JP2007509930A - アシル尿素およびスルホニル尿素が結合したヒドロキサマート - Google Patents

アシル尿素およびスルホニル尿素が結合したヒドロキサマート Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤であるヒドロキサマート化合物に関する。特に、本発明はアシル尿素／スルホニル尿素を含む化合物及びそれらの製造方法に関する。これらの化合物は、ヒストンデアセチラーゼ活性を持つ酵素に伴って生じるか、それに関するか、またはそれに関連する他の疾患と同様に、増殖性障害の治療用医薬として有用であり得る。
【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤であるヒドロキサマート化合物に関する。より具体的には、本発明は、アシル尿素またはスルホニル尿素を含む化合物およびそれらの製造方法に関する。これらの化合物は、ヒストンデアセチラーゼ活性を持つ酵素に伴って生じるか、それに関するか、またはそれに関連する他の疾患と同様に、増殖性障害の治療用医薬として有用であり得る。
発明の背景
一般に、遺伝子発現の調節において、局所的なクロマチン構造は重要な因子として認識されている。クロマチン、タンパク質−ＤＮＡ複合体の構造は、タンパク質成分であるヒストンの翻訳後修飾により強い影響を受ける。ヒストンの可逆的アセチル化は、ＤＮＡへの転写因子のアクセシビリティーを変化させることによる、遺伝子発現の調節における重要な要素である。一般に、ヒストンアセチル化レベルの増大は、転写活性の増大に関連しており、一方で、アセチル化レベルの減少は、遺伝子発現の抑制に関連している［Ｗａｄｅ Ｐ．Ａ．Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１０，６９３−６９８（２００１），Ｄｅ Ｒｕｉｊｔｅｒ Ａ．Ｊ．Ｍ． ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３７０，７３７−７４９（２００３）］。正常な細胞では、バランスを維持するために、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣｓ）およびヒストンアセチルトランスフェラーゼが、一緒に、ヒストンのアセチル化レベルを制御している。ＨＤＡＣｓの阻害によりアセチル化ヒストンが集積し、アポトーシス、ネクローシス、分化、細胞生存、増殖の阻害および細胞分裂停止のような、種々の細胞型に依存した細胞応答が起こる。
ＨＤＡＣの阻害剤は、癌細胞に対するそれらの治療効果について研究されている。例えば、マウス赤白血病、膀胱および骨髄腫細胞株において、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、分化および／またはアポトーシスの強力な誘導剤である［Ｒｉｃｈｏｎ Ｖ．Ｍ． ｅｔ ａｌ， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３：５７０５−５７０８（１９９６），Ｒｉｃｈｏｎ Ｖ． Ｍ． ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：３００３−３００７（１９９８）］。ＨＡＳＡは、インビトロおよびインビボにおいて、前立腺癌細胞の成長を抑制することが示されている［Ｂｕｔｌｅｒ Ｌ．Ｍ． ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０，５１６５−５１７０（２０００）］。それらの抗癌活性について広く研究されているＨＤＡＣの他の阻害剤は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）およびトラポキシンＢである［Ｙｏｓｈｉｄａ Ｍ． ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，１７１７４（１９９０），Ｋｉｊｉｍａ Ｍ． ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，２２４２９（１９９３）］。トリコスタチンＡは、哺乳類のＨＤＡＣの可逆的阻害剤である。トラポキシンＢは、環状テトラペプチドであり、哺乳類のＨＤＡＣの不可逆的阻害剤である。しかしながら、これらの化合物はインビボで不安定なため、抗癌剤としてはあまり望ましくない。最近、他の低分子ＨＤＡＣ阻害剤が、臨床評価のために入手できるようになった［米国特許６，５５２，０６５号］。さらなるＨＤＡＣ阻害化合物が、文献［Ｂｏｕｃｈａｉｎ Ｇ． ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，８２０−８３０（２００３）］および特許［ＷＯ０３／０６６５７９Ａ２、ＷＯ０１／３８３２２Ａ１］で報告されている。そのような阻害剤のインビボにおける活性は、生物学的サンプルにおいてアセチル化ヒストンの量を増大させるそれらの能力によって、直接モニターされうる。ＨＤＡＣ阻害剤は、神経変性過程を妨げることが報告されており、例えば、ＨＤＡＣ阻害剤はポリグルタミン依存的な神経変性を止める［Ｎａｔｕｒｅ，４１３（６８５７）：７３９−４３，１８ Ｏｃｔｏｂｅｒ，２００１］。さらに、ＨＤＡＣ阻害剤は、炎症性疾患および／または免疫系障害に関係することが知られている、ＴＮＦ、ＩＦＮ、ＩＬ−１のようなサイトカインの産生を阻害することもまた知られている［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９０；２６５（１８）：１０２３０−１０２３７；Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８；２８１：１００１−１００５；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ Ｃ．Ａ．およびＭｏｌｄａｗｅｒ Ｌ．Ｌ．Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ． Ａ ｐｒｉｍｅｒ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ． ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｇｅｎ Ｉｎｃ．，２０００］。
それにも関わらず、依然として、さらなるＨＤＡＣ阻害剤を提供する必要があり、それらは、癌、神経変性疾患ならびに炎症性障害および／または免疫系障害のような疾患の治療に有用な、改善された医薬的性質を持つことが望まれるであろう。
発明の要約
一形態において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2007509930
（式中、
Ｒは、結合部分であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルからなる群から選択され；
Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４、ＮＯＨおよびＮＯＲ４からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ（cycloalkylkoxy）、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、ＳＲ４およびアシルからなる群から選択され；それぞれは、場合により、置換されていてもよく、
または
Ｒ２は、それが結合する窒素およびＲの一部と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（heterocycloalky）基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルへテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、アリールへテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ（cycloalkylkoxy）、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、ＳＲ４およびアシルからなる群から選択され；それぞれは、場合により、置換されていてもよく；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択され；
Ｇは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、それぞれは、場合により、置換されていてもよい）
の化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを提供する。
１つの好ましい実施態様では、本発明は、式（２）
Figure 2007509930
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルからなる群から選択され；
Ｌは、単結合であるか、または二重結合および三重結合から独立して選択される０〜２の多重結合を含んでいてもよいＣ１−Ｃ５炭化水素鎖であり、式中、該鎖は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−のうち少なくとも１つによって中断されていてもよく、そして該鎖は、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、単結合、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ａは、単結合、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、置換されていてもよいシクロアルキレンおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され；
Ｂは、単結合、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいヘテロアリールアルキレン、置換されていてもよいアルキルアリーレン、置換されていてもよいアルキルヘテロアリーレン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレンおよび置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、式中、ｎは０〜６の整数であり、ｍは０〜６の整数であり；
Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４、ＮＯＨおよびＮＯＲ４からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ（cycloalkylkoxy）、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４ ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、ＳＲ４およびアシルからなる群から選択され；それぞれは、場合により、置換されていてもよく；または
Ｒ２は、それが結合する窒素およびＢの一部と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（heterocycloalky）基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルへテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ（cycloalkylkoxy）、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、ＳＲ４およびアシルからなる群から独立して選択され；それぞれは、場合により、置換されていてもよく；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択され；
Ｇは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、それぞれは、場合により、置換されていてもよい）
を持つ化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを提供する。
特に好ましい実施態様では、式（２）の化合物は、式（２ａ）
Figure 2007509930
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルからなる群から選択され；
Ｌは、単結合であるか、または二重結合および三重結合から独立して選択される０〜２の多重結合を含んでいてもよいＣ１−Ｃ５炭化水素鎖であり、式中、該鎖は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−のうち少なくとも１つによって中断されていてもよく、そして該鎖は、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、単結合、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ａは、単結合、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、置換されていてもよいシクロアルキレンおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され；
Ｂは、単結合、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいヘテロアリールアルキレン、置換されていてもよいアルキルアリーレン、置換されていてもよいアルキルヘテロアリーレン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレンおよび置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、式中、ｎは０〜６の整数であり、ｍは０〜６の整数であり；
Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４、ＮＯＨおよびＮＯＲ４からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ９へテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル（例、シクロプロピルメチル）、アリールアルキル（例、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル（alkylosulfonyl）、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４およびアシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ９へテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル（例、シクロプロピルメチル）、アリールアルキル（例、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル（alkylosulfonyl）、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４およびアシルからなる群から選択され；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ−および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択され；
Ｇは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され、該置換基は、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル（alkylosulfonyl）、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４およびＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ４からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアシルからなる群から選択され；
ＸおよびＹは、同一または異なって、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９へテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される）の化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグである。
式（２）の特に好ましい化合物は、式（２ｂ）
Figure 2007509930
の化合物、あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ、および式（２ｃ）
Figure 2007509930
の化合物、あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグである。
他の好ましい化合物のサブセットは、式（２ｄ）
Figure 2007509930
（式中、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり；Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式（２）の場合と同じである）の化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグである。
さらなる実施態様では、式（２ｅ）
Figure 2007509930
（式中、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり；Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式（２）の場合と同じである）の化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグが開示される。
さらなる実施態様では、式（２ｆ）
Figure 2007509930
（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｌ、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ３およびＲ４は、式（２）の場合と同じである）の化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグが開示される。
さらなる実施態様では、式（２ｇ）
Figure 2007509930
（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｌ、Ｂ、ＧおよびＲ４は、式（２）の場合と同じである）の化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグが開示される。
さらなる実施態様では、式（２ｈ）
Figure 2007509930
（式中、
ｎ＝１〜８の整数であり、
Ｑ＝−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、ＧおよびＲ２は、式（Ｉ）と同様である）の化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグが開示される。
さらなる実施態様では、式（２ｉ）
Figure 2007509930
（式中、
Ｑ＝−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、かつ
ＧおよびＲ２は、式（Ｉ）と同様である）の化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグが提供される。
さらなる実施態様では、式（２ｊ）
Figure 2007509930
（式中、
Ｑ＝−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、かつ
ＧおよびＲ２は、式（Ｉ）と同様である）の化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグが提供される。
また、式（２ｋ）
Figure 2007509930
（式中、
Ｑ＝−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、かつ
ＧおよびＲ２は、式（Ｉ）と同様である）の化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグが提供される。
また、式（２ｌ）
Figure 2007509930
（式中、
Ｑ＝−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、かつ
ＧおよびＲ２は、式（Ｉ）と同様である）の化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグが提供される。
さらなる実施態様では、式（２ｍ）
Figure 2007509930
（式中、
Ｑ＝−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、かつ
ＧおよびＲ２は、式（Ｉ）と同様である）の化合物、あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグが提供される。
さらなる実施態様では、式（２ｎ）
Figure 2007509930
（式中、Ｂは、単結合またはＣＨ２であり、Ｌは、単結合であるか、またはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ−三重結合−Ｃ−から選択される。Ｌに対して、Ｂは、フェニレンのメタまたはパラ位に結合し、そしてＧは、アリール、ヘテロアリール、アルキルおよびアルコキシアルキルから選択される）の化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグが開示される。
さらなる実施態様では、式（２ｐ）
Figure 2007509930
（式中、ｎは、１〜８の整数であり；Ｇは、アリール、ヘテロアリール、アルキルおよびヘテロアルキルから選択される。Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールへテロアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロアリールへテロアルキルから選択される）の化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグが開示される。
さらなる実施態様では、式（２ｑ）
Figure 2007509930
（式中、Ｂは、単結合またはＣＨ２であり、Ｌは、単結合であるか、またはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ−三重結合−Ｃ−から選択され、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールへテロアルキルから選択される。Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシ、アルキルアミノから選択され；Ｌに対して、Ｂは、フェニレンのメタまたはパラ位に結合する）の化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグが開示される。
さらなる実施態様では、（２ｒ）
Figure 2007509930
（式中、ｎは１〜８の整数であり、Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルコキシ、アルキルアミノから選択される）の化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグが開示される。
特定の有用性を有する、構造的に関連した化合物のあらゆる基と同様に、式（Ｉ）、（２）、（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）、（２ｇ）、（２ｈ）、（２ｉ）、（２ｊ）、（２ｋ）、（２ｌ）、（２ｍ）、（２ｎ）、（２ｐ）、（２ｑ）および（２ｒ）の化合物に対しては、それらの最終用途適用において、特定の基が好ましい。
それらの実施態様には、Ｒ１が、好ましくは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、より好ましくは、Ｈまたはメチルであり、最も好ましくは、Ｈであるものが存在する。
Ｍは、好ましくは、ＯまたはＳであり、最も好ましくは、Ｏである。
Ｑは、好ましくは、Ｓ（Ｏ）２またはＣＯであり、最も好ましくは、ＣＯである。
Ｇは、好ましくは、置換されていてもよいアリールであり、より好ましくは、置換されていてもよいフェニルであり、最も好ましくは、４−メチルフェニルまたはフェニルである。
Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択される。
特に好ましい実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、ピリジン−３−イルメチル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ピリジン−２−イル−エチル、２−ピリジン−３−イル−エチル、ピリジン−３−イルメチル、２−ピリジン−４−イル−エチル、ベンジル、３−フェニル−プロピル、２−フェノキシ−エチル、モルホリン−４−イル、ピリジン−２−イル、フェネチル、２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、３−イミダゾール−１−イル−プロピル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、２−シクロヘキサ−１−エニル−エチル、２−エチル−ヘキシル、２−チオフェン−２−イル−エチル、３，３−ジフェニル−プロピル、２−ビフェニル−４−イル−エチル、−（４−フェノキシ−フェニル、２−（３−フェノキシ−フェニル）−エチル、２−（２，３−ジメトキシ−フェニル、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル、シクロヘキシルメチル、ヘキシル、イソブチル、３−イソプロポキシ−プロピル、２−フェノキシ−エチル、２−イソプロポキシ−エチル、３−メトキシ−ベンジル、４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジル、２，４−ジクロロ−ベンジル、２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル、２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル、２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル、２，２−ジフェニル−エチル、２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル、２−（３−クロロ−フェニル）−エチル、４−フェニル−ブチル、３−フェニル−プロピル、３，３−ジフェニル−プロピル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−モルホリン−４−イル−プロピル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、１，５−ジメチル−ヘキシル、２−ジエチルアミノ−エチルおよび２−ジメチルアミノ−エチルからなる群から選択される。
Ｒ２が、Ｈ、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、ピリジン−３−イルメチル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ピリジン−２−イル−エチル、２−ピリジン−３−イル−エチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、２−ピリジン−４−イル−エチル、ベンジル、３−フェニル−プロピル、２−フェノキシ−エチル、２−モルホリノエチル、２−フェニルエチル、２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、３−イミダゾール−１−イル−プロピル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、２−ピペリジン−１−イル−エチルおよび２−ピロリジン−１−イル−エチルからなる群から選択されることが、さらにより好ましい。
最も好ましい実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、２−フェニルエチル、２−ピペリジン−１−イル−エチルおよび２−ピロリジン−１−イル−エチルからなる群から選択される。
Ｒ３は、Ｈであることが好ましい。
Ｌは、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択されることが好ましい。１つの好ましい実施態様によると、Ｌは、結合である。他の好ましい実施態様では、Ｌは、式−ＣＨ２−の基である。他の好ましい実施態様では、Ｌは、式−ＣＨ＝ＣＨ−の基である。式−ＣＨ＝ＣＨ−の基は、好ましくは、「Ｅ」配置である。
Ｚは、好ましくは、単結合である。
Ａは、好ましくは、置換されていてもよいアリーレンである。１つの好ましい実施態様では、Ａは、１，４−フェニレンおよび１，３−フェニレンからなる群から選択される。Ａが、１，４−フェニレンであることが、特に好ましい。
Ｂは、単結合、メチレン、エチレン、プロピレン、アルキルアリーレンおよびヘテロアルキレンからなる群から選択されることが好ましい。１つの好ましい実施態様では、Ｂは、メチレンである。他の好ましい実施態様では、Ｂは、結合である。他の好ましい実施態様では、Ｂは、エチレンである。さらに他の好ましい実施態様では、Ｂは、プロピレンである。
１つの好ましい実施態様では、基ＢＡＺＬが、式−（ＣＨ２）ｎ−の基であるような、Ｂ、Ａ、ＺおよびＬの正体であり、式中、ｎは１〜７の整数である。
他の好ましい実施態様では、基ＢＡＺが、式−（ＣＨ２）−フェニル−の基であるような、Ｂ、Ａ、Ｚの正体である。
特に好ましい実施態様では、基ＢＡＺＬが、
Figure 2007509930
からなる群から選択されるような、Ｂ、Ａ、ＺおよびＬの正体である。
本明細書中に与える多くの式において、置換基は、置換されていてもよいことが定められている。置換基が存在する場合、任意の置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル（cycloalylalkyl）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルへテロアルキル、ヘテロシクロアルキルへテロアルキル、アリールへテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＣＯＮＨＲ５、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＣＯＯＲ５、ＮＨＣＯＮＨＲ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ５、−ＳＨ、−ＳＲ５、−ＯＲ５およびアシルからなる群から選択されることが好ましい。あるいは、
式中、各Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、
それぞれは、場合により、置換されていてもよい。
上述した本発明の化合物に加えて、開示された実施態様は、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグ、および医薬的に活性なそのような化合物の代謝産物、および医薬的に許容されるそのような代謝産物の塩もまた対象とする。そのような化合物、塩、プロドラッグおよび代謝産物は、本明細書中では、まとめて、「ＨＤＡＣ阻害薬剤（inhibiting agent）」または「ＨＤＡＣ阻害剤（inhibitor）」という場合がある。特定の実施態様では、開示された化合物は、デアセチラーゼ活性を、幾つかの場合ではヒストンデアセチラーゼ活性を、また幾つかの場合ではＨＤＡＣ８もしくはＨＤＡＣ１活性を、修飾するのに用いられる。
開示された実施態様は、細胞増殖病（cellular proliferative ailment）の治療のために、医薬的に許容される担体または希釈剤と共に記載された実施態様の、治療有効量のＨＤＡＣ阻害薬剤をそれぞれが含む、医薬組成物にも関する。用語「有効量」は、本明細書で使用するとき、治療結果（例、悪性癌細胞、良性腫瘍細胞または他の増殖細胞の、増殖の阻害）を達成するために宿主に投与するのに必要な量を示す。
本発明はまた、本発明の化合物を、医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む、医薬組成物にも関する。
さらに別の形態において、本発明は、細胞増殖および／または血管新生の破壊に起因するか、関連するか、あるいは付随して起こる障害の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
該方法は、好ましくは、式（２）の化合物の投与を含み、より好ましくは、式（２ａ）または（２ｂ）または（２ｃ）の化合物の投与を含み、最も好ましくは、式（２ｅ）〜（２ｒ）の化合物の投与を含む。
該障害は、好ましくは、癌（例、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫）、炎症性疾患／免疫系障害、血管線維腫、循環器疾患（例、再狭窄、動脈硬化症）、線維症（例、肝線維症）、糖尿病、自己免疫疾患、神経組織の破壊、ハンチントン病のような慢性および急性の神経変性疾患、ならびに真菌、細菌およびウイルス感染のような感染症からなる群から選択されるが、これらに限定されない。他の実施態様では、該障害は、増殖性障害である。増殖性障害は、好ましくは癌である。癌は、固形腫瘍または血液悪性腫瘍を含みうる。
本発明はまた、細胞増殖および／または血管新生の破壊に起因するか、関連するか、あるいは付随して起こる障害の治療用薬剤であって、本明細書中に開示された式（Ｉ）の化合物を含む剤も提供する。この剤は、好ましくは抗癌剤である。
該剤は、好ましくは、式（２）の化合物を含み、より好ましくは、式（２ａ）または（２ｂ）または（２ｃ）の化合物を含み、最も好ましくは、式（２ｅ）〜（２ｒ）の化合物を含む。
本発明はまた、細胞増殖および／または血管新生の破壊に起因するか、関連するか、あるいは付随して起こる障害の治療用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。障害は、好ましくは、増殖性障害であり、最も好ましくは、癌である。
本発明の化合物は、驚くべきことに、強い抗増殖活性を示すと共に、低毒性を示す。
さらに別の実施態様では、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害により治療されうる、障害、疾患または状態の治療方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、ヒストンデアセチラーゼのようなデアセチラーゼ活性によって仲介される障害、疾患または状態の治療方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
該方法は、好ましくは、本明細書中に記載される式（２）の化合物の投与を含み、より好ましくは、式（２ａ）または（２ｂ）または（２ｃ）の化合物の投与を含み、最も好ましくは、式（２ｅ）〜（２ｒ）の化合物の投与を含む。
該障害は、好ましくは、増殖性障害（例、癌）；ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、線条体黒質変性症、進行性核上麻痺、捻転ジストニア、痙性斜頸および運動障害、家族性振戦、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、びまん性レヴィー小体病、進行性核上麻痺、ピック病、脳内出血、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性ポリニューロパシー、網膜色素変性症、遺伝性視神経萎縮、遺伝性痙性対麻痺、進行性失調症ならびにシャイ・ドレーガー症候群を含む、神経変性疾患；２型糖尿病を含む、代謝性疾患；緑内障、加齢性黄斑変性症、血管新生緑内障、間質性角膜炎、糖尿病性網膜症を含む、眼の変性疾患；関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、喘息、脊椎関節症、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板起因の痛み、全身性エリテマトーデスを含む、炎症性疾患および／または免疫系障害；癌、乾癬、関節リウマチを含む、血管新生を含む疾患；双極性障害、統合失調症、うつ病および認知症を含む、心理学的障害；心不全、再狭窄および動脈硬化症を含む、循環器疾患；肝線維症、嚢胞性線維症および血管線維腫を含む、線維症；カンジダ・アルビカンスのような真菌感染症、細菌感染症、単純ヘルペスのようなウイルス感染症、マラリアのような原虫感染症、リーシュマニア感染症、トリパノソーマ・ブルーセイ感染症、トキソプラズマ症およびコクシジウム症を含む、感染症、ならびに、地中海貧血、貧血症および鎌状赤血球貧血を含む、造血性障害からなる群から選択されるが、それらに限定されない。
本発明はまた、本明細書で開示されるヒストンデアセチラーゼの阻害により治療されうる、障害、疾患または状態の治療用薬剤であって、式（Ｉ）の化合物を含む、剤をも提供する。該剤は、好ましくは、抗癌剤である。
本発明はまた、ヒストンデアセチラーゼの阻害により治療されうる、障害、疾患または状態の治療用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
他の実施態様では、本発明は、デアセチラーゼを、式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を含む、デアセチラーゼ活性を修飾する方法を提供する。デアセチラーゼ活性は、好ましくは、ヒストンデアセチラーゼ活性であり、さらに好ましくは、クラスＩヒストンデアセチラーゼ活性である。ヒストンデアセチラーゼは、好ましくはＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ８である。
本発明はまた、有効量の、式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。
さらに別の形態において、本発明は、患者における、神経変性障害の治療方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を提供する。該方法は、好ましくは、本明細書中に記載される式（２）の化合物を投与することを含み、より好ましくは、式（２ａ）または（２ｂ）または（２ｃ）の化合物を投与することを含み、最も好ましくは、式（２ｅ）〜（２ｒ）の化合物を投与することを含む。神経変性障害は、好ましくはハンチントン病である。
本発明はまた、本明細書中で開示される式（Ｉ）の化合物を含む、神経変性障害の治療用薬剤も提供する。該薬剤は、好ましくは、抗ハンチントン病薬剤である。
本発明はまた、神経変性障害の治療用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。神経変性疾患は、好ましくはハンチントン病である。
さらに別の形態において、本発明は、患者における、炎症性疾患および／または免疫系障害の治療方法であって、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を提供する。該方法は、好ましくは、本明細書中に記載される式（２）の化合物を投与することを含み、より好ましくは、式（２ａ）または（２ｂ）または（２ｃ）の化合物を投与することを含み、最も好ましくは、式（２ｅ）〜（２ｒ）の化合物を投与することを含む。１つの実施態様では、炎症性疾患および／または免疫系障害は、関節リウマチである。他の実施態様では、炎症性疾患および／または免疫系障害は、全身性エリテマトーデスである。
本発明はまた、炎症性疾患および／または免疫系障害の治療用薬剤であって、本明細書中で開示される式（Ｉ）の化合物を含む、剤をも提供する。
本発明はまた、炎症性疾患および／または免疫系障害の治療用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。１つの実施態様では、炎症性疾患および／または免疫系障害は、関節リウマチである。他の実施態様では、炎症性疾患および／または免疫系障害は、全身性エリテマトーデスである。
別の実施態様では、本発明は、デアセチラーゼ活性、好ましくはヒストンデアセチラーゼ活性、さらにより好ましくはＨＤＡＣ１（HDACI）またはＨＤＡＣ８を修飾するための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、癌を治療するための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。他の実施態様では、癌は、乳癌、肺癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頸部癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌および脳腫瘍を含む群から選択されるが、それらに限定されない。
本発明はまた、血液悪性腫瘍の治療用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。血液悪性腫瘍は、好ましくは、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病からなる群から選択される。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、血液悪性腫瘍の治療方法を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む、血液悪性腫瘍の治療用薬剤を提供する。
本発明はまた、固形腫瘍の治療用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。固形腫瘍は、好ましくは、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頸部癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌および脳腫瘍からなる群から選択される。
本発明はまた、有効量の、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、固形腫瘍の治療方法を提供する。固形腫瘍は、好ましくは、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頸部癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌および脳腫瘍からなる群から選択される。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む、固形腫瘍の治療用薬剤を提供する。
さらに別の形態において、本発明は、腫瘍細胞のアポトーシスのような細胞死の誘導のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）による化合物を投与することを含む、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
本発明はまた、ヒストンデアセチラーゼを、有効量の、式（Ｉ）による化合物と接触させる工程を含む、ヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する方法を提供する。
本発明はまた、腫瘍細胞のアポトーシスの誘導のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
さらなる実施態様では、本発明は、有効量の、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、腫瘍細胞において、アポトーシスを誘導する方法を提供する。
本発明の詳細な記載
例えば、１つの置換基においてヒドロキサム酸を含む、アシル尿素／スルホニル尿素であって、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤を含むが、それらに限定されない、デアセチラーゼの阻害剤となり得る、ヒドロキサマート化合物が開示される。ヒドロキサマート化合物は、単独か、あるいは医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共かいずれかで用いられるとき、細胞増殖および／または血管新生の破壊に起因するか、関連するか、あるいは付随して起こる障害の予防または治療に適し得る。そのような障害の例は、癌である。
本明細書中で用いられる用語「癌」は、細胞の、制御されていない異常増殖によって特徴付けられる膨大な数の状態を包含することを意図する、一般用語である。
本発明の化合物は、ユーイング肉腫、骨肉種、軟骨肉腫などを含む骨癌、聴神経腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（グリオーマ）および他の脳腫瘍、を含む脳およびＣＮＳ腫瘍、脊髄腫瘍、乳癌、結腸直腸癌、結腸癌、進行性結腸直腸腺癌、腺皮質癌腫、膵臓癌、下垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多発性内分泌腺新生物（neoplasma）を含む内分泌腺癌、胃癌、食道癌、小腸癌、肝臓癌、肝外胆汁胆管癌、消化管カルチノイド腫瘍、胆嚢癌を含む胃腸癌、精巣癌、陰茎癌、前立腺癌を含む泌尿生殖器癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌、子宮／子宮内膜癌、外陰癌、妊娠性絨毛性癌、卵管癌、子宮肉腫を含む婦人科癌、口腔癌、口唇癌、唾液腺癌、喉頭癌、下咽頭癌、口咽頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽頭癌を含む頭頸部癌、小児白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性前骨髄球性白血病、形質細胞性白血病を含む白血病、骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、再生不良性貧血、ファンコニ貧血、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む血液障害、小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ腫、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫を含む眼癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、メルケル細胞癌を含む皮膚癌、小児軟部組織肉腫、成人軟部組織肉腫、カポジ肉腫のような軟部組織肉腫、腎臓癌、ウィルムス腫瘍、膀胱癌、尿道癌を含む泌尿器系癌、ならびに移行上皮癌を含むが、それらに限定されない、様々な癌の治療に有用であろうことが見込まれる。
本発明の化合物で治療され得る好ましい癌としては、乳癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頸部癌、腎臓癌、胃癌および脳腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の化合物で治療され得る好ましい癌としては、Ｂ細胞リンパ腫（例、バーキットリンパ腫）、白血病（例、急性前骨髄球性白血病）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の化合物で治療され得る好ましい癌としては、固形腫瘍および血液悪性腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。
該化合物はまた、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の異常調節を含むか、それに関するか、またはそれに関連する障害の治療においても、使用され得る。
ＨＤＡＣ活性に関係しているか、少なくとも部分的に仲介されることが知られている多くの障害があるが、それらの障害においては、ＨＤＡＣ活性が、発症を誘引する役割を果たしていることが知られているか、またはそれらの徴候が、ＨＤＡＣ阻害剤によって緩和されることが知られているか、示されている。本発明の化合物での治療に適していることが期待されるこのタイプの障害としては、以下が挙げられる：
増殖性障害（例、癌）；ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、線条体黒質変性症、進行性核上麻痺、捻転ジストニア、痙性斜頸および運動障害、家族性振戦、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、びまん性レヴィー小体病、進行性核上麻痺、ピック病、脳内出血、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性ポリニューロパシー、網膜色素変性症、遺伝性視神経萎縮、遺伝性痙性対麻痺、進行性失調症ならびにシャイ・ドレーガー症候群を含む、神経変性疾患；２型糖尿病を含む、代謝性疾患；緑内障、加齢性黄斑変性症、血管新生緑内障、間質性角膜炎、糖尿病性網膜症を含む、眼の変性疾患；関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、喘息、脊椎関節症、クローン病、炎症性腸疾患 潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板起因の痛み、全身性エリテマトーデスを含む、炎症性疾患および／または免疫系障害；癌、乾癬、関節リウマチを含む、血管新生を伴う疾患；双極性疾患、統合失調症、躁病、うつ病および認知症を含む、心理学的障害；心不全、再狭窄および動脈硬化症を含む、循環器疾患；肝線維症、嚢胞性線維症および血管線維腫を含む、線維症；カンジダ・アルビカンスのような真菌感染症、細菌感染症、単純ヘルペスのようなウイルス感染症、マラリア、リーシュマニア感染症、トリパノソーマ・ブルーセイ感染症、トキソプラズマ症およびコクシジウム症のような原虫感染症を含む、感染症、ならびに、地中海貧血、貧血症および鎌状赤血球貧血を含む、造血性障害、
が、それらに限定されない。
本発明のヒドロキサマート化合物は、下記構造（Ｉ）：
Figure 2007509930
（式中、
Ｒは、結合部分であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルからなる群から選択され；
Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４、ＮＯＨおよびＮＯＲ４からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ（cycloalkylkoxy）、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、ＳＲ４およびアシルからなる群から選択され；それぞれは、場合により、置換されていてもよく、または
Ｒ２は、それが結合する窒素およびＲの一部と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（heterocycloalky）基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルへテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、アリールへテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ（cycloalkylkoxy）、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、ＳＲ４およびアシルからなる群から選択され；それぞれは、場合により、置換されていてもよく；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択され；
Ｇは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、それぞれは、場合により、置換されていてもよい；）
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを有する。
１つの好ましい実施態様では、式（２）
Figure 2007509930
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルからなる群から選択され；
Ｌは、単結合であるか、または二重結合および三重結合から独立して選択される０〜２の多重結合を含んでいてもよいＣ１−Ｃ５炭化水素鎖であり、式中、該鎖は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−のうち少なくとも１つによって中断されていてもよく、そして該鎖は、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、単結合、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ａは、単結合、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、置換されていてもよいシクロアルキレンおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され；
Ｂは、単結合、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいヘテロアリールアルキレン、置換されていてもよいアルキルアリーレン、置換されていてもよいアルキルヘテロアリーレン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレンおよび置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、式中、ｎは０〜６の整数であり、ｍは０〜６の整数であり；
Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４、ＮＯＨおよびＮＯＲ４からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ（cycloalkylkoxy）、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４ ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、ＳＲ４およびアシルからなる群から選択され；それぞれは、場合により、置換されていてもよく、
または
Ｒ２は、それが結合する窒素およびＢの一部と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル（heterocycloalky）基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルへテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ（cycloalkylkoxy）、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ４、ＳＨ、ＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、ＳＲ４およびアシルからなる群から独立して選択され；それぞれは、場合により、置換されていてもよく；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択され；
Ｇは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、それぞれは、場合により、置換されていてもよい）
を有する化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。
他の好ましい実施態様では、式（２）の化合物は、式（２ａ）
Figure 2007509930
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルからなる群から選択され；
Ｌは、単結合であるか、または二重結合および三重結合から独立して選択される０〜２の多重結合を含んでいてもよいＣ１−Ｃ５炭化水素鎖であり、式中、該鎖は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−のうち少なくとも１つによって中断されていてもよく、そして該鎖は、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｚは、単結合、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
Ａは、単結合、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、置換されていてもよいシクロアルキレンおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され；
Ｂは、単結合、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいヘテロアリールアルキレン、置換されていてもよいアルキルアリーレン、置換されていてもよいアルキルヘテロアリーレン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレンおよび置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、式中、ｎは０〜６の整数であり、ｍは０〜６の整数であり；
Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４、ＮＯＨおよびＮＯＲ４からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ９へテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル（例、シクロプロピルメチル）、アリールアルキル（例、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル（alkylosulfonyl）、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４およびアシルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ９へテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル（例、シクロプロピルメチル）、アリールアルキル（例、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル（alkylosulfonyl）、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４およびアシルからなる群から選択され；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ−および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択され；
Ｇは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され、該置換基は、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル（alkylosulfonyl）、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４およびＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ４からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアシルからなる群から選択され；
ＸおよびＹは、同一または異なって、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９へテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される）
の化合物、
あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグである。
これらの式の範囲内の、特に好ましい実施態様は、上述した通りである。
特定の実施態様では、化合物は、下記表に記載の化合物からなる群から選択される。
Figure 2007509930
Figure 2007509930
Figure 2007509930
Figure 2007509930
Figure 2007509930
Figure 2007509930
Figure 2007509930
Figure 2007509930
本明細書中で用いられる、用語、無置換は、置換基が無いか、唯一の置換基が水素であることを意味する。
本明細書を通して用いられる用語「置換されていてもよい」とは、基が、１以上の置換基で、さらに置換されていてもよいし、またはされていなくてもよいことを意味し、あるいは１以上の置換基と（縮合多環系を形成するように）さらに縮合されていてもよいし、またはされていなくてもよいことを意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル（cycloalylalkyl）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルへテロアルキル、ヘテロシクロアルキルへテロアルキル、アリールへテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシへテロシクロアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＣＯＮＨＲ５、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＣＯＯＲ５、ＮＨＣＯＮＨＲ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ５、−ＳＨ、−ＳＲ５、−ＯＲ５およびアシルからなる群から独立して選択される１以上の基である。
「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。
「アルキル」とは、他に示されない限り、基または基の部分として、直鎖または分岐鎖状の脂肪族炭化水素基を意味し、好ましくは、Ｃ１−Ｃ１４アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ１０アルキル、最も好ましくはＣ１−Ｃ６である。適切な直鎖および分岐鎖のＣ１−Ｃ６アルキル置換基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。
「アルキルアミノ」としては、特定されない限り、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノの両方が挙げられる。「モノアルキルアミノ」は、−ＮＨ−アルキル基を意味し、「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル２）基を意味し、式中、アルキルは、上記した定義と同じである。アルキル基は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
「アリールアミノ」としては、特定されない限り、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノの両方が挙げられる。モノ−アリールアミノは、式アリールＮＨ−の基を意味し、ジ−アリールアミノは、式（アリール）２Ｎ−の基を意味し、式中、アリールは、本明細書中で定義したとおりである。
「アシル」は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＧ−Ｃ（＝Ｓ）−基を意味し、式中、Ｒは、本明細書中に記載される、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択される。Ｇは、さらに置換され得る。アシルの例としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルが挙げられる。
「アルケニル」は、基または基の部分として、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、直鎖でも分岐鎖でもよく、鎖中に、好ましくは２−１４個の炭素原子、より好ましくは２−１２個の炭素原子、最も好ましくは２−６個の炭素原子を持つ、脂肪族炭化水素基を意味する。該基は、直鎖中に複数の二重結合を含み得、そしてそれぞれについての配置は、独立して、ＥまたはＺである。典型的なアルケニル基としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられるが、それらに限定されない。
「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を意味し、式中、アルキルは、本明細書中に定義された通りである。好ましくは、アルコキシはＣ１−Ｃ６アルコキシである。例としてはメトキシおよびエトキシが挙げられるが、それらに限定されない。
「アルケニルオキシ」とは、−Ｏ−アルケニル基を意味し、式中、アルケニルは、本明細書中に定義された通りである。好ましいアルケニルオキシ基は、Ｃ１−Ｃ６アルケニルオキシ基である。
「アルキニルオキシ」とは、−Ｏ−アルキニル基を意味し、式中、アルキニルは、本明細書中に定義された通りである。好ましいアルキニルオキシ基は、Ｃ１−Ｃ６アルキニルオキシ基である。
「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基を意味し、式中、アルキルは、本明細書中に定義された通りである。アルキル基は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられるが、それらに限定されない。
「アルキルスルフィニル（akylsulfinyl）」は、−Ｓ（Ｏ）−アルキル基を意味し、式中、アルキル基は、本明細書中に定義された通りである。アルキル基は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。典型的なアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられるが、それらに限定されない。
「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基を意味し、式中、アルキル基は、本明細書中に定義された通りである。アルキル基は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。例としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられるが、それらに限定されない。
「アルキニルは、基または基の部分として、炭素−炭素三重結合（trip bond）を含む脂肪族炭化水素基であって、直鎖でも分岐鎖状でもよく、好ましくは２−１４個の炭素原子を持ち、より好ましくは鎖中に２−１２個の炭素原子を持ち、最も好ましくは鎖中に２−６個の炭素原子を持つ、脂肪族炭化水素基を意味する。典型的な構造としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられるが、それらに限定されない。
「アルキルアミノカルボニル」とは、アルキルアミノ−カルボニル基を意味し、式中、アルキルアミノは上記定義の通りである。
「アミノアシル」とは、式−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨ）（ＮＲ６Ｒ７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６を意味し、式中、Ｒ６およびＲ７は上記定義の通りであり、ｍおよびｎは０〜６から選択される整数である。
「アリール」とは、基または基の部分として、以下を意味する：（ｉ）置換されていてもよい単環または縮合多環、芳香族炭素環（全て炭素である環原子を有する環構造）であって、環あたり、好ましくは５〜１２原子を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる；（ｉｉ）置換されていてもよい部分的飽和の二環式芳香族炭素環部分であって、フェニルおよびＣ５−７シクロアルキルまたはＣ５−７シクロアルケニル基が、一緒になって縮合して、テトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニルのような環構造を形成する。アリール基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。アリール環が二価の場合、本明細書中、該基は「アリーレン」として言及される。
「アリールアルケニル」は、アリール−アルケニル−基を意味し、式中、アリールおよびアルケニルは上記した通りである。典型的なアリールアルケニル基としては、フェニルアリルが挙げられる。
「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、式中、アリールおよびアルキル部分は上記した通りである。好ましいアリールアルキル基は、Ｃ１−５アルキル部分を含む。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、フェネチルおよびナフタレンメチルが挙げられる。
「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に飽和の、単環あるいは縮合多環またはスピロ多環をいい、炭素環は、好ましくは、環あたり３〜９個の炭素を含み、例えば、他に特定されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。
アルキルおよびシクロアルキル置換基の上記議論はまた、他の置換基のアルキル部分に適用され、他の置換基は、例えば、アルコキシ、アルキルアミン類、アルキルケトン類、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基などであるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル−アルキル−基を意味し、式中、シクロアルキルおよびアルキル部分は、上記した通りである。典型的なモノシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチル（cylcoheptylmethyl）が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、硫黄、酸素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む環を意味する。各環は、好ましくは３〜４員であり、より好ましくは４〜７員である。適切なヘテロシクロアルキル置換基の例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ（morphilino）、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−オキサチアパンが挙げられる。
「ヘテロシクロアルケニル」とは、上記した通りであるが、少なくとも１つの二重結合を含むヘテロシクロアルキルを意味する。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、ヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、式中、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分は上述した通りである。典型的なヘテロシクロアルキルアルキル基としては、（２−テトラヒドロフリル）メチル、（２−テトラヒドロチオフラニル）メチルが挙げられる。
「ヘテロアルキル」とは、直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくは、鎖中に、２〜１４個の炭素原子を、より好ましくは２〜１０個の炭素原子を持ち、式中、１個以上の炭素原子が、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子によって置換されている。典型的なヘテロアルキルとしては、アルキルエーテル類、第二級および第三級アルキルアミン類、アルキルスルフィド類などが挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして、好ましくは環あたり５〜１０個の炭素原子を持つ、置換されていてもよい、非芳香族の単環または多環系を意味する。典型的な、単環のシクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルケニル基は１以上の置換基で置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」とは、単環または縮合した多環の、芳香族複素環（好ましくは、環構造が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む、５〜１０員の芳香環を持つ）を意味する。典型的なヘテロアリール置換基としては、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソキサゾリル、ピラジン、インドール、ベンズイミダゾールなどが挙げられる。ヘテロアリール環が二価の場合、本明細書中、該環は「ヘテロアリーレン」として言及される。
「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、式中、ヘテロアリールおよびアルキル部分は上述した通りである。好ましいヘテロアリールアルキル基は、低級アルキル部分を含む。典型的なヘテロアリールアルキル基としては、ピリジルメチルが挙げられる。
「低級アルキル」とは、基として、他に特定されない限り、鎖中に、１〜６個の炭素原子を持ち、より好ましくは鎖中に１〜４個の炭素原子を持つ、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルもしくはイソプロピル）またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルもしくは第三級ブチルのような、直鎖または分岐鎖であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。
「スルホニル」とは、Ｒ−ＳＯ２−基を意味し、式中、Ｒは、本明細書中で記載される、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択される。Ｇは、さらに置換され得る。スルホニルの例としては、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニル、ナフタレン−２−スルホニルなどが挙げられる。
式２〜２ｋと同様に、式Ｉの化合物の群には、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体ならびに「Ｅ」もしくは「Ｚ」立体配置異性体またはＥおよびＺ異性体の混合物での幾何異性体を含む、異性体が含まれることが理解される。ジアステレオマー、エナンチオマー、および幾何異性体のような幾つかの異性体が、物理的および／または化学的方法によって、ならびに当業者によって、分離されうることもまた理解される。
幾つかの本発明の化合物は、単一の立体異性体、ラセミ体、ならびに／あるいはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在し得る。全てのそのような単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内、すなわち記載され、かつ特許請求されている対象内にあることが意図される。
さらに、式Ｉは、化合物の非溶媒和型と同様に、溶媒和型もまた、適用可能な場合にはカバーすることが意図される。従って、各式は、示された構造を持つ化合物を含むが、非水和型と同様に、水和型もまた含む。
式Ｉの化合物に加えて、様々な実施態様のＨＤＡＣ阻害薬剤は、そのような化合物の、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、および活性代謝産物、ならびに医薬的に許容されるそのような代謝産物の塩を含む。
用語「医薬的に許容される塩」とは、上記化合物の望ましい生物学的活性を維持し、かつ医薬的に許容される酸付加塩および塩基付加塩を含む、塩を意味する。適切な、式Ｉの化合物の医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製され得る。そのような無機酸の例は、塩酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式カルボン酸およびスルホン酸の有機酸の群から選択され得、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸である。適切な、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩基付加塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムおよび亜鉛から作られる金属塩、ならびに、コリン、ジエタノールアミン、モルホリンのような有機塩基から作られる有機塩が挙げられる。有機塩の他の例は：アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩のような第４級塩；グリシンおよびアルギニンとの塩のようなアミノ酸付加塩である。医薬的に許容される塩についての追加の情報は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995に認められ得る。固体である薬剤の場合、本発明の化合物、薬剤および塩は、異なる結晶型または多形相で存在し得、それらの全てが、本発明および特定の式の範囲内にあることが意図されることが、当業者によって理解される。
「プロドラッグ」とは、インビボにおいて、代謝的手段（例、加水分解、還元または酸化によって）によって、式Ｉの化合物に変換される化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含む式Ｉの化合物のエステルプロドラッグは、インビボにおける加水分解によって親分子に変換され得る。ヒドロキシル基を含む式Ｉの化合物の適切なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトール酸エステル、ゲンチジン酸エステル（gestisate）、イセチオン酸エステル（isethionates）、ジ−パラトルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、パラトルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルである。他の例として、カルボキシ基を含む式Ｉの化合物のエステルプロドラッグは、インビボにおける加水分解によって親分子に変換され得る（エステルプロドラッグの例は、F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987によって記載されたものである）。
可能なＨＤＡＣ阻害薬剤としては、５μＭ以下のＩＣ５０値を持つ薬剤が挙げられる。
式Iの化合物のヒトへの投与は、経口投与または経直腸投与といった腸内投与に対して認められたいずれかの様式によって、あるいは、皮下、筋肉内、静脈内および皮内経路といった非経口投与によってであり得る。注入（injection）は、ボーラスで、または持続的もしくは断続的な注入（infusion）を介してであり得る。活性化合物は、医薬的に許容される担体もしくは希釈剤中、治療有効量を患者へ送達するのに十分な量で、典型的に含まれる。様々な実施態様では、阻害剤化合物は、速やかに増殖する細胞（例、癌性の腫瘍）に選択的に毒性であるか、正常細胞よりも速やかに増殖する細胞に対して毒性であり得る。
用語「治療有効量」または「有効量」とは、有益な、もしくは望ましい臨床結果をもたらすための十分な量をいう。１回以上の投与で、有効量が投与され得る。有効量は、疾患状態の進行を軽減し、改善し、安定化し、反転させ、遅くさせまたは遅延させるのに、典型的に十分である。治療有効量は、熟練した技術者、常套的な技術の使用および同様の事情で得られた測定結果によって容易に決定され得る。有効量の決定においては、患者の種、サイズ、年齢、全体的な健康、特定の関連疾患、疾患の程度もしくは重篤性、個々の患者の反応、投与した特定の化合物、投与の様式、化合物の生物学的利用能、選択した投与計画、他の薬剤の使用および他の関連事情を含む、数多くの要素が考慮される。
本発明の化合物を使用する場合、本発明の化合物は、該化合物が生物的に利用できるよう、あらゆる型または様式で投与され得る。処方物を調製する当業者は、選択した化合物の特定の特徴、治療される状態、治療される状態の段階および他の関連事情次第で、適切な投与の剤型および様式を容易に選択できる。さらなる情報は、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19thedition, Mack Publishing Co. (1995)を参照のこと。
本発明の化合物は、単独で、または医薬的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形で投与され得る。本発明の化合物は、それら自身が有効である一方で、それらの医薬的に許容される塩の剤型で、典型的に処方および投与される。何故なら、これらの剤形は、典型的により安定で、より容易に結晶化し、高い溶解度を持つからである。
しかしながら、該化合物は、望ましい投与様式に依存して処方される医薬組成物の型で、典型的に用いられる。さらなる実施態様では、そのようなものとして、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。該組成物は、当分野で周知の手段で調製される。
他の実施態様では、本発明は、本発明の医薬組成物の１以上の成分が詰め込まれた１以上の容器を含む、医薬パックまたはキットを提供する。そのようなパックまたはキット中には、薬剤の単位用量を持つ容器が見出され得る。該キットは、使用前にさらに希釈できる濃縮物（凍結乾燥した組成物を含む）としてか、または使用濃度で提供され得るかのいずれかの有効な薬剤を含む、組成物を含み得、ここで、バイアルが、１以上の用量を含み得る。便利には、キットにおいて、単一用量が滅菌されたバイアルで提供できるので、医者は、該ガラス瓶を直接使用することができ、バイアルは、望ましい量と濃度の薬剤を持つであろう。使用のための指示書のような種々の資料、または医薬製品もしくは生物化学的製品の製造、使用もしくは販売を規制している政府機関によって規定された形態の通知が、このような容器に付随し得、この通知は、ヒト投与のための製品、使用もしくは販売の機関による承認を反映する。
本発明の化合物は、上記障害／疾患の治療のための、化学的薬物もしくはＨＤＡＣ阻害薬物および／または手段（例、外科手術、放射線療法）を含む１以上の追加の薬剤との組合せで、使用されるか、または投与され得る。構成成分は、同じ処方物中で投与され得るか、または別々の処方物中で投与され得る。別々の処方物中で投与した場合、本発明の化合物は、他の薬物と連続して投与され得るか、または同時に投与され得る。
化学治療薬物またはＨＤＡＣ阻害薬物を含む１以上の追加の薬物との組み合わせで投与されることが可能であることに加えて、本発明の化合物は、併用治療に用いられ得る。これが行われる場合、化合物は、互いに組合せて、典型的に投与される。従って、望ましい効果を達成するために、１以上の本発明の化合物が、同時に（併用製剤として）か、または連続して投与され得る。各化合物の治療上のプロフィールが異なり、２つの薬物を併合した結果、改善した治療結果を与えるような場合が特に望ましい。
