FI102895B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-(fenyylisulfonyyliamino)- ja 5 -(fenyylisulfonyyliaminokarbonyyli)pyridiini-2-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-(fenyylisulfonyyliamino)- ja 5 -(fenyylisulfonyyliaminokarbonyyli)pyridiini-2-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI102895B FI102895B FI931250A FI931250A FI102895B FI 102895 B FI102895 B FI 102895B FI 931250 A FI931250 A FI 931250A FI 931250 A FI931250 A FI 931250A FI 102895 B FI102895 B FI 102895B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridine
- formula
- carboxylic acid
- amino
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
102895
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-(fenyylisulfon-yyliamino)- ja 5-(fenyylisulfonyyliaminokarbonyyli)pyri-diini-2-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien 5-fenyylisul- fonamido- ja 5-fenyylisulfonamidokarbonyylisubstituoitujen pyridiini-2-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina fibroottisia sairauksia vastaan.
10 Yhdisteet, jotka inhiboivat proliini- ja lysiini- hydroksylaasia, estävät selektiivisesti kollageenibiosyn-teesin vaikuttamalla kollageenispesifisiin hydroksylointi-reaktioihin. Näissä hydroksyloidaan proteiinisidottu proliini tai lysiini proliini- tai lysiinihydroksylaasient-15 syymillä. Jos nämä reaktiot estetään inhibiittoreilla, syntyy toimintakyvytön alihydroksyloitu kollageenimolekyy-li, jota solut vain pienessä määrin voivat luovuttaa eks-trasellulaariseen tilaan. Lisäksi alihydroksyloitua kollageenia ei voida rakentaa kollageenimatriisiin ja se hajoaa 20 hyvin helposti proteolyyttisesti. Tämän vaikutuksen seurauksena vähentyy ekstraselluraarisesti sijoitetun kollageenin kokonaismäärä.
Prolyylihydroksylaasin inhibiittorit ovat siksi ; sopivia aineita niiden sairauksien terapiassa, joissa kol- • · 25 lageenin kerääntyminen kuuluu merkittävästi sairauden ku- • * vaan. Näitä sairauksia ovat keuhkojen, maksan ja ihon f ib- ·· · • *.· roosit (skleroderma) sekä ateroskleroosi.
··· '· On tunnettua, että proliinihydroksylaasi-entsyymi voidaan tehokkaasti inhiboida pyridiini-2,4- ja -2,5-di- ;*·*· 30 karboksyylihapolla [K. Majamaa et ai., Eur. J. Biochem.
* ♦ 138 (1984) 239 - 245] . Nämä yhdisteet ovat soluviljelmissä / # tehokkaita inhibiittoreina kuitenkin ainoastaan hyvin kor- • · t *· keina konsentraatioina [Tschank, G. et ai., Biochem. J.
238 (1987) 625 - 633] .
2 102895
Julkaisussa DE-A 3 432 094 kuvataan pyridiini-2,4-ja -2,5-dikarboksyylihappoestereitä, joilla on 1 - 6 hiiliatomia esterialkyyliosassa lääkeaineina proliini- ja lysiinihydroksylaasin inhibiittoreina.
5 Näillä alemmilla dialkyloiduilla estereillä on kui tenkin se haitallinen ominaisuus, että ne hajoavat elimistössä hapoiksi eivätkä pääse vaikutuskeskukseensa solussa tarpeeksi korkeina konsentraatioina ja ne ovat siten vähemmän sopivia annettaviksi lääkeaineina.
10 Julkaisuissa DE-A 3 703 959, DE-A 3 703 962 ja DE-A
3 703 963 kuvataan yleisesti seka-esteriamideja sekä pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihapon korkeampia alky-loituja diestereitä ja diamideja, jotka tehokkaasti inhiboivat kollageenibiosynteesin eläinmallissa.
15 Tehtävänä oli etsiä yhdisteitä, jotka olisivat voi makkaammin antifibroottisia kuin tähän asti tunnetut yhdisteet .
Tehtävä ratkaistaan keksinnön mukaisesti valmistamalla 5-(sulfonyyliamino)- tai 5-(sulfonyyliaminokar-20 bonyyli)pyridiini-2-karboksyylihappoamideja, joilla on yleinen kaava (I) __t R10 y x-nr6-so2- * : 25 i •s··:
·· · I
• · · I
: ·* MH
• ·· I
• · · I
♦ · · I
i5 30 jossa #·*·* X on yksinkertainen sidos tai -CO- ja • · · ^ R6 on vety tai Na+ ja *·.*·': R10 on vety tai yksi substituentti ryhmästä hydroksi, halo- 5 « geeni, trifluorimetyyli, (C1-C4) alkoksi, trifluorietoksi, 35 N- (Cj^-Cj) alkyylikarbamoyyli, N- (C3-C8) -sykloalkyylikarbamo- 3 102895 yyli, N-fenyylikarbamoyyli, N-fenyylialkyylikarbaraoyyli, (Cj-Cg) alkanoyyliamino, fenyylialkanoyyliamino, (Ci-Cjal-kanoyyliamino (Cx-C2) alkyyli, heksanoyyliamino (C^-C^) alkyyli, bentsoyyliamino (Cj^-Cj) alkyyli ja fenyyli {Ci-Cj alkanoyyli-5 amino (C^-C^) alkyyli, jolloin niissä substituenteissa, jotka sisältävät fenyyli-radikaalin, tämä fenyyli puolestaan voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai eri substituentilla ryhmästä fluori, kloori, trifluorimetyyli, metoksi ja tri-10 fluorietoksi, ja R5 on (C^-C;) alkyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilia ryhmästä hydroksi, karboksyyli, (Cx — )alkoksikarbonyyli, metoksi ja etoksi.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden 15 fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttöä lääkeaineina fibroottisiin sairauksiin erityisesti maksassa ja erityisesti fibrosuppressiivisinä lääkeaineina.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 20 a) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden val mistamiseksi, joissa X tarkoittaa yksinkertaista sidosta, aminopyridiini-2-karboksylaatti, jolla on kaava (1) .
sv. H3C02C^Nr • · • · · • · * • · · saatetaan reagoimaan sulfonihappojohdannaisen kanssa, jol-30 la on kaava (2) • · · • · • · · • · · ·.; * _ Rio z-SOa- (Tjy' 2 35 jossa Z on poistuva ryhmä, 4 102895 ja näin saatu yhdiste tai siitä esteriryhmän lohkaistun jälkeen saatu vastaava pyridiini-2-karboksyylihappo saatetaan reagoimaan kaavan (5) 5 H2NR5 5 mukaisen amiinin kanssa kaavan (Ia)
jjlO
10 nRS-so2^T
vV1
NH
R5 15 mukaisen yhdisten saamiseksi, tai b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on -CO-, kaavan (7) 20 HjCOjC^r 7 mukainen 5-karboksipyridiini-2-karboksyylihappoesteri saatetaan reagoimaan sulfonihappoamidijohdannaisen kanssa, jolla on kaava 9 25 R10 r6hn - so2 9
Ml t · · • · · ja näin saatu yhdiste tai siitä esteriryhmän lohkaisun 30 jälkeen saatu vastaava pyridiini-2-karboksyylihappo saate- • · taan reagoimaan kaavan (5) • · · • e V*: h2nrs 5 « a · « I « 35 mukaisen amiinin kanssa kaavan (Ia') 102895 5 R10 CO-NR6-
CK / \ ^ T-n I
"C N Ia 5 1
b NH
R5 mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Kaavio 1 havainnollistaa menetelmävaihtoehtoa a.
10 _ R10 Tässä kaaviossa R7 tarkoittaa radikaalia -SC^-([ ""y
Kaavio 1 15 R6 HR6 7 J o 7 .....XX £T'
H,C0,C N
1 3 2 3 20 6 _ N-R7 5 ,/sv/ * H NR5
XX
·. : 25 H 02 C N v.
•
• · · · · J
• · 4 X
f 7 H NR5 \ • · · 2 • · · • · · e \ • 5 \ ' 30 • · · • · • · · • · · • · · :·. r6 - ·,χγ!”’ r ® N H la 6 102895
Kaavan 1 mukaiset 5-aminopyridiini-2-karboksylaatit saatetaan reagoimaan kaavan 2 mukaisten sulfonihappojohdannaisten kanssa, joissa Z on hydroksiryhmä tai lähtevä ryhmä, joka voidaan katkaista nukleofiilisesti, ja joka 5 erityisesti on F, Cl, Br, J tai tosylaatti. Tämä reaktio tapahtuu aproottisessa orgaanisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa. Erityisesti voidaan mainita seuraavat liuottimet: dikloorimetaani, tetrakloorimetaani, butyyli-asetaatti, etyyliasetaatti, tolueeni, tetrahydrofuraani, 10 dimetoksietaani, 1,4-dioksaani, asetonitriili, N,N-dime- tyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, nitrometaani, ja/tai pyridiini, mahdollisesti happoa sitovan aineen, kuten ammoniakin, trietyyliamiinin, tribu-tyyliamiinin, läsnä ollessa, lämpötilassa 0 - 180 °C, 15 edullisesti 0 - 80 °C. Jos Z on hydroksiryhmä, voidaan käyttää peptidikemiassa tavanomaisia kondensointiaineita.
Kaavan Ia mukaiset yhdisteet saadaan lopuksi joko siten, että kaavan 3 mukaiset yhdisteet hydrolysoidaan kaavan 4 mukaisiksi pyridiini-2-karboksyylihapoiksi ja 20 nämä saatetaan peptidikemiassa tavanomaisia menetelmiä käyttäen reagoimaan vastaavien kaavan 5 mukaisten amiinien kanssa, tai kaavan 3 mukaiset yhdisteet saatetaan suoraan reagoimaan kaavan 5 mukaisten amiinien kanssa.
Valmistusolosuhteita kuvataan seikkaperäisesti DE- • 25 patenttihakemuksissa nro P 3 826 471.4, 3 828 140.6, :··: 3 924 093.2 ja 40 01 002.3 sekä DE-patenttijulkaisuissa ··.*: A-3 703 959, 3 703 962 ja 3 703 963.
