HUT59101A - 4-or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for the production of the compounds and for the production of medical preparations containing them - Google Patents
4-or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for the production of the compounds and for the production of medical preparations containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT59101A HUT59101A HU913120A HU312091A HUT59101A HU T59101 A HUT59101 A HU T59101A HU 913120 A HU913120 A HU 913120A HU 312091 A HU312091 A HU 312091A HU T59101 A HUT59101 A HU T59101A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- substituted
- formula
- group
- methyl
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Képviselő:
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
DANUBIA SZABADALMI ÉS VÉDJEGY IRODA KFT.
Budapest
a 4- vagy 5-szubsztituált píridin-2-karbonsav^*(hf ^1 járásJvalamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HOECHST AG., Frankfurt/Main,
NÉMETORSZÁG
Feltalálók:
Dr.
BAADER Ekkehard,
Königstein/Taunus
Dr.
BICKEL Martin,
Bad Homburg
Dr.
GÜNZLER-PUKALL Volkmar,
Marburg
NÉMETORSZÁG
A bejelentés napja: 1991.
09. 30.
Elsőbbségei:
1990.
NÉMET
SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
73163-1023/SL • « ·« *··· • · · · ♦ ·
- 2 A találmány tárgya 4- vagy 5-szubsztituált piridin-2-karbonsavak és eljárás ezek, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A prolin- és lizin-hidroxiláz enzimeket gátló vegyületek a kollagén specifikus hidroxilezési reakciók befolyásolásával igen szelektíven gátolják a kollagén bioszintézisét. Az említett hidroxilezési reakcióban a fehérjéhez kapcsolódó prolint vagy lizint a prolin-, illetve lizin-hidroxiláz enzim hidroxilezi. Ha ezt a reakciót inhibitorok gátolják, akkor egy nem-funkcióképes, alul hidroxilezett kollagén molekula keletkezik, amely a sejtekből csak kis mennyiségben tud az extracelluláris térbe kijutni. Az alul hidroxilezett kollagén emellett nem épül be a kollagén mátrixba és proteolitikusan könnyen hasítható. Az említett hatások következtében csökken az extracellulárisan lerakódott kollagén ossz mennyisége.
Ismert, hogy a prolin-hidroxiláz ismert inhibitorokkal, igy a,a'-dipiridillel végzett gátlása a makrofágok Clg bioszintézisének gátlásához vezet (W. Müller és munkatársai: FEBS Lett. 90, 218 (1978); Immunobiology, 155, 47 (1978)). Ilymódon kiesik a komplementer aktiválás klasszikus útja. A prolin-hidroxiláz inhibitorai ezért immunszupressziv anyagként működnek, például immunkomplex betegségeknél.
Ismert továbbá, hogy a prolin-hidroxiláz enzim piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsavakkal hatékonyan gátolható (K. Majamaa és munkatársai: Eur. J. Biochem. 138 ,239-245 (1984)). Ezek a vegyületek azonban sejttenyészetben csak na- 3 gyón magas koncentrációban hatékonyak (Tschank G. és munkatársai: Biochem. J. 248, 625-633 (1987)).
A 34 32 094 számú NSZK-beli közrebocsátási irat észteralkilrészében 1-6 szénatomos piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-diésztereket ismertet, amelyek a prolin- és a lizin-hidroxiláz gátlásán keresztül gyógyszerként alkalmazhatók.
A fenti rövidszénláncu alkilcsoporttal alkilezett diészterek hátránya, hogy a szervezetben rövid időn belül a megfelelő savakká alakulnak át, és ezért a sejt megfelelő pontján nem érik el a kívánt koncentrációt. A gyakorlatban ezért gyógyszerként kevésbé alkalmazhatók.
A 37 03 959, a 37 03 962 és a 37 03 963 számú NSZK-beli közrebocsátási iratok általános formában a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsavak vegyes észter-amidját, hosszuszénláncu csoporttal alkilezett diészterét és diamidját ismertetik, amelyek állatmodellekben hatékonyan gátolják a kollagén bioszintézisét. így például a 37 03 959 számú NSZK-beli irat leírja többek között az N,Ν’-bisz(2-metoxietil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamid és az N,N'-bisz(3-izopropoxipropil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamid szintézisét.