非経口注入のための本発明の医薬組成物は、使用する直前に無菌の注入可能な溶液または分散液に再構成するための、医薬的に許容される無菌粉末と同様に、医薬的に許容される、無菌の、水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液を含む。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、（グリセロール、プロプレングリコール、ポリエチレングリコールなどといった）多価アルコール、それらの適切な混合物、（オリーブオイルのような）植物油、および（オレイン酸エチルのような）注入可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンのような被膜剤を使用することで、分散剤の場合には所要の粒子サイズを維持することで、そして界面活性剤を使用することで、適切な流動性が維持され得る。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントをまた含み得る。種々の抗菌薬剤および抗真菌薬剤、例えばパラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどを含めることによって、微生物の作用を阻害することが保障され得る。糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含むことがまた望ましい。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を含めることによって、注入可能な医薬剤形の持続的吸収が、もたらされ得る。
所望の場合、より効果的に分配するために、該化合物は、ポリマーマトリックス、リポソームおよびミクロスフェアのような徐放系（slow release system）または標的化送達系（targeted delivery system）に組み込まれ得る。
注入可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルターを通してろ過することで、または使用する直前に無菌の水または他の無菌の注入可能な媒体に溶解できるか分散できる無菌の固体組成物の型で滅菌剤を抱合することで、殺菌することができる。
経口投与のための固形投与剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。そのような固形投与剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような不活性の医薬的に許容される賦形剤または担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のようなフィラー（充填剤）または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムのような結合剤、ｃ）グリセロールのような湿潤剤（humectant）、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテトもしくはタピオカ・スターチ、アルギン酸、ある種のケイ酸塩（certain silicate）および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶液緩染剤、ｆ）４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤（wetting agent）、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物のような滑沢剤と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与剤形はまた、緩衝剤をも含み得る。
類似した型の固体組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様にラクトースもしくは乳糖のような賦形剤を用いた、軟充填ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセル中でまた、フィラーとして使用され得る。
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固形投与剤形は、医薬処方分野でよく知られている、腸溶性被覆および他の被覆のような被覆およびシェルを備えて調製され得る。それらは、場合により乳白剤を含み得、そして腸管の特定の部分で、活性成分のみをもしくは活性成分を優先的に、場合により遅延型の様式で放出する組成物でもあり得る。用いられ得る包埋型の組成物の例としては、重合体物質およびワックスが挙げられる。
所望であれば、より有効な分配のために、化合物は、ポリマーマトリックス、リポソームおよびミクロスフィアのような徐放系または標的化送達系に組み込まれ得る。
活性化合物はまた、適切な場合、１以上の上記賦形剤と共に、マイクロカプセル化剤形であり得る。
経口投与のための液体投与剤形としては、医薬的に許容される乳濁剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体投与剤形は、例えば、水もしくは他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物といった可溶化剤および乳化剤のような、当分野で一般に用いられる不活性な希釈剤を含み得る。
不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤のようなアジュバント、甘味剤、香料添加剤ならびに芳香剤をも含み得る。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステルのような懸濁剤、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含み得る。
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは座薬であり、これは、本発明の化合物と、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスのような、室温では固体であるが体温では液体で、それゆえ直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤あるいは担体とを混合することで調製しうる。
本発明の化合物の局所的な投与のための投与剤形としては、粉末、パッチ、スプレー、軟膏および吸入剤が挙げられる。滅菌条件下で、活性化合物を医薬的に許容される担体およびあらゆる必要な保存剤、緩衝液または必要であり得る推進剤と混合する。
望ましい投与量は、１日、体重１ｋｇあたり約０．０１〜３００ｍｇの範囲だろう。より好ましい投与量は、１日、体重１ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇの範囲であり、より好ましくは、１日、体重１ｋｇあたり０．２〜８０ｍｇの範囲であり、さらにより好ましくは、１日、体重１ｋｇあたり０．２〜５０ｍｇの範囲である。適切な投与量が、１日あたり複数の副投与量で投与され得る。
上記で議論したように、開示した実施態様の化合物はヒストンデアセチラーゼを阻害する。ヒストンデアセチラーゼの酵素活性は、公知の方法論を用いて測定することができる［Yoshida M. et al, J. Biol. Chem., 265, 17174 (1990), J. Taunton et al, Science 1996 272: 408］。特定の実施態様では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は細胞中の１より多いヒストンデアセチラーゼと相互作用し、そして／またはその活性を低下させるが、このヒストンデアセチラーゼは、同じクラスのヒストンデアセチラーゼ由来か、異なるクラスのヒストンデアセチラーゼ由来であり得る。幾つかの他の実施態様では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、１つのヒストンデアセチラーゼ、例えば、クラスＩ ＨＤＡＣ酵素に属するＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−３またはＨＤＡＣ−８と主に相互作用し、そして／またはそれらの活性を低下させる［De Ruijter A. J. M. et al, Biochem. J., 370,737-749 (2003)］。特定の好ましいヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、腫瘍発生に関連するヒストンデアセチラーゼと相互作用し、そして／またはその活性を低下させるヒストンデアセチラーゼ阻害剤であり、そしてこれらの化合物は、増殖性疾患を治療するのに有用であり得る。そのような細胞増殖性疾患および状態の例としては、癌（あらゆる転移を含む）、乾癬、および再狭窄のような平滑筋細胞増殖障害が挙げられる。本発明の化合物は、リンパ腫および白血病のような血液悪性腫瘍と同様に、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頸部癌、または腎臓癌、胃癌、膵臓癌および脳腫瘍のような癌の治療に特に有用であり得る。さらに本発明の化合物は、他の化学治療での治療では効果が無い増殖性疾患の治療に有用であり得；白血病、乾癬および再狭窄のような、過剰増殖性状態の治療に有用である。他の実施態様では、本発明の化合物は脊髄異形成症（myeloid dysplasia）、子宮内異形成症および子宮頸部異形成症を含む前腫瘍状態を治療するのに用いられ得る。
さらに本明細書中に開示された種々の実施態様の化合物が、神経変性疾患、ならびに炎症性疾患および／または神経系障害の治療に有用であり得る。
該障害は、好ましくは、癌、炎症性疾患および／または免疫系障害（例、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス）、血管線維腫、循環器疾患、線維症、糖尿病、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、神経組織の破壊のような慢性および急性神経変性疾患、ならびに真菌、細菌およびウイルス感染のような感染性疾患からなる群から選択される。他の実施態様では、該障害は、増殖性障害である。
本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、強い抗増殖性効果を持ち、かつ分化を促進し、例えば、Ｇ１またはＧ２期で細胞周期を停止させ、かつアポトーシスを誘導する。
デアセチラーゼ阻害剤の合成
本発明の化合物は、下記の反応経路および合成スキームを用いて調製され得、容易に入手できる出発物質を用い、当分野で利用できる手段を用いて調製され得る。特定の実施態様の調製が、以下の実施例に詳細に記載されているが、当業者は、記載された化学反応が、種々の実施態様の無数の他の薬剤を調製するのに容易に適用され得ることを理解するだろう。例えば、例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな変形によって（例、干渉基を適切に保護することによって、当分野で公知の他の適当な試薬に変更することによって、または反応状態の日常的な変形によって）、首尾よく行われ得る。有機合成における適切な保護基のリストは、T.W. Greene, and P.G.M. Wuts’ Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley-InterScience, 1999に見出すことができる。あるいは、本明細書中で開示されたか、当業者に公知の他の反応は、種々の実施態様の他の化合物を調製するための適用性を持つものとして理解されるだろう。
化合物の合成に有用である試薬は、当業者に公知の手段に従って、得られ得るか、調製され得る。
下記の実施例では、他に示されない限り、以下の記載における全ての温度はセ氏温度であり、全ての部およびパーセントは、他に示されない限り、重量による。
種々の出発物質および他の試薬は、Aldrich Chemical CompanyまたはLancaster Synthesis Ltd.のような商業的な供給者から購入し、他に示されない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、AldrichからSureSealボトルで購入し、認められたように使用した。他に示されない限り、全ての溶媒は当業者において標準的な方法を用いて精製した。
下に示された反応は、（他に示されない限り）周囲温度で、無水溶媒中、窒素、アルゴンの陽圧下で、または乾燥管を用いて行い、かつ反応フラスコは、シリンジを経由して物質および試薬を導入するために、ゴムセプタムが備えられる。ガラス製品は、オーブン乾燥および／または熱乾燥した。解析薄層クロマトグラフィーは、ガラスでバッキングしたシリカゲル６０ Ｆ ２５４プレート（Ｅ Ｍｅｒｃｋ（０．２５ｍｍ））上で行い、適切な溶媒比率（ｖ／ｖ）で溶出した。該反応は、ＴＬＣで測定して出発物質の消費を判断することで終了した。
ＴＬＣプレートは、ＵＶ吸収によって、あるいは熱で活性化される、パラアニスアルデヒドスプレー試薬またはリンモリブデン酸試薬（Aldrich Chemical、エタノール中２０ｗｔ％）で、あるいはヨウ素チェンバー中で染色することによって視覚化した。ワークアップは、反応体積を、反応溶媒または抽出溶媒で２倍にし、（他に示されない限り）次いで抽出体積の２５体積％を用いた、示された水溶液で洗浄して、典型的に行った。生成物溶液をろ過の前に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター上、減圧下で溶媒を留去した。そしてその溶媒は減圧下で除去される溶媒として知られている。他に示されない限り、Ｅ メルク グレードのフラッシュシリカゲル（４７−６１ｍｍ）および約２０：１〜５０：１のシリカゲル：粗製物質比を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［Still et al, J. Org. Chem. 43,2923 (1978)］を実施した。示された圧力または周囲圧力で、水素添加分解を行った。
逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰＨＰＬＣ）は、Ｃ１８カラム（５μｍ、２１．２×１５０ｍｍ）を用い、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ、および５〜９５％の直線濃度勾配のＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）で、１８分間作動させた。ハイスループット質量依存（逆相ＨＰＬＣ）精製システム（ＨＴＰ）は、Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）を用い、流速３０ｍＬ／ｍｉｎ、および５〜９５％の直線濃度勾配のＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡで、９分間作動させた。所望の生成物を含むフラクションを、凍結乾燥したか、または減圧下で蒸発乾固して乾燥化合物を与えたか、または揮発性の有機溶媒を除去するために留去して、次いで有機溶媒（酢酸エチルまたはジクロロメタンが一般に用いられ、遊離塩基、酸もしくは中性化合物を得るために、必要ならば、水溶液のｐＨをまた調整することができる。）で抽出した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ４００機器上、４００ＭＨｚで動作して記録し、そして１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、１００ＭＨｚで動作して記録した。ＮＭＲスペクトルは、適切な場合、比較標準としてクロロホルムを用いたＣＤＣｌ３溶液（７．２６ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ（３．３および４９．３ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０および３９．５ｐｐｍ）またはテトラメチルシラン内部標準（internal tetramethylsilane standard）（０．００ｐｐｍ）として得られる（ｐｐｍで報告される）。他のＮＭＲ溶媒を必要に応じて用いた。ピーク多重度が報告される場合、以下の略号が用いられる：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂまたはｂｒ＝ブロードした、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ｔｔ＝トリプレットのトリプレット、カップリング定数は、与えられる場合、ヘルツで報告される。
マススペクトルは、ＥＳＩかＡＰＣＩのいずれかで、ＬＣ−ＭＳを用いて得た。全ての融点は、修正されていない。
全ての最終生成物は９０％を越える純度を有した（２２０ｎｍおよび２５４ｎｍの波長で、ＨＰＬＣによる）。
以下の実施例は開示された実施態様を示すことを意図するが、実施態様を限定するものとして解釈されるべきではない。以下に記載する化合物以外の追加の化合物が、以下に記載する反応スキームまたは適切なその変形もしくは適切なその修飾を用いて、調製されうる。
合成
スキーム１は、式（Ｉ）
Figure 2007509930
の化合物を製造するために用いられる手順を示し、式中、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈであり、Ｍ＝Ｓ（Ｏ）２またはＣ＝Ｏである。
スキーム１中、Ｒは、結合部分または式（２）について定義される−Ｂ−Ａ−Ｚ−Ｌ−と同じであり、Ｒ’’は、１つのＣＨ２を差し引いたＲであり、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルであり、Ｒ２１は、１つのＣＨ２を差し引いたＲ２であり、そしてＲ２は、式（Ｉ）について定義されたものである。
Figure 2007509930
スキーム１中の中間体（２）は、（ｉ）アミン（２ａ）のＲ２Ｘ（３ａ、Ｘはハロ（例、Ｉ−、Ｂｒ−、Ｃｌ−）または良好な脱離基である）とのアルキル化、あるいは（ｉｉ）アミン（２ａ）の、アルデヒド（３ｂ）との還元的アミノ化、あるいは（ｉｉｉ）アルデヒド（２ｂ）の、アミンＲ２ＮＨ２（３ｃ）との還元的アミノ化によって調製され得る。
スルホニル尿素が結合したヒドロキサム酸（８）の合成
スキーム１
アミン（２）またはアミン（２ａ、Ｒ２＝Ｈであるもの）を、スルホニルイソシアネート（４）と反応させて、スルホニル尿素（６）を得、これを続いて、エステルの、ヒドロキシルアミンとのアミノ化により、ヒドロキサム酸（８）に変換する。
スルホニル尿素が結合したヒドロキサム酸（８）はまた、スキーム２に記載された合成経路によっても合成され得る。Ｒ１２は、保護基である；例は、ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、テトラヒドロピラン−２−イルおよびｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルである。
Figure 2007509930
エステル（６）を、酸（６ａ）へと加水分解する。続いて該酸を、方法Ａまたは方法Ｂのいずれかによりヒドロキサム酸（８）に変換する。
方法Ａ
（ｉ）中性条件下、該酸を、ＣｌＣＯＣＯＣｌ、またはＳＯＣｌ２、あるいは他の試薬（例えばＣＢｒ４と共にＰｈ３Ｐ、または２，４，６−トリクロロ−［１，３，５］トリアジン）で処理することで、酸クロライドに変換する；あるいは（ｉｉ）該酸を、イソブチルクロロホルメートと反応させることで、活性エステルに変換する；（ｉｉｉ）酸クロライドまたは活性エステルを、ヒドロキシルアミンまたはＯ−保護ヒドロキシルアミン［例、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン、Ｏ−（２，４−ジメトキシベンジル）−ヒドロキシルアミン、Ｏ，Ｎ−ビス−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ヒドロキシルアミン、Ｏ−（テトラヒドロピラン−２−イル）−ヒドロキシルアミン、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル）−ヒドロキシルアミン］と反応させてヒドロキサム酸またはＯ−保護ヒドロキサム酸を与え、該保護基を続けて、ベンジル基を除去するための水素添加分解、または酸に不安定な保護基を開裂するための酸開裂のような、文献中で公知の方法で除去する。
方法Ｂ
酸を、カップリング試薬を用いてヒドロキシルアミンまたはＯ−保護ヒドロキシルアミン（Ｒ１２ＯＮＨ２）とカップリングして、次いで文献中公知の方法で保護基を除去する。
アシル尿素が結合したヒドロキサム酸（９）の合成
アシル尿素が結合したヒドロキサム酸（９）は、スルホニル尿素が結合したヒドロキサム酸（８）の合成に用いた方法に類似した方法で合成できる。
スキーム１
アミン（２）またはアミン（２ａ、Ｒ２＝Ｈのもの）を、アシルイソシアネート（５）と反応させてアシル尿素（７）を与え、これは、続いてヒドロキシルアミンとのエステルのアミノ化により、ヒドロキサム酸（９）に変換する。
アシル尿素が結合したヒドロキサム酸（９）は、スキーム３記載の方法によってもまた合成できる。
Figure 2007509930
さらに、スルホニル尿素が結合したヒドロキサム酸（８）およびアシル尿素が結合したヒドロキサム酸（９）はまた、スキーム４記載の合成経路によっても合成できる。Ｏ−保護ヒドロキサマートの出発物質のアミン（２ｃ）またはアルデヒド（２ｄ）を、Ｏ−保護ヒドロキサマート中間体（２Ｐ）を作るのに用い、Ｏ−保護ヒドロキサマート中間体を、続いて、対応するスルホニル尿素（８ａ）およびアシル尿素（９ａ）に変換する。保護基の除去の後、スルホニル尿素（８）およびアシル尿素（９ａ）が得られる。
Figure 2007509930
スキーム５は、式（Ｉ）の化合物を調製するために用いられる手順を示し、式中、Ｒ１＝Ｈであり、Ｍ＝Ｓ（Ｏ）２である。Ｒ１３は、Ｒ１１またはＲ１２から選択される。
スルホニル尿素（６）が酸性なので、Ｒ３基は、Ｒ３Ｘ（Ｘ＝Ｉ−、Ｂｒ−またはＣｌ−）との、６のアルキル化によって、または光延反応条件下、Ｒ３ＯＨとの反応によって導入され得る。生成物（６ｂ）は、スキーム１、２または４中の（８）のために記載したのと同様の条件を用いることによって、ヒドロキサム酸（８ｂ）に変換できる。
Figure 2007509930
当業者がより明確に発明の主題を理解し、また実行できるように、以下の製造および実施例が与えられる。それらは、本発明の範囲を制限するものとみなされるべきではなく、それらの実例となり、それらを代表するものに過ぎない。
中間体１
６−［３−（ベンゼンスルホニル）ウレイド］−ヘキサン酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の存在下、６−アミノヘキサン酸メチルエステル塩酸塩（０．１０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．０６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルスルホニルイソシアネート（０．１２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中、１〜１０％ＭｅＯＨを用いた（シリカ）クロマトグラフィーに付し、６−［３−（ベンゼンスルホニル）ウレイド］−ヘキサン酸メチルエステル（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ、５８％）を、無色オイルとして与え、このオイルを静置して固化させた。
Figure 2007509930
中間体２
４−［３−（トルエン−４−スルホニル）ウレイドメチル−安息香酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記中間体１に記載の通りに進める。
収率：６７％、淡黄色固体；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
中間体３
６−（３−ベンゾイル−ウレイド）−ヘキサン酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の存在下、６−アミノヘキサン酸メチルエステル塩酸塩（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６９ｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．０９６ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．０３ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンゾイルイソシアネート（０．０４８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中、１〜１０％ＭｅＯＨを用いたクロマトグラフィーに付し、６−（３−ベンゾイル−ウレイド）−ヘキサン酸メチルエステル（０．０８７ｇ、０．２ｍｍｏｌ、定量的収率）を、無色オイルとして与え、このオイルを静置して固化させた。
Figure 2007509930
ラージスケール
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の存在下、６−アミノヘキサン酸メチルエステル塩酸塩（０．３６３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５５８ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンゾイルイソシアネート（０．２７６ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。該反応混合物にブラインを加え、ジクロロメタン中、１０％メタノールで抽出した。該抽出物を乾燥し、濃縮し、そして逆相分取ＨＰＬＣで精製して、６−（３−ベンゾイル−ウレイド）−ヘキサン酸メチルエステル（０．４５９ｇ、７９％）を与えた。
中間体４
６−（３−ベンゾイル−ウレイド）−ヘキサン酸の製造
Figure 2007509930
乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、６−（３−ベンゾイル−ウレイド）−ヘキサン酸メチルエステル（０．０４３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．０１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＭｅ（０．０８ｍＬ、５．３８Ｍ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温、窒素下で２時間攪拌し、次いでアセトニトリルで希釈し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣をマス誘導ＨＴＰ（mass induced HTP）で精製した。ヒドロキサム酸は得られなかったが、対応する６−（３−ベンゾイル−ウレイド）−ヘキサン酸が白色の綿毛状固体として得られた。
Figure 2007509930
中間体５
４−（３−ベンゾイル−ウレイドメチル）−安息香酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、４−アミノメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩（０．４２５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、０．４．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０２０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルイソシアネート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、純度９０％、０．４１３ｇ、０．２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、留去して乾燥した。白色の残渣に水を加え、ろ過して、固体を水（×４）で洗浄し、乾燥した。４−（３−ベンゾイル−ウレイドメチル）−安息香酸メチルエステルを白色固体として得た（０．５８６ｇ、８９％）。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９．７％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
中間体６
３−（４−｛３−ベンゾイル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ウレイドメチル｝−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中、３−（４−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（０．１００ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルイソシアネート（純度９０％、０．０４５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２２時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＨＴＰで精製した。３−（４−｛３−ベンゾイル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ウレイドメチル｝−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを、淡黄色固体として得た（０．０７２ｇ、５０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
中間体７
８−アミノ−オクタン酸メチルエステル塩酸塩の製造
Figure 2007509930
１００ｍＬ丸底フラスコに、８−アミノ−オクタン酸（２．１１６ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、ドライアイス／アセトンバス中、窒素下で冷却した。シリンジを介してＳＯＣｌ２（１．５ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を加え、ついでドライアイスバスを除去し、混合物を室温で２．５時間攪拌した。該溶液を留去して、残渣にジエチルエーテルを加えた。固体をろ過し、減圧下で乾燥した。８−アミノ−オクタン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として得た（２．７７２ｇ、９９．８％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３７６（［Ｍ−Ｃｌ］＋）。
Figure 2007509930
Figure 2007509930
中間体８
８−［３−（４−メチルベンゼンスルホニル）ウレイド］オクタン酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、８−アミノ−オクタン酸メチルエステル塩酸塩（０．６０１ｇ、２．８６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０３１３ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラトルエンスルホニルイソシアネート（０．６３ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１９．５時間攪拌した。該反応混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中、２〜１０％ＭｅＯＨでの（シリカ）クロマトグラフィーに付し、８−［３−（４−メチルベンゼンスルホニル）ウレイド］−オクタン酸メチルエステル（０．７３０ｇ、６９％）を、白色固体として与えた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
中間体９
８−［３−メチル−３−（４−メチルベンゼンスルホニル）ウレイド］オクタン酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
８−［３−（４−メチルベンゼンスルホニル）ウレイド］オクタン酸メチルエステル（０．１６１ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５７２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）の混合物に、ＭｅＩ（０．２７０ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温、窒素下で１７時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した（Ｉ２を還元するためにＮａ２Ｓ２Ｏ３を水層に加えた）。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣（０．１６６ｇ）の１Ｈ ＮＭＲは、８−［３−（４−メチルベンゼンスルホニル）ウレイド］オクタン酸メチルエステルと分解生成物４，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンゼンスルホンアミドのモル比が３：１であることを示した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
中間体１０
８−（３−ベンゾイル−ウレイド）−オクタン酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、８−アミノ−オクタン酸メチルエステル塩酸塩（０．４２３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０２２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルイソシアネート（純度９０％、０．３７０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌し、シリカゲルを加え、シリカを通してろ過し、そして酢酸エチルで洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、無色オイルを与えた（０．６９１ｇ、１０６％）が、これは、室温、減圧下で凝固した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
中間体１１
７−アミノ−ヘプタン酸メチルエステル塩酸塩の製造
Figure 2007509930
適切な出発物質（７−アミノ−ヘプタン酸）を用いることを除いて、上記中間体７に記載の通りに進め、表題化合物を白色固体（０．４９０ｇ、１００％）として製造した。
中間体１２
７−（３−ベンゾイル−ウレイド）−ヘプタン酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質（７−アミノ−ヘプタン酸メチルエステル塩酸塩）を用いることを除いて、上記中間体１０に記載の通りに進め、粗製の表題化合物をオイル（０．４９０ｇ、１００％）として得、これは減圧下で凝固し、さらに精製することなく次の反応段階に用いることができた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
中間体１３
６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ヘキサン酸メチルエステルの塩の製造
Figure 2007509930
１００ｍＬフラスコに、６−アミノヘキサン酸メチルエステル塩酸塩（０．５５５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７８２ｇ、３，．６９ｍｍｏｌ）、３−フェニル−プロピオンアルデヒド（０．４７ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物を１分間超音波分解し、次いで室温で終夜攪拌した。反応混合物にＮａ２ＣＯ３水溶液を加え、ジクロロメタン（×２）で抽出した。抽出物を乾燥し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をオイルとして得た（０．２０２ｇ、ＴＦＡ塩として３０％と算出された）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ２６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
中間体１４
６−［３−ベンゾイル−１−（３−フェニル−プロピル）−ウレイド］−ヘキサン酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質（６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ヘキサン酸メチルエステルの２ＴＦＡ塩）を用いることを除いて、上記中間体１０に記載の通りに進め、粗製の表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣおよびフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中５％メタノール）で精製して、ガムとして純粋化合物（０．０６３ｇ、４３％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
中間体１５
４−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
２５０ｍＬフラスコに、トリプタミン塩酸塩（０．５８２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（０．４８８ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌し、ついで蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８０５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で終夜攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に加え、ジクロロメタン（×３）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、所望のフラクションを混合し、留去して有機溶媒を除去した。得られた溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ジクロロメタン（×３）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して、表題化合物をガムとして得た（０．４３７ｇ、４８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
中間体１６
４−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質３−（アミノメチル）ピリジンおよび１当量の酢酸を用いる（トリエチルアミンもメタノールも加えない）ことを除いて、上記中間体１５に記載の通りに進める。ワークアップの後、粗製抽出物を、さらに精製することなく反応のさらなる工程に用いた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ２５７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
中間体１７
４−（ベンジルアミノ−メチル）−安息香酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質ベンジルアミンを用いることを除いて、上記中間体１６に記載の通りに進める。ワークアップの後、粗製抽出物を、さらに精製することなく反応のさらなる工程に用いた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ２５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
中間体１８
４−［（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質３−アミノ−プロパン−１−オールを用いることを除いて、上記中間体１６に記載の通りに進める。ワークアップの後、粗製抽出物を、さらに精製することなく反応のさらなる工程に用いた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ２２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
中間体１９
４−［（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−安息香酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質２−ピリジン−２−イル−エチルアミンを用いることを除いて、上記中間体１６に記載の通りに進める。ワークアップの後、粗製抽出物を、さらに精製することなく反応のさらなる工程に用いた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ２７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
中間体２０
４−（フェネチルアミノ−メチル）−安息香酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質フェネチルアミンを用いることを除いて、上記中間体１６に記載の通りに進める。ワークアップの後、粗製抽出物を、さらに精製することなく反応のさらなる工程に用いた。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ２７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
中間体２１
３−（４−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル、３−（アミノメチル）ピリジンを用いることを除いて、上記中間体１６に記載の通りに進める。ワークアップの後、粗製抽出物を、さらに精製することなく反応のさらなる工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ２８３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
中間体２２
３−｛４−［（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルおよび２−ピリジン−２−イル−エチルアミンを用いることを除いて、上記中間体１６に記載の通りに進める。ワークアップの後、粗製抽出物を、さらに精製することなく反応のさらなる工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ２９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
中間体２３
３−｛４−［（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルおよび３−アミノ−プロパン−１−オールを用いることを除いて、上記中間体１６に記載の通りに進める。ワークアップの後、粗製抽出物を、さらに精製することなく反応のさらなる工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ２５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
中間体２４
３−｛４−［３−ベンゾイル−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ウレイドメチル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記中間体６に記載の通りに進める。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
中間体２５
３−｛４−［３−ベンゾイル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ウレイドメチル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記中間体６に記載の通りに進める。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
中間体２６
３−［４−（３−ベンゾイル−１−ピリジン−３−イルメチル−ウレイドメチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記中間体６に記載の通りに進める。収率：６７％。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
中間体２７
４−｛３−ベンゾイル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ウレイドメチル｝−安息香酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記中間体６に記載の通りに進める。収率：６５％。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
中間体２８
４−［３−ベンゾイル−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ウレイドメチル］−安息香酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記中間体６に記載の通りに進める。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
中間体２９
４−［３−ベンゾイル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ウレイドメチル］−安息香酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記中間体６に記載の通りに進める。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
中間体３０
４−（３−ベンゾイル−１−ピリジン−３−イルメチル−ウレイドメチル）−安息香酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記中間体６に記載の通りに進める。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
中間体３１
４−（３−ベンゾイル−ウレイド）−酪酸エチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記中間体６に記載の通りに進める。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ２７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
中間体３２
４−ピペラジン−１−イルメチル−安息香酸メチルエステル（２×ＴＦＡ塩）の製造
Figure 2007509930
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合溶媒中の、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（０．１６７ｇ、１．０２ｍｍｏＬ）およびピペラジン（０．５５７ｇ、６．４７ｍｍｏＬ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．１１１ｇ、１．７６ｍｍｏＬ）を加え、続いて酢酸（０．７５ｍＬ、１３．１ｍｍｏＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（×２）。ワークアップの後、残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、２×ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（０．１９５ｇ、４２％）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）＝９８％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ２３５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
中間体３３
３−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質（３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル）を用いることを除いて、上記中間体３２に記載の通りに進める。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ２６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
中間体３４
Ｏ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ヒドロキシルアミンの製造
Figure 2007509930
この化合物は、文献（Ｂａｒｌａａｍ Ｂ．， ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９：７８６５−７８６８（１９９８））中に記載の手段で製造した。
中間体３５
６−アミノ−ヘキサン酸（２，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−アミドの製造
Figure 2007509930
６−アミノ−ヘキサン酸（１３．１ｇ、１００ｍｍｏＬ）を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に溶解し、次いでジオキサン（２００ｍＬ）を上記溶液に加えた。Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（２６ｇ、１１０ｍｍｏＬ）を上記混合物に一部ずつ加え、そして得られた反応混合物を１２時間攪拌した。混合物をエーテルで抽出（１５０ｍＬ×２）し、ついで水性部分を６Ｎ ＨＣｌで酸性にした。混合物をろ過し、固体を水で洗浄し、乾燥して６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ヘキサン酸を白色固体（３１ｇ、８１％）として与えた。
６−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ヘキサン酸（９．１７ｇ、２５ｍｍｏＬ）およびＯ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ヒドロキシルアミン（３６ｇ、２６ｍｍｏＬ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＣＣ（６．１８ｇ、３０ｍｍｏＬ）を一部ずつ（ortion-wise）加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、ついで０℃に冷却し、ろ過し、ＤＣＭで洗浄した。有機溶液を蒸発乾固して、粗製［５−（２，４−ジメトキシベンジルオキシカルバモイル）−ペンチル］−カルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを与えた。
粗製エステルを、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のピペリジン（５ｍＬ）と、室温で１２時間反応させた。該溶液を留去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製した。６−アミノ−ヘキサン酸（２，４−ジメトキシベンジルオキシ）−アミドが、白色固体（４．１５ｇ、５６％）として得られた。
中間体３６
７−アミノ−ヘプタン酸（２，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−アミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記中間体３５に記載の通りに進める。
中間体３７
８−アミノ−オクタン酸（２，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−アミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記中間体３５に記載の通りに進める。
実施例１
６−［３−（トルエン−４−スルホニル）ウレイド］−ヘキサン酸ヒドロキシアミドの製造
Figure 2007509930
乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６−［３−（トルエン−４−スルホニル）ウレイド］−ヘキサン酸メチルエステル（０．０３５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．０２１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）に続けて、ＮａＯＭｅ（０．１１ｍＬ、５．３８Ｍ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で２時間攪拌した。ヒドロキサム酸の形成の後、ＬＣＭＳを行った。出発物質が消費された時点で、反応混合物をアセトニトリルで希釈し、溶媒を減圧除去した。粗製残渣を、マス誘導ＨＰＬＣ精製システム（mass induced HPLC purification system）で精製し、６−［３−（トルエン−４−スルホニル）−ウレイド］−ヘキサン酸ヒドロキシアミドを淡黄色／白色固体として得た。
Figure 2007509930
実施例２
Ｎ−ヒドロキシ−｛３−［４−［３−（トルエン−４−スルホニル）ウレイド］−フェニル｝−アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例１に記載の通りに進める。収率：対応するメチルエステルから５％。白色固体。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９３％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３
Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［３−（４−メチルベンゼンスルホニル）ウレイド］−フェニル｝アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例１に記載の通りに進める。収率：６４％。白色固体。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９５％。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
実施例４
４−［３−（トルエン−４−スルホニル）ウレイドメチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例１に記載の通りに進める。収率：５８％。白色固体。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：１００％。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
実施例５
Ｎ−ヒドロキシ−２−｛４−［３−（トルエン−４−スルホニル）ウレイド］−フェニル｝−アセトアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例１に記載の通りに進める。収率：９９％。白色固体。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例６
４−（３−ベンゾイル−ウレイドメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミドの製造
Figure 2007509930
乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の４−（３−ベンゾイル−ウレイドメチル）−安息香酸メチルエステル（０．０３０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．０２０ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）に続けて、３０％ＮａＯＭｅ溶液（５．３８Ｍ、０．１０６ｍＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で２２時間攪拌し、次いで濃塩酸の添加によりクエンチした。混合物を精製のためにＲＰＨＰＬＣに供した。４−（３−ベンゾイル−ウレイドメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミドが、白色固体として得られた（収率４７％）。
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９．７％、ｔＲ＝４．５５分。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
実施例７
２−［３−（３−ベンゾイル−ウレイド）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミドの製造
Figure 2007509930
対応するメチルエステルから調製した。収率：７％。白色固体。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
実施例８
２−［４−（３−ベンゾイル−ウレイド）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミドの製造
Figure 2007509930
対応するメチルエステルから調製した。収率：２％。白色固体。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９８％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９
３−｛４−［３−ベンゾイル−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ウレイドメチル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進める。
粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９７％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
実施例１０
６−（３−ベンゾイル−ウレイド）−ヘキサン酸ヒドロキシアミドの製造
Figure 2007509930
方法Ａ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（３−ベンゾイル−ウレイド）−ヘキサン酸（０．００３３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｙ−ＢＯＰ（０．０７ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間攪拌し、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、窒素下、室温で終夜攪拌した。粗製反応混合物を、マス誘導ＨＰＬＣ（mass induced HPLC）で精製し、６−（３−ベンゾイル−ウレイド）−ヘキサン酸ヒドロキシアミドを、オフホワイト固体として与えた。
方法Ｂ：
乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６−（３−ベンゾイル−ウレイド）−ヘキサン酸メチルエステル（０．３００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．５５５ｇ、８．００ｍｍｏｌ）に続けて、ＭｅＯＨ中の３０％ＮａＯＭｅ（２．２３ｍＬ、５．３８Ｍ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で１時間攪拌し、次いで、氷浴中、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。溶液を、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで抽出した。該抽出物を乾燥し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、６−（３−ベンゾイル−ウレイド）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド（０．１７５ｇ、５９％）を白色固体として与えた。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９．７％、ｔＲ＝５．１５分。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ２９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
実施例１１
３−（４−｛３−ベンゾイル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ウレイドメチル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
乾燥ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の３−（４−｛３−ベンゾイル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ウレイドメチル｝−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（粗製、２．８６ｇ、５．９３ｍｍｏＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（４．１４ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（４．３７Ｍ、１６．９ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応混合物を、窒素下、室温で１時間攪拌し、次いで、ドライアイス粉末を加え、その後水を加え、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ６〜７に中和した。得られた混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、そして残渣をろ過し、水で洗浄した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、３−（４−｛３−ベンゾイル−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ウレイドメチル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（０．８５ｇ、３０％）を、淡黄色または白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４８３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）＝９７％。
Figure 2007509930
実施例１２
８−（３−ベンゾイル−ウレイド）−オクタン酸ヒドロキシアミドの製造
Figure 2007509930
８−（３−ベンゾイル−ウレイド）−オクタン酸メチルエステル（０．２７５ｇ、０．８１１ｍｍｏｌに等しい）およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．５６２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、続けてＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（２．３０ｍＬ、４．３７Ｍ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で５０分攪拌し、次いでトリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ）で中和した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、５μｍ、２１．２×１５０ｍｍ、２０ｍＬ／分、ＣＨ３ＣＮ ５〜９５％＋０．０５％ＴＦＡ、１８分かけて）で精製し、８−（３−ベンゾイル−ウレイド）−オクタン酸ヒドロキシアミドを白色粉末として得た（０．１１５ｇ、４４％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
実施例１３
７−（３−ベンゾイル−ウレイド）−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質（７−（３−ベンゾイル−ウレイド）−ヘプタン酸メチルエステル）を用いることを除いて、上記実施例１２に記載の通りに進め、そして反応混合物をＴＦＡで中和し、蒸発乾固した。残渣を水で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た（０．１７５ｇ、２段階で６７％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９８．７％
Figure 2007509930
実施例１４
８−［３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−ウレイド］）−オクタン酸ヒドロキシアミド：
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例１に記載の通りに進める。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：１００％。
実施例１５
７−［３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−ウレイド］）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド：
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例１に記載の通りに進める。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：１００％。
実施例１６
６−［３−（ベンゼンスルホニル）−ウレイド］）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例１に記載の通りに進める。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：１００％。
実施例１７
６−［３−ベンゾイル−１−（３−フェニル−プロピル）−ウレイド］−ヘキサン酸ヒドロキシアミドの製造。
Figure 2007509930
適切な出発物質６−［３−ベンゾイル−１−（３−フェニル−プロピル）−ウレイド］−ヘキサン酸メチルエステルを用いることを除いて、上記実施例１２に記載の通りに進め、そして反応混合物をＴＦＡで中和し、逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物をガムとして与えた（１５ｍｇ、３２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９８．１％。
Figure 2007509930
Figure 2007509930
実施例１８
６−（３−ベンゾイル−チオウレイド）−ヘキサン酸ヒドロキシアミドの製造。
Figure 2007509930
工程１
６−（３−ベンゾイル−チオウレイド）−ヘキサン酸（２，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−アミドの製造。
ジクロロメタン（ＤＣＭ、４ｍＬ）中の６−アミノ−ヘキサン酸（２，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−アミド（０．１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）およびベンゾイルイソチオシアネート（０．１１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を終夜室温で攪拌し、ワークアップした。残渣（０．３６９ｇ）をさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２
６−（３−ベンゾイル−チオウレイド）−ヘキサン酸ヒドロキシアミドの製造。
ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中、６−（３−ベンゾイル−チオウレイド）−ヘキサン酸（２，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−アミド（工程１から、粗製、０．２７ｍｍｏＬに等しい０．１８６ｇ）およびトリエチルシラン（０．０５ｍＬ）の溶液に、攪拌しながらＴＦＡ（０．３ｍＬ）を室温で加えた。２０分後、該溶液を蒸発乾固し、メタノールで希釈してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。６−（３−ベンゾイル−チオウレイド）−ヘキサン酸ヒドロキシアミドが白色固体として得られた（０．０２７ｇ、全体の収率３２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）純度９５．４％。
Figure 2007509930
実施例１９
６−（３−ベンゾイル−１−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ヘキサン酸ヒドロキシアミドの製造
Figure 2007509930
工程１
６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ヘキサン酸（２，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−アミドの製造
中間体１３に記載の方法に類似した方法を用いて、６−アミノヘキサン酸（２，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−アミドおよびピリジン−２−カルバルデヒドを、６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ヘキサン酸（２，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−アミドに変換した。
工程２
６−（３−ベンゾイル−１−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ヘキサン酸（２，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−アミドの製造
中間体１４に記載の方法に類似した方法を用いて、６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ヘキサン酸（２，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−アミドを表題化合物に変換した。
工程３
実施例１８、工程２に記載の方法に類似した方法を用いて、６−（３−ベンゾイル−１−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ヘキサン酸（２，４−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−アミドを、ＤＣＭ中１５％ＴＦＡで脱保護し、分取ＨＰＬＣ精製の後、６−（３−ベンゾイル−１−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ヘキサン酸ヒドロキシアミドを、ＴＦＡ塩として与えた。
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：１００％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３８５．４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
実施例２０
７−（３−ベンゾイル−１−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例１９に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：１００％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例２１
７−（３−ベンゾイル−１−ベンジル−ウレイド）−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例１９に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
Figure 2007509930
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９５％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例２２
６−（３−ベンゾイル−１−ベンジル−ウレイド）−ヘキサン酸ヒドロキシアミドの製造
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例１９に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
Figure 2007509930
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９６％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例２３
３−［４−（３−ベンゾイル−１−フェネチル−ウレイドメチル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
工程１
３−［４−（フェネチルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルの製造。
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（４．１６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）溶液に、フェネチルアミン（４．０５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．１５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を上記溶液に分けて加え、その後、酢酸（２ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。ワークアップの後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：９５：５）で精製し、３−［４−（フェネチルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルを白色固体として得た（５．４７ｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）。
工程２
３−［４−（３−ベンゾイル−１−フェネチル−ウレイドメチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルの製造。
３−［４−（フェネチルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（３．０１ｇ、１０．２ｍｍｏＬ）およびベンゾイルイソシアネート（benzoylisocyante）（２．４３ｇ、純度９０％、１４．８ｍｍｏＬ）の混合物に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に続いて、Ｅｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏＬ）を加えた。溶液を室温で終夜攪拌し、蒸発乾固した。該粗製固体生成物は、さらに精製することなく、次の反応工程に用いることができる。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）。
工程３
３−［４−（３−ベンゾイル−１−フェネチル−ウレイドメチル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造。
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の３−［４−（３−ベンゾイル−１−フェネチル−ウレイドメチル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（工程２から、粗製、１０．２ｍｍｏＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０８ｇ、１０２ｍｍｏＬ）の冷却溶液に、シリンジで、緩徐に、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド溶液（４．３７Ｍ、３０ｍＬ、１３１ｍｍｏＬ）を加えた。次いで、（ＬＣ−ＭＳで進捗をモニターしながら）得られた混合物を室温で約２時間攪拌し、ドライアイス粉末を加えてクエンチした。冷却した混合物に、脱イオン水を加え、そして４Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを３〜４に調整した。溶液を留去して全ての有機溶媒を除去し、残渣を水（×３）で洗浄した。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、３−［４−（３−ベンゾイル−１−フェネチル−ウレイドメチル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを白色粉末／固体として与えた（０．９４５ｇ、工程２から、２１％）。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）純度９７％。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2007509930
実施例２４
３−｛４−［３−ベンゾイル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ウレイドメチル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣにより、ＴＦＡ塩として精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例２５
３−（４−｛３−ベンゾイル−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−ウレイドメチル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造。
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９６％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ５２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例２６
３−（４−｛３−ベンゾイル−１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ウレイドメチル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９１％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例２７
３−｛４−［３−ベンゾイル−１−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ウレイドメチル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣにより、ＴＦＡ塩として精製した。
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９８％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例２８
３−（４−｛３−ベンゾイル−１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−ウレイドメチル｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣにより、ＴＦＡ塩として精製した。
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：１００％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例２９
３−｛４−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−３−ベンゾイル−ウレイドメチル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造。
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例３０
４−（４−ベンゾイルアミノカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質（中間体３２）を用いることを除いて、上記実施例２３（工程２および３）に記載の通りに進めた。粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３８３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
実施例３１
Ｎ−｛４−［４−（２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−ベンズアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質（中間体３３）を用いることを除いて、上記実施例２３（工程２および３）に記載の通りに進めた。粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、塩基性化の後、遊離塩として得た（２工程から、２３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）＝９４％。
Figure 2007509930
実施例３２
６−［２−（３−ベンゾイル−ウレイド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸ヒドロキシアミドの製造。
Figure 2007509930
工程１
（Ｓ）−６−［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸メチルエステルの製造。
ジクロロメタン（ＤＣＭ、１０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｌ−トリプトファン（０．４２２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ水和物（０．１７１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピル−カルボジイミド（ＤＩＣ、０．１７０ｍＬ、１．０９ｍｍｏＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、６−アミノ−ヘキサン酸メチルエステル塩酸塩（０．２０１ｇ、１．１１ｍｍｏＬ）に続いて、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．２１ｍｍｏＬ）を上記溶液に加えた（dded）。反応混合物を終夜攪拌し、ワークアップし、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中、５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ）。
工程２
６−［２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸メチルエステルの製造。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−６−［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸メチルエステル（粗製、０．４３３ｇ、０．６１ｍｍｏＬに等しい）溶液に、ピペリジン（１ｍＬ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、該溶液を蒸発乾固し、残渣をヘキサン（×４）で洗浄し、ワークアップして表題化合物（０．２１９ｇ）を与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）。
適切な出発物質（６−［２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−ヘキサン酸メチルエステル）を用いることを除いて、上記実施例２３（工程２および３）に記載の通りに進める。粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）＝９４％。
Figure 2007509930
実施例３３
３−［４−（３−ベンゾイル−１−ピリジン−３−イルメチル−ウレイドメチル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例３４
４−（３−ベンゾイル−ウレイド）−Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミド（butyrmide）の製造。
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例１０に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９８％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ２６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例３５
３−｛４−［３−ベンゾイル−１−（３−フェニル−プロピル）−ウレイドメチル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
実施例３６
３−｛４−［３−ベンゾイル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ウレイドメチル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例３７
４−［３−ベンゾイル−１−（３−フェニル−プロピル）−ウレイドメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した；
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Figure 2007509930
実施例３８
４−（３−ベンゾイル−１−ピリジン−３−イルメチル−ウレイドメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９８％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例３９
４−（３−ベンゾイル−１−ベンジル−ウレイドメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９７％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例４０
４−［３−ベンゾイル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ウレイドメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４１９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例４１
４−［３−ベンゾイル−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ウレイドメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９７％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ３７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例４２
３−［４−（３−ベンゾイル−１−ベンジル−ウレイドメチル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９６％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４３０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例４３
３−｛４−［３−ベンゾイル−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ウレイドメチル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９６％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ５５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例４４
３−｛４−［３−ベンゾイル−１−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ウレイドメチル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例４５
３−｛４−［３−ベンゾイル−１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ウレイドメチル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：１００％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例４６
３−｛４−［３−ベンゾイル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ウレイドメチル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：１００％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
実施例４７
３−｛４−［３−ベンゾイル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ウレイドメチル］−フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドの製造
Figure 2007509930
適切な出発物質を用いることを除いて、上記実施例２３に記載の通りに進め、粗製表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９７％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ポジティブモード）ｍ／ｚ ４３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Figure 2007509930
アシル尿素含有ヒドロキサマートの固相合成
以下のプロトコールを、固相でのアシル尿素合成に使用した。
工程１
還元的アミノ化により、Ｏ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ヒドロキシルアミンをＳＡＳＲＩＮ（超酸感受性樹脂、Katritzky, A.R. 38: 7849-7850 (1997)）のアルデヒドと結合させて、保護された酸に不安定なヒドロキシルアミン樹脂を与えた。
工程２
ＰｙＢｒｏＰ（ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（hexaflurophosphate））およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）で処理して、３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリル酸を、該樹脂と結合させた。
工程３
選択した種々のアミンでの還元的アミノ化
工程４
上記樹脂をベンゾイルイソシアネートと反応させることによる、アシル尿素形成
工程５
ＴＦＡ開裂とそれに続くワークアップ
工程６
粗製生成物を、ハイスループット質量依存ＨＰＬＣ精製システムによって精製した。
Figure 2007509930
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上で開示された方法に類似する方法によって、また合成において使用する出発物質を変えることによって、広範な種々の式（Ｉ）の化合物を製造することができ、それらは表２中に含まれるが、それらに限定されない。
市販されていないアシルイソシアネートは、出版された文献に記載された方法により製造できる。例えば、アセチルイソシアネートは、Ｅｔ３ＳｎＮＣＯをアセチルブロマイドと反応させることにより［Chauzov, V.A.; Baukov, Yu. I. Zhurnal Obshchei Khimii (1972), 42(8), 1868-9］、またはＢｕ３ＳｎＮＣＯをアセチルクロライドと反応させることにより［Kodama, H. et al. Jpn. Tokkyo Koho (1972) JP47009568］、合成できる。アシルイソシアネートＲ’ＣＯＮＣＯ［Ｒ’＝Ｃ１−４アルキル、（置換）Ｐｈ、ナフチル］は、Ｒ’ＣＯＸ（Ｘ＝ハロ）とＮａＯＣＮとの反応によって製造できる［Caubere, P. et al. Eur. Pat. Appl. (1989), EP 334720 A1］。
Figure 2007509930
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生物学的実験および酵素アッセイ
組換えＧＳＴ−ＨＤＡＣ１およびＧＳＴ−ＨＤＡＣ８タンパク質の発現および精製
培養したＳＷ６２０細胞を用いて、ヒトｃＤＮＡライブラリーを調製した。このｃＤＮＡライブラリーから、ヒトＨＤＡＣ１およびＨＤＡＣ８コード領域を増幅して、バキュロウイルス発現ｐＤＥＳＴ２０ベクターおよびｐＦＡＳＴＢＡＣベクター（ＧＡＴＥＷＡＹ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｐｔｅ Ｌｔｄ）に、それぞれ別々にクローン化した。ｐＤＥＳＴ２０−ＨＤＡＣ１およびｐＦＡＳＴＢＡＣ−ＨＴＧＳＴ−ＨＤＡＣ８コンストラクトは、ＤＮＡシークエンシングによって確認した。製造者の指示に従ってＢａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ法（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｐｔｅ Ｌｔｄ）を用いて、組換えバキュロウイルスを調製した。バキュロウイルスの力価は、プラークアッセイによって、約１０８ＰＦＵ／ｍｌと決定した。
ＳＦ９細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｐｔｅ Ｌｔｄ）に、ｐＤＥＳＴ２０−ＨＤＡＣ１バキュロウイルスまたはｐＦＡＳＴＢＡＣ−ＨＴＧＳＴ−ＨＤＡＣ８バキュロウイルスをＭＯＩ＝１で４８時間感染させることにより、ＧＳＴ−ＨＤＡＣ１またはＨＴＧＳＴ−ＨＤＡＣ８を発現させた。可溶性細胞溶解物を、前もって平衡化したＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ４Ｂ Ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と共に、４℃で２時間インキュベートした。ビーズをＰＢＳ緩衝液で３回洗浄した。５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００および１０ｍＭまたは２０ｍＭの還元グルタチオンを含む溶出緩衝液を用いて、ＧＳＴ−ＨＤＡＣ１タンパク質またはＧＳＴ−ＨＤＡＣ８タンパク質を溶出した。精製ＧＳＴ−ＨＤＡＣ１タンパク質または精製ＧＳＴ−ＨＤＡＣ８タンパク質を、１０ｍＭトリス（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌおよび３ｍＭ ＭｇＣｌ２を含むＨＤＡＣ貯蔵緩衝液（storage buffer）で透析した。−８０℃で貯蔵する前に、精製ＧＳＴ−ＨＤＡＣ１タンパク質または精製ＧＳＴ−ＨＤＡＣ８タンパク質に、２０％グリセロールを加えた。
ＩＣ５０値の決定のためのインビトロＨＤＡＣアッセイ
該アッセイは９６ウェルフォーマット中で実施され、ＢＩＯＭＯＬ 蛍光ベースのＨＤＡＣ活性アッセイ（fluorescent-based HDAC activity assay）が適用されている。反応は、２５ｍＭトリス（ｐＨ７．５）、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液、試験化合物、５００ｎＭ ＨＤＡＣ８酵素もしくは６００ｎＭ ＨＤＡＣ１酵素、ＨＤＡＣ８酵素用２００μＭ Ｆｌｕｒ ｄｅ ｌｙｓ ｐ５３ペプチド基質もしくはＨＤＡＣ１酵素用５００μＭ Ｆｌｕｒ ｄｅ ｌｙｓ 汎用基質（generic substrate）からなり、続いて、室温で２時間インキュベートした。Ｆｌｕｒ ｄｅ ｌｙｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒを加え、反応を１０分間インキュベートした。すなわち、基質の脱アセチル化により、基質がデベロッパーに感受性となり、次いでデベロッパーが蛍光プローブを生成する。該蛍光プローブは３６０ｎｍの光で励起し、放射光（４６０ｎｍ）を蛍光プレートリーダー（Tecan Ultra Microplate detection system, Tecan Group Ltd.）で検出する。一連のデータからＩＣ５０を生成するために、分析ソフトウェアであるＰｒｉｓｍ３．０（登録商標）（GraphPad Software Inc）が用いられている。
代表的な化合物のＨＤＡＣ酵素阻害結果を、表３に示す。
Figure 2007509930
ＧＩ５０値の決定のための細胞ベースの増殖アッセイ
ヒト結腸癌細胞株（Ｃｏｌｏ２０５）およびヒト乳癌細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ４３５およびＭＤＡ−ＭＢ２３１）をＡＴＣＣから入手した。２ｍＭ Ｌ−グルタミン、５％ＦＢＳ、１．０ｍＭピルビン酸ナトリウムを含むＲＰＭＩ１６４０中でＣｏｌｏ２０５細胞を培養した。２ｍＭ Ｌ−グルタミン、５％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０中でＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を培養した。２ｍＭ Ｌ−グルタミン、５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中でＭＤＡ−ＭＢ４３５細胞を培養した。Ｃｏｌｏ２０５細胞を、９６ウェルプレートにウェルあたり５０００個ずつそれぞれ播種した。ＭＤＡ−ＭＢ４３５細胞およびＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を、９６ウェルプレートにウェルあたり６０００個ずつ播種した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。細胞を種々の濃度の化合物で９６時間処理した。次いで、細胞増殖をｃｙｑｕａｎｔ細胞増殖アッセイ（Invitrogen Pte Ltd）を用いてモニターした。化合物のＧＩ５０値を決定するため、ＸＬ−ｆｉｔ（ID Business Solution, Emeryville, CA）を用いて用量反応曲線をプロットした。
代表的な化合物の細胞阻害または増殖阻害活性の結果を表４に示す。これらのデータは、本発明の化合物が癌細胞増殖の阻害において高活性であることを示している。加えて、代表的な化合物はまた、肺癌細胞株（例、ＮＣＩ−Ｈ５２２およびＡ５４９）、前立腺癌細胞株（例、ＰＣ３）、白血病細胞株（例、ＨＬ−６０）、リンパ腫細胞株（例、Ｒａｍｏｓ）および膵臓癌細胞株（ＭＩＡＰａＣＡ２）を含む他の型の癌細胞株においても増殖を阻害する能力を示す（データ示さず）。
Figure 2007509930
ヒストンＨ３、Ｈ４、Ｈ２ＡおよびＨ２Ｂアセチル化アッセイ
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害の特徴は、ヒストンのアセチル化レベルの増大である。Ｈ３、Ｈ４、Ｈ２ＡおよびＨ２Ｂを含むヒストンアセチル化は、イムノブロッティング（ウエスタンブロット）で検出できる。Ｃｏｌｏ２０５細胞を、約１．５×１０６細胞／１０ｃｍ培養皿で上記培地中に播種し、２４時間培養し、その後、０．１μＭ、１μＭ、５μＭおよび１０μＭの終濃度のＨＤＡＣ阻害剤で処理した。２４時間後、細胞を回収し、Ｓｉｇｍａ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｋｉｔの指示に従って溶解した。タンパク質濃度を、ＢＣＡ法（Sigma Pte Ltd）を用いて定量した。タンパク質溶解液を４〜１２％のビス−トリスＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（Invitrogen Pte Ltd）を用いて分離し、ＰＶＤＦ膜（BioRad Pte Ltd）上に転写した。アセチル化Ｈ３、アセチル化Ｈ４またはアセチル化Ｈ２Ａに対し特異的な一次抗体（Upstate Pre Ltd）を用いて膜を別々に試験した。検出抗体（西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）が結合したヤギ抗ウサギ抗体）は、製造元（Pierce Pte Ltd）の指示に従って用いた。膜から検出抗体を除去した後、ＨＲＰの検出用の高感度化学発光基質（Pierce Pte Ltd）を膜上に加えた。基質を除去した後、膜をＸ線フィルム（Kodak）に１秒〜２０分曝露した。Ｘ線フィルムプロセッサーを用いて、Ｘ線フィルムを現像した。現像したフィルム上に観察される各バンドの濃さは、ＵＶＰバイオイメージングソフトウェア（UVP, Inc, Upland, CA）を用いて分析することができる。次いで、タンパク質の発現を得るために、対応するサンプル中のアクチンの濃さに対して、値を標準化した。ヒストンデアセチラーゼアッセイの結果を表５に示す。
Figure 2007509930
「活性」とは、コントロール（化合物無し）と比較した場合、アセチル化ヒストンの集積が観察されたことを意味する。
これらのデータは、本発明の化合物がヒストンデアセチラーゼを阻害し、アセチル化ヒストンの集積をもたらすことを示している。
アポトーシスアッセイ
癌のような増殖性障害に対する種々の治療において、癌細胞のような増殖細胞におけるアポトーシスの選択的誘導は望ましいアプローチの１つであり、種々の抗増殖化合物での処理によって仲介され得る［Blagosklonny MV, Oncogene, 23(16): 2967 (2004); Kaufmann and Earnshaw, Exp Cell Res. 256(1): 42-9 (2000)］。プログラム細胞死またはアポトーシスは、従来型の抗癌治療の間に誘導される、ＤＮＡ損傷のようなストレス因子への細胞応答である。アポトーシスの間の事象の順序は協調しており、ネクローシスと呼ばれる非協調型の細胞死はこの経路とは明らかに異なる。アポトーシスの過程で、特徴的な表現型的細胞変化が起こるが、この変化としては、クロマチンの濃縮、細胞の収縮および最終的な染色体ＤＮＡの断片化が挙げられる。アポトーシスに関する事象に起因する、非常に早い変化の一つは、原形質膜のリン脂質二重層中で起こる。リン脂質ホスファチジルセリンが原形質膜の内側から外側に転位し、その結果として、細胞外空間に曝露される。初期のアポトーシス細胞を検出する方法の一つは、原形質膜の細胞外側のホスファチジルセリン量を測定することであり、アネキシンＶ染色の標準的フローサイトメトリー法によって行われる。リン脂質を認識するタンパク質アネキシンＶは、高いアフィニティーで、転位しかつ曝露されたこれらのホスファチジルセリンに結合する。
本発明の化合物がアポトーシスを誘導する能力は、Ｒａｍｏｓ−Ｂｕｒｋｉｔｔ−リンパ腫細胞で測定した。この細胞株は、Ｂ細胞リンパ腫の組織培養モデルとして一般的に使用される優れた標準細胞株の１つである。２４ウェルフォーマット中、５００μｌの成長培地（２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０％非動化ＦＢＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウムおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充したＲＰＭＩ１６４０培地）あたり８０，０００個の細胞に、種々の濃度で、下記に示す代表的な化合物を加えた。処理開始後二日で、細胞を回収し、製造者（BD Biosciences）の指示に従ったアネキシンＶ染色プロトコールに供した。ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を生存の対照として用いることによって、アネキシンＶに染色陽性であるが、ＰＩに陰性である細胞は、アポトーシスの段階にある。処理の後遅れてアポトーシスとなった細胞の割合を、標準的フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）分析から導いた［Steensma et al, Methods Mol Med 85:323-32 (2003)。例えば、１０μＭの処理の４８時間後の、遅れてアポトーシスした細胞の割合は、実施例３の化合物（Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［３−（４−メチルベンゼンスルホニル）ウレイド］−フェニル｝−アクリルアミド）の場合、８４％であった。加えて、ＨＬ−６０細胞（急性前骨髄性白血病細胞株）で、選択した化合物がアポトーシスを誘導する能力を試験する（データ示さず）。従って、本発明で開示された化合物は、血液悪性腫瘍（例、リンパ腫および白血病）を含む癌の治療に使用され得る。
インビボでの異種移植腫瘍試験
データは示さないが、正常マウスにおいて、選択した化合物を、最大耐量について試験した。そして選択した化合物が、毒性または副作用の明らかな兆候無く、投与した用量の範囲内（２００ｍｇ／ｋｇ／日より上であり得る）で、マウスによる良好な耐容性を示すことが分かった。
次いで、本発明の化合物の有効性は、インビボでの動物異種移植試験を用いて決定され得る。動物異種移植モデルは、最も一般的に用いられるインビボにおける癌モデルの１つである。
これらの試験では、１２〜１４週齢のメス胸腺欠損ヌードマウス（Harlan）の側腹部に、５０％マトリゲルで懸濁した、５×１０６個のＨＣＴ１１６細胞または１×１０６個のＣｏｌｏ２０５ヒト結腸癌細胞を皮下移植した。腫瘍が１００ｍｍ３のサイズに達したら、異種移植ヌードマウスを対応対（paired-match）で種々の処理群にした。選択したＨＤＡＣインヒビターを、１０％ＤＭＡ／１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ／８０％水のような、適当なビヒクルで溶解し、異種移植ヌードマウスに１４日間毎日、腹腔内（intraperitonelly）投与した。投与量は、０．２ｍｌ／２０ｇマウスである。陽性対照としてパクリタキセル（Paclitaxol）を用い、これは、静脈内投与のために、１０％エタノール／１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ／８０％水中で調製される。パクリタキセルの投与量は０．０１５ｍｌ／ｇマウスである。ＨＣＴ１１６またはＣｏｌｏ２０５癌腫の腫瘍体積は、式：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝（Ｗ２×ｌ）／２（式中、ｗ＝幅およびｌ＝長さ（ｍｍ））
を用いて、注入後隔日に計算する［Beverly AT, In Tumor Models in Cancer Research, Humana Press刊行, New Jersey, p 593-612, 2002］。テストされた本発明の化合物は、ビヒクルのみで処理した対照と比較して、腫瘍体積の著しい減少を示す。測定した際のヒストンデアセチラーゼの活性は減少しているはずであり、ビヒクル処理した対照群に比べてアセチル化ヒストンが集積している。それゆえ、この結果は本発明の化合物が癌のような増殖性障害の治療に有効であることを示している。
本発明中に記載された特定の態様の詳細は、それらに制限された限定として解釈されるべきではない。種々の均等物および修飾物が、本発明の本質および範囲から離れることなくなされ得、そしてそのような均等の態様が本発明の一部であることが理解される。

Claims (79)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2007509930
    （式中、
    Ｒは、結合部分であり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルからなる群から選択され；
    Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４、ＮＯＨおよびＮＯＲ４からなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、ＳＲ４およびアシルからなる群から選択され；それぞれは、場合により、置換されていてもよく、
    または
    Ｒ２は、それが結合する窒素およびＲの一部と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルへテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、アリールへテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、ＳＲ４およびアシルからなる群から選択され；それぞれは、場合により、置換されていてもよく；
    Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択され；
    Ｇは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
    各Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、それぞれは、場合により、置換されていてもよい）
    の化合物、
    あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。
  2. 式（２）
    Figure 2007509930
    （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルからなる群から選択され；
    Ｌは、単結合であるか、または二重結合および三重結合から独立して選択される０〜２の多重結合を含んでいてもよいＣ１−Ｃ５炭化水素鎖であり、式中、該鎖は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−のうち少なくとも１つによって中断されていてもよく、そして該鎖は、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｚは、単結合、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
    Ａは、単結合、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、置換されていてもよいシクロアルキレンおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され；
    Ｂは、単結合、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいヘテロアリールアルキレン、置換されていてもよいアルキルアリーレン、置換されていてもよいアルキルヘテロアリーレン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレンおよび置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、式中、ｎは０〜６の整数であり、ｍは０〜６の整数であり；
    Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４、ＮＯＨおよびＮＯＲ４からなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４ ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、ＳＲ４およびアシルからなる群から選択され；それぞれは、場合により、置換されていてもよく、
    または
    Ｒ２は、それが結合する窒素およびＢの一部と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルへテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＨＲ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯＯＲ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、アミノスルフィニル、ＳＲ４およびアシルからなる群から独立して選択され；それぞれは、場合により、置換されていてもよく；
    Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択され；
    Ｇは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
    各Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、それぞれは、場合により、置換されていてもよい）
    を持つ請求項１記載の化合物、
    あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。
  3. 式（２ａ）
    Figure 2007509930
    （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアシルからなる群から選択され；
    Ｌは、単結合であるか、または二重結合および三重結合から独立して選択される０〜２の多重結合を含んでいてもよいＣ１−Ｃ５炭化水素鎖であり、式中、該鎖は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−のうち少なくとも１つによって中断されていてもよく、そして該鎖は、Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｚは、単結合、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択され；
    Ａは、単結合、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、置換されていてもよいシクロアルキレンおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され；
    Ｂは、単結合、置換されていてもよいアミノアシル、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいヘテロアリールアルキレン、置換されていてもよいアルキルアリーレン、置換されていてもよいアルキルヘテロアリーレン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレンおよび置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、式中、ｎは０〜６の整数であり、ｍは０〜６の整数であり；
    Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ４、ＮＯＨおよびＮＯＲ４からなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ９へテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル（例、シクロプロピルメチル）、アリールアルキル（例、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４およびアシルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ９へテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル（例、シクロプロピルメチル）、アリールアルキル（例、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例、ピリジルメチル）、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ４およびアシルからなる群から選択され；
    Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ−および−Ｃ（＝Ｓ）−からなる群から選択され；
    Ｇは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択され、該置換基は、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４およびＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ４からなる群から独立して選択され；
    Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアシルからなる群から選択され；
    ＸおよびＹは、同一または異なって、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、ＯＲ４、ＳＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択され；
    Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９へテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される）
    を持つ請求項１または２記載の化合物、
    あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。
  4. 式（２ｂ）
    Figure 2007509930
    を持つ請求項２または３記載の化合物、
    あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。
  5. 式（２ｃ）
    Figure 2007509930
    を持つ請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物、
    あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。
  6. Ａが、置換されていてもよいアリーレンである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ａが、１，４−フェニレンおよび１，３−フェニレンからなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ａが、１，４−フェニレンである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｌが、単結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択される、請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｌが、結合である、請求項２〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｌが、式−ＣＨ２−の基である、請求項２〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｌが、式−ＣＨ＝ＣＨ−の基である、請求項２〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｂが、単結合、メチレン、エチレン、プロピレン、アルキルアリーレンおよびヘテロアルキレンからなる群から選択される、請求項２〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｂが、メチレンである、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｂが、単結合である、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｂが、エチレンである、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｂが、プロピレンである、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 基ＢＡＺＬが、式−（ＣＨ２）ｎ−の基であり、式中、ｎは１〜７の整数である、請求項２または３記載の化合物。
  19. 基ＢＡＺが、式−（ＣＨ２）ｎ−フェニル−の基である、請求項２または３記載の化合物。
  20. 基ＢＡＺＬが、
    Figure 2007509930
    からなる群から選択される、請求項２または３記載の化合物。
  21. Ｒ２およびＢの一部が、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキレンを形成する、請求項２〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. ヘテロシクロアルキレンが、１，４−ピペラジニレンである、請求項２１記載の化合物。
  23. Ｒ１＝Ｈである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｍが、Ｏである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｍが、Ｓである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｑが、Ｓ（Ｏ）２である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｑが、ＣＯである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｇが、置換されていてもよいアリールである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｇが、フェニルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｇが、４−メチルフェニルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ２が、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールヘテロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキルおよび置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルからなる群から選択される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ２が、Ｈ、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、ピリジン−３−イルメチル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ピリジン−２−イル−エチル、２−ピリジン−３−イル−エチル、ピリジン−３−イルメチル、２−ピリジン−４−イル−エチル、ベンジル、３−フェニル−プロピル、２−フェノキシ−エチル、モルホリン−４−イル、ピリジン−２−イル、フェネチル、２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、３−イミダゾール−１−イル−プロピル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、２−シクロヘキサ−１−エニル−エチル、２−エチル−ヘキシル、２−チオフェン−２−イル−エチル、３，３−ジフェニル−プロピル、２−ビフェニル−４−イル−エチル、−（４−フェノキシ−フェニル、２−（３−フェノキシ−フェニル）−エチル、２−（２，３−ジメトキシ−フェニル、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル、シクロヘキシルメチル、ヘキシル、イソブチル、３−イソプロポキシ−プロピル、２−フェノキシ−エチル、２−イソプロポキシ−エチル、３−メトキシ−ベンジル、４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジル、２，４−ジクロロ−ベンジル、２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル、２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル、２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル、２，２−ジフェニル−エチル、２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル、２−（３−クロロ−フェニル）−エチル、４−フェニル−ブチル、３−フェニル−プロピル、３，３−ジフェニル−プロピル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−モルホリン−４−イル−プロピル、３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、１，５−ジメチル−ヘキシル、２−ジエチルアミノ−エチルおよび２−ジメチルアミノ−エチルからなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ２が、Ｈ、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、ピリジン−３−イルメチル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ピリジン−２−イル−エチル、２−ピリジン−３−イル−エチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、２−ピリジン−４−イル−エチル、ベンジル、３−フェニル−プロピル、２−フェノキシ−エチル、２−モルホリノエチル、２−フェニルエチル、２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、３−イミダゾール−１−イル−プロピル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、２−ピペリジン−１−イル−エチルおよび２−ピロリジン−１−イル−エチルからなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ２が、Ｈ、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、２−フェニルエチル、２−ピペリジン−１−イル−エチルおよび２−ピロリジン−１−イル−エチルからなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  35. 任意の置換基が、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルへテロアルキル、ヘテロシクロアルキルへテロアルキル、アリールへテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＣＯＮＨＲ５、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＣＯＯＲ５、ＮＨＣＯＮＨＲ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ５、−ＳＨ、−ＳＲ５、−ＯＲ５およびアシルからなる群から選択され、
    式中、各Ｒ５は、それぞれ置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択される、
    請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 以下
    Figure 2007509930
    Figure 2007509930
    Figure 2007509930
    Figure 2007509930
    Figure 2007509930
    Figure 2007509930
    Figure 2007509930
    からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。
  37. 以下
    Figure 2007509930
    Figure 2007509930
    からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、あるいは医薬的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。
  38. 請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
  39. 細胞増殖および／または血管新生の破壊に起因するか、関連するか、あるいは付随して起こる障害の治療用医薬の製造における、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  40. 障害が、増殖性障害である、請求項３９記載の使用。
  41. 増殖性障害が、癌である、請求項４０記載の使用。
  42. 癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頸部癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌および脳腫瘍から選択される、請求項４１記載の使用。
  43. 患者における、細胞増殖および／または血管新生の破壊に起因するか、関連するか、あるいは付随して起こる障害の治療方法であって、治療有効量の、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を、患者に投与することを含む、方法。
  44. 障害が、増殖性障害である、請求項４３記載の方法。
  45. 増殖性障害が、癌である、請求項４４記載の方法。
  46. 癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頸部癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌および脳腫瘍から選択される、請求項４５記載の方法。
  47. デアセチラーゼ活性を修飾するための、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物または請求項３８記載の医薬組成物の使用。
  48. デアセチラーゼ活性が、ヒストンデアセチラーゼ活性である、請求項４７記載の使用。
  49. デアセチラーゼ活性が、クラスＩヒストンデアセチラーゼ活性である、請求項４７記載の使用。
  50. ヒストンデアセチラーゼが、ＨＤＡＣ１である、請求項４８または４９記載の使用。
  51. ヒストンデアセチラーゼが、ＨＤＡＣ８である、請求項４８または４９記載の使用。
  52. デアセチラーゼを、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を含む、デアセチラーゼ活性を修飾する方法。
  53. デアセチラーゼ活性が、ヒストンデアセチラーゼ活性である、請求項５２記載の方法。
  54. デアセチラーゼ活性が、クラスＩヒストンデアセチラーゼ活性である、請求項５２記載の方法。
  55. ヒストンデアセチラーゼが、ＨＤＡＣ１である、請求項５３または５４記載の方法。
  56. ヒストンデアセチラーゼが、ＨＤＡＣ８である、請求項５３または５４記載の方法。
  57. 患者における、デアセチラーゼ活性の阻害により治療されうる障害の治療方法であって、治療有効量の、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を、患者に投与することを含む、方法。
  58. デアセチラーゼ活性が、ヒストンデアセチラーゼ活性である、請求項５７記載の方法。
  59. 患者における、ヒストンデアセチラーゼ活性によって仲介される障害の治療方法であって、治療有効量の、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を、患者に投与することを含む、方法。
  60. 障害が、増殖性障害（例、癌）；ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、線条体黒質変性症、進行性核上麻痺、捻転ジストニア、痙性斜頸および運動障害、家族性振戦、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、びまん性レヴィー小体病、進行性核上麻痺、ピック病、脳内出血、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性ポリニューロパシー、網膜色素変性症、遺伝性視神経萎縮、遺伝性痙性対麻痺、進行性失調症ならびにシャイ・ドレーガー症候群を含む、神経変性疾患；２型糖尿病を含む、代謝性疾患；緑内障、加齢性黄斑変性症、血管新生緑内障、間質性角膜炎、糖尿病性網膜症を含む、眼の変性疾患；関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、喘息、脊椎関節症、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板起因の痛み、全身性エリテマトーデスを含む、炎症性障害および／または免疫系疾患；癌、乾癬、関節リウマチを含む、血管新生を含む疾患；双極性障害、統合失調症、躁病、うつ病および認知症を含む、心理学的障害；心不全、再狭窄および動脈硬化症を含む、循環器疾患；肝線維症、嚢胞性線維症および血管線維腫を含む、線維症；カンジダ・アルビカンスのような真菌感染症、細菌感染症、単純ヘルペスのようなウイルス感染症、マラリア、リーシュマニア感染症、トリパノソーマ・ブルーセイ感染症、トキソプラズマ症およびコクシジウム症のような原虫感染症を含む、感染症、ならびに、地中海貧血、貧血症および鎌状赤血球貧血を含む、造血性障害からなる群から選択される、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載の方法。
  61. 有効量の、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、細胞増殖を阻害する方法。
  62. 治療有効量の、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を、患者に投与することを含む、患者における、神経変性障害の治療方法。
  63. 神経変性障害が、ハンチントン病である、請求項６２記載の方法。
  64. 治療有効量の、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を、患者に投与することを含む、患者における、炎症性疾患および／または免疫系障害の治療方法。
  65. 炎症性疾患および／または免疫系障害が、関節リウマチである、請求項６４記載の方法。
  66. 炎症性疾患および／または免疫系障害が、全身性エリテマトーデスである、請求項６４記載の方法。
  67. 癌の治療用医薬の製造における、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  68. 癌が、血液悪性腫瘍である、請求項６７記載の使用。
  69. 血液悪性腫瘍が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病からなる群から選択される、請求項６８記載の使用。
  70. 癌が、固形腫瘍である、請求項６７記載の使用。
  71. 固形腫瘍が、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頸部癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌および脳腫瘍からなる群から選択される、請求項７０記載の使用。
  72. 治療有効量の、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を、患者に投与することを含む、患者における、増殖性障害の治療方法。
  73. 治療有効量の、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物を、患者に投与することを含む、患者における、癌の治療方法。
  74. 癌が、血液悪性腫瘍である、請求項７３記載の方法。
  75. 血液悪性腫瘍が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病からなる群から選択される、請求項７４記載の方法。
  76. 癌が、固形腫瘍である、請求項７３記載の使用。
  77. 固形腫瘍が、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頸部癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌および脳腫瘍からなる群から選択される、請求項７６記載の方法。
  78. 腫瘍細胞のアポトーシスの誘導のための医薬の製造における、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  79. 細胞を、有効量の、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を含む、細胞のアポトーシスを誘導する方法。
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