• ·
Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistus on kuvattu seuraavissa julkaisuissa N. Finch et ai., J. Med. Chem.
.. 30 (1978), Voi. 21, s. 1269 ja Schneider ja Harris, J. Org.
• · ·
Chem. (1984), Voi. 49, s. 3683.
• · · * Keksinnön mukaista menetelmävaihtoehtoa b, eli sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta, ·:··· joissa X on -CO-, havainnollistetaan kaavion 2 avulla.
Myös kaaviossa 2 merkitsee R7 radikaalia-soj—y "y 35
Kaavio 2 7 102895
.^/C02H
5 „.«ΧΧ —· XX , H02C N 6 HjCOjC " R*HN-R7 9 10 „,XX'V’
15 B°=C
1 1 H NR5 2 5 20 0 .. Il R7 jfT '"'e o.An'; r c : I Ia»
. i 25 R5 R4 N
< ·· · · • · • · · • · · • · • M • · · • · ·
Julkaisun Chemical Abstracts: Voi 68, 1968, 68840 h . . 30 mukaisesti voidaan substituoiduista kaavan 6 mukaisista • · · • ♦ ♦ l.l pyridiini-2,5-karboksyylihapoista esteröintiolosuhteissa • · · * valmistaa kaavan 7 mukaisia pyridiini-5-karboksyylihappo- : 2-karboksylaatteja. Tällöin voidaan suorittaa esim. este- ·:·· röinti metanolilla rikkihapon läsnä ollessa, jolloin reak- 35 tioaika valitaan siten, että täydellistä esteröintiä dies- 8 102895 terituotteeksi tapahtuu vain vähäisissä määrin, tai että diesterituotteet voidaan erottaa sivutuotteina.
Kaavan 11 mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu kaavan 7 mukaisista yhdisteistä ja kaavan 9 mukaisista 5 sulfonamidijohdannaisista, jolloin voi olla tarkoi tuksenmukaista aktivoida reaktantit apureagensseilla (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band IX, Kapitel 19, sivut 636 - 637).
Karboksyylihappoaktivomisreagensseina voidaan käyt-10 tää ammattimiehelle tuttuja aineita, kuten tionyyliklori-dia, oksalyylikloridia, pivaloyylikloridia tai kloorimuu-rahaishappoesterijohdannaisia. Aina ei ole tarpeen eristää näitä kaavan 7 mukaisia aktivoituja johdannaisia. Yleensä on tarkoituksenmukaista, kun ne on valmistettu in situ tai 15 raakatuotteenä, saattaa ne reagoimaan kaavan 9 mukaisten sulfonamidijohdannaisten kanssa.
On tarkoituksenmukaista saattaa kaavan 9 mukaiset yhdisteet ensin reagoimaan epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, kuten esim. natrium- tai kaiiumhydroksidin, -kar-20 bonaatin, -alkoksidin, -hydridin, -amidin, ammoniakin, trietyyliamiinin, tributyyliamiinin, pyridiinin kanssa lämpötilassa -20 - +150 °C, edullisesti lämpötilassa 0 -’ 80 °C ja saattaa tämä reaktioseos reagoimaan kaavan 7 mu- · kaisen yhdisteen tai sen aktivoidun johdannaisen kanssa.
: .: 25 Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa, kuten esim.
·;··· metanolissa, etanolissa, asetonissa, etyyliasetaatissa, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa, asetonitriilissä, N,N- • · dimetyyliformamidissa, Ν,Ν-dimetyyliasetatamidissa, nitro- • · · metaanissa, dimetyylisulfoksidissa tai näiden liuottimien . . 30 seoksissa. Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan 11 mukaiset es- · · ’·*; terit valmistaa käyttämällä hyväksi tavanomaisia konden- • · · *·] * sointireagensseja (kuten esim. N,N'-disykloheksyylikarbo- di-imidi/4-N,N-dimetyyliaminopyridiini).
Kaavan 11 mukaisten pyridiini-2-karboksyylihappoes-35 tereiden reaktio kaavan H2NR5 mukaisten amiinien kanssa i » « » « « « « 9 102895 johtaa keksinnön mukaisten kaavan Ia' mukaisiin yhdisteisiin .
Vaihtoehtoisesti voidaan valmistettaessa kaavan Ia' mukaisia yhdisteitä kaavan 11 mukaiset yhdisteet (R = 5 alempi alkyyli) hydrolysoida kaavan 11 mukaisiksi pyridiini-2-karboksyylihappojohdannaisiksi (R = H) ja kytkeä nämä kaavan H2NR5 mukaisten amiinien kanssa peptidikemiassa tavanomaisia menetelmiä käyttäen kaavan IA' mukaisiksi yhdisteiksi.
10 Valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, jois sa NR4R5 on glysyylitähde, saippuoitettiin kaavan 3 ja 11 mukaiset yhdisteet (R = alempi alkyyli) kaavan 4 ja 11 mukaisiksi pyridiini-2-karboksyylihappojohdannaisiksi (R = H) ja nämä kondensoitiin vastaavien glysiinijohdannaisten 15 kanssa. Vapaat glysyyliamidit, joissa -NHR5 on -NHCH2C02H, saatiin saippuoimalla glysyyliesteriamideja tai hydroge-noimalla katalyyttisesti glysyylibentsyyliesterit.
Valmistettaessa yleisen kaavan I (Ia ja Ia') mukaisia yhdisteitä kaavioiden 1 ja 2 mukaisesti käytetään 20 yhdisteitä, joissa R6 on vety. Suolanmuodostus, jolloin R6 tarkoittaa kationia Na+, tapahtuu edullisesti tämän jälkeen.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuk-' 25 siä ja ne ovat erityisesti antifibroottisesti vaikuttavia.
·;·*: Antifibroottinen vaikutus voidaan määrittää mallissa hii- litetrakloridilla indusoidun maksafibroosin avulla. Täi- • · • · löin käsitellään rotat oliiviöljyyn liuotetulla hiilitetrakloridilla (1 ml/kg) kahdesti viikossa. Tutkit- . . 30 tavaa yhdistettä annetaan päivittäin, mahdollisesti jopa ;.* kaksi kertaa päivässä per os tai intraperitoneaalisesti - • * · *·] * liuotettuna sopivaan siedettävään liuottimeen. Mak- saf ibroosin laajuus määritetään histologisesti ja kol-:"· lageenin määrä maksassa analysoidaan hydroksiprolii- 35 nimäärityksen avulla, kuten ovat kuvanneet Kivirikko et • · · 10 102895 al. [Anal. Biochem. 19, 249 f. (1967)]. Fibrogeneesin aktiivisuus voidaan määrittää seerumin kol-lageenifragmenttien ja pjrokollageenipeptidien radioimmunologisella määrityksellä. Keksinnön mukaiset yhdisteet 5 ovat tämän mallin mukaan tehokkaat konsentraatiossa 1 -100 mg/kg.
Fibrogeneesin aktiivisuus voidaan määrittää seerumin tyyppiä III olevan kollageenin N-terminaalisen propep-tidin tai tyyppiä IV olevan kollageenin (7s-kollageeni tai 10 tyyppiä IV oleva kollageeni NCX) N- tai C-terminaalisen poikittaisverkkoutumisalueen radioimmunologisella määrityksellä.
Tätä tarkoitusta varten mitattiin hydroksiprolii-ni-, prokollageeni-III-peptidi-, 7s-kollageeni- ja tyyppiä 15 IV olevat kollageeni NC -konsentraatiot a) hoitamattomilla rotilla (kontrolli) b) rotilla, jotka saivat hiilitetrakloridia (CC14-kontrolli) c) rotilla, jotka ensin saivat hiilitetrakloridia 20 ja tämän jälkeen keksinnön mukaista yhdistettä (tätä testimenetelmää on kuvannut Rouiller, C., Experimental Toxic Injury of the Liver; teoksessa The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, 5. 335 - 476, New York, Academic Press, 1964).
Edustavien kaavan I mukaisten yhdisteiden an-25 tif ibroottista aktiivisuutta tutkittiin määrittämällä • · :*·· niiden kyky inhiboida prolyyli-4-hydroksylaasin entsyymi- ·*«*; aktiivisuutta pääasiallisesti kuten on kuvattu julkaisussa • ·
Kaule, G. ja Gunzler, V., Anal. Biochem. 184 (1990) s.
• ♦ · 291 - 297. Tietyn yhdisteen kyky inhiboida prolyyli-4-. ^ 30 hydroksylaasin entsyymiaktiivisuutta ilmoitetaan sinä läh- töliuoksen laimennussuhteena, jolla saavutetaan entsyymi- • · · * aktiivisuuden 50-prosenttinen inhiboituminen. Siten yh- :\! disteen teho on sitä suurempi, mitä suurempi on laimennus.
:··· Tällöin yhdisteiden inhiboiva aktiivisuus määri- 35 tettiin maksan perfuusiokokeessa. Tässä kokeessa uros- i · • · · « · · « f « · 11 102895 puoliset Wistar-rotat (200 - 300 g kukin) nukutettiin pentobarbitaalilla (5 mg/100 g, i.p.). Porttilaskimon kanyloinnin jälkeen maksaa pestiin 100 ml :11a hepa-rinisoitua (5 Ul/ml) suolaliuosta 37 °C:ssa 3 minuuttia, 5 jolloin ulosvirtaus tapahtui aukiviilletyn häntälaskimon kautta. Sen jälkeen maksa leikattiin irti ja yhdistettiin perfuusiolaitteeseen [kuvattu julkaisussa Ryoo, H. ja Tarver, H., P.S.E.B.M. 128 (1968) s. 760 - 772], jossa sen läpi ajettiin 2 tunnin ajan kierrätysväliainetta (100 ml; 10 virtausnopeus 30 ml/min), joka oli naudan punasoluja sisältävä Krebs-Ringer-puskuri [kuvattu julkaisussa Schimassek, H., Biochem. Z. 336 (1963) s. 460 - 467],
Tutkittavia yhdisteitä lisättiin maksan läpi kierrätettävään nesteeseen ajankohtina 0 ja 65 minuuttia 15 pitoisuutena 2x100 μg/ml. Kun kierrätystä oli jatkettu 120 minuuttia, kierrätysnesteestä otettiin näyte. Tänä aikana muodostuneiden metaboliittien inhiboiva vaikutus mitattiin propyyli-4-hydroksylaasin in vitro -kokeella. Entsyymi puhdistettiin 14 vuorokautta vanhoista kanan sikiöistä, 20 kuten on kuvattu julkaisuissa Tuderman, L., Kuutti-Savalainen, E.R. ja Kivirikko, K.I., Eur. J. Biochem. 52 (1975) s. 9 - 16, ja Kedersha, N.L. ja Berg, R.A. , Collagen Rel. Res. 1 (1981) s. 345 - 353. Entsyymiaktiivisuus määritettiin yllä mainitun Kaulen ja Genzlerin julkaisun : 25 mukaisesti. Annos-vastekäyrät saatiin käyttämällä maksan :*·· läpi kierrätettyä nestettä laimentamattomana ja eri laimennoksina. Kahdellekymmenellekolmelle yhdisteelle, • · joiden valmistus on esitetty jäljempänä sovellutus- • · · esimerkeissä, saatiin seuraavassa taulukossa annetut . . 30 tulokset.
• · · • · · • · 1 • · • · · • · · 12 102895
Taulukko
Yhdiste Inhiboiva teho entsyymilaimennuk- esimerkistä sena, jolla saavutetaan 50-%:inen 5 inhibitio_ 1 1/4 2 1/25 10 3 1/11 5 1/11 6 1/14 13 1/115 16 1 1/2,5 15 22 1/62 24 1 1/2,5 25 1 1/2,5 26 1/11 27 1/9 20 28 1 1/2,5 29 1/6 31 1/6,5 38 1 1/2,5 : 39 1/11 ·. ) 25 40 1/48 ’Ϊ2: 42 1/38 Γ·;: 43 1/11 :T: 44 1/12 47 1/9 ..... 30 48 1/20 «Il e · ··· • · · \1 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääke- • · !,1·· aineina farmaseuttisina valmisteina, joissa on mahdolli- sesti myös farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia. Yhdisti., 35 teitä voidaan käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisina • · • t · « • · · • « 2 • · 13 102895 valmisteina, jotka sisältävät näitä yhdisteitä yhdessä enteraaliseen, perkutaaniseen, tai parenteraaliseen antoon sopivan farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen kantajan, kuten esim. veden, arabikumin, gelatiinin, laktoo-5 sin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasviöljyjen, polyalkyleeniglykolien, vaseliinien jne. kanssa.
Tähän tarkoitukseen niitä voidaan antaa oraalisesti annoksina 0,1 - 25 mg/kg/vrk, edullisesti 1-5 mg/kg/vrk tai parenteraalisesti annoksina 0,01 - 5 mg/kg/vrk, edul-10 lisesti 0,01 - 2,5 mg/kg/vrk, erityisesti 0,5 -1,0 mg/kg/ vrk. Annostusta voidaan vaikeissa tapauksissa myös lisätä. Useissa tapauksissa riittävät kuitenkin pienemmät annokset. Nämä tiedot koskevat aikuista, noin 75 kg painavaa henkilöä.
15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja/tai niiden fysio logisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka valmistetaan tavanomaisten, alan ammattimiehen tuntemien menetelmien mukaan. Kaavan I mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä (= vaikut-20 tava aine) käytetään lääkeaineina joko sellai- sinaan tai edullisesti yhdessä farmaseuttisesti sopivien apu- tai kantaja-aineiden kanssa tabletteina, puristeina, kapseleina, peräpuikkoina, emulsioina, suspensioina tai liuoksina, jolloin vaikuttavan aineen pitoisuus on jopa 95 %, . ' 25 edullisesti välillä 10 ja 75 %.
• · ·;·*: Sopivia apu- tai kantaja-aineita halutulle lääke- valmisteelle ovat esim. liuottimen, geelinmuodostaj ien, • · peräpuikkoperustojen tablettiapuaineiden, ja muiden vai- • · · kuttavan aineen kantajien ohella myös antioksidantit, dis-30 pergointiaineet, emulgaattorit, vaahdonestoaineet, makua • ♦ · korjaavat aineet, säilytysaineet, liuokoisuutta parantavat • · · *·* * aineet ja väriaineet.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
• · 14 102895
Esimerkki 1 5-[((4-metoksifsnyylisulfonyyli)amino)karbonyyli]-pyridiini-2-karboksyylihappo(2-hydroksiatyyli)amidi a) Pyridiini-2-karboksyylihappometyyliesteri-5-kar-5 boksyylihappokloridi 14,5 g (80 tnmol) pyridiini-2-karboksyylihappometyy-liesteri-5-karboksyylihappoa liuotettiin seokseeen, jossa oli 200 ml vedetöntä tolueenia, 6,48 ml tionyylikloridia ja 2 ml vedetöntä Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta sekoi-10 tettiin kolme tuntia 70 °C:ssa. Tämän jälkeen se haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 150 mlraan tet-rahydrofuraania.
b) 5-[(4-metoksifenyylisulfonyyli)amino)karbonyyli] pyridiini-2-karboksyylihappometyyliesteri 15 Seokseen, jossa oli 16,45 9 (88 mmol) 4-metoksi- bentseenisulfonihappoamidia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0 ®C:ssa 19,75 g (176 mmol) kalium-tert-buty-laattia. Kun seosta oli sekoitettu kolme tuntia huoneenlämpötilassa, lisättiin esimerkin la) mukainen liuos 0 -20 5 °C:ssa. Seosta sekoitettiin kolme tuntia seoksen samalla lämmetessä huoneenlämpötilaan, jolloin lisättiin 300 ml etyyliasetaattia, seos uutettiin kahdesti natriumbikarbo-naattiliuoksella, vesifaasi tehtiin happamaksi väkevällä • suolahapolla, seos uutettiin kolme kertaa dikloorimetaa- : ,i 25 nilla, kuivattiin, haihdutettiin, kiteytettiin jäännös *:··· metanolista, jolloin saatiin 9,9 g väritöntä, kiteistä tuotetta, sp. 197 - 199 °C.
.···. c) 2,1 g (6 mmol) edellä mainittua yhdistettä liuo- • · · tettiin 10 ml:aan etanoliamiinia ja seosta sekoitettiin . . 30 viisi tuntia 50 °C:ssa. Seokseen lisättiin 40 ml vettä, • · · '£* seos tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla jäähdyttäen • · · *·[ * samalla jäällä (5 - 10 °C), saostunut kiintoaine imusuoda- tettiin talteen ja pestiin useita kertoja vedellä. Saatiin • · | 1,96 g otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä, 35 sp. 221 - 223 °C.
♦ i · « · « • · · • · • * 15 102895
Esimerkki 2 5-[(4-metoksifenyylisulfonyyli)amino)karbonyyli]-pyridiini-2-karboksyylihappo(glysyylimetyyliesteri)amidi a) 5- [ (4-metoksifenyylisulfonyyli)amino-karbonyy-5 li]pyridiini-2-karboksyylihappo 3,0 g (8,6 mmol) esimerkin Ib) mukaista tuotetta liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja seokseen lisättiin 0-5 °C:ssa 17,2 ml (17,2 mmol) 1 N NaOH. Kun seosta oli sekoitettu neljä tuntia huoneenlämpötilassa, se haihdu-10 tettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin veteen ja 0 - 5 °C:ssa lisättiin 17,2 mol (17,2 mmol) 1 N kloorivetyhap-poa, kiintoaine imusuodatettiin talteen ja pestiin useita kertoja vedellä, jolloin saatiin 2,58 g yllä mainittua yhdistettä, sp. 234 - 236 °C.
15 b) Seokseen, jossa oli 1,81 g (5,4 mmol) yllä mai nittua yhdistettä 25 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisättiin 0 °C:ssa 1,8 g (5,94 mmol) trietyyliamiinia, seosta sekoitettiin 20 minuuttia tässä lämpötilassa, sitten siihen tiputettiin 0,71 g (5,94 mmol) pivaloyyliklori-20 dia ja seosta sekoitettiin kolme tuntia 0 °C:ssa. Sitten seokseen lisättiin 0,75 g (5,98 mmol) glysiinimetyylieste-rihydrokloridia, sekoitettiin kolme tuntia 0 °C:ssa, seos sai lämmetä 20 °C:seen ja seistä yön yli. Reaktioseokseen lisättiin 2 N kloorivetyhappoa ja se uutettiin kolme ker-25 taa dikloorimetaanilla, kuivattiin, haihdutettiin, jäännös ·;··· kromatografoitiin etyyliasetaatti rmetanoli-seoksella (4:1) silikageelillä, vastaavat fraktiot haihdutettiin, kitey- tettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 1,44 g • · t otsikon mukaista yhdistettä, sp. 150 - 152 °C.
. . 30 Esimerkki 3 • · · '·*·* 5- [ ( (fenyylisulfonyyli) amino) karbonyyli]pyridiini- • · · '·* * 2-karboksyylihappo (2-hydroksietyyli) amidi : a) 5- [ ((fenyylisulfonyyli) amino) karbonyyli] pyridii- - \ ni-2-karboksyylihappometyyliesteri 35 Yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimer kissä Ib) 3,46 g:sta (22 mmol) bentseenisulfonihappoami- 16 102895 dista 2,46 grata (22 mmol) kalium-tert-butylaattia ja 4,0 g:sta (20 mmol) pyridiini-2-karboksyylihappometyyliesteri- 5-karboksyylihappokloridista. Kun tuote oli kiteytetty uudelleen metanolista, saatiin 1,6 g tuotetta, sp. 197 -5 198 °C.
b) Samalla tavalla kuin esimerkissä le) saatiin otsikon mukainen yhdiste 5- [ ((fenyylisulfonyyli) amino) kar-bonyyli-pyridiini-2-karboksyylihappometyyliesteristä j a etanoliamiinista värittömänä, kiteisenä aineena, sp. 249 -10 250 °C.
Esimerkki 4 5- [ (4-f luorifenyylisulfonyyli) amino] pyr idiini-2-karboksyylihappo(2-hydroksietyyli)amidi a) 5-[ (4-fluorifenyylisulfonyyli)amino]pyridiini-2- 15 karboksyylihappometyyliesteri 3,8 g (25 mmol) 5-amino-pyridiini-2-karboksyylihap-pometyyliesteriä liuotettiin 75 ml:aan vedetöntä pyridii-niä ja seokseen lisättiin annoksittain 5,8 g (30 mmol) 4-fluoribentseenisulfonihappokloridia, jolloin rektio-20 liuoksen lämpötila nousi 35 °C:seen. Tunnin kuluttua seos haihdutettiin vakuumissa, jäännös jauhettiin veden kanssa, imusuodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatiin 7,3 g tuotetta, sp. 183 - 185 °C.
b) 3,1 g (10 mmol) yllä mainittua yhdistettä lämmi- : 25 tettiin 10 ml:ssa aminoetanolia tunnin ajan haudelämpöti- :··· lassa 100 °C. Sitten reaktioseos laimennettiin 100 ml :11a vettä, se tehtiin happamaksi puoliväkevällä suolahapolla samalla jäähdyttäen, saostuma imusuodatettiin, pestiin ja • « i kuivattiin. Raakatuotteen puhdistamiseksi tämä liuotettiin 30 25 ml:aan kylmää metanolia ja liuokseen lisättiin vettä, • · · '£* kunnes se rupesi samenemaan. Saatiin 2,9 g väritöntä, ki- i t · *·] * teistä otsikon mukaista yhdistettä, sp. 144 - 146 °C.
· * · ·
I · I
• · » 17 102895
Esimerkki 5 5- [ (4-fluorifenyylisulfonyyli.)amino]pyridiini-2-karboksyylihappo(2-metoksietyyli) amidi 0,5 g (1,61 mmol) 5-[ (4-fluorifenyylisulfonyyli)-5 amino]pyridiini-2-karboksyylihappometyyliesteriä (esimerkin 4a mukainen yhdiste) sekoitettiin 5 ml:ssa 2-metoksi-etyyliamiinia kolme tuntia 70 °C:ssa. Seos haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen, seos tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla, kiintoaine pestiin vedellä, jol-10 loin saatiin 0,53 g otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä, sp. 154 °C.
Esimerkki 6 5- [ (4-fluorifenyylisulfonyyli)amino]pyridiini-2-karboksyylihappo(glysyylimetyyliesteri)amidi 15 a) 5-[ (4-fluorifenyylisulfonyyli)amino]pyridiini-2- karboksyylihappo 1,6 g (5,16 mmol) esimerkin 4a) mukaista yhdistettä lisättiin sekoittamalla 20 °C:ssa 100 ml:aan 1,5 N nat-riumhydroksidin metanoliliuosta ja seosta sekoitettiin 20 vielä tunti. Sitten seos haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin 30 ml:aan vettä ja seos tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä kloorivetyhapolla. Saatiin 1,5 g tuotetta, sp. 240 °C (hajoaa).
b) Seokseen, jossa oli 1,5 g (5,07 mmol) yllä mai- . ] 25 nittua yhdistettä 100 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, j··· lisättiin 20 °C:ssa sekoittamalla 1,5 ml (10,7 mmol) tri- etyyliamiinia. 30 minuutin kuluttua lisättiin 0 °C:ssa • · 0,53 ml (5,4 mmol) kloorimuurahaishappoetyyliesteriä, ja i · · seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa. Sitten seokseen 30 lisättiin 0,65 g (5 mmol) glysiinimetyyliesterihydroklori-dia, seosta sekoitettiin tunnin ajan 0 °C:ssa, seos sai • · · **| * lämmetä 20 °C:seen, seos haihdutettiin vakuumissa, jään- nökseen lisättiin 50 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatti- <: | liuosta, ja se uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla, 35 kuivattiin, haihdutettiin, jäännös kromatografoitiin etyy- « · t . j 18 102895 liasetaatilla silikageelillä. Kun vastaavat fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, saatiin 0,77 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 146 - 148 °C. Esimerkki 7 5 5-[(2,5-bis(1,1,1-trifluorietoksi)fenyylisulfonyy- li)amino]pyridiini(2-hydroksietyyli) amidi a) 5-[(2,5-bis(1,1,1-trifluorietoksi)fenyylisulfo-nyyli)amino]pyridiini-2-karboksyylihappometyyliesteri saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 4a) 0,5 g:sta (3,3 10 mmol) 5-aminopyridiini-2-karboksyylihappometyyliesteriä ja 1,3 g:sta (3,5 mmol) 2,5-bis(1,1,1-trifluorietoksi)bent-seenisulfonihappokloridia. Kun haihdutusjäännös käsiteltiin vedellä, kiteytyi 1,3 g tuotetta, sp. 158 - 160 °C.
b) Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin samalla 15 tavalla kuin esimerkissä 4b) 0,4 g:sta (0,82 mmol) edellä mainittua yhdistettä ja 5 ml:sta aminoetanolia. Kun jäännös oli kromatografoitu silikageelillä, vastaavat fraktiot haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin dietyylieetteristä, saatiin 0,38 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 165 - 20 167 °C.
Esimerkki 8 5-[((4-n-butoksifenyylisulfonyyli)amino)karbonyy-li]pyridiini-2-karboksyylihappo(2-hydroksietyyli)amidi a) 4-n-butoksibentseenisulfonihappoamidi | 25 Seokseen, jossa oli 10 g 4-n-butoksibentseenisulfo- . . nihappokloridia, lisättiin tipoittain 100 ml ammoniakin « · metanoliliuosta jäähdyttäen samalla jäällä. Kun seosta oli sekoitettu puolitoista tuntia 20 °C:ssa, se haihdutettiin, seokseen lisättiin vettä, seos tehtiin happamaksi pH-ar-30 voon 1 - 2 ja imusuodatettiin. Tuotteen sp. oli 99 - ιοί °c.
b) 5-[((4-n-butoksifenyylisulfonyyli)amino)karbo- ( · ! nyyli]pyridiini-2-karboksyylihappometyyliesteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä Ib) 4,6 g (20 35 mmol) edellä mainittua yhdistettä, 2,5 g (22 mmol) kalium- « · < 19 102895 tert-butylaattia ja 5,0 g (25 mmol) pyridiini-2-karboksyy-lihappometyyliesteri-5-karboksyylihappo-kloridia saatettiin reagoimaan. Saostunut kaliumsuola tehtiin happamaksi 2 N kloorivetyhapolla dioksaani/vesiseoksessa. Saostunut 5 tuote imusuodatettiin ja kuivattiin. Saanto oli 1,5 g; sp. 174 - 176 °C.
c) Otsikon mukainen yhdiste saatiin 0,2 g:sta (0,51 mmol) edellä mainittua yhdistettä ja 5 ml:sta aminoetano-lia 80 °C:ssa tunnin reaktioajalla. Vettä lisättiin, seos 10 tehtiin happamaksi, imusuodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,19 g väritöntä kiteistä tuotetta, sp. 176 - 178 °C.
Esimerkki 9 5- [ ((4-trif luorimetoksifenyylisulfonyyli) amino) kar-15 bonyyli]pyridiini-2-karboksyylihappo(2-hydroksietyyli)ami di a) 4-trifluorimetoksibentseenisulfonihappoamidi saatiin vastaavasta sulfonihappokloridista saattamalla tämä reagoimaan ammoniakin metanoliliuoksen kanssa. Raaka- 20 tuotteeseen lisättiin vettä, seos tehtiin happamaksi, imu- suodatettiin ja kuivattiin. Tuotteen sp. oli 143 - 145 °C.
b) 5-[ ((4-trifluorimetoksifenyylisulfonyyli)amino)-karbonyyli]pyridi ini-2-karboksyylihappometyyliesteri ; Samalla tavalla kuin esimerkissä Ib) saatettiin 25 4,8 g (20 mmol) edellä mainittua yhdistettä, 2,5 g (22 mmol) kalium-tert-butylaattia dioksaanissa ja 5 g (25 mmol) pyridiini-2-karboksyylihappometyyliesteri-5-karbok- syylihappokloridia reagoimaan. Kun seos oli haihdutettu, jäännös liuotettiin veteen, seos tehtiin happamaksi, saos-30 tuma imusuodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,4 g ; · raakatuotetta (sp. 210 - 214 °C) , joka kiteutettiin 75 ! : mlrsta etyyliasetaattia, jolloin saatiin 1,5 g väritöntä f t j kiteistä ainetta, sp. 221 - 223 °C.
c) Edellä mainittua yhdistettä 0,6 g (noin 1,5 3 5 mmol) ja 5 ml aminoetanolia lämmitettiin tunnin ajan * 20 102895 80 °C:ssa, seos jäähdytettiin, siihen lisättiin vettä, seos tehtiin happamaksi puoliväkevällä suolahapolla, uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin, haihdutettiin ja kiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon 5 mukaista yhdistettä, sp. 202 - 204 °C.
Esimerkki 10 5- [ ((2,5-bis-[1,1,1-trifluorietyylioksi]fenyylisul-fonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2-karboksyylihappo(2-hydroksietyyli)amidi 10 Otsikon mukainen yhdiste saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä le) 5-[((2,5-bis-[1,1,1-trifluorietyylioksi] fenyylisulfonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2-kar-boksyylihappometyyliesteristä ja aminoetanolista. Tuote kiteytettiin dietyylieetteristä, sp. 190 - 192 °C.
15 Esimerkki 11 5-[((n-butyylisulfonyyli) amino)karbonyyli]pyridii-ni-2-karbokeyylihappo(2-hydroksietyyli)amidi, sp. 168 - 169 °C (vedestä)
Esimerkki 12 20 5-[((4-[3-(trifluorimetyyli)fenoksi]fenyylisulfo- nyyli) amino)karbonyyli]pyridiini-2-karboksyylihappo(2-hyd-roksietyyli)amidi, sp. 167 - 168 °C (vedestä)
Aminolysoimalla esimerkin 3a) mukaista esteriä vastaavilla amiineilla saatiin keksinnön mukaisesti seuraavat | 25 yhdisteet: . . Esimerkki 13 a e ,,; * 5- [ ((fenyylisulfonyyliVasd.no) karbonyyli]pyridiini- 2-karboksyylihappo(2-matoksietyyli)amidi, sp. 190-191 °C (vedestä) ,30 Esimerkki 14 : 5-[((fenyylisulfonyyli) amino)karbonyyli]pyridiini- ; 2-karboksyylihappo(glysyylimatyyliesteri)amidi, sp. 125 - « a ! 126 °C (vedestä) • · I a a a 2i 102895
Esimerkki 15 5-[((fenyylisulfonyyli) amino)karbonyyli]pyridiini-2-karboksyylihappo-glysyyliamidi, sp. 190 - 191 °C (vedestä) 5 Esimerkki 16 5-[((4-((2-fenyylietyyli)aminokarbonyyli)fenyylisulfonyyli) amino)karbonyyli]pyridiini-2-karboksyylihappo-(2-hydroksietyyli) amidi a) 4-((2-fenyylietyyli)aminokarbonyyli)bentseeni-10 sulfonihappoamidi 20,1 g (0,1 mol) 4-karboksibentseenisulfonihappo-amidia suspendoitiin 300 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja 0 °C:ssa lisättiin sekoittamalla tipoittain 15,2 ml (0,11 mol) trietyyliamiinia. 30 minuutin kuluttua lisät-15 tiin tipoittain 0 °C:ssa 10,5 ml (0,11 mol) kloorimuura-haishappoetyyliesteriä, seosta sekoitettiin tunnin ajan tässä lämpötilassa, se jäähdytettiin -10 °C:seen ja seokseen lisättiin tipoittain 12,1 g (0,1 mol, 12,5 ml) 2-fe-nyylietyyliamina 30 mlrssa vedetöntä tetrahydrofuraania. 20 Kun seos oli ollut tunnin ajan 0 °C:ssa, se lämmitettiin 20 °C:seen, haihdutettiin, kiinteä jäännös käsiteltiin vedellä, imusuodatettiin, kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 20,4 g tuotetta, sp. 243 - 245 °C.
b) 5-[((4-((2-fenyylietyyli)aminokarbonyyli)fenyy- ; 25 lisulfonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2-karboksyylihap- pome tyyliest eri 1,8 g (10 mmol) pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-2-metyyliesteriä suspendoitiin 300 ml:aan vedetöntä aseto-nitriiliä ja syntyneeseen seokseen lisättiin 20 °C:ssa .· 30 sekoittamalla 3,0 g (10 mmol) edellä mainittua yhdistettä, : · 2,1 g (10 mmol) N,N1-disykloheksyylikarbodi-imidiä ja : 1,2 g (10 mmol) 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä ja seosta sekoitettiin 20 tuntia 20 °C:ssa. Liukenematon aines suodatettiin pois, suodos haihdutettiin vakuumissa, jäännös ,' 35 liuotettiin 200 ml:aan dikloorimetaania, pestiin kahdesti 22 102895 kyllästetyllä natriumbikarbonaattilluoksella ja uutettiin 100 ml:11a 2 N suolahappoa. Kiteinen saostuma käsiteltiiin sitten lämpimällä metanolilla, imusuodatettiin ja kuivattiin. Tällöin saatiin 2,2 g esteriä, sp. 228 - 230 °C.
5 c) Otsikon mukainen yhdiste saatiin, kun 0,8 g (1,7 mmol) edellä mainittua yhdistettä sekoitettiin tunnin ajan 10 ml:ssa 2-aminoetanolia 80 - 90 °C:ssa. 2-amino-etanoliylimäärä tislattiin pois vakuumissa, jäännös liuotettiin pieneen vesimäärään ja tehtiin suolahapolla happa- 10 maksi pH-arvoon 1. Kiteinen tuote käsiteltiiin sitten etyyliasetaatilla, imusuodatettiin ja kuivattiin. Tällöin saatiin 0,73 g tuotetta värittöminä kiteinä, sp. 228 -230 °C.
Esimerkki 17 15 5-[((4-((2-(4-metoksifenyyli)etyyli)aminokarbonyy- li) fenyylisulfonyyli) amino) karbonyyli]pyridiini-2-karbok-syylihappo(2-hydroksietyyli)amidi, sp. 243 - 244 °C (vedestä)
Esimerkki 18 20 5- [ ((4- ((2- (3,4-dimetoksi£enyyli)etyyli)aminokarbo-
nyyli) fenyylisulfonyyli) amino) karbonyy li ] pyr idiini-2-kar-boksyylihappo( 2-hydroksietyyli) amidi, sp. 201 - 203 °C
(etyyliasetaatista)
Esimerkki 19 25 5-[((4-(n-butyyliaminokarbonyyli)fenyylisulfonyy-
li) amino) karbonyyli] pyridiini-2-karboksyylihappo (2-hydrok-alatyyli)amidi, sp. 245 °C
* ·
Esimerkki 20 5-[((3-((2-fenyylietyyli)aminokarbonyyli)fenyyli-'.· 30 sulfonyyli) asiino) karbonyyli]pyridiini-2-karboksyylihappo-
ϊ (2-hydroksietyyli)amidi, sp. 189 -191 °C
, : Esimerkki 21 « t 5-[ ((4- ((2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli) aminokarbonyyli) fenyylisulfonyyli) amino) karbonyyli] pyridiini-2-kar-
35 bokayylihappo(2-metoksietyylx)amidi, sp. 161 - 163 °C
(etyyliasetaatista) 4 23 102895
Esimerkki 22 5-[((4-((2-fenyylietyyli)aminokarbonyyli)fenyyli-sulfonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2-karboksyylihappo-glysyylimetyyliesteri) amidina triumsuola 5 a) 5-[ ( (4-((2-fenyylietyyli)aminokarbonyyli)fenyy- lisulfonyyli)amino)karbonyyli] pyridiini-2-karboksyylihappo 0,7 g (1,5 mmol) esimerkin 16 b) mukaista metyyli-esteriä lisättiin 20 °C:ssa sekoittamalla 100 ml:aan 1,5 N natriumhydroksidin metanoliliuosta. Syntyneestö liuoksesta 10 saostui myöhemmin kiteinen tuote. Seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Seos haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin veden ja tetrahydrofuraanin seokseen ja seos tehtiin suolahapolla happamaksi pH-arvoon 1, haihdutettiin vakuumissa ja väritön kiteinen tuote imusuodatettiin. Täl-15 löin saatiin 0,6 g tuotetta, sp. 263 °C (hajoaa).
b) 2,3 g (5,07 mmol) edellä mainittua pyridiini-2-karboksyylihappojohdannaista suspendoitiin 200 ml:aan vedetöntä asetonitriili/tetrahydrofuraaniseosta ja seokseen lisättiin peräkkäin 0,7 g (5,5 mmol) glysiinimetyylieste-20 rihydrokloridia, 1,4 ml (11 mmol) N-etyylimorfoliinia, 0,73 g (5,5 mmol) 1-hydroksibentsotriatsolia ja 1,14 g (5,5 mmol) N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä ja seosta sekoitettiin 20 tuntia 20 °C:ssa. Liukenematon aine suodatettiin pois, suodos haihdutettiin vakuumissa, liuo-. 25 tettiin 200 ml:aan dikloorimetaania ja pestiin kahdesti . kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Natriumbi- « · karbonaattifaasista kiteytyi 0,75 g tuotetta, sp. 275 -277 °C. Orgaanisesta faasista saatiin kuivaamalla, haihduttamalla ja käsittelemällä jäännös etyyliasetaatilla 30 vielä 0,42 g väritöntä, kiteistä tuotetta, sp. 275 - : : 277 °C (vaahtoaa) .
Esimerkki 23 • · 5- [ ((4- {(2- (3,4-dimetoksifenyyli) etyyli) aminokarbo-nyyli)fenyylisulfonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2-kar-35 boksyylihappo(glysyylimetyyliesteri) amidinatriumsuola, sp.
: 190 -191 °C (metanolista) 24 102895
Esimerkki 24 5-t((4-(n-butyyliaminokarbonyyli)fenyylisulfonyy-li)amino)karbonyyli]pyridiini-2-karbokayylihappo(glysyyli- matyyliasteri)amidi, sp. 215 - 217 °C (metanolista) 5 Esimarkki 25 5-[((4-((3-atokeipropyyli) aainokarbonyyli)fenyyli-sulfonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2-karboksyylihappo- (glysyylimetyyliesteri)amidi, sp. 171 - 173 °C (metanolista) 10 Esimerkki 26 5-[((3-(n-butyyliaminokarbonyyli)fenyylisulfonyyli) amino) karbonyyli ] pyridiini-2 -karbokeyylihappo (glysyyli- metyyliesteri)amidi, sp. 198 - 200 °C (metanolista) Esimerkki 27 15 5-[((3-(n-butyyliaminokarbonyyli)fenyylisulfonyy- li)amino)karbonyyli]pyridiini-2-karboksyylihappoglysyyli-amidi, sp. 220 - 220 °C (laimeasta suolahaposta)
Esimerkki 28 5- [ ((4- ((2- (3,4-dimetoksifenyyli) etyyli) aminokarbo-20 nyyli)fenyylieulfonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2-kar- boksyylihappoglysyyliamidi, sp. 190 °C (sintrautuu), 201 -203 °C, (laimeasta suolahaposta)
Esimerkki 29 5-[((4-(n-butyyliaminokarbonyyli)fenyylisulfonyy-25 li) amino) karbonyyli] pyridiini-2-karboksyylihappoglysyyli- . amidi, sp. 244-247 °C (hajoaa, laimeasta suolahaposta) • s ·* Esimerkki 30 « · · * * 5-[((4-((3-etoksipropyyli)aminokarbonyyli)fenyyli- sulf onyyli) amino) karbonyyli] pyridiini-2-karbokeyylihappo-30 glysyyliamidi, sp. 190° C (tetrahydrofuraanin ja laimean suolahapon seoksesta)
Esimerkki 31 < i • · 5-[((4-((2-fenyylietyyli)aminokarbonyyli)fenyyli- 11· sulfonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2-karboksyylihappo-35 glysyyliamidi, sp. 263 - 265 °C (laimeasta suolahaposta) 4 · « 25 1 0 2 8 9 5
Esimerkki 32 5- [ ( (4- (2-((2-kloori-5-metoksibentsoyyli)amino)-etyyli) fenyylisulfonyyli) amino) karbonyyli]pyridiini-2-kar-boksyylihappo(2-hydroksietyyli)amidi 5 a) 5-[ ( (4-(2-( (2-kloori-5-metoksibentsoyyli)amino)- etyyli)fenyylisulfonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2-kar-boksyylihappo-metyyliesteri
Esimerkin 1 c) mukaisesti 4,0 g:sta (22 mmol) pyri-diini-2,5-dikarboksyylihappo-2-metyyliesteriä valmistettu 10 pyridiini-2-karboksyylihappometyyliesteri-5-karboksyy- lihappokloridi lisättiin 50 ml:ssa vedetöntä 1,4-dioksaa-nia 40 °C:ssa reaktioseokseen, jossa oli 7,4 g (20 mmol) 2-(((2-kloori-5-metoksi-bentsoyyli)amino)etyyli)bentseeni-sulfonihappoamidia (valmistettu 4-(2-aminoetyyli)bentsee-15 nisulfonihappoamidista ja 2-kloori-5-metoksi-bentsoehapos- ta) , 2,3 g (20 mmol) kalium-tert-butylaattia 150 ml:ssa vedetöntä 1,4-dioksaania (sulfonamidinatriumsuolan muodostamiseksi sekoitettiin 15 minuuttia 50 °C:ssa). Reaktio-seosta sekoitettiin 90 minuuttia 60 °C:ssa, ja kaksi tun-20 tia refluksointilämpötilassa, liuotin tislattiin pois va- kuumissa, jäännökseen lisättiin vettä, ja seos tehtiin suolahapolla happamaksi pH-arvoon 1-2, ja se uutettiin diklooorimetaanilla. Jäännös käsiteltiin lämpimällä etyyliasetaatilla, imusuodatettiin ja pestiin etyyliasetaatil-25 la. Näin saatu raakatuote (2,8 g) käsiteltiin 100 ml :11a kylmää vettä, sitten 100 ml :11a kuumaa vettä ja väritön ·* kiteinen tuote imusuodatettiin. Tällöin saatiin 2,6 g tuo- : : tetta, sp. 187 - 190 °C.
b) 0,85 g (1,6 mmol) edellä mainittua metyylieste-30 riä sekoitettiin 150 ml:ssa 2-aminoetanoila tunnin ajan 80 - 90 °C:ssa. Jäähtyneestä reaktioseoksesta tislattiin ' . reagenssiylimäärä pois vakuumissa, jäännös liuotettiin 20 - 30 ml .-aan vettä, ja seos tehtiin suolahapolla happamaksi pH-arvoon 1, kiteinen tuote imusuodatettiin, pestiin 35 vedellä, käsiteltiin lämpimällä etyyliasetaatilla ja imu- 26 102895 suodatettiin taas. Tällöin saatiin 0,65 g otsikon mukaista yhdistettä, sp. 135 - 137 °C.
Esimerkki 33 5-[((4-(2-((3-3,4-dimetoksifsnyylipropionyyli)aml-5 no) etyyli) f enyylieulf onyyli) amino) karbonyyli] pyridi.ini-2- karboksyylihappo(2-hydroksietyyli)amidi, sp. 176 - 177 °C (vedestä)
Esimerkki 34 5-[((4-(2-((fenoksiasetyyli)amino)etyyli)fenyyli-10 sulf onyyli) amino) karbonyyli] pyridiini-2-karboksyylihappo- (2-hydroksietyyli)amidi, sp. 155 - 156 °C (vedestä)
Esimerkki 35 5-[((4-(2-((4-metyylipentanoyyli)amino)etyyli)fe-nyylisulf onyyli) amino) karbonyyli] pyridiini-2-karboksyyli-15 happo(2-hydroksietyyli)amidi, sp. 179 - 181 °C (vedestä)
Esimerkki 36 5-[((4-(2-((3-(3,4-diaetoksifenyyli)-propionyyli)-amino)etyyli)fenyylieulfonyyli) amino) karbonyyli]pyridii-ni-2-karboksyylihappo(2-metoksietyyli)amidi, sp. 87 20 89 °C (amorfinen, di-isopropyylieetteristä)
Esimerkki 37 5-(((4-(2-((4-metyylipentanoyyli)amino)etyyli)£e-nyylisulfonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2-karboksyyli-happo(2-metoksietyyli)amidi, sp. 154 - 157 °C (vedestä) 25 Esimerkki 38 I * . 5-[ ((4-(2-((2-kloori-5-metoksibentsoyyli)amino)- ,, * etyyli) fenyylieulfonyyli) amino) karbonyyli]pyridiini-2-kar- i a ·’ * boksyylihappo (glysyylimetyyliesteri) amidi a) 5- [ ((4-(2-((2-kloori-5-metoksibentsoyyli)amino)- • « .V 30 etyyli)fenyylisulfonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2-kar- : : boksyylihappo ] . 0,8 g (1,36 mmol) esimerkin 32 a) mukaista metyy- j liesteriä hydrolysoitiin analogisesti esimerkin 22 a) mu kaisesti 30 ml :11a 1 N natriumhydroksidin metanoliliuosta. 35 Seos haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin tetra- « « 4 27 102895 hydrofuraaniin, seos tehtiin 2 N suolahapolla happamaksi, haihdutettiin, jäännös käsiteltiin vedellä ja tuote imu-suodatettiin. Tällöin saatiin 0,75 g tuotettta, sp. 149 °C (hajoaa.) 5 b) 0,7 g (1,35 mmol) edellä mainittua pyridiini-2- karboksyylihappojohdannaista saatettiin analogisesti esimerkin 22 b) mukaisesti reagoimaan seoksessa, jossa oli 100 ml vedetöntä asetonitriiliä, 0,19 g (1,5 mmol) glysii-nimetyyliesterihydrokloridia, 0,4 ml (3 mmol) N-etyylimor-10 foliinia, 0,33 g (1,5 mmol) 1-hydroksibentsotriatsolia ja 0,31 g (1,5 mmol) N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä. Liukenematon aine suodatettiin pois, suodos haihdutettiin vakuumissa, jäännös liuotttiin 1,4-dioksaaniin, seos tehtiin 2 N suolahapolla happamaksi ja haihdutettiin va-15 kuumissa. Kiteinen tuote imusuodatettiin, pestiin ja kuivattiin. Tämä raakatuote kromatografoitiin dikloorimetaa-ni:metanoli-seoksella (19:1) silikageelillä. Vastaavat fraktiot haihdutettiin kuivaksi ja jäännös kiteytettiin uudelleen lämpimästä metanolista, imusuodatettiin, pestiin 20 metanolilla ja kuivattiin. Tällöin saatiin 0,51 g otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä tuotteena, sp. 192 - 194 °C.
Esimerkki 39 5-[ ((4- (2-(n-heksanoyyliamino)etyyli)fenyylisulfo-25 nyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-(glysyylimetyyliesteri)-amidi, sp. 128 - 130 °C (etyyliasetaatista) • · ·' Esimerkki 40 ' I * ‘ * 5-[((4-(2-((3,4-dimetoksifenyyli)propionyyli)ami no) etyyli)fenyylisulfonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2- t •'i 30 karboksyylihappo(glysyylimetyyliesteri)amidi, sp. 139 141 °C [silikageelikromatografiän jälkeen etyyliasetaat- ' . ti/metanoli-seoksella (9:1)] t ·
Esimerkki 41 5-[ ((4-(2-((3,4-dietoksibentsoyyli)amino)etyyli)fe-35 nyylisulfonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2-karboksyyli-happo (glysyylietyyliesteri) amidi, sp. 215 - 217 °C (ve- destä) « 28 102895
Esimerkki 42 5-[((4-<2-((sykloheksyylias·tyyli)amino)«tyyli)£·-nyylisulfonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2-karboksyyli-happo(glysyylimetyyliesteri)amidi sp. 178 - 179 °C (meta-5 noli/di-isopropyylieetteri-seoksesta)
Esimerkki 43 5-[({4-(2-((2-metyylipropionyyli)amino)etyyli)fe-nyylisulfonyyli) amino) karbonyyli] pyridiini-2-karbokayyli-happo(glysyylimetyyliesteri) amidi, sp. 197 - 199 °C [sili-10 kageelikromatografian jälkeen etyyliasetaatti/metanoli- seoksella (9:1)]
Esimerkki 44 5- [ ((4- (2- (4-metyylipentanoyyli) amino) etyyli) fenyy-lisulfonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2-karboksyylihap- 15 po(glysyylimetyyliesteri)amidi, sp. 160 - 162 °C [sili- kageelikromatografian jälkeen etyyliasetaatti/metanoli-seoksella (9:1)]
Esimerkki 45 5- [ ((4- (2- (n-heksanoyyliamino) etyyli) fenyylisulfo-20 nyyli) amino) karbonyyli]pyridiini-glysyyliamidi, sp. 115 - 116 °C (tetrahydrofuraanin ja laimean suolahapon seoksesta)
Esimerkki 46 5-[ ((4-(2-((3,4-dietoksibentsoyyli)amino)etyyli)fe- 25 nyylisulfonyyli) amino) karbonyyli]pyridiini-2-karboksyyli- , . happoglysyyliamidi, sp. > 230 °C (laimeasta suolahaposta) « · ** Esimerkki 47 < * · 5-[((4-(2((sykloheksyyliasetyyli)amino)etyyli)£·-nyylisulfonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2-karboksyyli-,V 30 happoglysyyliamidi, sp. 154 - 156 °C (laimeasta suolaha- Γ: posta)
Esimerkki 48 < * 5- [((4-(2- (2-metyylipropionyyli) amino) etyyli) fenyy-lisulfonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2-karboksyylihap-35 poglysyyliamidi, sp. 269 - 271 °C (laimeasta suolahaposta) t « a i t 29 102895
Esimerkki 49 5- [ ((4- (2- (4-metyylipentanoyyli) amino) etyyli) fenyy-lisulfonyyli)amino)karbonyyliJpyridiini-2-karboksyylihap-poglysyyliamidi, sp. 126 - 128 °C (laimeasta suolahaposta) 5 Esimerkki 50 5- [ ((4- ((4-fenyyli-n-butanoyyli) amino) fenyylisulfo-nyyli) amino) karbonyyli]pyridiini-2-karboksyylihappo (2-hyd-roksietyyli) amidi a) 4- ( (fenyyli-n-butanoyyli)amino)bentseenisulfoni- 10 happoamidi 16,5 g (0,1 mol) 4-fenyylivoihappoa liuotettiin 300 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania 0 °C:ssa ja siihen lisättiin 11,1 g (0,11 mol, 15,2 ml) trietyyliamiinia. 30 minuutin kuluttua tiputettiin 0 °C:ssa 12 g (0,11 mol, 15 10,5 ml) kloorimuurahaishappoetyyliesteriä. Paksuun sus pensioon tiputettiin -10 °C:ssa liuos, jossa oli 18,1 g (0,105 mol) 4-aminobentseenisulfonamidia 150 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin tunnin ajan 0 °C:ssa, tunnin ajan 25 °C:ssa, haihdutettiin vakuumissa 20 ja jäännös käsiteltiin suolahapolla. Kiteinen raakatuote pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen 250 ml:sta meta-nolia. Saanto 18 g; sp. 166 - 168 °C.
b) 5- [ ((4-((4-fenyyli-n-butanoyyli)amino)fenyyli-sulfonyyli)amino)karbonyyli]pyridiini-2-karboksyylihappo- , 25 metyyliesteri
Samalla tavalla kuin esimerkissä 16 b) saatettiin • · ·' 1,8 g (10 mmol) pyridiini-2,5-dikarboksyylihappo-2-metyy- * liesteriä 300 ml:ssa asetonitriiliä reagoimaan edellä mai nitun bentseenisulfonamidin, 3,2 g:n (10 mmol), N,N,-30 disykloheksyylikarbodi-imidiä, 2,l:n g (10 mmol) ja 4-N,N- dimetyyliaminopyridiiniä, 1,2 g:n (10 mmol) kanssa. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois, seos haih- * * ' dutettiin, siihen lisättiin suolahappoa (pH 1) ja hie- nokiteinen tuote imusuodatettiin talteen. Tämä liuotettiin ’35 Ν,Ν-dimetyyliformamidiin ja seokseen lisättiin vettä, kun- • « 4 102895 30 nes se rupesi samenemaan. Kiteinen raakatuote pestiin vedellä ja kuivattiin; 3,3 g; sp. 258 - 264 °C.
Tuote kromatografoitiin etyyliasetaattirmetanoli-seoksella (3:1) silikageelillä, vastaavat fraktiot haihdu-5 tettiin ja tuote kiteytettiin uudelleen metanolista. Eristettiin 1,4 g väritöntä tuotetta; sp. 258 °C (hajoaa).
c) Otsikon mukainen yhdiste saatiin sekoittamalla 0,3 g (0,62 mmol) edellä mainittua metyyliesteriä 5 ml:ssa 2-aminoetanolia kaksi tuntia 80 °C:ssa. Reagenssiylimäärä 10 tislattiin pois vakuumissa, jäännös liuotettiin pieneen tetrahydrofuraanimäärään, se tehtiin happamaksi 2 N suolahapolla, haihdutettiin vakuumissa, kiteinen saostuma imu-suodatettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatiin 0,21 g otsikon mukaista yhdistettä; sp. 278 - 280 °C.
< « • · « « · • · i · * # • ' « 9 9 · • « « I · • · • · i · « r · «
Claims (6)
102895 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-(fenyyli-sulfonyyliamino)- ja 5-(fenyylisulfonyyliaminokarbonyy-5 li)pyridiini-2-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) _ R10 x-nr6-so2- ^ 'y
10 I °Y^N^ HH i5 15 jossa X on yksinkertainen sidos tai -CO- ja R6 on vety tai Na+ ja R10 on vety tai yksi substituentti ryhmästä hydroksi, halogeeni, trifluorimetyyli, (C1-C4)alkoksi, trifluorietoksi,
20 N- (Ci-Cg) alkyylikarbamoyyli, N- (C3-C8) -sykloalkyylikarbamo-yyli, N-fenyylikarbamoyyli, N-fenyylialkyylikarbamoyyli, (C1-C8) alkanoyyliamino, fenyylialkanoyyliamino, (C1-C4)al-kanoyyliamino (C1-C2) alkyyli, heksanoyyliamino (C1-C2) alkyyli, bentsoyyliamino (C^C^ alkyyli ja fenyyli (C1-C4) alkanoyyli- , 25 amino (C1-C2) alkyyli, , jolloin niissä substituenteissa, jotka sisältävät fenyyli- \ radikaalin, tämä fenyyli puolestaan voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella samalla tai eri substituentilla ryhmästä fluori, kloori, trifluorimetyyli, metoksi ja tri-/· 30 fluorietoksi, ja R5 on (C1-C2) alkyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai ' . kahdella substituentilla ryhmästä hydroksi, karboksyyli, • · • (C1-C4)alkoksikarbonyyli, metoksi ja etoksi, tunnettu siitä, että : 35 a) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden val mistamiseksi, joissa X tarkoittaa yksinkertaista sidosta, aminopyridiini-2-karboksylaatti, jolla on kaava (1) 102895 /γ’- h3co2c^n^ 5 saatetaan reagoimaan sulfonihappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava (2) R10 Z-S02- (I 2 10 jossa Z on poistuva ryhmä, ja näin saatu yhdiste tai siitä esteriryhmän lohkaisun jälkeen saatu vastaava pyridiini-2-karboksyylihappo saatetaan reagoimaan kaavan (5) 15 H2NRs 5 mukaisen amiinin kanssa kaavan (Ia) ,_, R10 ίί T Ia 0N X. X Ia NH ·;: 25 r5 ··· · : mukaisen yhdisten saamiseksi, tai b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden vai- • · ..e.# mistamiseksi, joissa X on -CO-, kaavan (7) • · • · :T: /CO,H • 30 2 XJ :V: HjCOjlT^r «<« • · « : mukainen 5-karboksipyridiini-2-karboksyylihappoesteri saa- 35 te taan reagoimaan sulfonihappoamidi johdannaisen kanssa, jolla on kaava 9 102895 R10 R6HN-S02— 9 ja näin saatu yhdiste tai siitä esteriryhmän lohkaisun 5 jälkeen saatu vastaava pyridiini-2-karboksyylihappo saatetaan reagoimaan kaavan (5) H2NR5 5 10 mukaisen amiinin kanssa kaavan (Ia1) R10 CO-NR6- U rr •VSr Ia'
15 NH R5 mukaisen yhdisteen saamiseksi· »·« ♦ • 1 • · · • · · ♦ ♦ « • · ·· · • · · • « • · • · · • ♦ · • « 1 · • · · • · · • · 34 102895 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 5-(fenylsulfonylamino)- och 5-(fenylsulfonylaminokarbo-5 nyl)pyridin-2-karboxylsyraamider med den allmänna formeln (I) _ R10 X-NR6~S02- 10 vV NH Is väri
15 X är en enkel bindning eller -CO- och R6 är väte eller Na+ och R10 är väte eller en substituent ur gruppen hydroxi, halogen, trifluormetyl, (C1-C4) alkoxi, trifluoretoxi, N- (Cj^Cg) -alkylkarbamoyl, N-(C3-C8)cykloalkylkarbamoyl, N-fenylkar-20 bamoyl, N-fenylalkylkarbamoyl, (^-Cg)alkanoylamino, fenyl-alkanoylamino, (C1-C4) alkanoylamino (Cj-C2) alkyl, hexanoyl-amino (Cx-Cj) alkyl, bensoylamino (Ci-Cj) alkyl och fenyl (Cx-C4) -alkanoylamino (C1-C2) alkyl, : varvid i substituenterna innehällande en fenylradikal kan • 25 denna fenyl för sin del vara substituerad med en eller tvä ι«· · .#.#j samma eller olika substituenter ur gruppen fluor, klor, • · trifluormetyl, metoxi och trifluoretoxi, och • · R5 är en (C1-C2) alkylgupp som substituerats med en eller tvä • · substituenter ur gruppen hydroxi, karboxyl, (C1-C4) alkoxi-30 karbonyl, metoxi och etoxi, kännetecknat av att • *.·.* a) för framställning av sädana föreningar med for- IM V 1 mein I, i vilka X betecknar en enkel bindning, omsätts ett aminopyridin-2-karboxylat med formeln (1) i < 35 < I « | III ! I I i • · · I * * • · • · „ 102895 o O i H3C02r 5 med ett sulfonsyraderivat med formeln (2) R10 z-so2- 2 10 väri Z är en avgäende grupp, och den sä erhällna föreningen eller motsvarande pyridin- 2-karboxylsyra som erhällits därav efter spjälkning av es-tergruppen omsätts med en amin med formeln (5)
15 H2NR5 5 för erhällande av en förening med formeln (Ia) R10 20 ^NR6-S02"C/ 13 NH R 5 i 25 eller * * · · .·. : b) för framställning av sädana föreningar med for- • · * mein I, i vilka X är -CO-, omsätts en 5-karboxipyridin-2- • · karboxylsyraester med formeln (7) • · • · • * ♦ ; 30 I J 7 •.y h3co2c n med ett sulfonsyraamidderivat med formeln 9 36 102895 RiO R6HN-SOa—1 9 och den sä erhällna föreningen eller motsvarande pyridin-5 2-karboxy1syra som erhällits därav efter spjälkning av es- tergruppen omsätts med en amin med formeln (5) H2NR5 5 10 för erhällande av en förening med formeln (Ia') R10 ^/C0-NR«- <QT 15 NH R5 • · · » # · ··· · • · • · · • ·· • · • · ·· · • · · • · • · M» • · · « ♦ · • · • · · • · · • · • t f I I I « I I I « « * · · f 1 · • · • • 1 t t · a « « • · > · « ·
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4209424 | 1992-03-24 | ||
| DE4209424 | 1992-03-24 | ||
| DE4238506 | 1992-11-14 | ||
| DE4238506 | 1992-11-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI931250A0 FI931250A0 (fi) | 1993-03-22 |
| FI931250A FI931250A (fi) | 1993-09-25 |
| FI102895B1 FI102895B1 (fi) | 1999-03-15 |
| FI102895B true FI102895B (fi) | 1999-03-15 |
Family
ID=25913130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI931250A FI102895B (fi) | 1992-03-24 | 1993-03-22 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-(fenyylisulfonyyliamino)- ja 5 -(fenyylisulfonyyliaminokarbonyyli)pyridiini-2-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5607954A (fi) |
| EP (1) | EP0562512B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0649030A (fi) |
| KR (1) | KR930019630A (fi) |
| CN (1) | CN1076691A (fi) |
| AT (1) | ATE199250T1 (fi) |
| AU (1) | AU657608B2 (fi) |
| CA (1) | CA2092276A1 (fi) |
| CZ (1) | CZ46393A3 (fi) |
| DE (1) | DE59310146D1 (fi) |
| DK (1) | DK0562512T3 (fi) |
| ES (1) | ES2154266T3 (fi) |
| FI (1) | FI102895B (fi) |
| GR (1) | GR3035479T3 (fi) |
| HK (1) | HK1011987A1 (fi) |
| HU (2) | HU219224B (fi) |
| MY (1) | MY109143A (fi) |
| NO (1) | NO179867C (fi) |
| NZ (1) | NZ247201A (fi) |
| PL (1) | PL173677B1 (fi) |
| PT (1) | PT562512E (fi) |
| RU (1) | RU2129545C1 (fi) |
| SK (1) | SK280884B6 (fi) |
| TW (1) | TW352384B (fi) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59401923D1 (de) * | 1993-11-02 | 1997-04-10 | Hoechst Ag | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP0650961B1 (de) * | 1993-11-02 | 1997-03-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CA2138929A1 (en) * | 1993-12-30 | 1995-07-01 | Klaus Weidmann | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE4410423A1 (de) * | 1994-03-25 | 1995-09-28 | Hoechst Ag | Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE4410480A1 (de) * | 1994-03-25 | 1995-09-28 | Hoechst Ag | Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE4410454A1 (de) * | 1994-03-25 | 1995-09-28 | Hoechst Ag | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE4410453A1 (de) * | 1994-03-25 | 1995-09-28 | Hoechst Ag | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| IL135495A (en) * | 1995-09-28 | 2002-12-01 | Hoechst Ag | Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid |
| DE19742951A1 (de) * | 1997-09-29 | 1999-04-15 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19746287A1 (de) * | 1997-10-20 | 1999-04-22 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| AR015733A1 (es) * | 1998-03-25 | 2001-05-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | DERIVADO DE PIRIDINA, EL PRODUCTO Y LA COMPOSICIoN FARMACEUTICA QUE CONTIENE DICHO DERIVADO. |
| US6583318B2 (en) | 2001-05-17 | 2003-06-24 | Advanced Syntech, Llc | Method for synthesis of α-sulfonamido amide, carboxylic acid and hydroxamic acid derivatives |
| EP2295060B1 (en) | 2001-12-06 | 2018-10-31 | Fibrogen, Inc. | Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions |
| CN102526044A (zh) | 2001-12-06 | 2012-07-04 | 法布罗根股份有限公司 | 提高内源性红细胞生成素(epo)的方法 |
| US8124582B2 (en) | 2002-12-06 | 2012-02-28 | Fibrogen, Inc. | Treatment of diabetes |
| US7618940B2 (en) * | 2002-12-06 | 2009-11-17 | Fibrogen, Inc. | Fat regulation |
| US8614204B2 (en) | 2003-06-06 | 2013-12-24 | Fibrogen, Inc. | Enhanced erythropoiesis and iron metabolism |
| MX2007016160A (es) | 2005-06-15 | 2008-03-07 | Fibrogen Inc | Uso de moduladoers de hif-1 alfa para el tratamiento contra el cancer. |
| AU2007232607B2 (en) * | 2006-03-30 | 2010-09-16 | Lg Electronics Inc. | A method and apparatus for decoding/encoding a video signal |
| EP2044005B8 (en) | 2006-06-26 | 2012-12-05 | Warner Chilcott Company, LLC | Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use |
| WO2008147797A2 (en) * | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Ion channel modulators and methods of use |
| WO2009002533A1 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Inflammatory bowel disease therapies |
| NO2686520T3 (fi) | 2011-06-06 | 2018-03-17 | ||
| AU2013222345B2 (en) * | 2012-02-22 | 2017-09-07 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Sulfonamide compounds and uses as TNAP inhibitors |
| TW201512171A (zh) | 2013-04-19 | 2015-04-01 | Pfizer Ltd | 化學化合物 |
| EP3007695B1 (en) | 2013-06-13 | 2024-02-07 | Akebia Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating anemia |
| MA39033A1 (fr) | 2013-11-15 | 2017-11-30 | Akebia Therapeutics Inc | Formes solides d'acide {[5-(3-chlorophényl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl] amino}acétique, compositions et leurs utilisations |
| BR112017015852A2 (pt) | 2015-01-23 | 2018-03-27 | Akebia Therapeutics Inc | forma de cristal, sal hemicálcico, sal hemicálcico di-hidratado, sal monossódico hidratado, sal bissódico monoidratado, sal monossódico anidro e método para preparar o composto 1 |
| CN106146395B (zh) * | 2015-03-27 | 2019-01-01 | 沈阳三生制药有限责任公司 | 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途 |
| DK3277270T3 (da) | 2015-04-01 | 2021-12-06 | Akebia Therapeutics Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af anæmi |
| US11713298B2 (en) | 2018-05-09 | 2023-08-01 | Akebia Therapeutics, Inc. | Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid |
| US11524939B2 (en) | 2019-11-13 | 2022-12-13 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid |
| CN111972405A (zh) * | 2020-07-27 | 2020-11-24 | 南京太化化工有限公司 | 一种悬浮剂用助剂及异恶唑草酮悬浮剂 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3432094A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| US5153208A (en) * | 1987-02-10 | 1992-10-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use |
| DE3703962A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3928144A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Hoechst Ag | Zyklische pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4020570A1 (de) * | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
-
1993
- 1993-03-09 TW TW082101698A patent/TW352384B/zh active
- 1993-03-19 NZ NZ247201A patent/NZ247201A/xx unknown
- 1993-03-22 FI FI931250A patent/FI102895B/fi active
- 1993-03-22 EP EP93104658A patent/EP0562512B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-22 DK DK93104658T patent/DK0562512T3/da active
- 1993-03-22 DE DE59310146T patent/DE59310146D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-22 ES ES93104658T patent/ES2154266T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-22 SK SK223-93A patent/SK280884B6/sk unknown
- 1993-03-22 AT AT93104658T patent/ATE199250T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-22 CZ CZ93463A patent/CZ46393A3/cs unknown
- 1993-03-22 MY MYPI93000506A patent/MY109143A/en unknown
- 1993-03-22 PT PT93104658T patent/PT562512E/pt unknown
- 1993-03-23 AU AU35369/93A patent/AU657608B2/en not_active Ceased
- 1993-03-23 JP JP5063723A patent/JPH0649030A/ja active Pending
- 1993-03-23 RU RU93004764A patent/RU2129545C1/ru active
- 1993-03-23 PL PL93298195A patent/PL173677B1/pl unknown
- 1993-03-23 CA CA002092276A patent/CA2092276A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-23 NO NO931056A patent/NO179867C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-23 CN CN93103349A patent/CN1076691A/zh active Pending
- 1993-03-24 HU HU9300850A patent/HU219224B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 KR KR1019930004589A patent/KR930019630A/ko not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-12-13 US US08/355,419 patent/US5607954A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-17 HU HU95P/P00068P patent/HU210714A9/hu unknown
-
1998
- 1998-12-11 HK HK98113239A patent/HK1011987A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-28 GR GR20010400321T patent/GR3035479T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI102895B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-(fenyylisulfonyyliamino)- ja 5 -(fenyylisulfonyyliaminokarbonyyli)pyridiini-2-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi | |
| RU2145959C1 (ru) | Гетероциклические производные карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли | |
| AU769850B2 (en) | N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamides and pharmaceutical preparations containing them | |
| CA1334972C (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides, processes for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds | |
| CZ183399A3 (cs) | Benzamidoaldehydy a jejich použití | |
| US5620996A (en) | Sulfonamidocarbonyl pyridine-2-carboxesteramides and their pyridine-N-oxide compounds and their use as pharmaceuticals | |
| CZ289356B6 (cs) | Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiva | |
| KR20010042618A (ko) | 구아니딘 유도체 | |
| EP2172447A1 (en) | Amide compound | |
| PL180042B1 (en) | Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds | |
| JP2007509930A (ja) | アシル尿素およびスルホニル尿素が結合したヒドロキサマート | |
| WO2004063202A1 (ja) | 縮合フラン化合物 | |
| EP0228845B1 (en) | N-containing heterocyclic compounds, processes for the preparation thereof and composition comprising the same | |
| AU757680B2 (en) | Aminobenzoic acid derivatives | |
| CA2303781A1 (en) | Novel amide compounds and drugs containing the same | |
| ES2348360T3 (es) | Derivados de bencimidazol: preparación y aplicaciones farmacéuticas. | |
| JP2020527149A (ja) | 新規アルビシジン誘導体、それらの使用および合成 | |
| WO2001077077A1 (en) | Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion | |
| CZ357690A3 (en) | Diamides of n,n'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridine-2,4-dicarboxylic acid, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof | |
| FI103881B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyylisulfonyyliamino(karbonyyli)-pyridiini-2-karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi | |
| US6337334B1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| US5672614A (en) | Pharmaceutical use of pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides | |
| JP2002332278A (ja) | Ｅｄｇ受容体拮抗作用を有する複素環誘導体 | |
| KR20050072812A (ko) | 안드로겐-수용체와 관련된 질병의 치료에 효과적인 인돌 | |
| IE903091A1 (en) | Cyclic pyridine-2,4 and -2,5-dicarboxylic acid diamides,¹processes for their preparation and their use |