PT99132A - Processo para a preparacao de acidos piridino-2-carboxilico substituidos na posicao 4 ou 5 e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Descrição referente a patente de Invenção de HOECHST AKTIENGE-SELLSCHAFT, alema, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alema, (inventores: Dr. Ekkehard Baader, Dr. Martin Bickel, Dr. Volkmar Gunzler-Pukall e Dr. Manfred Volkz, residentes na República Federal Alema), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS PIRI-DIN0-2-CARB0XÍLIC0S SUBSTITUÍDOS NA POSIÇÃO 4 OU 5 E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM”
DESCRIÇÃO
Os compostos que inibem as enzimas prolinahidroxilase e lisinahidroxilase causam uma inibição muito selectiva da biossíntese do colagéneo através da influência sobre as reacçoes de hidroxilaçao específicas do colagéneo. No decurso dessas reacçoes ocorre a hidroxilaçao da prolina ou da lisina, ligadas por proteína, por intermédio das enzimas prolinahidroxilase ou lisinahidroxilase. Se essa recçao for limitada através de inibidores, então forma-se uma molécula de colagéneo sub-hidroxilada, incapaz de desempenhar as suas funções, que só pode ser produzida pelas células no espaço extracelular em pequena quantidade. 0 colagéneo sub-hidroxi-lado, além disso, nao pode ser incorporado na matriz do colagéneo e é decomposto proteoliticamente com muita facilidade. Como consequência desses efeitos, reduz-se a quantidade total do colageneo depositado extracelularmente. Ê conhecido o facto de a inibição da prolinahidroxilase por meio de inibidores conhecidos, tal - 1 - cc d b a P s
,<x ’-dipiridilo, conduzir a uma inibição da biossintese Clq e macrofágos (W.Muller et al. , FEBS. 90 (1987), 218; Immuno-iology 155 (1978), 47). Dessa maneira, deixa de ter lugar via clássica da activaçao complementar. Os inibidores da rolinahidroxilase agem, por consequência, também como imunos-upressivos, por exemplo em doenças do complexo imunológico. t Ê conhecido o facto de o enzima prol inahidroxilas e se efectivamente inibida por ácidos piri- dino -2,4-dicarboxilicos e aci Ldos piridino-2 ,5-dicarbox ílicos (K. Majamaa et al. , Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239 -245). Esse s compostos, contudo, só sao efectivos como inib idores quan do en conce ntraçoes muit o elevadas na cultura c elular (Ts- chank, G. et al., Biochem. J. 248 (1987) 625-633).
Na De A 34 32 094 é feita a descrição de diesteres dos ácidos piridino-2,4-dicarboxílicos e piridino-2,5-dicarboxílicos contendo 1 até 6 átomos no grupo alquilo do éster, como medicamentos para inibição da prolina-hidroxilase e da lisinahidroxilase.
Esses diésteres de alquilas inferiores possuem contudo a desvantagem de serem decompostos demasiado depressa a ácidos no organismo e de nao atingirem o seu local de actuaçao na célula em concentração suficientemente elevada, sendo dessa maneira menos apropriados para eventual prescrição como produtos farmacêuticos. A DE-A 37 03 959, a De-A 37 03 962 e a DE-A 37 03 963 descrevem de forma geral êsteres/amidas mistos, diésteres de alquilos superiores e diamidas dos ácidos piridino-2,4-dicarboxílicos e piridino-2,5-dicarboxílicos, que inibem efectivamente a biossintese do colagéneo no modelo animal. Assim, na DE-A 37 03 959 é feita, entre outras, a descrição da síntese de diamida de ácido N, N1 -bis(2-metoxi-etil)-piridino-2,4-dicarboxilico e de diamida de ácido N,N‘--bis(3-isopropoxipropil)-piridino-2,4-dicarboxílico.
Nos pedidos de patente alemas P 38 26 471.4 e P 38 28 140.6, sugere—se um processo aperfei— 2 i i
V çoado para a preparaçao de diamida de ácido N,N’-bis(2-metoxi-etil)-piridino-2,4-dicarboxílico. 0 pedido de patente alema P 39 24 093.2, sugere novas diamidas de ácido N,N'-bis(alcoxi-alquil)-piridino-2,4-dicarboxílico. 0 pedido de patente alema P 40 01 002.3 descreve a utilização de di(nitroxialquil)diamidas dos ácidos piridino-2,4-dicarboxílico e piridino-2,5-dicarboxí-lico para preparaçao de medicamentos inibidores da prolinahid-roxilase e da lisinahidroxilase.