A 38 26 471 és 38 28 140 számú NSZK-beli közrebocsátási iratok javított eljárást javasolnak az N,Ν'-bisz(2-metoxietil) -piridin-2,4-dikarbonsav-diamid előállítására.
A 39 24 093 számú NSZK-beli közrebocsátási irat uj N,N’-bisz(alkoxialkil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamidokat ismertet.
A 40 01 002 számú NSZK-beli közrebocsátási irat a piri • * ·
- 4 din-2,4- és -2,5-dikarbonsav-di(nitroxialkil)-amid alkalmazását ismerteti prolin- és lizin-hidroxiláz gátló hatású gyógyszerkészítmény előállítására.
Mind a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-diamidokról (Hirakata és munkatársai: J. Pharm. Soc. Japan 77, 219 (1957); Háring és munkatársai: Helv., 37, 147-153 (1954)), mind a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-dihidrazidról (Itai és munkatársai: Bl. nation hyg. Labor Tokyo, 74, 115-117 (1956); Shinohara és munkatársai: Chem. High Polymers Japan, 15, 839 (1958)) ismert, hogy tuberkulózis elleni szerként alkalmazhatók.
Az 53/28175 számú japán közrebocsátási irat N,N'~ -bisz(2-nitrooxietil)-piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-diamidokat ismertet, amelyek vazodilatációs hatással rendelkeznek.
A .... számú NSZK-beli közrebocsátási irat 2,4- és 2,5-szubsztituált piridin-N-oxidok alkalmazását ismerteti prolin- és lizin-hidroxilázt gátló gyógyszerkészítmény előállítására.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 4- vagy 5-szubsztituált piridin-2-karbonsavak és fiziológiailag alkalmazható sói hatékonyan gátolják állatmodellekben a lizin- és a prolin-hidroxiláz enzimet.
A találmány tárgya tehát (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sói, a képletben R1 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, • · · • · «
- 5 nem-benzoannellált vagy benzoanellált 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy heteroarilcsoport, ahol a fent megadott csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy egy vagy több azonos vagy különböző R2 szubsztituenssel szubsztituáltak, ahol
R2 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, nitroxicsoport, aminocsoport, karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkilaminocsoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, indolilcsoport vagy fenilcsoport, ahol az indolilcsoport vagy fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy, kettő, három halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáltak, ahol többszörös szubsztituálás esetén a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek, ahol kivételt képeznek a 2,4-piridin-dikarbonsav 4-metilés 4-benzil-észtere, valamint a 2,5-piridin-dikarbonsav 5-metil- és 5-benzil-észtere.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy heteroarilcsoport, ahol a fenti csoportok szubsztituálatlanok,
vagy egy vagy két azonos vagy különböző R2 szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol
R2 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkilaminocsoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkilaminocsoport vagy fenilcsoport, ahol a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy egy halogénatommal, 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, ahol kivételt képeznek a 2,4-piridin-dikarbonsav 4-metil- és 4-benzil-észtere, valamint a 2,5-piridin-dikarbonsav 5-metil- és 5-benzil-észtere.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében
R1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy piridilcsoport, ahol a fenti csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy egy vagy két R2 szubsztituenssel szubsztituáltak, ahol
R2 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport vagy fenilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy metilcsoporttal vagy metoxicsoorttal szubsztituált, ahol kivételt képeznek a 2,4-piridin-dikarbonsav 4-metilés 4-benzil-észtere, valamint a 2,5-piridin-dikarbonsav 5-metil- és 5-benzil-észtere.
Az említett 2,4-piridin~dikarbonsav-4-metil- és -4-benzil-észtert, valamint 2,5-piridin-dikarbonsav-5-metil- és -5-benzil-észtert Thums L.J.: Pharm. Béig. 24 (1-2), 3-21 (1969) és Delarge J.: Pharm. Acta Helv., 44 (10), 637-643 (1969) ismerteti. A megfelelő 4-benzil-észter a ... számú NSZK-beli közrebocsátási iratból, és az 5-benzil-észter a 37 03 963 számú NSZK-beli közrebocsátási iratból ismert.
