JPH04247070A - ４−又は５−置換ピリジン−２−カルボン酸、その製造方法及び医薬としてのその使用 - Google Patents

４−又は５−置換ピリジン−２−カルボン酸、その製造方法及び医薬としてのその使用

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JPH04247070A
JPH04247070A JP3250719A JP25071991A JPH04247070A JP H04247070 A JPH04247070 A JP H04247070A JP 3250719 A JP3250719 A JP 3250719A JP 25071991 A JP25071991 A JP 25071991A JP H04247070 A JPH04247070 A JP H04247070A
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エケハルト・バーダー
Martin Dr Bickel
マルテイン・ビツケル
Volkmar Guenzler-Pukall
フオルクマル・ギユンツラー−プカル
Manfred Dr Volz
マンフレート・フオルツ
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】酵素プロリンヒドロキシラーゼとリジンヒ
ドロキシラーゼを阻害する化合物はコラーゲン特異的ヒ
ドロキシル化反応に影響を与えることによりコラーゲン
生合成を極めて選択的に阻害する。その過程において、
タンパク結合プロリン又はリジンはそれぞれ酵素プロリ
ンヒドロキシラーゼ又はリジンヒドロキシラーゼにより
ヒドロキシル化される。この反応が酵素により抑制され
ると生成するコラーゲン分子は機能することができず、
ヒドロキシル化が不十分で、細胞によりほんの少量が細
胞外腔に放出されるにすぎない。その上ヒドロキシル化
の不十分なコラーゲンはコラーゲンマトリックスに組み
込まれることができず、タンパク分解により極めて容易
に崩壊される。これらの影響の結果は細胞外腔に沈着す
るコラーゲン量の全体の減少につながる。
【０００２】プロリンヒドロキシラーゼの既知の阻害剤
例えばα，α′−ジピリジルによる阻害はマクロファー
ジによるＣｌｑ生合成の阻害につながることが知られて
いる（Ｗ．　Ｍｕｅｌｌｅｒ等、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．
（１９７８年）、９０巻、２１８ページ；Ｉｍｍｕｎｏ
ｂｉｏｌｏｇｙ（１９７８年）、１５５巻、４７ページ
）。この結果補体活性化の古典的径路が作動不能になる
。従って、プロリンヒドロキシラーゼの阻害剤は免疫抑
制剤例えば免疫複合体疾患におけるそれとして作用する
。
【０００３】酵素プロリンヒドロキシラーゼはピリジン
−２，４−及び−２，５−ジカルボン酸により有効に阻
害し得ることが知られている（Ｋ．　Ｍａｊａｍａａ等
、Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４年）、
１３８巻、２３９〜２４５ページ）。しかしながら、細
胞培養においてはこれらの化合物は極めて高い濃度にお
いてのみ有効な阻害剤である（Ｔｓｃｈａｎｋ，　Ｇ．
等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｊ．（１９８７年）、２４８巻
、６２５〜６３３ページ）。
【０００４】ＤＥ−Ａ　３４　３２　０９４はエステル
アルキル部分に１〜６個の炭素原子を持つピリジン−２
，４−及び−２，５−ジカルボン酸ジエステルをプロリ
ンヒドロキシラーゼ及びリジンヒドロキシラーゼを阻害
する医薬として記述している。
【０００５】しかしながら、これらの低級アルキル化ジ
エステルは体内で速やかに酸に分解され、細胞内のそれ
らの作用部位に十分高い濃度で到達せず、従って医薬と
して可能な投与に対する適合性は比較的少ないという欠
点を有する。
【０００６】ＤＥ−Ａ　３７　０３　９５９、ＤＥ−Ａ
　３７　０３　９６２及びＤＥ−Ａ　３７０３　９６３
は動物モデルにおけるコラーゲン生合成の有効な阻害剤
であるピリジン−２，４−及び−２，５−ジカルボン酸
の比較的高度にアルキル化されたジエステルとジアミド
の一般的形態のエステル／アミド混合物を記述している
。特にＤＥ−Ａ　３７　０３　９５９はＮ，Ｎ′−ビス
（２−メトキシエチル）ピリジン−２，４−ジカルボキ
サミド、及びＮ，Ｎ′−ビス（３−イソプロポキシプロ
ピル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミドの合成を記
述している。
【０００７】ドイツ特許Ｐ　３８　２６　４７１．４と
Ｐ　３８　２８　１４０．６とＮ，Ｎ′−ビス（２−メ
トキシエチル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミドの
改良された製造方法を記述している。
【０００８】ドイツ特許Ｐ　３９　２４　０９３．２は
新規なＮ，Ｎ′−ビス（アルコキシアルキル）ピリジン
−２，４−ジカルボキサミドを提言している。
【０００９】ドイツ特許Ｐ　４０　０１　００２．３は
プロリンヒドロキシラーゼとリジンヒドロキシラーゼと
を阻害する医薬を製造するためのピリジン−２，４−と
−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）ア
ミドの使用を記述している。
【００１０】ピリジン−２，４−及び−２，５−ジカル
ボキサミド（Ｈｉｒａｋａｔａ等、Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．
　Ｓｏｃ．　Ｊａｐａｎ（１９５７年）、７７巻、２１
９ページ及びＨａｅｒｉｎｇ等、Ｈｅｌｖ．（１９５４
年）、３７巻、１４７、１５３ページ）、並びにピリジ
ン−２，４−及び−２，５−ジカルボヒドラジド（Ｉｔ
ａｉ等、Ｂｌ．　Ｎａｔｉｏｎ．　Ｈｙｇ．　Ｌａｂｏ
ｒ．　Ｔｏｋｙｏ（１９５６年）、７４巻、１１５、１
１７ページ及び　Ｓｈｉｎｏｈａｒａ等、Ｃｈｅｍ．　
Ｈｉｇｈ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ　Ｊａｐａｎ（１９５８年
）、１５巻、８３９ページ）は結核用剤として既に開示
されている。
【００１１】ＪＰ５３／２８１７５（７８／２８１７５
）は血管拡張作用を持つ物質としてＮ，Ｎ′−ビス（２
−ニトロキシエチル）ピリジン−２，４−及び−２，５
−ジカルボキサミドを記述している。
【００１２】ドイツ特許Ｐ　　　　（ＨＯＥ　９０／Ｆ
　１９２）はプロリンヒドロキシラーゼ及びリジンヒド
ロキシラーゼを阻害する医薬を製造するため２，４−及
び２，５−置換ピリジンＮ−オキシドの使用を記述して
いる。
【００１３】驚くべきことに、下に示す式Ｉの４−及び
５−置換ピリジン−２−カルボン酸及びその生理的に許
容される塩は動物モデルにおいてリジンヒドロキシラー
ゼとプロリンヒドロキシラーゼとを有効に阻害すること
を見出した。
【００１４】従って本発明は式Ｉ
【化５】
【００１５】〔式中、Ｒ１とＲ２は互いに独立して水素
、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル
、Ｃ２〜Ｃ１２−アルキニル、非ベンゾ縮合又はベンゾ
縮合Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、アリール又はヘテロ
アリールである（Ｒ１とＲ２について述べた基は置換さ
れていないか又は１個又はそれより多い同じか又は異な
る基Ｒ３で置換されており、この場合Ｒ３はハロゲン、
ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ニトロキシ、アミノ、
カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−
アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は−ジ
アルキルアミノ、インドリル又はフェニルであり、この
場合インドリルとフェニル基は置換されていないか又は
ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ
４−アルコキシにより１回、２回又は３回置換されてお
り、多重置換の場合置換基は同じか又は異なる）、又は
Ｒ１が水素の場合、Ｒ２は基−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であ
る（Ｒ４とＲ５は同じか又は異なり、そして水素、Ｃ１
〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルカルボニル又
はフェニルである）か、又は
【００１６】Ｒ１が水素の
場合、Ｒ２はＮ末端を介して結合するα−アミノ酸、α
−アミノ酸アルキルエステル、α−アミノアミド、α−
アミノアルキル又はジアルキルアミドの残基である（こ
こで、前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、場
合によりフェニルでモノ置換されており、Ｃ３−及びＣ
４−アルキル基は枝分かれすることもできる）、又は
【００１７】Ｒ１が水素の場合、Ｒ２はＮ末端を介して
結合するジ又はトリペプチドの残基である（ここで「残
基」は各々の場合Ｎ末端を欠く特定のα−アミノ酸及び
その誘導体又はジ又はトリペプチドを意味する）、及び
Ｒ１はＲ２の意味を有する（基Ｒ１とＲ２は同じか又は
異なる）か、又はＲ１とＲ２はそれらが結合している窒
素原子と一緒に式ＩＩ
【００１８】
【化６】 の基であり、式中、ｎは１〜３であり、及びＡはＯ、Ｓ
、ＣＨ２又は−Ｎ（Ｒ６）−である（Ｒ６は水素、フェ
ニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル
又はＣ２〜Ｃ６−アルキニルである（これらの基は置換
されていないか又はフェニルで置換されており、前記フ
ェニルは置換されていないか又はハロゲン、ニトロ、シ
アノ、カルボキシル、ヒドロキシル、メチル、エチル、
メトキシ、エトキシ及びトリフルオロメチルから選ばれ
る１つ又はそれより多い同じか又は異なる置換基で１回
又はそれより多数回置換されている）か、又は−Ｎ（Ｒ
７）２（Ｒ７は水素又はＣ１〜Ｃ３−アルキルである）
か、又は−ＣＯＯＲ７か、又は−ＣＯＮ（Ｒ８）２又は
−ＣＯＮＨＲ９である（Ｒ８はＲ７の意味を有するか、
又は（Ｒ８）２はＣ４〜Ｃ６−アルキレン鎖であってそ
の中の窒素原子に隣接しない０又は１個のＣＨ２基はＯ
、Ｓ又はＮ−Ｒ７で置換されるか、又はＲ９はＣ１〜Ｃ
４−アルコキシカルボニル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアル
キルである））である〕を有する化合物及びピリジン−
４−及び−５−カルボキサミド−２−カルボン酸を除く
生理的に許容される塩に関する。
【００１９】特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１とＲ２
は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜
Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ５〜Ｃ
７−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであ
る（Ｒ１とＲ２について述べたこれらの基は置換されて
いないか又は１個又は２個の同じか又は異なる基Ｒ３で
置換されており、この場合Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシ
ル、シアノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アル
コキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ
４−アルキル又は−ジアルキルアミノ、又はフェニルで
あり、ここで、フェニル基は置換されていないか又はハ
ロゲン、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル又はＣ１〜Ｃ２−アルコ
キシにより１回置換されている）か、又はＲ１が水素の
場合、Ｒ２は基−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である（Ｒ４とＲ
５は同じか又は異なり、そして水素、Ｃ１〜Ｃ３−アル
キルである）か、又は
【００２０】Ｒ１が水素の場合、
Ｒ２はＮ末端を介して結合するα−アミノ酸、α−アミ
ノ酸アルキルエステルの残基である（ここで、前記アル
キル基は１〜３個の炭素原子を有し、場合によりフェニ
ルでモノ置換されており、Ｃ３−アルキル基は枝分かれ
することもできる）、及びＲ１はＲ２の意味を有する（
基Ｒ１とＲ２は同じか又は異なる）か、又はＲ１とＲ２
はそれらが結合している窒素原子と一緒に式ＩＩ
【００２１】
【化７】 の基である、但し式中、ｎは１〜３であり、そしてＡは
Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又は−Ｎ（Ｒ６）−である（Ｒ６は水素
、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、この場合こ
れらの基は置換されていないか又はＣ１〜Ｃ４−アルコ
キシカルボニル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルで置換
されている）化合物及びピリジン−４−及び５−カルボ
キサミド−２−カルボン酸を除く生理的に許容される塩
である。
【００２２】とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１と
Ｒ２は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル特に
Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ６−シクロアルキル、フェニ
ル又はピリジンである（Ｒ１とＲ２について述べたこれ
らの基は置換されていないか又は１個又は２個の基Ｒ３
で置換されており、この場合Ｒ３はヒドロキシル、アミ
ノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ特にメトキ
シ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、又はフェニル
であり、ここで、フェニル基は置換されていないか又は
メチル又はメトキシにより１回置換されている）、及び
Ｒ１はＲ２の意味を有する（基Ｒ１とＲ２は同じか又は
異なる）か、又はＲ１とＲ２はそれらが結合している窒
素原子と一緒に式ＩＩ
【００２３】
【化８】 の基である、但し式中、ｎは２であり、そしてＡはＯ又
はＣＨ２である化合物及びピリジン−４−及び５−カル
ボキサミド−２−カルボン酸を除く生理的に許容される
塩である。
【００２４】このような化合物ピリジン−４−及び−５
−カルボキサミド−２−カルボン酸はそれ自身　Ｔｈｕ
ｍｓ．　Ｌ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｅｌｇ．（１９
６９年）、２４巻（１−２号）、３〜２１ページ及び　
Ｄｅｌａｒｇｅ，　Ｊ．，　Ｐｈａｒｍ．　Ａｃｔａ　
Ｈｅｌｖ．（１９６９年）、４４巻（１０号）、６３７
〜４３ページに既に記述されている。
【００２５】ハロゲンは弗素、塩素、臭素及びヨウ素を
意味し、アリール又はフェニル及びナフチルを意味し、
そしてヘテロアリールは１個、２個又は３個の窒素及び
／又は酸素及び／又は硫黄原子を有する５員及び６員の
芳香族環を意味し、これらは場合によりベンゾ縮合させ
ることもでき、このヘテロアリール基は特にピリジル、
ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、１，３，５−トリ
アジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、チエニル、オキサゾリル及びチ
アゾリル基、並びに場合によりそれらにベンゾ縮合した
化合物である。
【００２６】「１回より多く置換された」とはここでは
少なくとも２回そして最大限アルキル基に存在するすべ
ての水素原子が前記置換基により置換されることを意味
する。この点についてメチル又はメチレン基１個当たり
１個の置換基が好ましい。
【００２７】多重置換の場合、置換基は互いに独立して
いることもできる。
【００２８】本発明はプロリンヒドロキシラーゼとリジ
ンヒドロキシラーゼとを阻害する医薬を製造するための
式Ｉの化合物及び生理的に許容される塩（ピリジン−４
−及び−５−カルボキサミド−２−カルボン酸を含む）
の使用にも関する。
【００２９】最後に、本発明は式Ｉの化合物（ピリジン
−４−及び−５−カルボキサミド−２−カルボン酸を含
む）の医薬としての使用に関する。
【００３０】本発明は特に式Ｉの化合物（ピリジン−４
−及び−５−カルボキサミド−２−カルボン酸を含む）
について繊維抑制剤及び免疫抑制剤としての使用並びに
プロリンヒドロキシラーゼとリジンヒドロキシラーゼの
阻害及びコラーゲンとコラーゲン様物質の代謝及びＣｌ
ｑの生合成に影響を与えることに関する。
【００３１】２個より多い炭素原子を有するすべての前
記アルキル基は直鎖又は枝分かれした鎖であることがで
きる。
【００３２】本発明は式Ｉの化合物（ピリジン−４−又
は−５−カルボキサミド−２−カルボン酸を含む）の製
造方法にも関連する。
【００３３】本発明の方法はこの後にピリジン−２，４
−ジカルボン酸を例として示す。２，５−置換を有する
本発明の化合物の方法も同様の方法で行われる。
【００３４】
【化９】
【００３５】工程１において、ピリジン−２，４−ジカ
ルボン酸（購入可能）をそのジカルボニルジハライド好
ましくはジクロライドに変換し、場合により置換された
ベンジルアルコールと反応させてジベンジルピリジン−
２，４−ジカルボキシレートを生成する。
【００３６】工程２において、ジエステルを例えば　Ｄ
ｅｌａｒｇｅ，　Ｊ．，　Ｐｈａｒｍａ．　Ａｃｔａ　
Ｈｅｌｖ．（１９６９年）、４４巻（１０号）、６３７
ページに記述された銅触媒の存在下で２位を選択的に加
水分解する。
【００３７】２位の遊離酸官能基は次の工程３において
相当する酸クロライドに変換し、そしてアルコール例え
ばメチル又はエチルアルコールを使用して相当する２−
カルボキシリックエステルに変換する。
【００３８】残存する４位のベンジル保護基を工程４で
水素化分解により除去し（例えばＨ２／Ｐｄ使用、Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ：Ｖｏｌ．　ＩＶ／１ｃ（１９８０
），ｐｐ．３８１−８２）、そして４位の遊離酸をその
酸クロライドに変換する。
【００３９】ここで酸クロライドをＲ１とＲ２が式Ｉの
化合物における意味を有する式ＩＩＩのアミンを使用し
て混合されたピリジン−４−カルボキサミド−２−カル
ボキシリックエステルに変換する。
【００４０】最後（工程６）に、２−カルボキシリック
エステルを最初にアルコール性アルカリ（例えばエタノ
ール中水酸化ナトリウム溶液）を用いて２−カルボン酸
の塩に変換し、次いで鉱酸（例えば塩酸）により本発明
の式Ｉ′の化合物に変換することができる。
【００４１】４位が置換されている化合物について反応
工程図により説明した方法は５位が置換されている対応
する化合物にも適用される。
【００４２】式Ｉの化合物（ピリジン−４−及び−５−
カルボキサミド−２−カルボン酸を含む）は価値のある
薬理学的性質を持ち、特にプロリンヒドロキシラーゼと
リジンヒドロキシラーゼの阻害剤として繊維抑制剤及び
免疫抑制剤としての活性を示す。
【００４３】フィブロゲナーゼ（ｆｉｂｒｏｇｅｎａｓ
ｅ）活性は血清中のＩＩＩ型コラーゲンのＮ−末端プロ
ペプチド又はＩＶ型コラーゲン（７ｓコラーゲン又はＩ
Ｖ型コラーゲンＮＣ１）のＮ又はＣ末端架橋領域を放射
免疫学的測定法により求めることができる。
【００４４】この目的のため、ａ）未処置ラット（対照
）、ｂ）四塩化炭素投与ラット（ＣＣｌ４対照）、ｃ）
最初ＣＣｌ４次いで本発明の化合物を投与したラットの
肝臓のヒドロキシプロリン、プロコラーゲンＩＩＩペプ
チド、７ｓコラーゲン及びＩＶ型コラーゲンＮＣ１の濃
度を測定した。この試験方法は　Ｒｏｕｉｌｌｅｒ，　
Ｃにより「肝臓の実験的毒性損傷（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌ　ｔｏｘｉｃ　ｉｎｊｕｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｌ
ｉｖｅｒ）」（Ｃ．　Ｒｏｕｉｌｌｅｒ、「肝臓（Ｔｈ
ｅ　Ｌｉｖｅｒ）、第２巻」（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒ
ｅｓｓ、１９６４年）、３３５〜４７６ページ）に記述
されている。
【００４５】式Ｉの化合物（ピリジン−４−及び−５−
カルボキサミド−２−カルボン酸を含む）は適当な場合
許容される製剤用賦形剤と共にそれらを含む製剤製品の
形態で薬として使用することができる。この化合物は薬
として、例えば腸内、経皮又は非経口投与に適した製剤
用の有機又は無機賦形剤、例えば水、アラビアゴム、ゼ
ラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリンなど
と混合したこれらの化合物を含む製剤製品の形態で使用
することができる。
【００４６】それらはこの目的のため経口的に０．０１
〜２５．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜５．
０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、又は非経口的に０．００１
〜５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１〜２．５ｍ
ｇ／ｋｇ／日、特に０．００５〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日
の用量で投与することができる。重篤の場合、投薬を増
加させることも可能である。 しかしながら多くの場合より少ない量でも十分である。 これらのデータは体重約７５ｋｇの成人に関するもので
ある。
【００４７】本発明はまた前記生合成の障害の治療およ
び予防に用いられる製剤を製造するための本発明の化合
物の使用を包含する。
【００４８】本発明は更に本発明の式Ｉの１種又はそれ
より多い化合物及び／又はそれらの生理的に許容される
塩（ピリジン−４−及び−５−カルボキサミド−２−カ
ルボン酸を含む）を含む製剤に関する。
【００４９】製剤はそれ自体知られており、当業者によ
く知られている方法で製造される。製剤としては、本発
明の薬理学的活性化合物（活性物質）はそれ自体で又は
好ましくは適当な製剤用佐剤又は賦形剤と組み合わせて
錠剤、コーチング錠、カプセル、坐薬、エマルジョン、
懸濁液又は溶液の形体で使用され、後者の場合活性物質
の含量は９５％までであり、１０〜７５％が有利である
。
【００５０】所要の製剤処方に適した補助物質と賦形剤
は、例えば溶媒の外に、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠剤用
佐剤及び他の活性物質賦形剤の外に抗酸化剤、分散剤、
乳化剤、抑泡剤、香味料、防腐剤、可溶化剤又は着色料
である。
【００５１】活性物質は経口的、非経口的に又は直腸内
に投与することができる。
【００５２】活性化合物をこれに適した添加剤例えば賦
形剤、安定化剤又は不活性希釈剤と混合し、そして通常
の方法により適当な投与形体例えば錠剤、コーチング錠
、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性又は油性
懸濁液、又は水性又は油性溶液に変換する。
【００５３】使用することができる不活性賦形剤の例は
アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カ
リウム、乳糖、グルコース又は澱粉、特にコーンスター
チである。製造は乾燥又は湿潤顆粒のいずれかの形で行
うことができる。適当な油性賦形剤又は溶媒の例は植物
又は動物油例えばヒマワリ油又は魚肝油である。
【００５４】皮下又は静脈内投与のためには、活性化合
物を必要によりこの目的に必要な物質例えば可溶化剤、
乳化剤又は他の佐剤と共に溶液、懸濁液又はエマルジョ
ンに変換する。適当な溶媒の例は生理食塩水又はアルコ
ール例えばエタノール、プロパノール、グリセロール並
びに糖溶液例えばグルコース又はマンニトール溶液、又
は前述の種々な溶媒の混合物である。
【００５５】本発明は以下に示す実施例により更に詳し
く説明する。
【００５６】実施例１ ジベンジルピリジン−２，４−ジカルボキシレート（工
程１） ３０ｇのピリジン−２，４−ジカルボン酸を３０ｍｌの
チオニルクロライドで酸クロライドに変換し、４３．８
ｇのベンジルアルコールと反応させる。生成物をジイソ
プロピルエーテルから再結晶化させる。 収量：４２．１ｇ　　　　融点：６３〜６５℃
【００５
７】実施例２ ピリジン−２，４−ジカルボン酸・４−ベンジルエステ
ル（工程２） 実施例１からのジベンジルピリジン−２，４−ジカルボ
キシレートの４０ｇを７００ｍｌのメタノール中２７．
８ｇの硝酸銅（ＩＩ）の懸濁液に添加する。混合物を還
流下で１時間沸騰させ、冷却後銅複合体を濾過して除く
。複合体をジオキサンに懸濁し、硫化水素を通過させる
。沈殿した硫化銅を濾別して、有機相を濃縮する。生成
物を石油エーテルと共に撹拌する。 収量：２５．３ｇ　　　　融点：１１３〜１１５℃
【０
０５８】実施例３ ４−ベンジル・２−メチルピリジン−２，４−ジカルボ
キシレート（工程３）３４ｇの実施例２からの化合物を
１リットルのテトラヒドロフランに導入する。混合物を
０℃に冷却し、この温度で２５０ｍｌのジアゾメタン溶
液をゆっくり滴加する。混合物を室温にし、１２時間撹
拌する。溶液を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフに付
す（シリカゲル、移動相酢酸エチル）。 収量：２６ｇ　　　　融点：５８℃
【００５９】実施例４ ピリジン−２，４−ジカルボン酸・２−メチルエステル
（工程４）２６ｇの実施例３からの化合物を室温で１リ
ットルのジオキサンに溶解する。５００ｍｇのパラジウ
ム／炭素（１０％）触媒を溶液に添加し、水素添加を大
気圧下で４時間行う。水素の取り込みが終わったら触媒
を吸引して濾別し、溶媒を除去する。 収量：１５．３ｇ　　　　融点：２４１〜２４３℃
【０
０６０】実施例５ａ ピリジン−２，４−ジカルボン酸・２−メチルエステル
・４−（２−メトキシエチル）アミド（工程５）１１ｇ
の実施例４からの化合物を実施例１と類似の方法により
４．８ｍｌのチオニルクロライドを用いて酸クロライド
に変換し、５．７ｍｌの２−エトキシエチルアミンと反
応させてアミドを得る。粗生成物をジイソプロピルエー
テルと共に磨砕し、吸引濾別する。 収量：９．５ｇ　　　　融点：７４〜７６℃
【００６１
】実施例５ｂ ピリジン−２，４−ジカルボン酸・２−メチルエステル
・４−（３−メトキシプロピル）アミド（工程５）実施
例５ａと類似の方法により３ｇの実施例４からの化合物
を１．２ｍｌのチオニルクロライドを用いて酸クロライ
ドに変換し、１．７ｍｌの３−メトキシプロピルアミン
と反応させてアミドを得る。粗生成物をクロマトグラフ
に付す（酢酸エチル／メタノール　１５：１）。 収量：２．６ｇ　　　　油状物
【００６２】実施例６ａ ピリジン−２，４−ジカルボン酸・４−（２−メトキシ
エチル）アミド（工程６） ２．３ｇの水酸化ナトリウム（ペレット）を室温で７０
ｍｌのエタノールに溶解する。３０ｍｌのエタノール中
９ｇの実施例５ａからの化合物の溶液をこの温度で滴加
する。４時間後混合物を蒸発乾燥し、残留物を少量の水
に取り、溶液を濃塩酸でゆっくり酸性にする。溶液を蒸
発させ、生成物を熱メタノールから再結晶化させる。 収量：８ｇ　　　　融点：１３０〜１３５℃
【００６３
】実施例６ｂ ピリジン−２，４−ジカルボン酸・４−（３−メトキシ
プロピル）アミド（工程６） 表題化合物を実施例６ａと類似の方法により３ｇの実施
例５ｂからのエステルから製造する。 収量：２．６ｇ　　　　融点：１１８〜１２２℃

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ１とＲ２は互いに独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１
    ２−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１
    ２−アルキニル、非ベンゾ縮合又はベンゾ縮合Ｃ５〜Ｃ
    ７−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであ
    る（Ｒ１とＲ２について述べた基は置換されていないか
    又は１つ又はそれより多い同じか又は異なる基Ｒ３で置
    換されており、この場合Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシル
    、シアノ、ニトロ、ニトロキシ、アミノ、カルボキシル
    、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカ
    ルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又は−ジアルキルアミ
    ノ、インドリル又はフェニルであり、この場合インドリ
    ルとフェニル基は置換されていないか又はハロゲン、ニ
    トロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキ
    シにより１回、２回又は３回置換されており、多重置換
    の場合置換基は同じか又は異なる）、又はＲ１が水素の
    場合、Ｒ２は基−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である（Ｒ４とＲ
    ５は同じか又は異なり、そして水素、Ｃ１〜Ｃ４−アル
    キル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルカルボニル又はフェニルで
    ある）、又はＲ１が水素の場合、Ｒ２はＮ末端を介して
    結合するα−アミノ酸、α−アミノ酸アルキルエステル
    、α−アミノアミド、α−アミノアルキル又はジアルキ
    ルアミドの残基である（前記アルキル基は１〜４個の炭
    素原子を持ち、場合によりフェニルでモノ置換されてお
    り、Ｃ３−及びＣ４−アルキル基は枝分かれすることも
    できる）、又はＲ１が水素の場合、Ｒ２はＮ末端を介し
    て結合するジ又はトリペプチドの残基である（ここで「
    残基」は各々の場合Ｎ末端を欠く特定のα−アミノ酸及
    びその誘導体又はジ又はトリペプチドを意味する）、及
    びＲ１はＲ２の意味を有する（基Ｒ１とＲ２は同じか又
    は異なる）か、又はＲ１とＲ２はそれらが結合している
    窒素原子と一緒に式ＩＩ 【化２】 の基であり、式中、ｎは１〜３であり、そしてＡはＯ、
    Ｓ、ＣＨ２又は−Ｎ（Ｒ６）−である（Ｒ６は水素、フ
    ェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニ
    ル又はＣ２〜Ｃ６−アルキニルである（これらの基は置
    換されていないか又はフェニルで置換されており、前記
    フェニルはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、
    ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ及
    びトリフルオロメチルから選ばれる１つ又はそれより多
    い同じか又は異なる置換基で１回又はそれより多数回置
    換されている）か、又は−Ｎ（Ｒ７）２（Ｒ７は水素又
    はＣ１〜Ｃ３−アルキルである）か、又は−ＣＯＯＲ７
    か、又は−ＣＯＮ（Ｒ８）２又は−ＣＯＮＨＲ９である
    （Ｒ８はＲ７の意味を有するか、又は（Ｒ８）２はＣ４
    〜Ｃ６−アルキレン鎖であってその中の窒素原子に隣接
    しない０又は１個のＣＨ２基はＯ、Ｓ又はＮ−Ｒ７で置
    換されるか、又はこの場合Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルコキ
    シカルボニル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルである）
    ）〕の４−又は５−置換ピリジン−２−カルボン酸及び
    ピリジン−４−及び−５−カルボキサミド−２−カルボ
    ン酸を除く生理的に許容される塩。
  2. 【請求項２】　　式（Ｉ）において、Ｒ１とＲ２は互い
    に独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−
    アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ５〜Ｃ７−シ
    クロアルキル、アリール又はヘテロアリールである（Ｒ
    １とＲ２について述べたこれらの基は置換されていない
    か又は１個又は２個の同じか又は異なる基Ｒ３で置換さ
    れており、この場合Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシル、シ
    アノ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ
    、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−ア
    ルキル又は−ジアルキルアミノ、又はフェニルであり、
    この場合フェニル基は置換されていないか又はハロゲン
    、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル又はＣ１〜Ｃ２−アルコキシに
    より１回置換されている）、又はＲ１が水素の場合、Ｒ
    ２は基−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）である（Ｒ４とＲ５は同じ
    か又は異なり、そして水素またはＣ１〜Ｃ３−アルキル
    である）か、又はＲ１が水素の場合、Ｒ２はＮ末端を介
    して結合するα−アミノ酸、α−アミノ酸アルキルエス
    テルの残基である（前記アルキル基は１〜３個の炭素原
    子を有し、場合によりフェニルでモノ置換されており、
    Ｃ３−アルキル基は枝分かれすることもできる）、そし
    てＲ１はＲ２の意味を有し、この場合基Ｒ１とＲ２は同
    じか又は異なるか、又はＲ１とＲ２はそれらが結合して
    いる窒素原子と一緒に式ＩＩ【化３】 の基である、但し式中、ｎは１〜３であり、そしてＡは
    Ｏ、ＣＨ２又は−Ｎ（Ｒ６）−である（Ｒ６は水素、フ
    ェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、この場合これら
    の基は置換されていないか又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ
    カルボニル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルで置換され
    ている）、請求項１記載の化合物及びピリジン−４−及
    び−５−カルボキサミド−２−カルボン酸を除く生理的
    に許容される塩。
  3. 【請求項３】　　式（Ｉ）において、Ｒ１とＲ２は互い
    に独立して水素、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、特にＣ１〜Ｃ
    ３−アルキル、Ｃ６−シクロアルキル、フェニル又はピ
    リジルである（Ｒ１とＲ２について述べたこれらの基は
    置換されていないか又は１個又は２個の同じ基Ｒ３で置
    換されており、この場合Ｒ３はヒドロキシル、アミノ、
    カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ特にメトキシ、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、又はフェニルであ
    り、この場合フェニル基は置換されていないか又はメチ
    ル又はメトキシにより１回置換されている）、そしてＲ
    １はＲ２の意味を有する（基Ｒ１とＲ２は同じか又は異
    なる）か、又はＲ１とＲ２はそれらが結合している窒素
    原子と一緒に式ＩＩ【化４】 の基である、但し式中、ｎは２であり、そしてＡはＯ又
    はＣＨ２である、請求項１記載の化合物及びピリジン−
    ４−及び−５−カルボキサミド−２−カルボン酸を除く
    生理的に許容される塩。
  4. 【請求項４】　　ピリジン−２，４−カルボン酸をその
    ジハライドに変換し、前記ジハライドをジベンジルエス
    テルに変換し、前記ジベンジルエステルを２位で選択的
    に加水分解し、その結果生成するモノベンジルエステル
    を遊離酸官能基で相当する酸クロライドに変換し、そし
    てベンジルアルコールではないアルコールで相当する２
    −カルボキシリックエステルに変換し、４位又は５位の
    ベンジル保護基を水素化分解により除去し、そして生成
    する４位又は５位の遊離酸を相当する酸クロライドに変
    換し、前記工程は前工程からの酸クロライドを式ＨＮＲ
    １Ｒ２（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１とＲ２は式Ｉで示したよ
    うな意味を有する）のアミンで混合されたピリジン−ジ
    カルボン酸４−又は５−アミド２−エステルに変換し、
    そして最後に前記２−カルボキシリックエステルを鉱酸
    で２位の遊離酸に変換することからなる式Ｉの４−又は
    ５−置換ピリジン−２−カルボン酸及びそれらの生理的
    に許容される塩（ピリジン−４−及び−５−カルボキサ
    ミド−２−カルボン酸を含む）の製造方法。
  5. 【請求項５】　　プロリンヒドロキシラーゼ及びリジン
    ヒドロキシラーゼを阻害するための請求項４記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】　　繊維抑制剤及び免疫抑制剤として使用
    するための請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】　　コラーゲン及びコラーゲン様物質の生
    合成並びにＣｌｑの生合成の障害の治療のための請求項
    ４記載の化合物及びその生理的に許容される塩を含有す
    る医薬。
  8. 【請求項８】　　請求項４記載の式Ｉの化合物及び／又
    は前記化合物の生理的に許容される塩を医薬に配合する
    ことからなるコラーゲン及びコラーゲン様物質の生合成
    並びにＣｌｑの生合成に影響を与えるための医薬の製造
    方法。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0617020A1 (en) * 1992-04-02 1994-09-28 Shudo, Koichi, Prof. Dr. Carboxylic acid derivatives having retinoic acid-like activity
DE4233124A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Hoechst Ag Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
BRPI0515489A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores de estearoil-coa desaturase
EP1799668A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
BRPI0515500A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados piridazina para inibição de estearoil-coa-desaturase
JP5043668B2 (ja) 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
US7919496B2 (en) 2004-09-20 2011-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
CN101208089A (zh) 2005-06-03 2008-06-25 泽农医药公司 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3703962A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703959A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
EP0353668B1 (de) * 1988-08-04 1994-10-19 Hoechst Aktiengesellschaft Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden

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