することができる。
【００３０】この目的のために、ヒドロキシプロリン、
プロコラーゲンIIIのペプチド、７ｓコラーゲンおよびI
V型コラーゲンＮＣ1の濃度が、ａ）未処置のラット（対
照）、ｂ）テトラクロロメタンを与えたラット（ＣＣｌ
4 対照）、ｃ）最初、ＣＣｌ4を与え、ついで本発明の
化合物を与えたラットの肝臓について測定された（この
試験法は、Roullier，C．によるexperimental toxic in
jury of the liver；C．RoullierのThe Liver，vol.2，
pp.335〜476，New York，Academic Press，1964に記載
されている）。
プロコラーゲンIIIのペプチド、７ｓコラーゲンおよびI
V型コラーゲンＮＣ1の濃度が、ａ）未処置のラット（対
照）、ｂ）テトラクロロメタンを与えたラット（ＣＣｌ
4 対照）、ｃ）最初、ＣＣｌ4を与え、ついで本発明の
化合物を与えたラットの肝臓について測定された（この
試験法は、Roullier，C．によるexperimental toxic in
jury of the liver；C．RoullierのThe Liver，vol.2，
pp.335〜476，New York，Academic Press，1964に記載
されている）。
【００３１】式Ｉの化合物（２,４−ピリジンジカルボ
ン酸の４−メチルと２−ベンジルエステルおよび２,５
−ピリジンジカルボン酸の５−メチルおよび２−ベンジ
ルエステルを含む）は、許容される製剤用の賦形剤と共
にそれらを含有する製剤製品の形態で医薬として使用す
ることができる。この化合物は、薬物、例えば、腸管
内、経皮あるいは非経口の投与に適した製剤用の有機ま
たは無機の賦形剤、例えば、水、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン等
と混合させたこれらの化合物を含有する製剤製品の形態
で使用することができる。
ン酸の４−メチルと２−ベンジルエステルおよび２,５
−ピリジンジカルボン酸の５−メチルおよび２−ベンジ
ルエステルを含む）は、許容される製剤用の賦形剤と共
にそれらを含有する製剤製品の形態で医薬として使用す
ることができる。この化合物は、薬物、例えば、腸管
内、経皮あるいは非経口の投与に適した製剤用の有機ま
たは無機の賦形剤、例えば、水、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン等
と混合させたこれらの化合物を含有する製剤製品の形態
で使用することができる。
【００３２】これらは、この目的のために経口的に１日
当り０.０１〜２５.０mg／kgの用量、好ましくは０.０
１〜５.０mg／kgの用量または非経口的には、１日当り
０.００１〜５mg／kgの用量、好ましくは１日当り０.０
０１〜２.５mg／kg、特に０.００５〜１.０mg／kgの用
量で投与することができる。また重篤の場合は用量を増
加することもできる。しかしながら、多くの場合、より
少ない用量で十分なこともある。これらのデータは体重
７５kgの成人に関するものである。
当り０.０１〜２５.０mg／kgの用量、好ましくは０.０
１〜５.０mg／kgの用量または非経口的には、１日当り
０.００１〜５mg／kgの用量、好ましくは１日当り０.０
０１〜２.５mg／kg、特に０.００５〜１.０mg／kgの用
量で投与することができる。また重篤の場合は用量を増
加することもできる。しかしながら、多くの場合、より
少ない用量で十分なこともある。これらのデータは体重
７５kgの成人に関するものである。
【００３３】また、本発明は、上記の代謝障害の治療お
よび予防のために使用される医薬を製造するために本発
明の化合物を使用することを包含する。
よび予防のために使用される医薬を製造するために本発
明の化合物を使用することを包含する。
【００３４】さらに、本発明は、本発明による式Ｉの１
種またはそれ以上の化合物および／またはそれらの生理
的に許容される塩（２,４−ピリジンジカルボン酸の４
−メチルと２−ベンジルエステルおよび２,５−ピリジ
ンジカルボン酸の５−メチルと２−ベンジルエステルを
含む）を含有する医薬に関する。
種またはそれ以上の化合物および／またはそれらの生理
的に許容される塩（２,４−ピリジンジカルボン酸の４
−メチルと２−ベンジルエステルおよび２,５−ピリジ
ンジカルボン酸の５−メチルと２−ベンジルエステルを
含む）を含有する医薬に関する。
【００３５】製剤はそれ自体知られており、当業者によ
く知られた方法で製造される。製剤としては本発明によ
る薬理学的に活性な化合物（活性物質）はそれ自体、好
ましくは好適な製剤用補助剤または賦形剤と組み合わせ
て錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐薬、乳化剤、懸濁剤ま
たは溶液のいずれかの形態で使用する。その場合、活性
物質の含有量は約９５％まで、１０〜７５％の間が好都
合である。
く知られた方法で製造される。製剤としては本発明によ
る薬理学的に活性な化合物（活性物質）はそれ自体、好
ましくは好適な製剤用補助剤または賦形剤と組み合わせ
て錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐薬、乳化剤、懸濁剤ま
たは溶液のいずれかの形態で使用する。その場合、活性
物質の含有量は約９５％まで、１０〜７５％の間が好都
合である。
【００３６】必要な製剤処方のために好適な補助剤およ
び賦形剤は、例えば溶媒の外にゲル形成剤、坐薬基剤、
錠剤補助剤および他の活性物質賦形剤、また酸化防止
剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香味料、保存剤、可溶化
剤または着色料である。
び賦形剤は、例えば溶媒の外にゲル形成剤、坐薬基剤、
錠剤補助剤および他の活性物質賦形剤、また酸化防止
剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香味料、保存剤、可溶化
剤または着色料である。
【００３７】活性物質は、経口的、非経口的、直腸内に
投与することができる。
投与することができる。
【００３８】活性化合物は、これに好適な添加物、例え
ば、賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤と混合し、通
常の方法で好適な投与形態、例えば、錠剤、被覆錠剤、
ハードゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油
性懸濁液、あるいは水性または油性溶液に変換する。
ば、賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤と混合し、通
常の方法で好適な投与形態、例えば、錠剤、被覆錠剤、
ハードゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油
性懸濁液、あるいは水性または油性溶液に変換する。
【００３９】使用しうる不活性の賦形剤としては、アラ
ビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリ
ウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうも
ろこし澱粉がある。調製は乾燥または湿潤顆粒のいずれ
かで行うことができる。好適な油性賦形剤または溶媒の
例は、植物油または動物油、例えばひまわり油または魚
肝油である。
ビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリ
ウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうも
ろこし澱粉がある。調製は乾燥または湿潤顆粒のいずれ
かで行うことができる。好適な油性賦形剤または溶媒の
例は、植物油または動物油、例えばひまわり油または魚
肝油である。
【００４０】皮下または静脈内投与のためには、活性化
合物は必要ならば、この目的に好適な物質、例えば、可
溶化剤、乳化剤またはその他の補助剤と共に溶液、懸濁
液、乳化液に変換する。好適な溶媒の例としては、生理
食塩水またはアルコール類、例えばエタノール、プロパ
ノール、グリセロールならびに糖溶液、例えばグルコー
スまたはマンニトール溶液のようなものおよび他に上述
の種々の溶媒の混合物がある。
合物は必要ならば、この目的に好適な物質、例えば、可
溶化剤、乳化剤またはその他の補助剤と共に溶液、懸濁
液、乳化液に変換する。好適な溶媒の例としては、生理
食塩水またはアルコール類、例えばエタノール、プロパ
ノール、グリセロールならびに糖溶液、例えばグルコー
スまたはマンニトール溶液のようなものおよび他に上述
の種々の溶媒の混合物がある。
【００４１】本発明を実施例を用いてさらに詳細に説明
する。 本発明の化合物を調製するための一般的方法 硝酸銅（×３Ｈ2Ｏ）０.１モルをメタノール７００ml中
に入れ、式IVの２,４−ピリジンジカルボン酸エステル
または２,５−ピリジンジカルボン酸エステルの０.１モ
ルを加える。混合物を還流下、３時間加熱し、冷却し、
生成した銅錯体を吸引濾去し、そしてジエチルエーテル
で洗浄した。銅錯体０.１モルをジオキサン４００ml中
に入れる。室温で硫化水素を２時間にわたって通した。
沈殿した硫化銅を濾去し、濾液を少量のジオキサンで洗
浄した。濾液を濃縮し、残留物を石油エーテルと磨砕
し、結晶性残留物を濾別した。
する。 本発明の化合物を調製するための一般的方法 硝酸銅（×３Ｈ2Ｏ）０.１モルをメタノール７００ml中
に入れ、式IVの２,４−ピリジンジカルボン酸エステル
または２,５−ピリジンジカルボン酸エステルの０.１モ
ルを加える。混合物を還流下、３時間加熱し、冷却し、
生成した銅錯体を吸引濾去し、そしてジエチルエーテル
で洗浄した。銅錯体０.１モルをジオキサン４００ml中
に入れる。室温で硫化水素を２時間にわたって通した。
沈殿した硫化銅を濾去し、濾液を少量のジオキサンで洗
浄した。濾液を濃縮し、残留物を石油エーテルと磨砕
し、結晶性残留物を濾別した。
【００４２】実施例１ ベンジル２−カルボキシピリジン−４−カルボキシレー
ト 収率：７７％、融点：１３３〜１１５℃。
ト 収率：７７％、融点：１３３〜１１５℃。
【００４３】実施例２ ベンジル２−カルボキシピリジン−５−カルボキシレー
ト 収率：７５％、融点：１３２℃。
ト 収率：７５％、融点：１３２℃。
【００４４】実施例３ エチル２−カルボキシピリジン−４−カルボキシレート 収率：９６％、融点：１４９〜１５３℃。
【００４５】実施例４ メチル２−カルボキシピリジン−５−カルボキシレート 収率：６０％、融点：１８５℃。
【００４６】実施例５ ブチル２−カルボキシピリジン−４−カルボキシレート 収率：４１％、融点：１０２℃。
【００４７】実施例６ ブチル２−カルボキシピリジン−５−カルボキシレート 収率：５１％、融点：１０４℃。
【００４８】実施例７ ３−メトキシブチル２−カルボキシピリジン−４−カル
ボキシレート 収率：６３％、融点：７７℃。
ボキシレート 収率：６３％、融点：７７℃。
【００４９】実施例８ ３−メトキシブチル２−カルボキシピリジン−５−カル
ボキシレート 収率：２５％、融点：１６３℃。
ボキシレート 収率：２５％、融点：１６３℃。
Claims (8)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 を有する４−または５−置換ピリジン−２−カルボン
酸、および２,４−ピリジンジカルボン酸の４−メチル
と２−ベンジルエステルおよび２,５−ピリジンジカル
ボン酸の５−メチルと２−ベンジルエステルを除くその
生理的に許容される塩。〔式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ12−ア
ルキル、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ12−アルキニ
ル、非ベンゾ縮合またはベンゾ縮合Ｃ5〜Ｃ7−シクロア
ルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで
Ｒ1について述べた基は１個またはそれ以上の同一また
は異なる基Ｒ2により置換されるかまたは未置換であ
り、ここでＲ2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、
ニトロ、ニトロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル−または−ジアルキルアミノ、インドリ
ルまたはフェニルであり、その際インドリルおよびフェ
ニル基はハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシで１回、２回または３回置換され
るかまたは未置換であり、多重置換の場合、置換基は同
一または異なるものである。〕 - 【請求項２】 式（Ｉ）中、Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ
5〜Ｃ7−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリー
ルであり、ここでＲ1について述べた基は、１個または
２個の同一または異なる基Ｒ2により置換されるかまた
は未置換であり、その際Ｒ2はハロゲン、ヒドロキシ
ル、シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコ
キシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル−または−ジアルキルアミノ、またはフェニルで
あり、ここでフェニル基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ2−アル
キルまたはＣ1〜Ｃ2−アルコキシにより１回置換される
か未置換である請求項１記載の化合物、および２,４−
ピリジンジカルボン酸の４−メチルと２−ベンジルエス
テルおよび２,５−ピリジンジカルボン酸の５−メチル
と２−ベンジルエステルを除くその生理的に許容される
塩。 - 【請求項３】 式（Ｉ）中、Ｒ1がＣ1〜Ｃ5−アルキ
ル、Ｃ6−シクロアルキル、フェニルまたはピリジルで
あり、ここでＲ1について述べた基は、１個または２個
の同一の基Ｒ2により置換されるかまたは未置換であ
り、この際、Ｒ2はヒドロキシル、アミノ、カルボキシ
ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカル
ボニルまたはフェニルであり、ここでフェニル基は、メ
チルまたはメトキシにより１回置換されるかまたは未置
換である請求項１記載の化合物、および２,４−ピリジ
ンジカルボン酸の４−メチルと２−ベンジルエステルお
よび２,５−ピリジンジカルボン酸の５−メチルと２−
ベンジルエステルを除くその生理的に許容される塩。 - 【請求項４】 式II 【化２】 〔式中、Ｚはハロゲン、特に塩素または臭素であり、ヒ
ドロキシルまたはアルコキシ、特に（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
コキシ、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである〕
の化合物を式III ＨＯ−Ｒ1 （III） 〔式中、Ｒ1は請求項１に示した意味を有する〕の化合
物と反応させ、そして第２の反応工程において得られた
式IV 【化３】 のジエステルの２位を選択的に加水分解させることから
なる式Ｉを有する４−または５−置換ピリジン−２−カ
ルボン酸およびその生理的に許容される塩（２,４−ピ
リジンジカルボン酸の４−メチルと２−ベンジルエステ
ルおよび２,５−ピリジンジカルボン酸の５−メチルと
２−ベンジルエステルを含む）の製造方法。 - 【請求項５】 プロリンヒドロキシラーゼおよびリジン
ヒドロキシラーゼを阻害する請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】 繊維抑制剤および免疫抑制剤として使用
するための請求項４記載の化合物。 - 【請求項７】 コラーゲンおよびコラーゲン様物質の生
合成の障害およびＣｌｑの生合成の障害を治療するため
に使用される請求項４記載の化合物および／またはその
生理的に許容される塩を含有する医薬。 - 【請求項８】 請求項４記載の式Ｉの化合物および／ま
たはこの化合物の生理的に許容される塩を製剤に配合す
ることからなるコラーゲンおよびコラーゲン様物質の生
合成およびＣｌｑの生合成に影響を及ぼす医薬の製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4030999A DE4030999A1 (de) | 1990-10-01 | 1990-10-01 | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| DE40309991 | 1990-10-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072777A true JPH072777A (ja) | 1995-01-06 |
Family
ID=6415344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3250720A Pending JPH072777A (ja) | 1990-10-01 | 1991-09-30 | ４−または５−置換ピリジン−２−カルボン酸、その製造方法および医薬としてのその使用 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0479178A3 (ja) |
| JP (1) | JPH072777A (ja) |
| KR (1) | KR920008000A (ja) |
| CN (1) | CN1060464A (ja) |
| AU (1) | AU8485191A (ja) |
| BR (1) | BR9104204A (ja) |
| CA (1) | CA2052509A1 (ja) |
| CS (1) | CS299091A3 (ja) |
| DE (1) | DE4030999A1 (ja) |
| FI (1) | FI914557A (ja) |
| HU (1) | HUT59101A (ja) |
| IE (1) | IE913436A1 (ja) |
| IL (1) | IL99606A0 (ja) |
| MA (1) | MA22312A1 (ja) |
| MX (1) | MX9101348A (ja) |
| NO (1) | NO913833L (ja) |
| PL (1) | PL291880A1 (ja) |
| PT (1) | PT99133A (ja) |
| ZA (1) | ZA917806B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW199147B (ja) * | 1991-03-18 | 1993-02-01 | Hoechst Ag | |
| CN108884047B (zh) * | 2016-03-25 | 2022-03-08 | 沈阳三生制药有限责任公司 | 用于合成被芳基或杂芳基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物的中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3432094A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703963A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3707429A1 (de) * | 1987-03-07 | 1988-09-15 | Hoechst Ag | Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3924093A1 (de) * | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
-
1990
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