A fenti értelmezésben a halogénatom előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, az arilcsoport előnyösen fenilcsoport vagy naftilcsoport, és a heteroarilcsoport előnyösen 5-6-tagu aromás csoport, amely heteroatomként egy, kettő vagy három nitrogénatomot és/vagy oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely adott esetben benzoannellált lehet. Az előnyös heteroarilcsoportokra példaként említhető a piridilcsoport, piridazilcsoport, pirimidilcsoport, pirazilcsoport, 1,3,5-triazilcsoport, pirrolilcsoport, pirazolilcsoport, imidazolilcsoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport, tienilcsoport, oxazolilcsoport és tiazolilcsoport, valamint ezek adott esetben benzoannellált változatai.
A többszörösen szubsztituált kifejezés azt jelenti, hogy az alkilcsoportban jelenlévő hidrogénatomok közül legalább kettő, és legfeljebb valamennyi a megadott szubsztituenssel helyettesítve van. Az előnyös vegyületek metil-, illetve metiléncsoportonként előnyösen egy szubsztituenst tartalmaznak. Több szubsztituens jelenléte esetén a szubsztituensek egymástól függetlenek.
··
- 8 A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sói alkalmazása, beleértve a 2,4-piridin-dikarbonsav 4-metil- és 4-benzil-észterét, valamint a 2,5-piridin-dikarbonsav 5-metil- és 5-benzil-észterét, prolin- vagy lizin-hidroxiláz gátló hatású gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények előnyösen alkalmazhatók fibroszupresszivaként és immunszupresszivaként, valamint a prolin- és a lizin-hidroxiláz gátlására, és a kollagén és kollagénszerü anyagok anyagcseréjének befolyásolására, illetve a Clg bioszintézisének befolyásolására.
A fenti értelmezésben említett és több mint 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncuak.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű 4-, 5-szubsztituált piridin-2-karbonsavak és fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, beleértve a 2,4-piridin-dikarbonsav 4-metil- és 4-benzil-észterét, valamint a 2,5-piridin-dikarbonsav 5-metil- és 5-benzil-észterét.
A találmány szerinti eljárás értelmében egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben
Z jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport, előnyösen
1-6 szénatomos alkoxicsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, • · · ·
- 9 HO-R1 (III) a képletben
R1 jelentése a fenti, és a kapott (IV) általános képletü diésztert, a képletben
R1 jelentése a fenti, a 2-helyzetben szelektíven elszappanositjuk.
A diészter szelektív elszappanositását például rézkatalizátor jelenlétében Delarge J.: Pharm. Acta Helv. 44 (10), 637 (1969) szerint végezzük.
A fenti eljárást a megfelelő benzilészter előállítására a 37 03 963 számú NSZK-beli közrebocsátási irat ismerteti.
Az (I) általános képletü vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és fibroszupressziva és immunszupresszivaként elsősorban a prolinés a lizin-hidroxilázt gátolják.
A fibrogenáz aktivitása a szérumban a III tipusu kollagén N-terminális propeptidjének vagy a IV tipusu kollagén N-, illetve C-terminális térhálósitó dóménjének (7s-kollagén, illetve IV tipusu NCi kollagén) radioimmunológiás meghatározásával mérhető.
Ebből a célból
a) kezeletlen patkányok (kontroll),
b) széntetrakloriddal kezelt patkányok (CClyj-kontroll) és
c) először széntetrakloriddal, majd vizsgált hatóanyaggal kezelt patkányok májában meghatározzuk a hidroxiprolin, a prokollagén-III- 10 e ··«
-peptid, a 7s-kollagén és a IV tipusu NC^-kollagén koncentrációját (Rouiller C.: The Liver, 2. kötet, 335-476, New York, Academic Press, (1964)).
Az (I) általános képletű vegyületeket, beleértve a
2,4-piridin-dikarbonsav 4-metil- és 4-benzil-észterét, valamint a 2,5-piridin-dikarbonsav 5-metil- és 5-benzil-észterét, gyógyszerészetben alkalmazható hordozóanyaggal összekeverve gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzuk. A készítmény alkalmazható enterálisan, perkután vagy parenterálisan adagolható készítmény formájában, amelyek előállításához gyógyszerészetben alkalmazható szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat, például vizet, gumiarábikumot, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajat, polialkilénglikolt, vazelint vagy más hasonló anyagot alkalmazunk.
A hatóanyagokat orálisan általában 0,01-25,0 mg/kg, előnyösen 0,01-5,0 mg/kg vagy parenterálisan általában 0,001-5 mg/kg, előnyösen 0,001-2,5 mg/kg, elsősorban 0,005-1,0 mg/kg napi dózisban adagoljuk. A dózis súlyos esetben a megadottnál nagyobb is lehet. Sok esetben elegendő azonban alacsonyabb dózis alkalmazása is. A fenti adatokat mintegy 75 kg testtömegü felnőtt betegre számolva adtuk meg.
A gyógyszerkészítmény előállításához a találmány szerinti farmakológiailag hatékony vegyületet (hatóanyag) gyógyszerészetben alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük össze, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. ELőnyösen
···· ·· ·· • · · · • · · · · · • * ·· ··
- 11 alkalmazható a tabletta, drazsé, kapszula, szuppozitórium, emulzió, szuszpenzió vagy oldat, amelyek hatóanyagtartalma legfeljebb 95 tömeg%, előnyösen 10-75 tömeg%.
Hordozóanyagként és segédanyagként alkalmazható például oldószer, gélképző, szuppozitórium alapanyag, tablettázó segédanyag, antioxidáns, diszpergálószer, emulgeátor, habmentesítő, ízjavítóanyag, konzerválószer, oldásközvetitő és színezék.
A hatóanyag adagolható orálisan, parenterálisan vagy rektálisan.
A hatóanyagot a megfelelő hordozóanyaggal, és adalékanyaggal, igy stabilizátorral, vagy inért higitószerrel keverjük, és a szokásos módon a kívánt készítménnyé alakítjuk, Előnyösen alkalmazható a tabletta, drazsé, kapszula, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzió, vagy vizes vagy olajos oldat.
Inért hordozóanyagként alkalmazható például gumiarábikum, magnéziumoxid, magnéziumkarbonát, káliumfoszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, elsősorban kukoricakeményitő. A készítmény kiszerelhető továbbá száraz vagy nedves granulátum formájában is. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók növényi vagy állati olajok, például napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás adagoláshoz a hatóanyagot kívánt esetben megfelelő segédanyaggal, igy oldásközvetitovel, emulgeátorral vagy más adalékanyaggal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként al•··· ·· ·· ···· • · · β · · • · · «·« ·
- 12 kalmazható például fiziológiai konyhasóoldat vagy alkohol, például etanol, propanol vagy glicerin, valamint cukoroldat, igy glükóz vagy mannit oldat, valamint ezek elegyei.
A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
Általános előírás
0,1 mól réz-nitrátot (x 3H2O) felveszünk 700 ml metanolban, és 0,1 mól (IV) általános képletű piridin-2,4- vagy -2,5-dikarbonsav-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, a keletkezett rézkomplexet szűrjük, és dietil-éterrel mossuk.
0,1 mól réz-komplexet 400 ml dioxánban felveszünk. Az elegybe 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kén-hidrogént vezetünk, majd a kivált réz-szulfidőt kiszűrjük, és kevés dioxánnal mossuk. A szürletet bepároljuk, a maradékot petroléterrl eldörzsöljük, és a kristályos maradékot leszűrjük.
1. példa
Piridin-2-karbonsav-4-karbonsav-benzilészter
Kitermelés: 77 %
Olvadáspont: 113-115 °C.
• · · · · · · * ···· • · · · · · ··«*·· ·
2. példa
Piridin-2-karbonsav-5-karbonsav-benzilészter
Kitermelés: 75 %.
Olvadáspont: 132 °C.
3. példa
Piridin-2-karbonsav-4-karbonsav-etilészter
Kitermelés: 96 %.
Olvadáspont: 149-153 °C.
4. példa
Piridin-2-karbonsav-5-karbonsav-etilészter
Kitermelés: 60 %.
Olvadáspont: 185 °C.
5. példa
Piridin-2-karbonsav-4-karbonsav-butilészter
Kitermelés: 41 %.
Olvadáspont: 102 °C »tt· · · · 4 · *«* • t · · 4 · • * · «04 ·
6. példa
Piridin-2-karbonsav-5-karbonsav-butilészter
Kitermelés: 51 %.
Olvadáspont: 104 °C.
7. példa
Piridin-2-karbonsav-4-karbonsav-(3-metoxibutil)-észter
Kitermelés: 63 %.
Olvadáspont: 77 °C.
8. példa
Piridin-2-karbonsav-5-karbonsav-(3-metoxibutil)-észter (6. lépés)
Kitermelés: 25 %.
Olvadáspont: 163 °C.
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű 4- vagy 5-szubsztituált piridin-2-karbonsavak előállítására, a képletben R1 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, nem-benzoannellált vagy benzoanellált 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy heteroarilcsoport, ahol a fent megadott csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy egy vagy több azonos vagy különböző R2 szubsztituenssel szubsztituáltak, aholR2 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, nitroxicsoport, aminocsoport, karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkilaminocsoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, indolilcsoport vagy fenilcsoport, ahol az indolilcsoport vagy fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy, kettő, három halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáltak, ahol többszörös szubsztituálás esetén a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek, ahol kivételt képeznek a 2,4-piridin-dikarbonsav 4-metilés 4-benzil-észtere, valamint a 2,5-piridin-dikarbonsav 5-metil- és 5-benzil-észtere, «··· «4 ·< ♦ • · · · · • · · ··« ·- 16 valamint fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletbenZ jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkoxicsoport, elsősorban 1-4 szénatomos alkoxicsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,HO-R1 (Hl) a képletbenRí jelentése a tárgyi körben megadott, és a keletkezett (IV) általános képletű vegyületet, a képletbenR1 jelentése a tárgyi körben megadott, a 2-helyzetben szelektíven elszappanositjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, amelyek képletébenRí jelentése1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy heteroarilcsoport, ahol a fenti csoportok szubsztituálatlanok, vagy egy vagy két azonos vagy különböző R2 szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, aholR2 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, cianocso• 4 · ··· · · «·*·«·· · port, aminocsoport, karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkilaminocsoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkilaminocsoport vagy fenilcsoport, ahol a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy egy halogénatommal, 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, ahol kivételt képeznek a 2,4-piridin-dikarbonsav 4-metilés 4-benzil-észtere, valamint a 2,5-piridin-dikarbonsav 5-metil- és 5-benzil-észtere, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, amelyek képletébenR1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 6 szénatomos cikloalkilesöpört, fenilcsoport vagy piridilcsoport, ahol a fenti csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy egy vagy két R3 szubsztituenssel szubsztituáltak, ahol r2 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxiesoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport vagy fenilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal szubsztituált, ahol kivételt képeznek a 2,4-piridin-dikarbonsav 4-metilés 4-benzil-észtere, valamint a 2,5-piridin-dikarbonsav 5- 18 ···♦ «* ·· ν··* * • · · · · ·· • · · ··· · V «···«.·· · • · «· ·· ···-metil- és 5-benzil-észtere, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása prolin- és lizin-hidroxiláz gátlására.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása fibroszupressziv és immunszupressziv hatóanyagként.
- 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti vegyületet és/vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját tartalmazza gyógyszerészeti hordozóanyagok és/vagy egyéb, gyógyszerészetben alkalmazható segédanyagok mellett.
- 7. ELjárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját - a képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott - , gyógyszerészeti hordozóanyaggal és egyéb, gyógyszerészetben alkalmazható segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4030999A DE4030999A1 (de) | 1990-10-01 | 1990-10-01 | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU913120D0 HU913120D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT59101A true HUT59101A (en) | 1992-04-28 |
Family
ID=6415344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913120A HUT59101A (en) | 1990-10-01 | 1991-09-30 | 4-or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for the production of the compounds and for the production of medical preparations containing them |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0479178A3 (hu) |
| JP (1) | JPH072777A (hu) |
| KR (1) | KR920008000A (hu) |
| CN (1) | CN1060464A (hu) |
| AU (1) | AU8485191A (hu) |
| BR (1) | BR9104204A (hu) |
| CA (1) | CA2052509A1 (hu) |
| CS (1) | CS299091A3 (hu) |
| DE (1) | DE4030999A1 (hu) |
| FI (1) | FI914557A (hu) |
| HU (1) | HUT59101A (hu) |
| IE (1) | IE913436A1 (hu) |
| IL (1) | IL99606A0 (hu) |
| MA (1) | MA22312A1 (hu) |
| MX (1) | MX9101348A (hu) |
| NO (1) | NO913833L (hu) |
| PL (1) | PL291880A1 (hu) |
| PT (1) | PT99133A (hu) |
| ZA (1) | ZA917806B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW199147B (hu) * | 1991-03-18 | 1993-02-01 | Hoechst Ag | |
| WO2017161555A1 (zh) * | 2016-03-25 | 2017-09-28 | 沈阳三生制药有限责任公司 | 用于合成被芳基或杂芳基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物的中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3432094A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703963A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3707429A1 (de) * | 1987-03-07 | 1988-09-15 | Hoechst Ag | Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3924093A1 (de) * | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
-
1990
- 1990-10-01 DE DE4030999A patent/DE4030999A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-09-27 IL IL99606A patent/IL99606A0/xx unknown
- 1991-09-27 FI FI914557A patent/FI914557A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-30 CS CS912990A patent/CS299091A3/cs unknown
- 1991-09-30 CN CN91109397A patent/CN1060464A/zh active Pending
- 1991-09-30 HU HU913120A patent/HUT59101A/hu unknown
- 1991-09-30 ZA ZA917806A patent/ZA917806B/xx unknown
- 1991-09-30 IE IE343691A patent/IE913436A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-09-30 PL PL29188091A patent/PL291880A1/xx unknown
- 1991-09-30 CA CA002052509A patent/CA2052509A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-30 JP JP3250720A patent/JPH072777A/ja active Pending
- 1991-09-30 AU AU84851/91A patent/AU8485191A/en not_active Abandoned
- 1991-09-30 EP EP19910116633 patent/EP0479178A3/de not_active Withdrawn
- 1991-09-30 MX MX9101348A patent/MX9101348A/es unknown
- 1991-09-30 BR BR919104204A patent/BR9104204A/pt unknown
- 1991-09-30 KR KR1019910017065A patent/KR920008000A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-09-30 NO NO91913833A patent/NO913833L/no unknown
- 1991-10-01 MA MA22592A patent/MA22312A1/fr unknown
- 1991-10-01 PT PT99133A patent/PT99133A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA917806B (en) | 1992-05-27 |
| IE913436A1 (en) | 1992-04-08 |
| NO913833D0 (no) | 1991-09-30 |
| PL291880A1 (en) | 1992-06-26 |
| AU8485191A (en) | 1992-04-02 |
| KR920008000A (ko) | 1992-05-27 |
| CS299091A3 (en) | 1992-04-15 |
| FI914557A0 (fi) | 1991-09-27 |
| IL99606A0 (en) | 1992-08-18 |
| BR9104204A (pt) | 1992-06-02 |
| MA22312A1 (fr) | 1992-07-01 |
| EP0479178A2 (de) | 1992-04-08 |
| NO913833L (no) | 1992-04-02 |
| EP0479178A3 (en) | 1992-10-28 |
| PT99133A (pt) | 1992-08-31 |
| JPH072777A (ja) | 1995-01-06 |
| HU913120D0 (en) | 1992-01-28 |
| FI914557A (fi) | 1992-04-02 |
| MX9101348A (es) | 1992-06-05 |
| CN1060464A (zh) | 1992-04-22 |
| DE4030999A1 (de) | 1992-04-09 |
| CA2052509A1 (en) | 1992-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5260323A (en) | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use | |
| AU636990B2 (en) | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-n-oxides, processes for their preparation and their use | |
| EP0673932B1 (de) | Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CZ287768B6 (en) | Amides of sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| HU207853B (en) | Process for producing pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid-diamides | |
| CZ20011033A3 (cs) | Pyridiniová sloučenina, způsob její výroby, její použití, farmaceutický prostředek ji obsahující a jeho použití | |
| HUT59103A (en) | 4- or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for their- and for medical preparations'production that contain the compound | |
| IE67446B1 (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives processes for their preparation the use thereof and medicaments based on these compounds | |
| HUT59101A (en) | 4-or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for the production of the compounds and for the production of medical preparations containing them | |
| US5614537A (en) | 2,4-and 2,5-bistetrazolylpyridines, a process for the preparation thereof and the use thereof as pharmaceuticals | |
| HU208528B (en) | Process for producing pyridine-2,4- and 2.5-dicarboxylic acid-diamides and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100243959B1 (ko) | 혼합된 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복스아미드, 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |