PT96493A

PT96493A - Processo para a preparacao de di-(nitroxialquil)-amidas dos acidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT96493A
Application number: PT96493A
Authority: PT
Inventors: Ekkehard Baader
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1990-01-16
Filing date: 1991-01-16
Publication date: 1991-10-15
Also published as: MA22041A1; MX24143A; NO910163L; CA2034206A1; AU631285B2; IE910126A1; FI910177A; KR910014352A; HU910109D0; CN1053606A; NO910163D0; HUT59102A; AU6936691A; JPH04330060A; EP0438795A1; CS7591A2; BR9100159A; NZ236766A; IL96941A0; FI910177A0

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alema, industrial e comercial/ com sede em D-6230 Frankfurt am Main/ Republica Federal Alema/ (inventor: Dr. Ekkehard Baader, residente na República Alemã), para "PROCESSO pana a PREPARAÇÃO DE Dl - ( NITROYT AT.QPIL· ) --ÃMIDAS DOS ÁCIDOS PTRTT>TWf>~2,4- E -2,S-DICARBOXÍLICOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ΟΠΕ AS POWTftM".

DESCRIÇÃO

Os compostos que inibem as enzimas hidro-xilase de prolina e de lisina causam uma inibição muito selec-tiva da biossíntese do colagéneo pela influência sobre as reac-ções de hidroxilaçio específicas de colagéneo. No seu decurso/ a prolina ou a lisina ligadas à proteína são hidroxiladss pelas enzimas hidroxilase de prolina ou de lisina. Se esta reacção é impedida pelos inibidores, então origina-se uma molécula de colagéneo sub-hidroxilada/ não funcional/ que só pode ser entre gue pelas células em pequena quantidade ao espaço extracelular. 0 colagéneo sub-hidroxilado/ além disso, não pode ser incorporado à matriz de colagéneo e é degradado com muita facilidade proteoliticamente. Como consequência destes efeitos, globalmente a quantidade do colagéneo depositado extracelularmente reduz-se. 1

Sabe-se que a inibição da hidroxilase de prolina, através de inibidores conhecidos, tais como alfa, alfa 1-dipiridiló, conduz a uma inibição da biossintese de Clq de macrófagos (W Mueller et al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immu-nobiology 155 (1978), 47). Com isso, ocorre uma precipitação do processo clássico da activação complementar. Os inibidores da hidroxilase de prolina também actuam, por conseguinte, como imunossupressivos, por exemplo, em doenças complexas imunoló-gicas.

Sabe-se que o enzima hidroxilase de prolina é efectivamente inibido pelos ácidos piridino-2,4- e 2,5--dicarboxílico (K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Estes compostos na cultura celular, todavia, só são eficazes como substâncias inibidoras em concentrações muito altas (Tschank, G. et al., Biochem. J. 238 (1987) 625-633).

Na especificação DE-A 34 32 094 são descritos diésteres do ácido piridino-2,4- e 2,5-dicarboxílico, com l-6átomos de carbono na fracção alquilo do éster, como medicamentos para a inibição da hidroxilase de prolina e da li-sina.

Estes diésteres alquilados inferiores têm, no entanto, a desvantagem, de se dissociarem de modo rápido no organismo, com a formação dos ácidos, e não chegam em concentração suficientemente alta ao seu local de efeito na célula e, assim, são menos adequados para uma eventual administração como medicamento.

As especificações DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 e DE-A 37 03 963 descrevem de forma geral ésteres/ /amidas mistos, diésteres alquilados superiores e diamidas dos ácidos piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílico, que inibem eficazmente a biossintese de colagéneo no animal de teste.

Assim, descreve-se na Especificação DE-A • 37 03 959, entre outros, a síntese da diamida do ácido N,Ν'-bis - 2 -

(2-metoxietil)-piridino-2,5-dicarboxílico e da diamida do ácido N,N'-bis(3-isopropoxipropil)-piridino-2,4-dicarboxílico.

Nos pedidos de patentes alemas P 38 26 471,4 e P 38 28 140.6 propõem-se um processo aperfeiçoado para a preparação de diamida do ácido N,Ν'-bis(2-metoxietil)-piridino--2,4-dicarboxílico. 0 pedido de patente alemã P 3924093.2 pro-poe novas diamidas do ácido N,N'-bis(alcoxialquil)-piridino--2,4-dicarboxílico.

Tanto a diamida do ácido piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílico (Hirakata et al., J. pharm. Soc. Japan 77 (1957) 219 e Haering et al., Helv. 37 (1954) 147, 153), como também a dihidrazida do ácido piridino-2,4- e -2,5-dicarboxílico (itaietal., Bl. nation. hyg. Labor. Tokyo, 74 (1956) 115, 117 e Shinohara et al., Chem. High polymers Japan, 15 (1958) 839) já são conhecidas como agentes tuberculostáticos.

Na Especificação JP 53/28175 (78/28175) são descritas diamidas do ácido N,Nt-bis(2-nitro-03tietil)piri-dino-2,4- e -2,5-dicarboxílico como substâncias com efeito va-sodilatador.

Surpreendentemente, verificou-se agora que as di-(nitroxialquil) amidas do ácido piridino-2,4- e -2,5--dicarboxílico da fórmula I 02N0-R-HN0C-

(I) na qual R representa Ci-C4-alcanodiilo, bem como os seus sais fisiologicamente aceitáveis inibem eficazmente a hidroxilase de lisina e de prolina no animal de teste. 3

A invenção refere-se, com relação a isto, a) ao emprego de compostos da fórmula I

OoNO-R-HNOC— (I) C0NH-R-0N02 na qual R representa Ci-C4-alcanodiilo, bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de um medicament' inibidor da hidroxilase de pro-lina e de lisina.

Além disso, a invenção refere-se b) aos compostos da fórmula I, na qual R representa metileno, propileno ou butileno, bem como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para o emprego como medicamentos.

Além disso, a invenção refere-se c) aos compostos da fórmula I, na qual R representa metileno, propileno ou butileno, bem como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis. A invenção refere-se especialmente aos compostos da fórmula I de acordo com a), b) e c) para a aplicação como fibrossupressivos e imunossupressivos, bem como para a inibição da hidroxilase da prolina e da lisina e para influenciar o metabolismo de colagéneo e de substâncias semelhantes a colagéneo, ou respevtivamente, da biossíntese de Ciq.

Todos os radicais alquilo mencionados, com • mais do que 2 átomos de carbono, podem ser tanto de cadeia li- 4

Além disso, a invenção refere-se a um pro cesso para a preparação de compostos da fórmula I, o qual se caracteriza por se fazer reagir um composto da fórmula II 0 Y-C-

(II)

C-Y

It 0

com um composto da fórmula III H2N-R-ONO2 (III) em que R tem o significado indicado para a fórmula I e y representa halogénio, hidroxi ou C^-C4-alcoxi ou, juntamente com o grupo carbonilo, forma um éster activo ou um anidrido misto

ou por se azotar um composto da fórmula IV

HO-R-HNOC (IV)

^ CONH-R-OH na qual R é definido como acima e, por em seguida, se transformarem eventualmente os produtos de reacção nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. A seguir, descreve-se mais pormenorizadamente a preparação de compostos de acordo com a fórmula I e * ~ Λ , , . a Preparaçao das substancias de partida necessárias para 5

A preparaçao dos compostos de acordo com a invenção é conseguida da maneira mais simples pelo facto de se reunirem os dois componentes, o derivado de piridina de-acordo com a fórmula (II) e a amina de acordo com a fórmula (III),em quantidades equimolares ou até um excesso de aproxi-madamente cinco vezes de III, e se fazerem reagir a temperaturas entre -30 até 150SC, de preferência, de 20 até 100aC, até o termo de reacção. 0 termo da reacção pode ser determinado, por exemplo, por meio de cromatografia em camada fina. Uma variante deste processo consiste em se trabalhar em um solvente adequado, tal como éter dietílico ou dimetoxietano ou em tetrahidrofurano, hidrocarbonetos clorados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tri- ou tetracloroetileno, benzeno, tolueno ou também solventes polares, tais como dimetilformami-da, acetona, álccois, tais como metanol ou etanol ou em dime-tilsuléxido. Aqui também pode ser aplicado um excesso de amina de acordo com a fórmula (III), que pode ascender até cerca de 5 vezes. As temperaturas de reacção estão neste caso compreender entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente, sendo particularmente preferidas temperaturas na gama da temperatura ambiente até 130SC. A reacção pode ser efectuada, igualmente, através de um anidrido misto, tal como éster etílico do ácido clorofórmio ou através de um éster activado, tal como éster paranitrofenílico (y = CICHjCOO ou NC^-CgE^-O). Métodos correspondentes são descritos na literatura,

Eventualmente, a reacção também pode ser efectuada na presença de bases. Como bases adicionais podem ser tomadas em consideração, por exemplo, carbonatos ou bicarbonatos, tais como carbonato de sódio ou de potássio ou bicarbonato de sódio ou de potássio, ou aminas terciárias, tais como trietilamina, tributilamina, etildiisopropilamina ou aminas heterocíclicas, tais como N-alquilmorfolina, piridina, 6 quinolina ou dialquilanilinas.

Uma variante para a preparação dos compostos da fórmula I consiste em se azotar as hidroxialquildiami-das do ácido piridino-2,4- ou -2,5-dicarboxílico (IV) correspondentes. Com isso, as hidroxialquildiamidas correspondentes são adicionadas a -202C até +10QC, de preferência, a -102C até -52C, de ácido nítrico concentrado. 0 tempo de reacção ascender neste caso a 10-240 minutos, de preferência, 20-90 minutos. Em seguida, o produto da reacção é eventualmente neutralizado.

Eventualmente a elaboraçao dos produtos pode ser efectuada, por exemplo, por extração ou por cromato-grafia, por exemplo, através de gel de sílica. 0 produto isolado pode ser recristalizado a ser levado a reagir, eventualmente com um ácido adequadao, para se obter o sal fisiologicamen-te aceitável. Como ácidos adequados podem ser tomados em consideração, por exemplo: Ácidos minerais, tais como ácido clorídrico e ácido bromídri-co, bem como ácido susfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico ou ácido perclórico, ou ácido orgânicos, tais como ácido fór-mico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido fenilacético, ácido benzóico, ácido metanossulfónico, ácido toluenossulfó-nico, ácido oxálico, ácido 4-aminobenzóico, ácido naftaleno--1,5-dissulfónico ou ácido ascórbico.

Os compostos de partida da fórmula (III) desde que não existam no comércio podem ser sintetizados por processos conhecidos na literatura.

Os compostos de partida da fórmula (II) são obtidos por exemplo, mediante a reacção de ácido piridino--2,4- ou -2,5-dicarboxílico para a formação do halogeneto, de 7

preferência, cloreto do ácido piridino-2,4- ou -2,5-dicarbo-xilico correspondente (por processos conhecidos na literaru-ra), de preferência, na presença de um catalisador, tal como dimetilformamida. Este halogeneto de ácido pode ser levado a reagir depois, por exemplo, ou com um álcool adequado, por exemplo, álcool paranitrobenzílico, ao éster activo correspondente, ou então com álcoois inferiores, tais como metanol ou etanol, aos ésteres correspondentes. Igualmente, o ácido piridino-2,4- ou -2,5-dicarboxílico pode ser transformado inicialmente, por adição de um ácido carboxílico ou de um éster do ácido carboxílico adequado, tal como éster etílico do ácido clorofórmico, em um anidrido misto, o qual é levado a reagir, depois, com as aminas (III) para a formação dos produtos de acordo com a invenção. Um método correspondente está igualmente descrito na literatura.

Os compostos de partida da fórmula IV são obtidos, por exemplo, mediante a reacção das diamidas do ácido N,N'-bis(alcoxialquil)piriino-2,4- ou -2,5-dicarboxílico correspondentes, de preferência, com a bis(metoxialquil)diami-de por processos conhecidos na literatura, por exemplo, com tribrometo de boro. A preparação das bis-(alcoxialquil)diamidas é conhecida e é descrita, por exemplo, na Especificação DE-A 3 703 959. Neste caso, faz-se um ácido piridinodicarbo-xílico capaz de reacção, por exemplo, o cloreto do ácido piri-dino-dicarboxílico, com uma alcoxialquilamina.

Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção, possuem propriedades farmacológicas e mostram especialmente eficiência como inibidores da hidroxilase da pro-lina e da lisina, como fibrossupressivos e imunossupressivos.

Em virtude destas propriedades farmacológicas, os compostos de acordo com a invenção, são adequados para o tratamento de perturbações do metabolismo de colagéneo e de substâncias semelhantes aos colagéneos, ou respectivamen • te, para o tratamento de perturbações da biossíntese de CLq. 8

A invenção refere-se, por conseguinte, além disso, à aplicação dos compostos da fórmula I de acordo com a invenção, bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis no tratamento das pertubações do metabolismo citadas acima.

Os compostos podem ser aplicados como medicamentos ou isolamente, ou misturados com substâncias auxiliares ou veículos fisiologicamente aceitáveis. Para este fim, eles podem ser aplicados oralmente em doses de 0,01 - 25,0 mg/kg/dia, de preferência, 0,01 - 5,0 mg/kg/dia ou parente-ralmente em doses de 0,001 - 5 mg/kg/dia, de preferência, de 0,001 - 2,5 mg/kg/dia, especialmente, de 0,005 - 1,0 mg/kg/dia A dosagem também pode ser aumentada em casos graves. Em muitos casos também bastam, no entanto, doses menores. Estes dados referem-se a um adulto de aproximadamente 75 kg de peso. A invenção abrange, além disso, a aplicação dos compostos de acordo com a invenção na preparação de medicamentos, que são aplicados para o tratamento e profilaxia das perturbações do metabolismo mencionadas acima.

Um outro objectivo da invenção são medicamentos, que contêm um ou vários dos compostos da fórmula I de acordo com a invenção e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis .

Os medicamentos são preparados por processos comuns do domínio dos técnicos, em si conhecidos. Como medicamentos os compostos farmacologicamente eficientes de acordo com a invenção (= substância activa) são aplicados ou como tais ou de preferência, em combinação com substâncias auxiliares ou veículos farmacêuticos adequados, na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções, podendo o teor da substância activa ascender até aproximadamente 95%, estando vantajosamente compreendido entre 10 e 75%. 9

As substâncias auxiliares, ou respectiva-mente, veículos, adequados para a formulação do medicamento desejado, são, por exemplo, além de solventes, formadores de géis, bases para supositórios, substâncias auxiliares dos comprimidos e outros veículos das substâncias activas, e também antioxidantes, agentes de dispersão, emulsionantes, desespu-mantes, correctivos do paladar, agentes de conservação, intermediários da dissolução ou corantes.

As substâncias activas podem ser aplicadas por via oral, parenteral ou rectal.

Os compostos activos são misturados com as substâncias aditivas adequadas para este fim, tais como veículos, estabilizadores ou diluentes inertes, e são convertidos nas formas de aplicação adequadas através dos métodos usuais, tais como comprimidos, drageias, supositórios, suspensões aquosas alcoólicas ou oleosas, ou soluções aquosas ou oleosas.

Como veículos inertes podem ser aplicados, por exemplo, goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glicose ou amidos, especialmente, amido de milho. Com isso, o preparado pode ser efectuado tanto como granulado seco, como também granulado húmido. Como veículos ou solventes oleosos podem ser tomados em consideração, por exemplo, óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.

Para a aplicação subctânea ou intravenosa, os compostos activos são postos em solução, suspensão ou emulsão, caso desejado, com as substâncias adequadas para este fim, tais como intermediários da dissolução, emulsionantes ou outras substâncias auxiliares. Como solventes podem ser tomados em consideração, por exemplo, solução de cloreto de sódio fi-siológicá ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol, glicerina, e além disso, também soluções de açucares, tais como soluções • de glicose ou de manitol, ou também uma mistura dos diferentes • solventes mencionados. 10

A seguir, a invenção é elucidada mais pormenorizadamente com base em exemplos.

Pré-estágio 1;

Bis-N,N'-(metoxietil)amida do ácido piridino-2,4-dicarboxílico CONH-CH2-CH2-OCH3

3 g de ácido piridino-2,4-dicarboxílico são introduzidos previamente em 50 ml de tolueno e 1 ml de DMF e adicionam-se gota a gota à solução 2,7 ml de cloreto de tionilo. Aquece-se por tempo suficiente, até já não se observar desprendimento de gases (aproximadamente 2,5 horas). Arre-fece-se, destilam-se 5 ml de tolueno adicionam-se gota a gota à solução 4,6 ml de 2-metoxietilamina e 5 ml de trietilamina. Depois de se agitar a solução à temperatura ambiente durante 4 horas, evapora-se, retoma-se o resíduo com água e extrai--se quatro vezes com cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. 0 produto bruto é cromatografado com gel de sílica (solventesacetato de etiio).

Ponto de fusão: 42 - 44SC RMN-ÍH (CDC13): (jl “ í*2 (3H, tr): 3,3-3,8 (12H, qu. e m); 7,9 (1H, m); 8,4-8,5 (1H, m); 8,7- 8,8 (1H, m);

Pré-estágio 2:

Bis-Ν,Ν'-(2-hidroxietil )amida do ácido piridino-2,4-dicarboxílic|o. 11

conh-ch2-ch2-oh

0,5 g de bis-N,N'-(2-metoxietil)amida do ácido piridino-2,4-dicarboxílico (do pré-estágio 1) são dissolvidos em 10 ml de diclorometano e a -78eC mistura-se gota a gota brometo de bordo (11 ml, solução 1 molar em diclorometano). Após o termo da adição deixa-se chegar à temperatura ambiente e agita-se de novo durante 3 horas. Verter sobre 100 ml de solução saturada de bicarbonato e extrair 3 vezes com acetato de etilo. Os solventes orgânicos reunidos são secos com sulfato de magnésio e evaporados. 0 produto bruto é cro-matografado em gel de sílica. RMN-1h (CDCI3 )* $ = 1,5-2,2 (4H, m); 3,4 (4H, m); 3,6 (4H, m); 7,9-8,0 (1H, m); 8,4-8,5 (1H, m) 8,7-8,8 (1H, m)

Exemplo 1 N,N'-di[2-(nitroxi)-etil]amida do ácido piridino-2,4-dicarbo-xílico C0NH-CH2-CH2-0NQ2 C0NH-CH2-CH2-0N02 1 g de di-(2-hideoxietil)-amida do ácido piridino-2,4-dicarboxílico (pré-estágio 2) são adicionados a -10sc até -5ec, a 5 ml de ácido nítrico concentrado. Aquece--se até 2ec e agita-se novamente durante 40 minutos. Verte-, -se sobre gelo/água e neutraliza-se com carnbonato de sodio< - 12

Claims

A solução é extraída três vezes com diclorometano; as fases orgâ nicas são secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas, o resíduo cristaliza em éter. Rendimento: 750 mg Ponto de fusão: 85 - 88SC. REIVINDICAÇÕES _ lã _ Processo para a preparação de um composto da fórmula o2no-r-hnoc- (I) W' C0NH-R-0N02 na qual R representa metileno, propileno ou butileno; bem como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis/ caracte-rizado por se reagir um composto da fórmula II 0 II

0 (II) com um composto da fórmula III . H2N-R-ONO2 (III) em que R tem os significados indicados acima e Y representa ha-logénio. bidróxi ou Ci-C4-alcoxi, ou em conjunto com o grupo , carbonilo formam um éster activo ou um anidrido misto ou por se 13 azotar um composto da fórmula IV HO-R-HNOC-

xn/\ (IV) CONH-R-OH na qual R é definido como acima e, em seguida/ se transformarem os produtos da reacção, eventualmente/ nos seus sais fi-siologicamente aceitáveis. - 2â - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R representar metileno ou n-propileno. - 3ã - Processo para a preparação de composições farmacêuticas para influenciar o metabolismo do colageneo e de substâncias semelhantes ao colageneo, ou respectivamente, da biossíntese de Clq, caracterizado por se incorporar como ingre diente activo um composto da fórmula I ou os seus sais fisio-logicamente aceitáveis, quando preparados por um processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 e 2, em combinação com substâncias auxiliares correntes. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemã apresentado em 16 de Janeiro de 1990, sob o ns. P 40 01002.3. 14 Lisboa, 15 de Janeiro de 1991

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