KR100243959B1 - 혼합된 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복스아미드, 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2위치의 카복스아미드 그룹이 1차 아미드인 혼합된 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복스아미드에 관한 것이다.
당해 화합물은 프롤린 하이드록실라제와 라이신 하이드록실라제를 억제시키는데 적합하며 섬유억제제 및 면역억제제로서 사용된다.

Description

혼합된 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복스아미드 및 이의 제조방법
프롤린 하이드록실라제 및 라이신 하이드록실라제를 억제하는 화합물은 콜라겐-특이적 하이드록실화 반응에 영향을 미침으로써 콜라겐 생합성을 매우 선택적으로 억제시켜준다. 상기 과정에서. 단백질-결합된 프롤린 또는 라이신은 각각, 효소 프롤린 하이드록실라제나 라이신 하이드록실라제에 의해 하이드록실화된다. 이 반응이 억제제에 의해 억제된다면, 생성된 콜라겐 분자는 기능을 수행하지 못하고, 불충분하게 하이드록실화되며, 단지 소량만이 세포에서 방출되어 세포의 영역에 침착될 수 있다. 게다가, 불충분하게 하이드록실화된 콜라겐은 콜라겐 매트릭스내에 혼입될 수 없으며 단백질 분해 작용에 의해 매우 용이하게 파괴된다. 이러한 효과의 결과로 인해 세포외 영역에 침착된 콜라겐의 양이 전반적으로 감소하게 된다.
α, α'-디피리딜 등의 공지된 억제제로 프롤린 하이드록실라제를 억제시키면 Clq생합성이 대식세포에 의해 억제된다는 것은 공지되어 있다[참조: W. Muller et al., FEBS Lett. 90(1978). 218; Immunobiology 155(1978). 47]. 이로써 전통적인 보체 활성 경로가 비활성화된다. 따라서. 프롤린 하이드록실라제의 억제제는, 예를 들면, 면역 복합체 질병에서 면역억제제로서 작용한다.
프롤린 하이드록실라제가 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복실산에 의해 효율적으로 억제된다는 것은 공지되어 있다[참조: K. Mayama et al., Eur. J. Biochem 138(1984) 239-245]. 그러나, 세포배양시, 이러한 화합물은 극히 고농도에서만 효과적인 억제제이다[참조: Tschank. G. et al., Biochem. J. 238(1987) 625-633].
DE-A-3432 094에는 프롤린 하이드록실라제 및 라이신 하이드록실라제를 억제하는 약제로서, 에스테르 알킬 잔기에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 피리딘 -2,4- 및 -2,5- 디카복실릭 디에스테르가 기술되어 있다.
그러나, 이들 저급알킬화된 디에스테르는 체내에서 너무 급속히 산으로 분해되고, 상당한 고농도하에서도 세포내 작용부위에 도달하지 못하며 투여가능한 약제용으로는 덜 적합하다는 단점이 있다.
DE-A-37 03 959, DE-A-37 03 362 및 DE-A-37 03 963에는 동물 모델에서 콜라겐 생합성의 효과적인 억제제인 일반적인 형태의 혼합된 에스테르/아미드, 즉 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복실산의 고알킬화된 디에스테르 및 디아미드가 기술되어 있다.
DE-A-37 03 959에는 그중에서도 특히 N, N'-비스(2-메톡시에틸)피리딘-2,4-디카복스아미드 및 N-N'-비스(3-이소프로폭시프로필)피리딘-2,4-디카복스아미드의 합성법이 기술되어 있다.
독일연방공화국 특허원 제P 38 26 471.4호 및 제P 38 28 140.6호에는 N, N'-비스(2-메톡시에틸)피리딘-2,4-디카복스아미드를 제조하는 개선된 방법이 제안되어 있다. 독일연방공화국 특허원 제 P 39 24 093.2호에는 신규한 N, N'-비스(알콕시알킬)피리딘-2,4-디카복스아미드가 제안되어 있다.
그러므로, 성취해야 할 본 발명의 목적은 지금까지 알려진 것보다 더 개선된 방법으로 프롤린 하이드록실라제 및 라이신 하이드록실라제를 억제시키는데 적합한 화합물을 발견하는 것이다. 당해 목적은 동물모델에서 라이신 하이드록실라제 및 프롤린 하이드록실라제를 효과적으로 억제하는 하기 일반식(Ⅰ)의 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복스아미드 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 의해 성취된다 :
상기식에서, R1은 비치환되거나 할로겐, 하이드록실, 시아노, 아미노, 카복실, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬 또는 디알킬아미노(여기서, 알킬 라디칼의 탄소수는 1 내지 4이다), 또는 인돌릴 또는 페닐(여기서, 인돌릴 또는 페닐은 비치환 되거나 할로겐, 니트로, C1내지 C4알킬 또는 C1내지 C4알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 다치환되는 경우에는 치환체가 서로 독립적으로 상이할 수 있다)에 이해 일치환되거나 다치환된 C1내지 C12알킬, C2내지 C12알케닐 또는 C₂내지 C12알키닐이거나, R1은 임의로 벤조융합된 포화 C5내지 C7사이클로알킬이거나, R1은 비치환되거나 할로겐, 니트로, 시아노, C1내지 C4알킬 또는 C1내지 C4알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, 다치환되는 경우에는 치환체가 서로 독립적으로 상이할 수 있거나, R2가 수소인 경우, R1은 비치환되거나 C1내지 C4알킬, 페닐 또는 C1내지 C3알킬카보닐에 의해 일치환 또는 이치환되는 아미노이며, R2는 수소 또는 R1(여기서, R2와 R1은 동일하거나 상이하다)이거나, 라디칼 R1및 R2는 질소원자와 함께 일반식
의 라디칼
여기에서, n은 1 내지 3이고, X는 O, S, CH₂ 또는 N-R3(여기서, R3은 수소, 페닐, C1내지 C6알킬, C2내지 C6알케닐 또는 C2내지 C6알키닐(여기서, 페닐, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 비치환되거나 할로겐, 니트로, 시아노, 카복실, 하이드록실, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 1회 이상 치환된 페닐; N(R4)2(여기서, R4는 수소 또는 C1내지 C3알킬이다); COOR5(여기서, R5는 수소 또는 C1내지 C3알킬이다); 또는 CON(R6)2또는 CONHR6(여기서, R6은 수소 또는 C1내지 C3알킬이고, (R6)2는 질소원자에 직접 인접하지 않은 0 또는 1개의 CH2그룹이 0,S 또는 N-R4로 대체된 C4내지 C6알킬렌 쇄이다)에 의해 1회 이상 치환된다)이거나, R3은 C1내지 C4알콕시카보닐 또는 C3내지 C7사이클로알킬이다)이다]을 형성한다.
본 발명은 특히 다음과 같이 규정되는 일반식(Ⅰ)의 피리딘-2,4 및 -2,5-디카복스아미드 및 생리학적으로 혀용되는 이의 염에 관한 것이다:
R1은 비치환되거나 페닐, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알콕시카보닐, 알킬-또는 디알킬아미노(여기서, 알킬 라디칼의 탄소수는 1 내지 3이다)에 의해 일치환 되거나 다치환된 C1내지 C12알킬이거나, R1은 비치환되거나 할로겐, 니트로, 시아노, 메틸 또는 메톡시에 의해 일치환된 페닐이거나, R2가 수소인 경우, R1은 비치환되거나 C1내지 C3알킬, 페닐 또는 C1내지 C3알킬카보닐에 의해 일치환된 아미노이며, R2는 수소이거나, 라디칼 R1및 R2는 질소원자와 함께 일반식
의 라디칼
[여기에서, X는 0, CH2또는 N-R3(여기서, R3은 수소 또는 C1내지 C3알킬이다)이다]을 형성한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 아릴은 페닐 및 나프틸을 의미하며, 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소 및/또는 산소 및/또는 황원자를 함유하 고, 경우에 따라 벤조 융합될 수 있는 5원 및 6원 방향족 환을 의미한다; 헤테로아릴 라디칼은 특히, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라질, 1, 3, 5-트리아질, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴 라디칼이며, 경우에 따라, 이의 벤조 융합된 화합물이다.
본 명세서에서 "다치환된"이란 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴 및 아릴라디칼에 존재하는 2개 내지 4개의 수소가 언급된 치환체에 의해 대체되는 것을 의미한다. 또한, 다치환된 경우, 치환체는 서로 독립적으로 상이할 수 있다.
탄소수 2 이상의 상기 언급된 모든 알킬 및 알케닐 라디칼과 탄소수 3 이상의 모든 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
또한, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 섬유억제제 및 면역억제제로서 사용되고 프롤린 하이드록실라제 및 라이신 하이드록실라제의 억제용으로서 사용되며 콜라겐 및 콜라겐형 물질의 대사작용과 Clq의 생합성에 영향을 미치는 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다. 프롤린 하이드록실라제의 억제제는 콜라겐의 침착이 임상적으로 중대한 역할을 하는 질병의 치료에 있어서 적합한 수단이다. 이들 질병으로는 특히, 폐, 간 및 피부의 섬유증(fibrosis)(공피증)과 동맥경화증이 있다.
아미드 그룹의 4 또는 5 위치가 배타적으로 치환된 일반식(Ⅰ)의 피리딘-2, 4- 및 -2,5-디카복스아미드는 DE-A-3 707 429로부터의 5위치가 카복스아미드 그룹에 의해 치환된 피리딘-2,4-디카복스아미드 및 DE-A 37 039 59의 양 아미드 그룹이 치환된 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복스아미드와 비교해 볼때, 동물 실험시 프롤린 하이드록실라제 및 라이신 하이드록실라제를 억제하는데 있어서 상당히 놀랍게 향상된 활성을 보여준다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅱ')의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킨다음, 생성된 일반식(Ⅳ)의 화합물을 NH3를 사용하여 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고, 경우에 따라, 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1및 R2는 일반식(Ⅰ)에 대해 정의된 바와 같고, Y는 할로겐, 특히 염소이다.
다음 반응도식은 전구물질의 합성(단계 1 내지 4)을 포함하는 제조경로(단계 5 및 6)를 나타낸다.
[반응도식]
단계 1에서는, 시판되는 피리딘-2,4-디카복실산을 이의 디카보닐 디할라이드, 바람직하게는 이의 디클로라이드로 전환시키고 임의 치환된 벤질 알콜과 반응시켜 디벤질 피리딘-2,4-디카복실레이트를 수득한다.
단계 2에서는, 디에스테르를, 예를 들면, 문헌[참조: Delarge, J: Phar. Acta, Helv. 44(10) 637(1969)]에 기술된 바와 같이 구리염의 존재하에 위치 2에서 선택적으로 가수분해시킨다.
위치 2의 유리산 작용기를 단계 3에서, 상응하는 산 클로라이드로 연속 전환시키고, 메틸 또는 에틸 알콜 등의 알콜과 반응시켜 상응하는 2-카복실산 에스테르를 수득한다.
위치 4의 잔여 벤질 보호 그룹을 단계 4에서 가수소분해 작용에 의해 제거한다[예를 들면, H2/Pd 사용함, Houben-Weyl : Vol. IV/1c(1980). pp. 381-82].
위치 4의 유리산(일반식 Ⅱ)을 이의 산 할라이드, 바람직하게는 클로라이드로 전환시킨다. 산 클로라이드를 일반식(Ⅲ)의 아민과 함께 혼합된 피리딘-4-카복스아미드-2-카복실산 에스테르(Ⅳ)로 전환시킨다.
일반식(Ⅰ)의 혼합된 디아미드는 알콜성 암모니아 용액(예: 메탄올)을 사용하여 2-카복실산 에스테르(Ⅳ)로부터 제조한다.
위치 4에서 치환된 화합물에 대한 반응도식에 기술된 상기 공정을 또한, 위치 5에서도 상응하게 치환된 화합물에 적용할 수 있다.
경우에 따라, 추출 또는 크로마토그래피(예: 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피)에 의해 생성물을 후처리시킬 수 있다. 분리된 생성물을 재결정화시킬 수 있으며, 경우에 따라서는 적합한 산과 반응시켜 생리학적으로 허용되는 염을 수득할수 있다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 또는 과염소산 등의 무기산이나 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 페닐아세트산, 벤조산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 옥살산, 4-아미노벤조산, 나프탈렌-1,5-디설폰산 또는 아스코르브산 등의 유기산이 있다.
구입할 수 없는 일반식(Ⅲ)의 출발 화합물은 직접 합성할 수 있다[예: Organikum. Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15th edition, VEB Deutcher Verlag der Wissenschaften. 1976; 다양한 가능성에 대한 요약이 p. 822의 the methods index에 기재되어 있다].
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 유용한 약리학적 성질을 나타내는데, 특히 프롤린 하이드록실라제 및 라이신 하이드록실라제의 억제제로서의 활성과 섬유억제제 및 면역억제제로서의 활성을 나타낸다.
피브로게나제의 활성은 혈청중의 콜라겐 타잎 Ⅲ의 N-말단 프로펩타이드 또는 콜라겐 타잎 Ⅳ(7s 콜라겐 또는 타잎 Ⅳ 콜라겐 NC1)의 N -또는 C-말단 가교결합 영역을 방사선 면역 측정함으로써 측정할 수 있다.
이를 위하여, 하이드록시프롤린, 프로콜라겐 Ⅲ 펩타이드, 7s 콜라겐, 및 타잎 Ⅳ 콜라겐 NC1농도는 다음 대상의 간에서 측정한다:
a) 미처리된 랫트(대조용),
b) 테트라클로로메탄으로 처리된 랫트(CCl4대조용),
c) 처음에는 CCl4로 처리한 다음 본 발명에 따른 화합물로 처리된 랫트.
이러한 시험 방법은 다음 문헌에 기술되어 있다[참조: Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver; in the Liver, C. Rouiller, Vol. 2, pp. 335-476, New York, Academic Press, 1964].
이러한 약리학적 성질때문에, 본 발명에 따른 화합물은 콜라겐과 콜라겐형 물질의 대사작용의 장애를 치료하고 Clq의 생합성의 장애를 치료하는 데 적합하다.
그러므로, 본 발명은 상기 언급된 대사작용의 질병을 치료하기 위한 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
당해 화합물은 단독으로 또는 생리학적으로 허용되는 보조제 또는 비히클과 함께 혼합된 상태의 약제물로서 사용될 수 있다. 이를 위하여 당해 화합물을 0.01내지 25.0mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 내지 5.0mg/kg/일의 용량으로 경구 투여하거나, 0.001 내지 5㎎/㎏/일. 바람직하게는 0.001 내지 2.5㎎/㎏/일, 특히 0.005내지 1.0㎎/㎏/일의 용량으로 비경구 투여할 수 있다. 또한, 심각한 경우에는 투여량을 증가시킬 수 있다. 하지만, 많은 경우에 있어서 더 낮은 양으로도 충분하다. 이러한 자료는 몸무게가 약 75㎏인 성인에 대한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 대사작용성 장애를 예방 및 치료하는데 사용되는 약제물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
추가로, 본 발명은 본 발명에 따르는 하나 이상의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 생리학적으로 형용되는 이의 염을 함유하는 약제물에 관한 것이다.
당해 약제물은 자체적으로 공지되고 당해 분야의 전문가에게 익숙한 공정에 의해 제조된다. 약제물로는, 본 발명에 따른 약리학적으로 활성인 화합물(= 활성물질)이 그 자체로서 사용되거나, 바람직하게는 활성 물질의 함량이 95% 이하, 유리하게는 10 내지 75%인 정제, 제피정, 캡슐제, 좌제, 유화제, 현탁제 또는 용제형태의 적합한 약제학적 보조제 또는 비히클과 혼합하여 사용한다.
필요한 약제학적 제제용으로 적합한 보조제 및 비히클로는 예를 들면, 용매, 겔 형성제, 좌제용 염기, 정제용 보조제 및 기타 활성 물질 비히클 이외에도, 또한 산화방지제, 분산제, 유화제, 제형억제제, 향료, 방부제, 가용화제 또는 발색제가있다.
활성물질은 경구 투여, 비경구투여 혹은 직장투여할 수 있다.
활성화합물을 이에 적합한 첨가제(예: 비히클, 안정화제 또는 내부 희석제)와 혼합하고, 일반적인 방법에 의하여 정제, 제피제, 경질 젤라틴 캡슐제, 수성 알콜성 또는 유성현탁제 또는 수성이나 유성 용제 등의 적합한 복용량 형태로 전환시킨다. 사용될 수 있는 불활성 비히클의 예로는 아라비아검, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토즈, 글루코즈 또는 전분, 특히 옥수수 전분이 있다. 이 제제는 건식 과립 또는 습식 과립형으로서 수행될 수 있다. 적합한 유성 비히클 또는 용매의 예는 해바라기유 또는 어간유 등의 식물성 또는 동물성 오일이다.
피하 또는 정맥내 투여에 있어서, 활성화합물은 필요하다면 가용화제, 유화제 또는 다른 보조제 같은 적당한 물질과 함께 용액, 현탁액 또는 유액으로 전환시킨다. 적당한 용매의 예로는 글루코즈 또는 만니톨 용액과 같은 당 용액 뿐만 아니라, 생리 식염수 또는 알콜(예: 에탄올, 프로판올, 글리세롤), 또는 언급된 각종 용매의 혼합물이 있다.
본 발명은 다음의 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명된다.
[화합물 제조의 일반공정]
메틸 피리딘-4-카복스아미드-2-카복실레이트(Ⅳ) 1㎜ol을 포화 메탄올성 암모니아 용액 30ml에 용해하고 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 용액을 농축시키고 그 잔사를 디이소프로필 에테르와 함께 교반시킨 다음 흡인 여과시킨다.
[실시예 1]
4-N-에틸피리딘-2-카복스아미드-4-카복스아미드
융점 : 197℃.
[실시예 2]
4-모르폴리노카보닐피리딘-2-카복스아미드
융점 : 128℃.
[실시예 3]
4-N,N-디에틸피리딘-2-카복스아미드-4-카복스아미드
오일, MS=222(M+H+) 분자질량 C11H15N302(221).
[실시예 4]
4-N-(2-메톡시에틸)피리딘-2-카복스아미드-4-카복스아미드
융점 : 116-120℃.
[실시예 5]
4-N-(3-메톡시프로필)피리딘-2-카복스아미드-4-카복스아미드
융점 : 149℃.
[실시예 6]
4-N-(3-하이드록시프로필)피리딘-2-카복스아미드-4-카복스아미드
융점 : 154-156℃.
[실시예 7]
4-N-알라닐피리딘-2-카복스아미드-4-카복스아미드
융점 : 124-125℃.
[실시예 8]
4-N-(0-벤질알라닐)피리딘-2-카복스아미드-4-카복스아미드
융점 : 138-140℃.

Claims (4)

  1. 일반식(Ⅰ)의 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복스아미드 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1은 비치환되거나 할로겐, 하이드록실, 시아노, 아미노, 카복실, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬- 또는 디알킬아미노(여기서, 알킬 라디칼의 탄소수는 1 내지 4이다) 또는, 인돌릴 또는 페닐(여기서, 인돌릴 또는 페닐은 비치환되거나 할로겐, 니트로, C1내지 C4알킬 또는 C1내지 C4알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 다치환되는 경우에는 치환체가 서로 독립적으로 상이할 수 있다)에 의해 일치환되거나 다치환된 C1내지 C12알킬, C₂내지 C12알케닐 또는 C2내지 C12알키닐이거나, R1은 벤조융합될 수 있는 포화 C5내지 C7사이클로알킬이거나, R1은 비치환되거나 할로겐, 니트로, 시아노, C1내지 C4알킬 또는 C1내지 C4알콕시에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, 다치환되는 경우에는 치환체가 서로 독립적으로 상이할 수 있거나, R2가 수소인 경우, R1은 비치환되거나 C1내지 C4알킬, 페닐 또는 C1내지 C3알킬카보닐에 의해 일치환 또는 이치환된 아미노이며, R2는 수소 또는 R1(여기서, R2와 R1은 동일하거나 상이하다)이거나, 라디칼 R1및 R2는 질소원자와 함께 일반식
    의 라디칼
    [여기에서, n은 1 내지 3이고, X는 0, S, CH2또는 N-R3{여기서, R3은 수소,페닐, C1내지 C6알킬, C2내지 C6알케닐 또는 C2내지 C6알키닐 (여기서, 페닐, 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 비치환되거나 할로겐, 니트로, 시아노, 카복실, 하이드록실, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 1회 이상 치환된 페닐 ; N(R4)2(여기서, R4는 수소 또는 C1내지 C3알킬이다); COOR5(여기서, R5는 수소 또는 C1내지 C3알킬이다); 또는 CON(R6)2또는 CONHR6(여기서, R6은 수소 또는 C1내지 C3알킬이고, (R6)2는 질소원자에 인접하지 않은 0 또는 1개의 CH2그룹이 0,S 또는 N-R4로 대체된 C4내지 C6알킬렌 쇄이다)에 의해 1회 이상 치환된다) 이거나, 또는 R3은 C1내지 C4알콕시카보닐 또는 C3내지 C7사이클로알킬이다}이다]을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 비치환되거나 페닐, 하이드록실, 알콕시, 알콕시카보닐 또는 디알킬아미노(여기서, 알킬 라디칼의 탄소수는 1 내지 3이다)에 의해 일치환되거나 다치환된 C1내지 C12알킬이거나, R1이 비치환되거나, 할로겐, 니트로, 시아노, 메틸 또는 메톡시에 의해 일치환된 페닐이거나, R2가 수소인 경우, R1이 비치환되거나 C1내지 C3알킬, 페닐 또는 C1내지 C3알킬카보닐에 의해 일치환된 아미노이며, R2가 수소이거나, 라디칼 R1및 R2가 질소원자와 함께 일반식
    의 라디칼
    [여기에서, X는 O, CH2또는 N-R3(여기서, R3은 수소 또는 C1내지 C3알킬이다)이다]을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 피리단-2,4- 및 -2,5-디카복스아미드 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서. R1이 비치환되거나 페닐, 하이드록실, 알콕시, 알콕시카보닐 또는 디알킬아미노(여기서, 알킬 라디칼의 탄소수는 1 내지 3이다)에 의해 일치환되거나 다치환된 C1내지 C12알킬이거나, R1이 페닐이거나, R2가 수소인 경우, R1이 비치환되거나 메틸카보닐에 의해 일치환된 아미노이며, R2가 수소이거나, 라디칼 R1및 R2가 질소원자와 함께 일반식
    의 라디칼
    [여기에서, X는 O, CH2또는 N-R3(여기서, R3은 수소 또는 메틸이다)이다]을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 피리딘-2, 4- 및 -2, 5-디카복스아미드 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 일반식(Ⅱ')의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고 생성된 일반식(Ⅳ)의 화합물을 NH3를 사용하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
    상기식에서, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고, Y는 할로겐이다.
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