Ja sao conhecidos como agentes auxiliares de combate á tuberculose tanto as diamidas dos ácidos piridino-2,4-dicarboxílico e piridino-2,5-dicarboxílico (Hirakata et al, J. Pharma. Soc. Japan 77 (1957) 219 e Haring et al, Helv. 37 (1954) 147, 153) como também as dihidrazidas dos ácidos piridino-2,4-dicarboxílico e piridino 2,5-dicarboxílico (Itai et al., BI.nation.hyg.Labor. Tokyo, 74 (1956), 115, 117 e Shinohara et el.,Chem. High Polymers Japan, 15 (1958) 839).
Na JP 53/28175) (78/28175) sáo descritas diamidas dos ácidos N,N'-bis(2-nitroxietil)piridino--2,4-dicarboxílico e N,N'-bis(2-nitroxietil)piridino-2,5-dicar-boxilico, como substância que apresentam efeito vasodilatador. 0 pedido de patente alema (H0E 90/F192) descreve a utilização de piridino-N-óxidos com substi-tuintes nas posiçoes 2,4 e 2,5, para a preparaçao de medicamentos inibidores da prolinahidroxilase e da lisinahidroxilase.
Surpreendentemente foi agora comprovado que ácidos piridino-2-carboxilicos, com substituição na posição 4 ou 5, de fórmula geral I abaixo indicada, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, inibem efectiva-mente a lisinahidroxilase e a prolinahidroxilase no modelo animal.
Por consequência, de harmonia • com a presente invenção sao reivindicados os compostos de 3 ϊ
acordo com a formula I R^R2N(0)C- Jf
• COOH (I) na qual n 1 n2 K e R , independemente entre si, representam hidrogénio, Cl“C12~alqUÍ1°’ C2-C^2-alcenil° > ' C^-C^-cicloalquilo, condensado ou nao com o anel benzê- nico, arilo ou heteroarilo, estando estes radicais1 2 citados para R e R ou insubstituidos ou substituídos R' iguais ou diferentes 1,2 ou por um ou vários radicais entre si, tais que representa halogénio, hidroxi, ciano, nitro, nitroxi, amino, carboxilo, C^-C^-alcóxi, C^-C^-alcoxicarbonilo, C^-C^-alquilamino ou di-(G^-C^)alquilamino, indolilo ou fenilo, tais que o radical indolilo e o radical fenilo ou nao apresentam substituição ou apresentam 3 substituições por halogénio, nitro, C^-C^-alquilo ]^-alcóxi, tais que, no caso de substituições ou C,-C,-alcoxi, tais múltiplas, os radicais sao iguais ou diferentes entre si, ou
R represente hidrogénio, representa desde que radical -N(R^) (R^)> no qual 4 5 - R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, C^-C^-alquilo, C^-C^-alquilcarbonilo ou fenilo, R^ e R5 são iguais ou diferentes entre si e representam hidrogénio, C^-C^-alquilo, C-^-C^-alquilcarbonilo ou fenilo, um 4 1 t ou r
,1 desde que R represente indrogenio, representa um radical de um ot-aminoácido, de um éster alquilico de -aminoácido, de uma amida de oC-aminoácido, de de uma alquilamida ou dialquilamida de oC-aminoácido, possuindo os citados radicais alquilo 1 até 4 átomos de carbono e eventualmente apresentam uma monosubsti-tuiçao por fenilo, e tais que os radicais C^-alquilo e C^-alquilo também podem ser ramificados, sendo o radical de aminoácido unido através de um átomo de azoto terminal, ou desde que R-1 represente hidrogénio, representa um radical, unido através de um N terminal, de dipeptídeo ou tripeptxdeo, sendo que, como "radical" entende-se o correspondente <*v-aminoacido e os seus derivados ou o dipeptídeo ou tripeptídeo, sempre ligado pelo N terminal, e
2 1 possui o significado de R , tal que os radicais R 2 e R sao iguais ou diferentes entre si, ou 2 ^ R , conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão
ligados, representam um radical de fórmula II -N \ (II) (CH9) 2' n na qual n e A r R6 r 1 até 3 e epresenta epresenta 0, S, CH2 ou hidrogénio, -N(R6)-, fenilo, tais que^l~C(j_alquilo >
W 5
-alcenilo ou C2—C^—alcinilo, tais que estes radicais citados ou nao apresentam substituição ou apresentam substituição por fenilo, o qual por seu turno ou não apresenta substituição ou apresenta uma ou mais substituições por um ou por vários substituintes iguais ou diferentes, seleccionados do grupo constituído por: halogánio, nitro, ciano, carboxi, hidroxi, metilo, etilo, metóxi, etóxi e trifluormetilo, ou 7 ^-N(R )9, em que 7 1 R representa hidrogénio ou C^-C^-alquilo, ou -C00R7 ou -CON(R8)9 ou CONHR6, em que 8 1 7 8 R possui o significado de R , ou (R ) representa uma cadeia de C^-C^-alquileno na qual houve a troca de nenhum grupo ou de um grupo CI^, nao directamente adjacente ao átomo de azoto por 0,S ou N-R7, ou tal que £ R representa C^-C^-alcoxicarbonilo ou C^-Cy-cicloalquilo, bem como os sais fisiologicamente aceitáveis, sendo excluídas as amidas nas posiçoes 4 e 5 dos ácidos piridino-2-carboxílico--(4 ou 5)-carboxílico.
Tem preferência especialmente os compostos de formula geral I, na qual 12 R e R , independentemente entre si, representam hidrogénio, C^-C^-alquilo, C2“C^-alcenilo, C2-Cg-alcinilo, C^-Cy-cicloal- quil, arilo ou heteroarilo, tais que estes radicais citados 12- para R ou R ou nao apresentam substituição ou apresentam 3 substituição por um ou dois radicais R , iguais ou diferentes entre si, tais 3 R representa halogenio, hidroxi, ciano, amino, carboxilo,
Ci-C4-alquilamin° ou di-(C^-C^)-alquilamino ou fenilo, em que 0 radical fenilo ou nao apresenta substituição ou apresenta uma unica substituição por halogánio, C1-C2-alquilo ou C^-C2~alcóxi, 6
ou desde que R1 represente hidrogénio, representa um radical -N(R ) (R^), no qual R^ e R~* sao iguais ou diferentes entre si e representam hidrogénio ou alquilo, ou desde que R1 represente hidrogénio, representa um radical, unido através de N terminal, de um -aminoáci- do, ou de um éster alquílico de <>4-aminoácido, em que o radical alquilo apresenta 1 até 3 átomos de carbono e eventualmente é monossubstituído por fenilo e em que o radical C^-alquilo também pode ser ramificado, e 2 1 possui o significado de R , sendo os radicais R e 2 R iguais ou diferentes entre si ou 2
R , conjuntamente com o atomo de azoto ao qual estão ligados, constituem um radical de fórmula II / \ (II)
-N /A N(CH2)n é 1 até 3 e representa 0, CI^ ou -N(R )-, em que representa hidrogénio, fenilo, C^-C^-alquilo, tal que estes radicais citados ou nao apresentam substituição ou apresentam substituição por C^-C^-alcoxicarbonilo ou C^-Cy-cicloalquilo, bem como os os sais fisiologicamente aceitáveis, sendo excluídas as 4- ou 5—amidas dos ácidos piridino-2—carboxxlico— -(4 ou 5)-carboxílico. 7 Dá-se preferência especial a compostos de fórmula geral I, na qual 12 R e R , independentemente entre si, representam hidrogénio, C^-Cg-alquilo, especialmente C^-C^-alquilo, C^-cicloalquilo, fenilo ou piridilo, em que estes radicais citados para R^ 2 e R ou nao apresentam substituição ou apresentam substituição 3 por um ou dois radicais R iguais ou diferentes entre si, tais que 3 R representa hidroxi,. amino, carboxilo, C^-C^-alcoxi, especialmente metóxi, C^-C^-alcoxicarbonilo ou fenilo, em que o radical fenilo ou nao apresenta substituição ou apresenta uma única substituição por metilo ou metoxi e 1 2 1 R possui o significado de R , sendo os radicais R e 2 R iguais ou diferentes entre si ou 12
R e R , conjuntamente com o atomo de azoto ao qual estão •ligados , formam um radical de fórmula II / \ -N- /A (II) (CH2)n na qual n é 2 e A representa 0 ou C^i bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis, sendo excluídas as 4- ou 5-amidas do ácido piridino-2-carboxílico--(4 ou 5)-carboxílico.
Os compostos citados como sendo excluídos, as 4- ou 5- amidas do acido piridino-2-carboxílico--(4 ou 5)-carboxilico, já foram descritos como tais em Thums, 8 L . J.Pharm
e Delarge,
Belg. 24 (1-2), 3-21 (1969) J.:Pharm.
Acta. Helv 44 (10), 637-43 (1969).
Como halogénios entendem-se o fluór, o cloro, bromo e o iodo, como arilo, fenilo e naftilo, e como heteroarilo, radicais armáticos de 5 e 6 membros contendo 1, 2 ou 3 átomos de azoto e/ou de oxigénio e/ou de enxofre, que eventualmente também podem ser condensados ao anel benzeno; em se tratando dos radicais heteroarilo, trata-se especialmente de radicais pridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, 1,3,5--triazilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, oxazolilo e tiazolilo, e eventualmente de seus compostos condensados com um anel benzeno.
Quando se referem substituições múltiplas significa, no que precede e no que segue, que no mínimo 2 e no máximo todos os átomos de hidrogénio presentes nos radicais alquilo, estão permutados pelos substituintes mencionados. De preferência trata-se nesse caso de um substi-tuinte para cada grupo metilo ou metileno.
No caso de polissubstituiçoes os substituintes também podem ser independentes entre si.
Adicionalmente, a invenção refere--se a utilização dos compostos de fórmula geral I, bem como dos seus sais fisiologicamente acetáveis, incluindo as 4-ou 5-amidas dos ácidos piridino-2-carboxílico-(4,5)-carboxí-lico, para a preparaçao de um medicamento inibidor da prolina-hidroxilase e da lisinahidroxilase.
Finalmente, a invenção refere--se aos compostos de fórmula geral I, incluindo as 4- ou 5--amidas de acido piridino-2-carboxílico-(4 ou 5)-carboxílico para utilização como medicamentos.
Em especial a invenção refere--se a compostos de fórmula I, incluindo as amidas acima citadas, para aplicaçao como fibrossupressores e imunossupressores, bem como para a inibição da prolinahidroxilase e da lisinahi- 9
'> droxilase e para influir sobre o metabolismo do colagéneo e de substâncias semelhantes ao colagéneo ou sobre a biossín-tese de Clq.
Todos os radicais alquilo citados que contêm mais do que dois átomos de carbono podem ser tanto de cadeia linear como de cadeia ramificada.
Adicionalmente a invenção refere -ss a um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral I, incluindo as 4- ou 5-amidas de ácido piridino-2-carbo-xílico-(4 ou 5)-carboxílico. 0 processo de acordo com a invenção é a seguir esclarecido com base no exemplo do ácido piridino--2,4-dicarboxílico. 0 processo para compostos de acordo com a invenção com substituição 2,5 ocorre de maneira análoga.
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Esquema de reacçao
fase 5•-rr HN,
V (III) C0NR1R2 i C02CH3 6 fase C0NR1R2
C02H 11 (I')
a transformaçao do ácido piridino-2,5-dicarboxílico, disponível comercialmente, no correspondente dihalogeneto de ácido dicar-boxílico, de preferência no dicloreto, e a transformação do dihalogeneto em éster dibenzílico do ácido piridino-2,4-dicar-boxílico, por meio da reacçao com um álcool benzílico eventualmente substituído.
De acordo com a fase 2, é feita a saponificaçao selectiva na posição 2 do diéster, por exemplo na presença de um catalisador de cobre, de acordo com Delarge, J.: Phar. Acta.Helv. 44 (10), 637 (1969). A função ácida livre na posição 2 é transformada a seguir, na fase 3, no correspondente cloreto de ácido, é levada a reacçao com um álcool, tais como por exemplo o álcool metílico ou álcool etílico, com formação do correspondente éster 2-carboxílico. 0 grupo de bloqueio benzilo remanescente na posição 4 e, de acordo com a fase 4, separado hidro-genoliticamente (por exemplo com I^/Pd, Houben-Weyl: volume IV/lc (1980), páginas 381-382) e o ácido livre na posição 4 é transformado no correspondente cloreto de ácido. 0 cloreto de ácido pode agora - 1 2 reagir com a amina de formula geral III, na qual R e R possuem os significados tal como nos compostos de fórmula geral I, com formaçao dos compostos mistos piridino-4-carboxamida--2-carboxilatos. 0 éster de ácido carboxílico na posição í l pode agora, para concluir, (fase 6) reagir com um hidróxido alcalino em solução alcoólica (por exemplo, hid róxido de sódio em etanol), formando-se inici almen te o sal do ácido 2-carboxí lico, o qual é então transfo: rmado no correspondente composto de fórmula I ' por reacçao com ácic los minerais (tais como por exemplo ácido clorídrico) . 0 processo citad .0, que, de acordo com o esi quema de reac çao, foi descrito para os composto s sub- 12 4
stituidos na posição 4, vale também para os compostos que sao correspondentemente substituídos na posição 5.
Os compostos de fórmula geral I, incluindo as 4- ou 5-amidas de acido piridino-2-carboxílico--(4 ou 5)-carboxílico, possuem valiosas propriedades farmacológicas e mostram em especial efectividade como inibidores da prolinahidroxilase e da lisinahidroxilase, como fibrossupresso-res e como imunossupressores. A actividade da fibrogenase pode ser determinada por meio de determinação radioimunológica do propeptideo N-terminal do colagéneo tipo III ou dos domínios de recticulaçao cruzada N-terminais ou C-terminais do colagé-neo-tipo-IV (7s-colagéneo ou colagéneo-NC^ tipo IV). deo de a) b)
Com essa finalidade, foram medidas as concentrações de hidroxiprolina, de procolagéneo-III-petí-, de 7scolagêneo e do colagéneo-NC^, tipo-IV no fígado cobaias nao tratadas (controle) cobaias que foram tratadas com tetracloreto de carbono (controle CCl^) c) cobaias, que inicialmente foram tratadas com CCl^ e em seguida com o composto de acordo com a invenção (este método de teste é descrito por Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver; em The Liver, C.Rouiller, vol.2, páginas 335-476, New York, Academic Press, 1964).
Os compostos de fórmula I, incluindo a 4-amida de ácido piridino-2,4-dicarboxílico e a 5-amida do acido piridino-2,5-dicarboxílico, podem encontrar aplicaçao como medicamentos na forma de composiçoes farmacêuticas, as quais contêm esses compostos eventualmente em conjunto com suportes farmacêuticos compatíveis. Os compostos podem encontrar utilização como agentes curativos por exemplo na forma de prparados farmacêuticos, os quais contêm esses compostos em mistura com um suporte farmacêutico, orgânico ou inorgânico, apropriado para aplicaçao enteral, percutânea ou parenteral, 13
i I tais como por exemplo agua, goma arabica, gelatina, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialqui-lenoglicóis, vaselina, e outros.
Com essa finalidade, eles podem ser aplicados oralmente em doses de 0,01-25,0 mg/kg/dia, de preferência 0,01 - 5,0 mg/kg/dia, ou parenteralmente em doses de 0,001 - 5 mg/kg/dia, de preferência 0,001 - 2,5 mg/kg/dia, especialmente 0,005 - 1,0 mg/kg/dia. A dosagem também pode ser aumentada em casos difíceis. Em muitos casos, contudo, bastam também doses menores. Esses dados relacionam-se a um adulto de cerca de 75 kg. 0 objecto adicional da invenção sao medicamentos, que contêm um ou vários compostos de fórmula I, de acordo com a invenção e/ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, incluindo as 4- ou 5-amidas de ácido piridino--2-carboxílico-(4 ou 5)-carboxílico.
Os medicamentos sao preparados por meio de processos em principio conhecidos, comuns para o especialista. Como medicamentos, os compostos fisiologica-mente activos (= substância activa) de acordo com a invenção sao empregados ou como tais ou de preferência em combinação com substâncias farmacêuticas auxiliares ou de suporte apropriadas, na forma de comprimidos, drágeas, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluçoes sendo o teor de substância activa até cerca de 95% vantajosamente entre 10 e 75%.
As substâncias auxiliares ou de suporte apropriadas para a formulação de medicamento desejada sao por exemplo, a par de solventes, formadores de gel, bases de supositórios, substâncias auxiliares para comprimidos e outros suportes de substâncias activa, bem como antioxidantes, agentes de dispersão, emulsionantes, anti-espumantes, correcto-res de paladar, conservantes, promotores de solubilidade ou corantes.
As substâncias activas podem ser aplicados oralmente, parenteralmente ou por via rectal. 14
Os compostos activos sao misturados com os aditivos para tais apropriados, tais como suportes ! estabilizadores ou diluentes inertes, e transformados em formas de prescrição adequadas através dos métodos usuais, tais j como comprimidos, drageas, supositorios, suspensões aquosas ! alcoólicas ou oleosas, ou soluçoes aquosas ou oleosas.
Como suportes inertes podem ser utilizados por exemplo goma arabica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de postassio, lactose, glicose ou amidos, especialmente amido de milho. A preparaçao pode ser feita tanto na forma de granulado seco como de granulado húmido. Como suporte ou dissolvente oleoso sao levados em consideração : por exemplo óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.
Para aplicaçao subcutânea ou intravenosa, os compsotos activos sao transformados se for desejado J em solução, suspensão ou emulsão, com as substâncias para tal apropriadas, tais como promotores de solubilidade, emulsio-nantes ou outras substâncias auxiliares. Como dissolventes interessam por exemplo soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propanol, glicerina, e paralelamente também soluçoes de açucares tais como soluçoes de glucose ou de manitol, ou também uma mistura dos diferentes solventes citados. A seguir a invenção é melhor esclarecida com base em exemplos.
Exemplo 1 Éster dibenzílico do ácido piridino-2,4-dicarboxxlico (fase 1) i 30 g de acido piridino-2,4-dicarboxxlico sao transfor mados no cloreto de ácido com 30 ml de cloreto de tionilo e levados â reacçao com 43,8 g de álcool benzxlico. 0 produto é recristalizado de éter diisopropxlico.
Rendimento: 42,lg Ponto de fusão 63 - 65°C
Exemplo 2 Éster 4-benzílico de ácido piridino-2,4-dicarboxxlico , (fase 2) 15
40 g de éster dibenzílico do ácido piridino-2,4-dicar-boxílico do exemplo 1 sao adicionados a uma s uspensao de 27,8 g de nitrato de cobre II em 700 ml de metanol. Ferve--se durante uma hora sob refluxo, e remove-se por filtraçao o complexo de cobre depois do arrefecimento. 0 complexo é posto em suspensão em dioxano e introduz-se sulfureto de hidrogénio nessa suspensão. 0 sulfureto de cobre precipitado é removido por filtraçao e a fase orgânica é concentrada. 0 produto ê misturado por agitaçao com éter de petróleo.
Ponto de fusão 113-115 C
Rendimento: 25,3 g Exemplo 3 Éster 4-benzílico, 2-metílico de ácido piridino-2,4- -carboxilico (fase 3) 34 g do composto do exemplo 2 sao colocados em 1 1 de tetrahidrofurano. Arrefece-se a 0°C e, a essa temperatura, adiciona-se lentamente, gota-a-gota, a essa solução 250 ml de uma solução de diazometano. Deixa-se temperatura baixar ate a temperatura ambiente e agita-se durante 12 horas. A solução e concentrada e promove-se a cromatografia do produto bruto (sílica gel, acetato de etilo como eluente.
Ponto de fusão: 58 C
Rendimento: 26 g
Exemplo 4 Éster 2-metílico de ácido piridino-2,4-dicarboxílico (fase 4) À temperatura ambiente, é feita a dissolução do composto do exemplo 3 em 1 1 de dioxano. Adiciona-se à solução 500 mg de catalisador de paládio/carvao (10%) e preced e-se à hidrogenaçao durante 4 horas â pressão normal. Depois de terminada a incorporação de hidrogénio separa-se por filtraçao o catalisador e extrai-se do solvente.
Rendimento: 15,3 g
Ponto de fusão: 241-243 C
Exemplo 5a (2-metoxi-etil)-amida, éster 2-metílico do ácido piridino-2, 4-dicarboxílico (fase 5) - 16 -
4,8 ml de cloreto de tionilo, de maneira análoga ao exemplo 1, no cloreto de ácido e levados à reacçao com 5,7 ml de 2- -metoxietilamina com formaçao da amida. 0 produto bruto e atritado com éter diisopropílico e filtrado por vácuo.
Rendimento: 9,5 g Ponto de fusão: 74-76°C
Exemplo 5b (3-metoxi-propil)-amida, éster 2-metílico de ácido piridino-2,4-dicarboxílico (fase 5)
De maneira análoga ao exemplo 5a, é feita a transf ormaçao de 3 g do composto do exemplo 4 no cloreto de acido com 1,2 ml de cloreto de tionilo, e a reacçao com 1,7 ml de 3-metoxipropilamina com formaçao da amida. 0 produto bruto é submetido â cromatografia (acetato de etilo/metanol 15/1).
Rendimento: 2,6 g óleo
Exemplo 6a 4-(2-metoxietil)-amida de ácido piridino-2,4-dicarbo- xilico (fase 6) À temperatura ambiente é feita a dissolução de 2,3 g de hidróxido de sódio (palhetas) em 70 ml de etanol. A essa temperatura e feita a adiçao, gota- -a-gota, de uma solução de 9 g do composto do exemplo 5a em 30 ml de etanol. Depois de 4 horas, é feita a evaporação até á secagem, a extracçao com pouca água e a acidificaçao lenta com ácido clorídrico concentrado. A solução ê submetida à evaporaçao e produto ê recristalizado de etanol quente.
Rendimento: 8 g
Ponto de fusão: 130-135 C
Exemplo 6b 4-(3-metoxipropil)-amida de ácido piridino-2,4-dicarbo-xílico (fase 6)
0 composto é preparado, de maneira análoga ao exemplo 6a a partir de 3 g do éster do exemplo 5b. Rendimento: 2,6 g Ponto de fusão: 118-122°C 17
Claims (4)
- Processo para a preparaçao de eidos piridino-2-carboxílicos substituídos na posição 4 ou 5, de fórmula I E1R2N(0)C- (I) COOH na qual 12 , R e R , independentemente entre si, representam hidrogénio, Ci-Cij-alquilo, ^2-^12~a^cen:^0 ’ ^“^ciail0 > C^-C^-ciclo- alquilo condensado ou nao condensado com um anel benzeno, arilo ou heteroarilo, estando os radicais citados para R^ 2 — í e R ou nao substituídos ou substituídos por um ou por vários 3 radicais R iguais ou diferentes entre si, nos quais 3 ^ R representa halogénio, hidroxi, ciano, nitro, nitróxi, amino, carboxilo, Cj-C^-alcóxi, C^-C^-alcoxicarbonilo, C^-C^-alquilamino ou C^-C^-dialquilamino, indolilo ou fenilo, estando o radical indolilo e o radical fenilo ou insubstituídos ou substituídos 1, 2 ou 3 vezes por halogénio nitro, C^-C^-alquilo ou C^-C^--alcóxi, em que, no caso de substituições múltiplas, os radicais sao iguais ou diferentes ou R4 e R^ sao iguais ou diferentes e representam hidrogé- nio Cj-C^-alquilo, C^-C^-alquilcarbonilo ou fenilo, ou desde que R represente hidrogénio, representa um radical -N(R4) (R^), no qual 18R 2R 1 1 desde que R represente hidrogénio, representa um radical, ligado por meio do N terminal, de um j<,-amino-ácido, de um éster alquílico de ct-aminoácido, de uma amida de -aminoácido, de uma alquilamida ou dialquil-amida de umqí-aminoácido, possuindo os radicais alquilo citados 1 até 4 átomos de carbono e estando eventualmente monossubstituídos por fenilo e podendo também os radicais C^-alquilo e C^-alquilo ser ramificados, ou desde que R signifique hidrogénio, representa um radical, ligado por meio do N terminal de um dispeptí-deo ou de um tripeptídeo, entendendo-se por "radical” em cada caso o correspondente «.-aminoácido e os seus derivados ou o dipeptídeo ou o tripeptídeo, sempre ligado pelo N terminal, e 2 1 possui o significado de R , sendo os radicais R e 2 12 R iguais ou diferentes entre si, ou R e R , juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, constituem um radical de fórmula II/ \ N J, (H) (CH2)n no qual n é 1 até 3 e A significa 0, S, CE^ ou -N(R^)-, em que R^ representa hidrogénio, fenilo, C-^-Cg-alquilo, C2-Cg-alcenilo ou C2-Cg-alcinilo, estando estes radicais citados ou nao substituídos ou estando substituídos por fenilo, o qual por sua vez está insubstituído ou pode estar substituido uma ou mais vezes por um 19ou por vários substituintes ou iguais diferentes entre si, seleccionados do grupo constituído por halogénio, nitro, ciano, carbóxi, hidréxi, metilo, etilo, metóxi etóxi e trifluormetilo, ou 7 -N(R ), em que representa hidrogénio ou C^-C^-alquilo, ou -C00R7 ou -C0N(R8)9 ou CONHR6, em que 1 7 possui o significado de R ou em que g (R )2 constitui uma cadeia de C^-Cg-alquileno, na qual nenhum grupo CE^ ou um grupo CH2 nao adjacente directamente ao átomo de N, está permutado por 0, S ou N-R7, ou em que representa C^-C^-alcoxicarbonilo ou C^-Cy-cicloalquilo, bem como dos seus sais f isiologicamente aceitáveis, caracterizado por se transformar o ácido piridino-2,4-dicarboxílico no seu dihalogeneto, - se transformar 0 dihalogeneto no éster dibenzílico, se saponificar selectivamente o éster dibenzílico na posição 2, - se transformar a função ácido livre no éster monoben-zílico resultante no correspondente cloreto de ácido, e de se fazer reagir o produto com um álcool, diferente do álcool benzílico, com formaçao do correspondente 2-éster de ácido carboxílico, - se separar hidrogenoliticamente 0 grupo de bloqueio benzilo na posição 4 ou 5 e transformar-se 0 ácido livre resultante na posição 4 ou 5 no correspondente cloreto de ácido e caracterizado ainda por - se transformar o cloreto de ácido do passo anterior com uma amina de fórmula geral III HNRXR2 III 20 na qual R e R apresentam o significado indicado na fórmula I, com formaçao dos compostos mistos piridi-no-acido dicarboxilico-4-amida-2-éster ou piridino--ácido dicarboxílico-5-amida-2-éster e - finalmente se transformar o citado 2-éster de ácido carboxílico no ácido livre na posição 2 por meio de reacçao com um ácido mineral. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 1
- 2 R e R , independentemente entre si, representam C^-C^-alquilo, C2~Cg-alcenilo, C2~Cg-alcinilo, C^-Cy-cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, em que estes radicais citados 1 2 para R e R ou nao estão substituídos ou estão substi- < 3 tuídos por um ou dois radicais R iguais entre si, em que R' representa halogenio, hidroxi, ciano, amino, carboxilo, C^-C^-alcóxi, C-^-C^-alcoxicarbonilo, C^-C^-alquilamino ou C^-C^-dialquilamino, ou fenilo, em que o radical fenilo ou não está substituído ou está monossubstituído por halogenio, C^-C2~alquilo ou C^-C2-alcóxi, ou ,1 represente hidrogénio, desde que R radical -N(R^) (R^) no qual R^ e R^ R2, r1 representa um sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou C^-C^-alquilo, ou desde que R^ represente hidrogénio, representa um radical, ligado por meio do N terminal, de um -amino-ácido ou de um éster alquilico de um -aminoácido, em que o radical alquilo possui 1 até 3 átomos de carbono e está eventualmente monossubstituído por fenilo, e em que o radical C^-alquilo também pode estar ramificado, e possui o significado de R2 f sendo os radicais R1 e R2 iguais ou diferentes ou 21 χρ. _ R1 e R> juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um radical de fórmula II (II) V(CH2) n I na qual é 1 até 3 e 6 representa 0, ou -N(R°)-, em que representa hidrogénio, fenilo, C-^-Cg-alquilo, estando estes radicais citados insubstituídos ou estando substituídos por C^-C^-alcoxicarbonilo ou C^-Cy-ciclo-alquilo bem como os sais fisiologicamente aceitáveis.
- - 3“ - caçao . R1 e R Processo de acordo com a reivindi-, caracterizado por na fórmula I , independentemente entre si, representarem hidrogénio, C^-C^-alquilo, especialmente C^-C^-alquilo, C^-ciclo- alquilo , fenilo ou piridilo, em que estes radicais citados para R e D2 R ou nao estão substituídos ou estão substituídos por um ou dois radicais iguais υ3 R , em que representa hidróxi, amino, carboxilo, C^-C^-alcóxi, especialmente metóxi, C^-C^-alcoxicarbonilo ou fenilo, em que o radical fenilo ou nao está substituído ou está monossubstituído por metilo ou metóxi e 2 1 possui o significado de R , sendo os radicais R e R^ iguais ou diferentes entre si ou Ri ~ p2 e Λ , juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um radical de fórmula II 22/ \ -Ν Α(CH2)n (II) iη Α na qual é 2 e representa 0 ou Ch^, bem como os sais fisiologicamente acetáveis.
- - 4» - Processo para preparaçao de compo-siçoes para influir sobre a biossíntese de colagéneo e de substâncias similares ao colagéneo ou sobre a biossíntese de Cl^, caracterizado por se incorporar na composição como ingrediente activo um composto de formula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, quando preparados por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, numa quantidade que permita obter um teor de substância actíva na composição até 95%, de preferência compreendido entre 10% e 75%, em combinação com substâncias auxiliares e veiculares farmacológicas correntes. dade do pedido de de 1990, sob o na. A requerente reivindica patente alemao apresentado em 1 P 40 31 000.0 a de priori- Outubro Lisboa, 1 de Outubro de 1991.23
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920410 |
|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19981202 |