CZ282298B6 - Smíšené diamidy kyselin pyridin-2,4- a -2,5 -dikarboxylových, způsob jijich přípravy, jejich použití jakož i léčiva na bázi těchto sloučenin - Google Patents
Smíšené diamidy kyselin pyridin-2,4- a -2,5 -dikarboxylových, způsob jijich přípravy, jejich použití jakož i léčiva na bázi těchto sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282298B6 CZ282298B6 CS92803A CS80392A CZ282298B6 CZ 282298 B6 CZ282298 B6 CZ 282298B6 CS 92803 A CS92803 A CS 92803A CS 80392 A CS80392 A CS 80392A CZ 282298 B6 CZ282298 B6 CZ 282298B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- collagen
- diamides
- pyridine
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 title claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102000008490 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108010020504 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 14
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 12
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000001749 primary amide group Chemical group 0.000 abstract description 2
- MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N lutidinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C(O)=O)=C1 MJIVRKPEXXHNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- JXGXBHNWSCYALX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-propan-2-yloxypropyl)pyridine-2,4-dicarboxylic acid Chemical class CC(C)OCCCC1=C(C(O)=O)C=CN=C1C(O)=O JXGXBHNWSCYALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000644 Toxic injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical class N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Smíšené diamidy kyseliny pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylové obecného vzorce I, přičemž amidová skupina v poloze 2 představuje primární amidovou skupinu. Tyto sloučeniny jsou vhodné k inhibování prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy, a používají se jako fibrosupresiva a imunosupresiva. Způsob jejich přípravy spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II` nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III a vzniklá sloučenina obecného vzorce IV se pak reakcí s amoniakem převede ve sloučeninu obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede ve svou fyziologicky snášenlivou sůl.ŕ
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká smíšených diamldů kyseliny pyridin-2,4- a -2,5-dlkarboxylové obecného vzorce I, přičemž amidová skupina v poloze 2 představuje primární amidovou skupinu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech. Tyto sloučeniny Jsou vhodné k Inhlbování prollnhydroxylázy a lysinhydroxylázy, a používají se jako fibrosupreslva a lmunosupresiva. Způsob Jejich přípravy spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IV reakcí s amoniakem převede ve sloučeninu obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede ve svou fyziologicky snášenlivou sůl.
(I)
Diamidy kyseliny pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylových, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek na bázi těchto sloučenin
Oblast techniky
Vynález se týká smíšených diamidů kyselin pyridin-2,4- a -2,5-karboxylových, způsobu jejich přípravy, jejich použití a léčiva na bázi těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které inhibují prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu, vyvolávají velmi selektivní inhibici biosyntézy kolagenu ovlivňováním hydroxylačních reakcí, specifických pro kolagen.
V průběhu těchto reakcí se prolin nebo lysin, vázaný na protein, hydrolyzuje enzymy prolinhydroxylázou, popřípadě lysinhydroxylázou. Jestliže je tato reakce podvázána inhibitory, vzniká funkčně neschopná, podhydroxylovaná molekula kolagenu, která může být buňkou uvolňována jen v nepatrné míře do mezibuněčného prostoru. Kromě toho se podhydroxylovaný kolagen nemůže včlenit do kolagenové matrice a je velmi snadno proteolyticky odbouráván. Jako následek těchto jevů se snižuje celkové množství mezibuněčně se usazujícího kolagenu.
Je známo, že inhibování prolinhydroxylázy známými inhibitory, jako je α,α'-dipyridyl, vede k inhibici Clq-biosyntézy makrofágů (W. Muller a spol., FEBS Lett., 90, (1978), str. 218; Immunbiology 155 (1978). str. 47). Tím dochází k výpadku klasického způsobu doplňkové aktivace. Inhibitory prolinhydroxylázy’ působí proto i jako látky, potlačující imunitu (imunosupresiva), například při imunokomplexních onemocněních.
Je známo, že prolinhydroxyláza je účinně inhibována kyselinami pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylovými (K. Mayama a spol., Eur. J. Biochem. 138 (1984), str. 239 až 245). Tyto sloučeniny jsou v buněčné kultuře účinné jako inhibiční látky ovšem jen ve velmi vysokých koncentracích (Tschank G. a spol., Biochem. J. 238 (1987) str. 625 až 633).
V německé patentové přihlášce DE-A 34 32 094 se popisují diestery kyselin pyridin-2,4- a -2,5dikarboxylových s 1 až 7 atomy uhlíku v esteralkylové části jako léčivo pro inhibování prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy.
Nevýhodou těchto diesterů s malým počtem atomů uhlíku v alkylové části však je, že se v organismu štěpí příliš rychle na kyseliny a nemohou proto dospět na místo svého působení v buňce v dostatečně vysoké koncentraci a jsou proto pro případné podávání jako lék méně vhodné.
V německých patentových přihláškách DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 a DE-A 37 03 963 se všeobecně popisují smíšené ester/amidy, diestery s vyšším počtem atomů uhlíku v alkylové části a diamidy kyselin pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylových, které účinně brzdí biosyntézu kolagenu v pokusných zvířatech.
Tak se v německé patentové přihlášce DE-A 37 03 959 popisuje mezi jiným syntéza N,N'-bis(2methoxyethyl)-diamidu kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové aN,N'-bis(3-isopropoxypropyl)diamidu kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové.
V německých patentových spisech P 38 26 471.4 a P 38 28 140.6 se navrhuje zlepšený způsob přípravy N,N'-bis(2-methoxyethyl)-diamidu kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové. V německém patentovém spisu P 39 24 093.2 se navrhují nové N,N’-bis(alkoxyalkyl)-diamidy kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové.
Podstata vynálezu
Bylo tedy třeba vyřešit úkol nalézt sloučeniny, které jsou v mnohem větší míře než až dosud známé sloučeniny vhodné k inhibování prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy. Tento úkol řeší podle vynálezu diamidy kyselin pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylových obecného vzorce I (I), kde
R1 znamená CrCi2-alkyl, který je nesubstituovaný nebo jednou substituovaný hydroxyskupinou. alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
R2 znamená vodík nebo má významy, definované pro R1, nebo zbytky R1 a R2 společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří zbytek vzorce kde
X znamená O, CH? nebo N-R3, přičemž R3 znamená vodík nebo methyl, jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli, které při pokusech na zvířatech rovněž účinně inhibují lysinhydroxylázu a prolinhydroxylázu.
Všechny jmenované alkylové zbytky s více než 2 atomy uhlíku mohou mít jak přímý, tak i rozvětvený řetězec.
Dále se vynález týká sloučenin obecného vzorce I k použití jako léčiv. Kromě toho se vynález týká sloučenin obecného vzorce I k použití jako fibrosupresiva a imunsupresiva, jakož i k inhibování prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy a k ovlivňování látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě biosyntézy Clq. Inhibitory prolynhydroxylázy jsou vhodnými nástroji při léčbě onemocnění, u nichž usazování kolagenů směrodatně přispívá k obrazu nemoci. Sem náleží mezi jiným fibrózy plic, jater a pokožky (skleroderma), jakož i ateroskleróza
-2CZ 282298 B6
Diamidy kyselin pyridin-2,4- a-2,5- dikarboxylových obecného vzorce I, substituovaných výlučně na amidové skupině v poloze 4, popřípadě 5, jeví v porovnání s diamidy kyselin pyridin-
2,4-dikarboxylových. substituovaných v poloze 5 též amidovým skupinami karboxylových kyselin a známých z německé patentové přihlášky DE-A 37 07 429, a v porovnání s diamidy kyselin pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylových, substituovaných v obou amidových skupinách a známých z německé patentové přihlášky DE-A 37 03 959, podstatně a překvapivě zlepšenou účinnost při inhibování prolinhydroxylázy na pokusných zvířatech.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, se mohou připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce ΙΓ
kde
Y znamená halogen, zejména chlor, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
(lil), kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, a vzniklá sloučenina obecného vzorce IV
O
II , 2 c - NR1 R
(IV), kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, se pak reakcí s amoniakem NH3 převede ve sloučeninu obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede ve své fyziologicky snášenlivé soli. Reakce sloučeniny obecného vzorce IV je rovněž předmětem předloženého vynálezu.
Níže uvedené reakční schéma ukazuje postup přípravy (stupně 5 a 6) včetně syntézy předchozích stupňů (1 až 4).
Reakční schéma
COOH
stupeň 4 ▼
COOH
V prvním stupni se komerčně dostupná pyridin-2,4-dikarboxylová kyselina převede ve svůj dihalogenid, výhodně ve svůj dichlorid, a následně reakcí s popřípadě substituovaným benzylalkoholem v dibenzylester kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové.
Ve stupni 2 se tento diester zmýdelní selektivně v poloze 2 například v přítomnosti soli mědi podle Delarge j.: Phar. Acta Helv. 44 (10), str. 637 (1969).
Volná karboxylová skupina v poloze 2 se pak ve stupni 4 převede v příslušný chlorid kyseliny a ten se pak nechá reagovat s alkoholem, například s methylalkoholem nebo ethylalkoholem, čímž vznikne příslušný ester s esterovou skupinou, vázanou v poloze 2.
Zbylá benzylová ochranná skupina v poloze 4 se ve stupni 4 hydrogenolyticky odštěpí (například vodíkem za použití palladia jako katalyzátoru podle Houben-Weyl: svazek IV/lc (1980), str. 381 až 382).
-4CZ 282298 B6
Volná karboxylová skupina v poloze 4 (vzorec II) se přemění v halogenidovou skupinu, výhodně v chloridovou skupinu, načež takto vzniklý chlorid kyseliny se může nechat reagovat s aminem obecného vzorce III za vzniku smíšeného 4-amidu-2-esteru kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové vzorce IV.
Alkoholickým roztokem amoniaku (například v methanolu) se esterová skupina v poloze 2 přemění v amidovou, čímž vznikne výsledný smíšený diamid vzorce I.
Uvedený způsob, který byl v reakčním schématu popsán pro sloučeniny, substituované v poloze 4, platí též pro sloučeniny, které jsou příslušně substituovány v poloze 5.
Izolování produktu se popřípadě může provádět například extrakcí nebo chromatograficky, například na silikagelu. Izolovaný produkt se může překrystalovat a popřípadě nechat reagovat s vhodnou kyselinou za vzniku fyziologicky snášenlivé soli. Jako vhodné kyseliny přicházejí v úvahu například minerální kyseliny, jako je chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná či chloristá, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, maleinová, fumarová, fenyloctová, benzoová, methansulfonová, toluensulfonová, oxalová, 4-aminobenzoová, naftalen-l,5-disulfonová nebo askorbová.
Výchozí sloučeniny vzorce III, pokud nejsou komerčně dostupné, je možno syntetizovat jednoduchým postupem (viz například příručku Organikum, Organisch Chemisches Grunpraktikum, 15. vydání, VEB Deutscher Verlag der Wissenschafiten, 1976; přehled různých možností se nachází v registru metod na str. 822).
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti a jsou účinné zejména jako inhibitory prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy, jako fibrosupresiva a imunosupresiva.
Aktivita fibrogenézy může být určena radioimunologickým stanovením N-koncového propeptidu kolagenu typ III nebo N-, popřípadě C-koncové oblasti zesítění kolagenu typ IV (7s-kolagen popřípadě kolagen-NC2 typ IV) v séru.
Za tímto účelem byly měřeny koncentrace hydroxyprolinu, pro-kolagen-III-peptidu, 7s-kolagenu a kolagenu-NCi typ IV v játrech
a) neošetřených krys (kontrolní zvířata),
b) krys, jimž byl podán chlorid uhličitý (kontrolní zvířata s CCI4),
c) krys, jimž byl podán nejprve chlorid uhličitý a následně sloučenina podle vynálezu.
Tato zkušební metoda je popsána C. Rouillerem v pojednání Experimental Toxic Injury of the Liver v časopise The Liver (C. Rouiller), sv. 2, str. 335 až 475, New York, Academie Press, 1964).
Při provedeném srovnávacím testu byly srovnány sloučeniny z příkladu 4 a 5 předmětné přihlášky s odpovídajícími sloučeninami zEP-A-278 453, které mají stejné substituenty vždy jednoduše v poloze 2 a 4. Ve srovnávacích pokusech se měřila rychlost (poločas rozpadu 11/2) zachycování sloučenin v játrech. Čím větší je poločas tohoto transportu, tím delší je časové období, ve kterém mohou být sloučeniny k dispozici v játrech pro inhibici prolynhydroxylázy. Překvapivě vykázaly sloučeniny podle předloženého vynálezu o 62 %, popřípadě o 163 % vyšší poločas rozpadu než sloučeniny podle cit. dokumentu. Toto je třeba hodnotit obzvláště pozitivně.
Pro tyto farmakologické vlastnosti jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k léčení poruch látkové výměny kolagenu a kolagenu podobných látek, popřípadě k léčení poruch biosyntézy Clq.
-5CZ 282298 B6
Vynález se proto dále týká použití sloučenin vzorce I podle vynálezu, jakož i jejich fyziologicky snášenlivých solí, pro léčení výše zmíněných poruch látkové výměny.
Sloučeniny podle vy nálezu se mohou používat jako léky buď samotné, nebo smíšeny s fyzio5 logicky snášenlivými pomocnými látkami nebo nosiči. K. tomuto účelu se mohou podávat buď orálně v dávkách od 0,01 do 25,0 mg.kgÝden'1, výhodně v dávkách 0,01 až 5,0 mg.kgÝden'1, nebo parenterálně v dávkách 0,001 až 5 mg.kgÝden'1, výhodně v dávkách 0,001 až 2,5 mg.kg' ‘.den’1, zejména pak 0,005 až 1,0 mg.kg'1.den'1. V těžkých případech je dávky možno i zvýšit.
ίο V mnoha případech dostačují však i nižší dávky. Tyto údaje se vztahují na dospělou osobu o hmotnosti přibližně 75 kg.
Vynález se dále týká použití sloučenin podle vynálezu při výrobě léků, kterých se používá k léčení a profylaxi výše uvedených poruch látkové výměny.
Dalším předmětem vynálezu jsou léky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu a/nebo její fyziologicky snášenlivé soli.
Tyto léky se připravují o sobě známými, odborníkům běžnými postupy. Jako léčivo se farmaceu20 ticky účinné sloučeniny podle vynálezu (= účinná látka) podávají buď jako taková nebo výhodně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami nebo nosiči v podobě tablet, dražé, tobolek, čípků, emulzí, suspenzí nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky činí až 95 %, výhodně je v rozmezí od 10 do 75 %.
Výhodnými pomocnými látkami, popřípadě nosiči pro požadovanou lékovou formu, jsou například kromě rozpouštědel, gelotvomých látek, základních látek pro čípky, pomocných látek při výrobě tablet a jiných nosičů účinné složky též antioxidanty, dispergační prostředky, emulgátory, antipěnová činidla, chuťové látky, konzervační přísady, pomocná rozpouštědla nebo barviva.
Účinné látky se mohou aplikovat orálně, parenterálně nebo rektálně.
Účinné sloučeniny se smísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní rozpouštědla, a obvy klými postupy se ze vzniklé směsi vyrobí vhodné aplikační lékové formy, 35 jako jsou tablety, dražé, vkládací tobolky, vodně-alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné či olejové roztoky. Jako inertních nosičů lze použít například arabské gumy, oxidu hořečnatého, uhličitanu hořečnatého, fosforečnanu draselného, mléčného cukru, glukózy nebo škrobu, zejména kukuřičného škrobu.
Přitom se příprava těchto lékových forem může dít jak přes suchý, tak i přes vlhký granulát. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo rybí tuk.
K subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny převedou do roztoku, suspenze 45 nebo emulze, popřípadě s látkami vhodnými pro tento účel, jako jsou pomocná rozpouštědla přicházejí v úvahu například fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol. glycerol, kromě toho i roztoky cukrů, jako roztok glukózy nebo manittolu, nebo i směsi různých uvedených rozpouštědel.
Vynález je blíže objasněn níže uvedenými příklady provedení.
-6CZ 282298 B6
Příklady provedení vynálezu
Obecný předpis přípravy sloučenin podle vynálezu:
mmol 4-amid-2-methylesteru kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové obecného vzorce IV se rozpustí ve 30 ml nasyceného methanolového roztoku amoniaku a vzniklý roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří a zbytek se rozmíchá s diisopropyletherem a odsaje.
Příklad 1
4-Ethylamid-2-amid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové, teplota tání: 197 °C.
Příklad 2
4-N-morfolinamid-2-amid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové, teplota tání: 128 °C.
Příklad 3
4-Diethylamid-2-amid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové, olej, MS = 222 (Μ + H); molekulová hmotnost 221 pro C11H15N3O2
Příklad 4
4-(2-methoxypropyl)-amid-2-amid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové, teplota tání: 116 až 120 °C.
Příklad 5
4-(3-methoxypropyl)-amid-2-amid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové, teplota tání: 149 °C.
Příklad 6
4-(3-hydroxypropyl)-amid-2-amid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové, teplota tání: 154 až 156 °C.
Příklad 7
4-(alanyl)-amid-2-amid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové, teplota tání: 124 až 125 °C.
Příklad 8
4-(0-benzylalanyl)-amid-2-amid kyseliny pyridin-2,4-dikarboxylové, teplota tání: 138 až 140 °C.
Průmyslová využitelnost
Smíšené diamidy kyseliny pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylové jsou použitelné jako léčivo k inhibování prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy, jako fibrosupresiva a imunosupresiva, nebo k ovlivňování látkové výměny kolagenu nebo látek podobných kolagenu, popřípadě biosyntézy Clq.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.Diamidy kyseliny pyridin-2,4- a 2,5-dikarboxylové obecného vzorce I kdeR1R2 znamená Ci-C12-alkyl, který je nesubstituovaný nebo jednou substituovaný hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, znamená vodík, nebo má významy definované pro R1, nebo zbytky R1 a R2 společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří zbytek vzorce-N X \_7 kdeX znamená O, CH2 nebo N-R3, přičemž R3 znamená vodík nebo methyl, jakož i jejich fyziologicky snášenlivé soli.
- 2. Způsob přípravy diamidů obecného vzorce I, kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV-8CZ 282298 B6 (IV), kde R1 a R2 maj í vý še uvedený význam, reakcí s amoniakem NH3 převede ve sloučeninu obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede ve své fyziologicky snášenlivé soli.
- 3. Diamidy podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
- 4. Diamidy podle nároku 1 pro použití k inhibici prolinhydroxylázy a lysinhydroxylázy.
- 5. Diamidy podle nároku 1 pro použití jako fíbrosupresiva a imunosupresiva.
- 6. Diamidy obecného vzorce I podle nároku 1 pro ovlivňování látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě pro ovlivňování biosyntézy Clq.
- 7. Diamidy obecného vzorce I podle nároku 1 pro léčení poruch látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě biosyntézy Clq.
- 8. Farmaceutický prostředek k ovlivňování látkové výměny kolagenu a látek podobných kolagenu, popřípadě pro ovlivňování biosyntézy Clq vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje diamid obecného vzorce I spolu s vhodnými farmaceutickými nosiči.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4108824 | 1991-03-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS80392A3 CS80392A3 (en) | 1992-10-14 |
| CZ282298B6 true CZ282298B6 (cs) | 1997-06-11 |
Family
ID=6427597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS92803A CZ282298B6 (cs) | 1991-03-18 | 1992-03-17 | Smíšené diamidy kyselin pyridin-2,4- a -2,5 -dikarboxylových, způsob jijich přípravy, jejich použití jakož i léčiva na bázi těchto sloučenin |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0504799B1 (cs) |
| JP (1) | JP3121428B2 (cs) |
| KR (1) | KR100243959B1 (cs) |
| AT (1) | ATE154929T1 (cs) |
| AU (1) | AU645668B2 (cs) |
| CA (1) | CA2063177A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282298B6 (cs) |
| DE (1) | DE59208651D1 (cs) |
| DK (1) | DK0504799T3 (cs) |
| ES (1) | ES2104758T3 (cs) |
| FI (1) | FI101701B (cs) |
| GR (1) | GR3024309T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940835A2 (cs) |
| HU (1) | HU217809B (cs) |
| IE (1) | IE920843A1 (cs) |
| IL (1) | IL101257A (cs) |
| MX (1) | MX9201156A (cs) |
| NO (1) | NO178859C (cs) |
| NZ (1) | NZ241968A (cs) |
| TW (1) | TW199147B (cs) |
| YU (1) | YU48156B (cs) |
| ZA (1) | ZA921945B (cs) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| ATE113036T1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-11-15 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n- bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4- dicarbonsäurediamiden. |
| DE3924093A1 (de) * | 1989-07-20 | 1991-02-07 | Hoechst Ag | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3928144A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Hoechst Ag | Zyklische pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE3938805A1 (de) * | 1989-11-23 | 1991-05-29 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4030999A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-09 | Hoechst Ag | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
-
1991
- 1991-09-20 TW TW080107458A patent/TW199147B/zh active
-
1992
- 1992-03-12 YU YU24692A patent/YU48156B/sh unknown
- 1992-03-16 NZ NZ241968A patent/NZ241968A/en unknown
- 1992-03-16 IL IL101257A patent/IL101257A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-16 FI FI921119A patent/FI101701B/fi active
- 1992-03-16 IE IE084392A patent/IE920843A1/en unknown
- 1992-03-17 ES ES92104584T patent/ES2104758T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-17 AU AU12967/92A patent/AU645668B2/en not_active Ceased
- 1992-03-17 NO NO921025A patent/NO178859C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-17 HU HU9200891A patent/HU217809B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-03-17 AT AT92104584T patent/ATE154929T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-17 ZA ZA921945A patent/ZA921945B/xx unknown
- 1992-03-17 DK DK92104584.5T patent/DK0504799T3/da active
- 1992-03-17 JP JP04060053A patent/JP3121428B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-17 KR KR1019920004320A patent/KR100243959B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-17 CZ CS92803A patent/CZ282298B6/cs unknown
- 1992-03-17 CA CA002063177A patent/CA2063177A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-17 DE DE59208651T patent/DE59208651D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-17 EP EP92104584A patent/EP0504799B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-17 MX MX9201156A patent/MX9201156A/es unknown
-
1994
- 1994-10-26 HR HRP-246/92A patent/HRP940835A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-07-30 GR GR970401958T patent/GR3024309T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5260323A (en) | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use | |
| US5130317A (en) | Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds | |
| US5037839A (en) | Pyridine-2,4-and -2,5-dicarboxylic acid amides and medicaments based on these compounds | |
| CZ287768B6 (en) | Amides of sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| US5519038A (en) | N,N'-bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamines | |
| AU636990B2 (en) | 2,4- and 2,5-substituted pyridine-n-oxides, processes for their preparation and their use | |
| EP1455790B1 (de) | Verwendung von pyridin-2,4-dicarbons urediamiden und pyrimid in-4,6-dicarbons urediamiden zur selektiven inhibierung von kollagenasen | |
| DK168008B1 (da) | Pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem | |
| AU614074B2 (en) | Substituted pyridine-2,4-dicarboxylic acid derivatives, processes for their preparation, the use thereof and medicaments based on these compounds | |
| IE913435A1 (en) | 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals | |
| CZ282298B6 (cs) | Smíšené diamidy kyselin pyridin-2,4- a -2,5 -dikarboxylových, způsob jijich přípravy, jejich použití jakož i léčiva na bázi těchto sloučenin | |
| US5240921A (en) | Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use | |
| US3987175A (en) | Derivatives of phenoxy isobutyric acid having hypolipemizing and hypocholesterolemizing action | |
| US5153208A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use | |
| AU637848B2 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| US5512586A (en) | Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides | |
| US5364873A (en) | Pyridine-2,4- and dicarboxylic acid derivatives, the use thereof and pharmaceutical composition based on these compounds | |
| JPH072777A (ja) | ４−または５−置換ピリジン−２−カルボン酸、その製造方法および医薬としてのその使用 | |
| US5614537A (en) | 2,4-and 2,5-bistetrazolylpyridines, a process for the preparation thereof and the use thereof as pharmaceuticals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic |