HUT59103A - 4- or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for their- and for medical preparations'production that contain the compound - Google Patents

4- or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for their- and for medical preparations'production that contain the compound Download PDF

Info

Publication number
HUT59103A
HUT59103A HU913119A HU311991A HUT59103A HU T59103 A HUT59103 A HU T59103A HU 913119 A HU913119 A HU 913119A HU 311991 A HU311991 A HU 311991A HU T59103 A HUT59103 A HU T59103A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
phenyl
unsubstituted
Prior art date
Application number
HU913119A
Other languages
English (en)
Other versions
HU913119D0 (en
Inventor
Ekkehard Baader
Martin Bickel
Volkmar Guenzler-Pukall
Manfred Volz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU913119D0 publication Critical patent/HU913119D0/hu
Publication of HUT59103A publication Critical patent/HUT59103A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya 4- vagy 5-szubsztituált piridin-2-karbonsavak és eljárás ezek, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A prolin- és lizin-hidroxiláz enzimeket gátló vegyületek a kollagén specifikus hidroxilezési reakciók befolyásolásával igen szelektíven gátolják a kollagén bioszintézisét. Az említett hidroxilezési reakcióban a fehérjéhez kapcsolódó prolint vagy lizint a prolin-, illetve lizin-hidroxiláz enzim hidroxilezi. Ha ezt a reakciót inhibitorok gátolják, akkor egy nem-funkcióképes, alul hidroxilezett kollagén molekula keletkezik, amely a sejtekből csak kis mennyiségben tud az extracelluláris térbe kijutni. Az alul hidroxilezett kollagén emellett nem épül be a kollagén mátrixba és proteolitikusan könnyen hasítható. Az említett hatások következtében csökken az extracellulárisan lerakodott kollagén ossz mennyisége.
Ismert, hogy a prolin-hidroxiláz ismert inhibitorokkal, igy α,α'-dipiridillel végzett gátlása a makrofágok Clq bioszintézisének gátlásához vezet (W. Müller és munkatársai: FEBS Lett. 90, 218 (1978); Imunobiology, 155, 47 (1978)). Ilymódon kiseik a komplementer aktiválás klasszikus útja. A prolin-hidroxiláz inhibitorai ezért immunszupressziv anyagként működnek, például immunkomplex betegségeknél.
Ismert továbbá, hogy a prolin-hidroxiláz enzim piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsavakkal hatékonyan gátolható (K. Majamaa és munkatársai: Eur. J. Biochem. 138 ,239-245 (1984)). Ezek a vegyületek azonban sejttenyészetben csak na • · · ·
- 3 gyón magas koncentrációban hatékonyak (Tschank G. és munkatársai: Biochem. J. 248, 625-633 (1987)).
A 34 32 094 számú NSZK-beli közrebocsátási irat észteralkilrészében 1-6 szénatomos piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-diésztereket ismertet, amelyek a prolin- és a lizin-hidroxiláz gátlásán keresztül gyógyszerként alkalmazhatók.
A fenti rövidszénláncu alkilcsoporttal alkilezett diészterek hátránya, hogy a szervezetben rövid időn belül a megfelelő savakká alakulnak át, és ezért a sejt megfelelő pontján nem érik el a kívánt koncentrációt. A gyakorlatban ezért gyógyszerként kevésbé alkalmazhatók.
A 37 03 959, a 37 03 962 és a 37 03 963 számú NSZK-beli közrebocsátási iratok általános formában a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsavak vegyes észter-amidját, hosszuszénláncu csoporttal alkilezett diészterét és diamidját ismertetik, amelyek állatmoIdeilekben hatékonyan gátolják a kollagén bioszintézisét· így például a 37 03 959 számú NSZK-beli irat leírja többek között az N,Ν'-bisz(2-metoxietil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamid és az Ν,Ν'-bisz(3-izopropoxipropil)-piridin-2 ,4-dikarbonsav-diamid szintézisét.
A 38 26 471 és 38 28 140 számú NSZK-beli közrebocsátási iratok javított eljárást javasolnak az N,Ν’-bisz(2-metoxietil) -piridin-2,4-dikarbonsav-diamid előállítására.
A 39 24 093 számú NSZK-beli közrebocsátási irat uj N,N'-bisz(alkoxialkil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamidokat ismertet .
A 40 01 002 számú NSZK-beli közrebocsátási irat a piri • ·
- 4 din-2,4- és -2,5—dikarbonsav-di(nitroxialkil)—amid alkalmazását ismerteti prolin- és lizin-hidroxiláz gátló hatású gyógyszerkészítmény előállítására.
Mind a piridn-2,4- és -2,5-dikarbonsav-diamidokról (Hirakata és munkatársai: J. Pharm. Soc. Japan 77, 219 (1957); Háring és munkatársai: Helv., 37, 147-153 (1954)), mind a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-dihidrazidról (Itai és munkatársai: Bl. nation hyg. Labor Tokyo, 74, 115-117 (1956); Shinohara és munkatársai: Chem. High Polymers Japan, 15, 839 (1958)) ismert, hogy tuberkulózis elleni szerként alkalmazhatók.
Az 53/28175 számú japán közrebocsátási irat N,N'-bisz(2-nitrooxietil)-piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-diamidokat ismertet, amelyek vazodilatációs hatással rendelkeznek.
A .... számú NSZK-beli közrebocsátási irat 2,4- és 2,5-szubsztituált piridin-N-oxidok alkalmazását ismerteti prolin- és lizin-hidroxilázt gátló gyógyszerkészítmény előállítására.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletü 4- vagy 5-szubsztituált piridin-2-karbonsavak és fiziológiailag alkalmazható sói hatékonyan gátolják állatmodellekben a lizin- és a prolin-hidroxiláz enzimet.
A találmány tárgya tehát (I) általános képletü vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sói, a képletben rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenil • ·
- 5 csoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, nem-benzoannellált vagy benzoanellált 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy heteroarilcsoport, ahol a fent megadott csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy egy vagy több azonos vagy különböző R3 szubsztituenssel szubsztituáltak, ahol
R3 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, nitroxicsoport, aminocsoport, karboxilesöpört, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkilaminocsoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, indolilcsoport vagy fenilcsoport, ahol az indolilcsoport vagy fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy, kettő, három halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáltak, vagy
R2 jelentése - ha R1 jelentése hidrogénatom - lehet
-NR4R5 általános képletű csoport, ahol
R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkilkarbonilcsoport vagy fenilcsoport; valamint N-terminuson kapcsolódó α-aminosav, a-aminosav-alkilészter, α-aminosavamid, a-aminosav-alkilvagy -dialkilamid, ahol az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak, és adott esetben fenilcsoporttal monoszubsztituálva vannak, és ahol a 3-4 szénatomos alkilcso• ·
- 6 port adott esetben elágazó lehet;
valamint N-terminuson kapcsolódó di- vagy tripeptid, és
R1 jelentése azonos az R2 jelentésében megadott csoportokkal, ahol R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, vagy R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (II) általános képletű csoportot képeznek, ahol n értéke 1-3,
A jelentése oxigénatom, kénatom, -CH2-, vagy -N(R6)képletü csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amelyek lehetnek szubsztituálatlanok, vagy fenilcsoporttal szubsztituáltak, ahol a fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, metilcsoporttal, etilcsoporttal, metoxicsoporttal, etoxicsoporttal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált, valamint -N(R7)2 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, valamint -COOR7, -CON(R8)2 vagy -CONHR6
általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése valamely R7 jelentésében megadott csoport, vagy 4-6 szénatomos alkilénlánc, ahol egy, a nitrogénatommal nem szomszédos -CH2~ csoport oxigénatommal, kénatommal vagy -NR7- csoporttal helyettesítve lehet, valamint 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol kivételt képeznek a piridin-2-karbonsav-4- és -5-karbonsavamid.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy heteroarilcsoport, ahol a fenti csoportok szubsztituálatlanok, vagy egy vagy két azonos vagy különböző R3 szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol
R3 jelentése halogénatom, hidroxilesöpört, cianocsoport, aminocsoport, karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkilaminocsoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkilaminocsoport vagy fenilcsoport, ahol a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy halogénatommal, 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet;
• ·
- 8 valamint - ha RÍ jelentése hidrogénatom - -Nr4r5 általános képletű csoport, ahol
R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
valamint N-terminuson kapcsolódó α-aminosav vagy a-aminosav-alkilészter, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos, és adott esetben fenilcsoporttal monoszubsztituálva lehet, vagy a 3 szénatomos alkilcsoport elágazó lehet, és
R1 jelentése valamely R2 jelentésében megadott csoport, ahol RÍ és R2 jelentése azonos vagy különböző, vagy R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (II) általános képletű csoportot képeznek, ahol n értéke 1-3,
A jelentése oxigénatom, -(¾- vagy -N(R6)- képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyek lehetnek szubsztituálatlanok vagy 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituáltak, ahol kivételt képeznek a piridin-2-karbonsav-4- és -5-karbonsavamid.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében
RÍ és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, • ·
- 9 1-5 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport, 6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy piridilcsoport, ahol a fenti csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy egy vagy két R3 szubsztituenssel szubsztituáltak, ahol
R3 jelentése hidroxilesöpört, aminocsoport, karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxiesoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport vagy fenilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal szubsztituált, és
R1 jelentése valamely R2 jelentésében megadott csoport, ahol R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, vagy R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (II) általános képletü csoportot képeznek, ahol n értéke 2,
A jelentése oxigénatom vagy -CH2- képletü csoport, ahol kivételt képeznek a piridin-2-karbonsav-4- és -5-karbonsavamid.
Az említett piridin-2-karbonsav-4- és -5-karbonsav-amidot Thums L.J.: Pharm. Béig. 24 (1-2), 3-21 (1969) és Delarge J.: Pharm. Acta Helv., 44 (10), 637-643 (1969) ismerteti.
A fenti értelmezésben a halogénatom előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, az arilcsoport előnyösen fenilcsoport vagy naftilcsoport, és a heteroarilcsoport előnyösen 5-6-tagu aromás csoport, amely heteroatomként egy, kettő • · « ·
- 10 vagy három nitrogénatomot és/vagy oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, és amely adott esetben benzoannellált lehet. Az előnyös heteroarilcsoportokra példaként említhető a piridilcsoport, piridazilcsoport, pirimidilcsoport, pirazilcsoport, 1,3,5-triazilcsoport, pirrolilcsoport, pirazolilcsoport, imidazolilcsoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport, tienilcsoport, oxazolilcsoport és tiazolilcsoport, valamint ezek adott esetben benzoannellált változatai.
A többszörösen szubsztituált kifejezés azt jelenti, hogy az alkilcsoportban jelenlévő hidrogénatomok közül legalább kettő, és legfeljebb valamennyi a megadott szubsztituenssel helyettesítve van. Az előnyös vegyületek metil-, illetve metiléncsoportonként előnyösen egy szubsztituenst tartalmaznak. Több szubsztituens jelenléte esetén a szubsztituensek egymástól függetlenek.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sói alkalmazása, beleértve a piridin-2-karbonsav-4- és -5-karbonsavamidot, prolin- vagy lizin-hidroxiláz gátló hatású gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények előnyösen alkalmazhatók fibroszupresszivaként és immunszupresszivaként, valamint a prolin- és a lizin-hidroxiláz gátlására, és a kollagén és kollagénszerü anyagok anyagcseréjének befolyásolására, illetve a Clg bioszintézisének befolyásolására.
A fenti értelmezésben említett és több mint 2 szénatomot • · ···· • · · · • · · · · ·
- 11 tartalmazó alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncuak.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű 4 — , 5-szubsztituált piridin-2-karbonsavak és fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, beleértve a piridin-2-karbonsav-4- és -5-karbonsavamidot.
A találmány szerinti eljárást a piridin-2,4-dikarbonsavak példáján az A reakcióvázlatban mutatjuk be. Analóg módon állíthatók elő a 2,5-helyzetben szubsztituált találmány szerinti szerinti vegyületek is.
Az 1. lépésben a kereskedelmi forgalomban kapható piridin-2 , 4 -dikarbonsavat dikarbonsav-dihalogeniddé, előnyösen dikarbonsav-dikloriddá alakítjuk, és adott esetben szubsztituált benzilalkohollal piridin-2,4-dikarbonsav-dibenzilészterré reagáltatjuk.
A 2. lépésben a diésztert a 2-es helyzetben szelektíven, például rézkatalizátor jelenlétében Delarge J.: Pharm. Acta Helv. 44 (10), 637 (1969) szerint elszappanositjuk.
A 2-es helyzetben található szabad savcsoportot ezután a 3. lépésben a megfelelő savkloriddá alakítjuk, és alkohollal, például metilalkohollal vagy etilalkohollal a megfelelő 2-karbonsavészterré reagáltatjuk.
A 4-es helyzetben visszamaradó benzil védőcsoportot a 4. lépésben hidrogenolitikusan lehasitjuk (például H2/Pd segítségével, Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie IV/lc kötet, 381-382 (1980)), és a a 4-es helyzetben található savcsoportot savkloriddá alakítjuk.
A kapott savklorid (III) általános képletű aminnal, HNR1R2 (Hl) a képletben
R1 és R2 jelentése az (I) általános képlet értelmezésében megadott, vegyes piridin-4-karbonsavamid-2-karbonsavészterré alakítható.
A 2-karbonsavésztert ezután (6. lépés) alkoholos alkáliluggal (nátrium-hidroxid etanolban) először 2-karbonsav sójává, majd ásványi savval (például sósavval) (I') általános képletű vegyületté alakítható.
A fenti eljárás, amelyet az A reakcióvázlatnak megfelelően a 4-es helyzetben szubsztituált vegyület alapján ismertettünk, azonos módon megvalósítható az 5-ös helyzetben szubsztituált vegyületekkel is.
Az (I) általános képletű vegyületek, beleértve a piridin-2-karbonsav-4- vagy -5-karbonsavamidot, értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és fibroszupressziva és immunszupresszivaként elsősorban a prolinés a lizin-hidroxilázt gátolják.
A fibrogenáz aktivitása a szérumban a III tipusu kollagén N-terminális propeptidjének vagy a IV tipusu kollagén N-, illetve C-terminális térhálósitó dóménjének (7s-kollagén, illetve IV tipusu NC^ kollagén) radioimmunológiás meghatározásával mérhető.
Ebből a célból
a) kezeletlen patkányok (kontroll), • · » · 9 ·* · • · · 999 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
b) széntetrakloriddal kezelt patkányok (CC14~kontroll) és
c) először széntetrakloriddal, majd vizsgált hatóanyaggal kezelt patkányok májában meghatározzuk a hidroxiprolin, a prokollagén-III-peptid, a 7s-kollagén és a IV tipusu NC^-kollagén koncentrációját (Rouiller C.: The Liver, 2. kötet, 335-476, New York, Academic Press, (1964)).
Az (I) általános képletű vegyületeket, beleértve a piridin-2-karbonsav-4- és -5-karbonsavamidot, gyógyszerészeiben alkalmazható hordozóanyaggal összekeverve gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzuk. A készítmény alkalmazható enterálisan, perkután vagy parenterálisan adagolható készítmény formájában, amelyek előállításához gyógyszerészetben alkalmazható szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat, például vizet, gumiarábikumot, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajat, polialkilénglikolt, vazelint vagy más hasonló anyagot alkalmazunk.
A hatóanyagokat orálisan általában 0,01-25,0 mg/kg, előnyösen 0,01-5,0 mg/kg vagy parenterálisan általában 0,001-5 mg/kg, előnyösen 0,001-2,5 mg/kg, elsősorban 0,005-1,0 mg/kg napi dózisban adagoljuk. A dózis súlyos esetben a megadottnál nagyobb is lehet. Sok esetben elegendő azonban alacsonyabb dózis alkalmazása is. A fenti adatokat mintegy 75 kg testtömegü felnőtt betegre számolva adtuk meg.
A gyógyszerkészítmény előállításához a találmány • · · • ·
- 14 szerinti farmakológiailag hatékony vegyületet (hatóanyag) gyógyszerészetben alkalmazható hordozóanyaggal és/vagy adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük össze, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. ELőnyösen alkalmazható a tabletta, drazsé, kapszula, szuppozitórium, emulzió, szuszpenzió vagy oldat, amelyek hatóanyagtartalma legfeljebb 95 tömeg%, előnyösen 10-75 tömeg%.
Hordozóanyagként és segédanyagként alkalmazható például oldószer, gélképző, szuppozitórium alapanyag, tablettázó segédanyag, antioxidáns, diszpergálószer, emulgeátor, habmentesitő, izjavítóanyag, konzerválószer, oldásközvetitő és színezék.
A hatóanyag adagolható orálisan, parenterálisan vagy rektálisan.
A hatóanyagot a megfelelő hordozóanyaggal, és adalékanyaggal, igy stabilizátorral, vagy inért higitószerrel keverjük, és a szokásos módon a kívánt készítménnyé alakítjuk, Előnyösen alkalmazható a tabletta, drazsé, kapszula, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzió, vagy vizes vagy olajos oldat.
Inért hordozóanyagként alkalmazható például gumiarábikum, magnéziumoxid, magnéziumkarbonát, káliumfoszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, elsősorban kukoricakeményitő. A készítmény kiszerelhető továbbá száraz vagy nedves granulátum formájában is. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók növényi vagy állati olajok, például napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás adagoláshoz a hatóanyagot kívánt esetben megfelelő segédanyaggal, igy oldásközvetitővel, emulgeátorral vagy más adalékanyaggal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például fiziológiai konyhasóoldat vagy alkohol, például etanol, propanol vagy glicerin, valamint cukoroldat, igy glükóz vagy mannit oldat, valamint ezek elegyei.
A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-dibenzilészter fi. lépés) g piridin-2,4-dikarbonsavat 30 ml tionilkloriddal savkloriddá alakítunk, és ezt 43,8 g benzilalkohollal reagáltatjuk. A termék diizopropiléterből átkristályositható.
Kitermelés: 42,1 g
Olvadáspont: 63-65 °C.
2. példa
Piridin-2-karbonsav-4-karbonsav-benzilészter (2. lépés g 1. példa szerinti piridin-2,4-dikarbonsav-dibenzilésztert 27,8 g réz(II)-nitrát 200 ml metanolban felvett szuszpenziójához adagolunk. Az elegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtés után a réz ···· ·· ·· ···· · · • · · · « t «
- 16 komplexet kiszűrjük. A komplexet dioxánban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióba kénhidrogént vezetünk. A kicsapódó rézszulfidot kiszűrjük, és a szerves fázist bepároljuk. A maradékot petroléterrel elkeverjük.
Kitermelés: 25,3 g.
Olvadáspont: 113-115 °C.
3. példa
Piridin-4-karbonsav-benzilészter-2-karbonsav-metilészter (3. lépés) g 2. példa szerinti vegyület 1 liter tetrahidrofuránban felvett elegyét 0 °C hőmérsékletre hütjük, és ezen a hőmérsékleten lassan 250 ml diazometán oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 12 órán keresztül kevertetjük. Az oldatot bepároljuk, és a nyersterméket Kieselgélen etilacetáttal kromatografáljuk.
Kitermelés: 26 g.
Olvadáspont: 58 °C.
4. példa Piridin-4-karbonsav-2-karbonsav-metilészter (4. lépés)
Szobahámérsékleten 26 g 3. példa szerinti vegyületet 1 liter dioxánban oldunk, az oldathoz 500 mg 10 tömeg% palládium/szén katalizátort adunk, és 4 órán keresztül légköri • · · • · · · · · · • · ···· ·· · • ·· ·· ·· · ·
- 17 nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk.
Kitermelés: 15,3 g.
Olvadáspont: 241-243 °C.
5a. példa
Piridin-2-karbonsav-metilészter-4-karbonsav-(2-metoxietil)-amid (5. lépés) g 4. példa szerinti vegyületet az 1. példával analóg módon 4,8 ml tionilkloriddal savkloriddá alakítunk, és ezt 5,7 ml 2-metoxietil-aminnal reagáltatjuk. A nyerstermék formájában kapott amidot diizopropiléterrel eldörzsöljük, és szűrjük.
Kitermelés: 9,5 g.
Olvadáspont: 74-76 °C.
5b. példa
Piridin-2-karbonsav-metilészter-4-karbonsav-f 3-metoxipropil)-amid (5. lépés)
Az 5a. példával analóg módon 3 g 4. példa szerinti vegyületet 1,2 ml tionilkloriddal savkloriddá alakítunk, és ezt 1,7 ml 3-metoxipropil-aminnal reagáltatjuk. A nyerstermék formájában kapott amidot etilacetát/metanol 15:1 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 2,6 g, olaj.
• · « · · · · *· 4··· · · · *44* ·4 ·· · ··
- 18 6a. példa
Piridin-2-karbonsav-4-karbonsav-(2-metoxietil)-amid (6. lépés)
Szobahőmérsékleten 2,3 g nátrium-hidroxid szemcse 70 ml etanolban felvett oldatához 9 g 5a. példa szerinti vegyület 30 ml etanolban felvett oldatát csepegtetjük. 4 óra elteltévle az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot kevés vízben felvesszük, és koncentrált sósavval lassan megsavanyitjuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot forró etanolból átkristályositjuk.
Kitermelés: 8 g.
Olvadáspont: 130-135 °C.
6b. példa
Piridin-2-karbonsav-4-karbonsav-(3-metoxipropil) -amid (6. lépés)
A cim szerinti vegyűletet a 6a. példával analóg módon g 5b. példa szerinti szerinti észterből állítjuk elő.
Kitermelés: 2,6 g.
Olvadáspont: 118-122 ’C.

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű 4- vagy 5-szubsztituált piridin-2-karbonsavak előállítására, a képletben r1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport, nem-benzoannellált vagy benzoanellált 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy heteroarilcsoport, ahol a fent megadott csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy egy vagy több azonos vagy különböző R3 szubsztituenssel szubsztituáltak, ahol
    R3 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, nitroxicsoport, aminocsoport, karboxilesöpört, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkilaminocsoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, indolilcsoport vagy fenilcsoport, ahol az indolilcsoport vagy fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy, kettő, három halogénatommal, nitrocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáltak, vagy
    R2 jelentése - ha R1 jelentése hidrogénatom - lehet
    -NR4R5 általános képletű csoport, ahol
    R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 • · ·
    - 20 szénatomos alkilkarbonilcsoport vagy fenilcsoport; valamint N-terminuson kapcsolódó α-aminosav, a-aminosav-alkilészter, α-aminosavamid, a-aminosav-alkilvagy -dialkilamid, ahol az alkilesöpörtök 1-4 szénatomosak, és adott esetben fenilcsoporttal monoszubsztituálva vannak, és ahol a 3-4 szénatomos alkilcsoport adott esetben elágazó lehet;
    valamint N-terminuson kapcsolódó di- vagy tripeptid, és
    R1 jelentése azonos az R2 jelentésében megadott csoportokkal, ahol R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, vagy R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (II) általános képletű csoportot képeznek, ahol n értéke 1-3,
    A jelentése oxigénatom, kénatom, -CH2-, vagy -N(R6)képletü csoport, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, amelyek lehetnek szubsztituálatlanok, vagy fenilcsoporttal szubsztituáltak, ahol a fenilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több azonos vagy különböző halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, metilcsoporttal, etilcsoporttal, metoxiesoporttal, etoxicsoporttal vagy trifluormetilcso• · • ·
    - 21 porttal szubsztituált, valamint -N(R7)2 általános képletü csoport, ahol
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, valamint -COOR7, -CON(R8)2 vagy -CONHR6 általános képletü csoport, ahol
    R8 jelentése valamely R7 jelentésében megadott csoport, vagy 4-6 szénatomos alkilénlánc, ahol egy, a nitrogénatommal nem szomszédos -CH2- csoport oxigénatommal, kénatommal vagy -NR7- csoporttal helyettesítve lehet, valamint 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, valamint fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    - piridin-2,4-dikarbonsavat dihalogeniddé alakítunk,
    - a dihalogenidet dibenzilészterré alakítjuk,
    - a dibenzilésztert a 2-es helyzetben szelektíven elszappanositjuk,
    - a keletkezett monobenzilésztert szabad savfunkcióján a megfelelő savkloriddá alakítjuk, és ezt benzilalkoholtól eltérő alkohollal a megfelelő 2-karbonsavészterré alakítjuk,
    - a benzil védőcsoportot a 4-es vagy 5-ös helyzetben hidrogenolitikusan lehasitjuk, és a keletkező 4-es vagy 5-ös helyzetben álló szabad savat a megfeleő • ·
    - 22 savkloriddá alakítjuk, azzal jellemezve, hogy
    - a kapott savkloridot (III) általános képletű aminnal, hnrír2 (in) a képletben
    R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, a megfelelő vegyes piridin-dikarbonsav-4- vagy -5-amid-2-észterré alakítjuk, és
    - a fenti 2-karbonsavésztert ásványi savval a 2-es helyzetben szabad savcsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, amelyek képletében
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy heteroarilcsoport, ahol a fenti csoportok szubsztituálatlanok, vagy egy vagy két azonos vagy különböző R3 szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol
    R3 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, karboxilesöpört, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkilaminocsoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkilaminocsoport vagy fenilcsoport, • ·
    4 ·
    - 23 ahol a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy halogénatommal, 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet;
    valamint - ha R1 jelentése hidrogénatom - -NR4R5 általános képletű csoport, ahol
    R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    valamint N-terminuson kapcsolódó α-aminosav vagy a-aminosav-alkilészter, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos, és adott esetben fenilcsoporttal monoszubsztituálva lehet, vagy a 3 szénatomos alkilcsoport elágazó lehet, és
    R1 jelentése valamely R2 jelentésében megadott csoport, ahol R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, vagy R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (II) általános képletű csoportot képeznek, ahol n értéke 1-3,
    A jelentése oxigénatom, -CH2- vagy -N(R6)- képletű csoport, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyek lehetnek szubsztituálatlanok vagy 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituáltak, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
    • · · ··<· · · • · · · · ·· · ·· ·· ·· · ··
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sói előállítására, amelyek képletében
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-5 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport, 6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy piridilcsoport, ahol a fenti csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy egy vagy két R3 szubsztituenssel szubsztituáltak, ahol
    R3 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport, karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport vagy fenilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal szubsztituált, és
    R1 jelentése valamely R2 jelentésében megadott csoport, ahol R1 és r2 jelentése azonos vagy különböző, vagy R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt (II) általános képletü csoportot képeznek, ahol n értéke 2,
    A jelentése oxigénatom vagy -CH2- képletü csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása prolin- és lizin-hidroxiláz gátlására.
    ·*·· ·· · • ♦ • · ··
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása fibroszupressziv és immunszupressziv hatóanyagként.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti vegyületet és/vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját tartalmazza gyógyszerészeti hordozóanyagok és/vagy egyéb, gyógyszerészetben alkalmazható segédanyagok mellett.
  7. 7. ELjárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját - a képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - , gyógyszerészeti hordozóanyaggal és egyéb, gyógyszerészetben alkalmazható segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU913119A 1990-10-01 1991-09-30 4- or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for their- and for medical preparations'production that contain the compound HUT59103A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4031000A DE4031000A1 (de) 1990-10-01 1990-10-01 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU913119D0 HU913119D0 (en) 1992-01-28
HUT59103A true HUT59103A (en) 1992-04-28

Family

ID=6415345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913119A HUT59103A (en) 1990-10-01 1991-09-30 4- or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for their- and for medical preparations'production that contain the compound

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0479177A3 (hu)
JP (1) JPH04247070A (hu)
KR (1) KR920007999A (hu)
CN (1) CN1060655A (hu)
AU (1) AU8485291A (hu)
BR (1) BR9104205A (hu)
CA (1) CA2052510A1 (hu)
CS (1) CS299191A3 (hu)
DE (1) DE4031000A1 (hu)
FI (1) FI914556A (hu)
HU (1) HUT59103A (hu)
IE (1) IE913435A1 (hu)
IL (1) IL99605A0 (hu)
MA (1) MA22313A1 (hu)
MX (1) MX9101347A (hu)
NO (1) NO913834L (hu)
PL (1) PL291881A1 (hu)
PT (1) PT99132A (hu)
ZA (1) ZA917805B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0617020A1 (en) * 1992-04-02 1994-09-28 Shudo, Koichi, Prof. Dr. Carboxylic acid derivatives having retinoic acid-like activity
DE4233124A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Hoechst Ag Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
AU2005286648A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP2269610A3 (en) 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CA2618646A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3703959A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703962A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
EP0353668B1 (de) * 1988-08-04 1994-10-19 Hoechst Aktiengesellschaft Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden

Also Published As

Publication number Publication date
FI914556A0 (fi) 1991-09-27
AU8485291A (en) 1992-04-02
JPH04247070A (ja) 1992-09-03
PT99132A (pt) 1992-09-30
IE913435A1 (en) 1992-04-08
BR9104205A (pt) 1992-06-02
KR920007999A (ko) 1992-05-27
FI914556A (fi) 1992-04-02
CS299191A3 (en) 1992-06-17
EP0479177A2 (de) 1992-04-08
IL99605A0 (en) 1992-08-18
NO913834D0 (no) 1991-09-30
EP0479177A3 (en) 1992-10-28
HU913119D0 (en) 1992-01-28
MX9101347A (es) 1992-06-05
CN1060655A (zh) 1992-04-29
NO913834L (no) 1992-04-02
MA22313A1 (fr) 1992-07-01
PL291881A1 (en) 1992-06-15
DE4031000A1 (de) 1992-04-09
CA2052510A1 (en) 1992-04-02
ZA917805B (en) 1992-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5260323A (en) 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
US5130317A (en) Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides, processes for the use thereof, and pharmaceuticals based on these compounds
KR960011372B1 (ko) 피리딘-2,4-및-2,5-디카복실산 아미드, 그의 제조방법 및 용도
AU636990B2 (en) 2,4- and 2,5-substituted pyridine-n-oxides, processes for their preparation and their use
CZ287768B6 (en) Amides of sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon
HUT59103A (en) 4- or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for their- and for medical preparations&#39;production that contain the compound
KR960011371B1 (ko) 피리딘-2,4-및-2,5-디카복실산 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도, 및 이들 화합물을 기본으로 하는 약제
HUT59101A (en) 4-or 5-substituted piridine-2-carbonic acids and process for the production of the compounds and for the production of medical preparations containing them
KR100243959B1 (ko) 혼합된 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복스아미드, 이의 제조방법
US5482953A (en) 2,4-and 2,5-bistetrazolylpyridines and the use thereof as pharmaceuticals
IE904233A1 (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the¹preparation thereof, and the use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment