JP2011501746A - 新規ヒストンデアセチラーゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式(I)で示される新規スチルベン様化合物、それらの誘導体、類似体、互変異性体、立体異性体、多形、水和物、代謝生成物、プロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩およびその組成物を提供する。これらの化合物は、HDACを阻害することができ、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病、感染症、炎症などの細胞増殖に関わる疾患の治療薬または改善薬として有用である。
Description
本発明は、一般式(I)で示される新規スチルベン様化合物、それらの誘導体、類似体、互変異性体、立体異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩およびその組成物、代謝生成物とプロドラッグに関する。
本発明はまた、上記化学式(I)の新規スチルベン様化合物、それらの誘導体、類似体、立体異性体、多形、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩およびその組成物、代謝生成物とプロドラッグの製造法に関する。
本明細書に記載のこれらの化合物は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)のインヒビターであり、新生細胞の細胞増殖を停止し、その増殖を阻害する。本発明が提供する化合物は、細胞増殖が関与する疾患、例えば、悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病、感染症などの治療薬として使用できる。
転写調節は、細胞分化、増殖およびアポトーシスにおける主要な事象である。一連の遺伝子転写活性化は、細胞の目的地を決定し、そのために転写は様々な因子により厳密に調節される。当該過程に関与するその調節メカニズムの一つが、DNAの三次構造における変化であり、その変化がそれらの標的DNA群に対する転写因子に影響を及ぼす。ヌクレオソームの統合性は、コアヒストンのアセチル化状態により調節され、その結果として転写が許容される。
転写因子の調節には、クロマチンの構造の変化が関与していると考えられる。ヌクレオソーム内のコイル状DNAに対するヒストンタンパク質のその親和性の変化が、クロマチンの構造を変化させる。低アセチル化ヒストンは、DNAに対してより強い親和性を有し、強固に結合したDNA−ヒストン複合体を形成して、DNAの転写調節を難しいものとしていると考えられる。ヒストンのアセチル化状態は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)とヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の平衡活性に制御されている。
ヒストンデアセチラーゼの最初の単離は、細胞の粗核抽出物からのものが1964年に特徴を記されたが、該酵素のイソ型の分子特性化が達成されたのは、最近のことである。ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)のインヒビターは、ヒストンおよび非ヒストンタンパク質基質のN−アセチルリジン残基脱アセチル化に関与する亜鉛加水分解酵素である。ヒトHDACは2種の別個のクラス、HDAC類およびサーチュイン類に分類される。HDACは酵母ヒストンデアセチラーゼに対するそれらの類似性に基づき2種類のサブクラス、RPD3(クラスIはHDAC1、2、3、8、および11を含む)およびHda1(クラスIIはHDAC4、6、7、9、および10を含む)に分けられる。HDAC類のすべてが高度に保存された亜鉛依存性触媒ドメインを有する。タンパク質のアセチル化状態が、従ってHDAC酵素ファミリーが、転写および細胞周期などの多くの生物学的過程のモジュレーションにおいて重要な役割を果たしているという証拠が増えつつある。
最近、HDACインヒビターが、大腸癌、t−細胞リンパ腫および赤白血病細胞など、数種の型の癌細胞の増殖とアポトーシスを停止することが見出されている(M. Paris, et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 1505-1529)。
HDACインヒビターMG3290は、AspergillusおよびC. glabrataを含むCandida種における数種のアゾール型抗真菌剤の強力な真菌選択的増強剤であることが見出され、またアゾール耐性C-glabrata突然変異体にも効力を増強することが見出された(WO2008/021944およびUS2008/0139673)。
アポトーシスが癌進行にとっての決定的な因子であるとするなら、HDACインヒビターは、アポトーシスの有効な誘発剤として、癌治療にとって有力な薬剤である。
最近、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)が皮膚T−細胞リンパ腫(CTCL)を治療するための抗腫瘍剤として発売されたが、このものは既知のHDACインヒビターである。数種の構造に分類されるHDACインヒビターが同定されており、Marks, P.A. et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1210-1215でも論評されている。より具体的に、WO98/55449およびUS5,369,108は、HDAC阻害活性をもつヒドロキサム酸アルカノイルについて報告している。HDAC活性を阻害できるその他の化合物は、トリコスタチンA(TSA)、PXD101、トロポキシン(TPX)、酪酸ナトリウム(NaB)、バルプロン酸ナトリウム(VPA)、ペプチド含有環状ヒドロキサム酸(CHAPs)、デプシペプチドFK−228、MGCD0103およびMS−275などであり、これらはこれらの遺伝子の抑制を解除し、結果としてインビトロで抗増殖作用を示し、インビボで抗腫瘍作用を示すことができる。
1)US20040092598号は、ある種の活性カルバミン酸化合物に関し、該化合物はHDAC活性を阻害し、また化学式(A)を有する。本特許出願に記載する発明はまた、インビトロおよびインビボ両方で、HDACを阻害すること、例えば、癌および乾癬などの増殖性症状を阻害する係る化合物を含有してなる医薬組成物、および係る化合物と組成物の用途にも関係する。
化学式中、Q1は、次の化学式から選択される。
好適な一実施態様において、Q2は、次の化学式から選択される。
化学式中、nは0〜3を表わし、RAはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシを表わす。
2)US6,624,197B1は、化学式Aで示される一群のジフェニルエチレン類を開示する。
化学式中、Rは水素または−CO2Zであり、Zは水素またはカチオンであり、R1、R2およびR3はそれぞれ独立してH、−OHまたは−OR4であり、化学式中、R4は1〜12個の炭素原子からなる直鎖もしくは分枝のアルキルである。ただし、Rが水素で、R2=R3=−OMeである場合、R1は−OHではない。二重結合周囲の配置は、E/Zであっても良い。化学式Bで示される一群のスチレン類も提供される。
化学式中、R5は水素またはメチルであり、R6およびR7は独立して水素またはOMeでり、R8は水素またはヒドロキシである。二重結合周囲の配置は、E/Zであっても良い。化学式AまたはBで示される化合物の医薬組成物は、糖尿病の治療のために提供されるものであり、生理学的に許容される担体中に該化合物の治療有効量を含有してなる。また、糖尿病の治療方法であって、糖尿病病態に罹患する患者に、化学式AまたはBで示される化合物の治療有効量を経口投与することを特徴とする方法が提供される。
3)US20050038125は、PGE2レベルの上昇(関節炎、線維性筋肉痛および疼痛など)、および/または、LTB4レベルの上昇(喘息、アレルギー、関節炎、線維性筋肉痛および炎症)による障害の治療および/または予防の方法であって、プテロスチルベン成分(PS成分)、薬学的に許容されるPS成分の塩またはPS成分の前駆体の有効量を哺乳動物に投与し、PS成分は化学式(C)を有することを特徴とする方法について記載している。
化学式中、R1、R2およびR3は独立して水素、C1−50ヒドロカルビル、C1−50置換ヒドロカルビル、C1−50ヘテロヒドロカルビル、C1−50置換ヘテロヒドロカルビルから選択される。また、R1およびR2の少なくとも一方は水素ではない。
4)US2004/0077726A1は、HDAC活性を阻害し、下記化学式Dを有するある種の活性カルバミン酸化合物および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的保護体およびプロドラッグを開示している。
化学式中、Aはアリール基であり、Q1は共有結合またはアリールリーダー基であり、Jは−S(=O)2NR1−および−NR1S(=O)2−から選択されるスルホンアミド結合であり、R1はスルホンアミド置換基であり、Q2は酸リーダー基である。ただし、Jが−S(=O)2NR1−である場合、Q1はアリールリーダー基である。係る化合物を含有する医薬組成物、および増殖性症状を阻害するそれらの用途も記載している。化学式E(化学式中、Q1は共有結合であり、Jは−NR1SO2−であり、Q2はフェニレン−メタ−トランス−エチレンである)で示される化合物も記載されている。RBはフルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリノ、アセトアミド、ニトロおよびフェニルを表わす。mは0ないし4の整数である。
5)WO2004/071400A2は、HDAC活性を阻害し、下記化学式Fを有するある種の活性ベンズアミド化合物を開示している。
化学式中、Aはフェニルまたはヘテロ環状基であり、Bはフェニルまたはヘテロ環状基であり、Zは結合であるか、あるいは1〜4個の炭素を有する随意に置換されたアルキレン、または、直鎖、環状またはその組合せとされる−O−、−S−、−NH−、−CO、−CS、−SO−もしくは−SO2−を有する部分であり、Yは直鎖、環状またはその組合せとされる−CO、−CS、−SO−または−SO2−を有する部分であり、R1およびR2は独立して水素または1〜4個の炭素を有する随意に置換されたアルキルであるか、またはR1およびR2は結合を形成しても良い。R3は水素または1〜4個の炭素を有する随意に置換されたアルキルであり、R4は水素原子またはアミノ基などである。X1、X2、X3およびX4はハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基などである。具体的な構造Gがこの特許に開示されている。
6)WO2007/054776は、HDAC活性を阻害し、下記化学式Hを有するある種の活性ヒドロキシ化合物を開示している。
化学式中、Aは、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択される基(これらはさらに置換されていてもよい)により任意に置換されているか、または未置換である−(CH2)n−を表わし、RおよびR1はアリール基、ヘテロアリール基およびベンゾ縮合ヘテロアリール基を表わし、R2およびR3は、水素、ヒドロキシル、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基から選択されても良く、nは1ないし8の範囲の整数である。
M. Paris,et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 1505-1529
Marks, P.A. et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92,1210-1215
本発明は、一般式(I)で示される新規スチルベン様化合物、それらの誘導体、類似体、互変異性体、立体異性体、多形、溶媒和物、薬学的に許容される塩およびその組成物、代謝生成物ならびにプロドラッグについて記載する。
化学式中、二重結合周囲の配置はE/Zであっても良く、
化学式中、R1およびR2は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される置換または未置換の基を表わし、
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、
Xは、−CONR4、−NR4SO2−、−SO2NR4−、−SO2O−、O−SO2−、−CONR4CONR4−、−NR4CO−、−OCONR4−、−NR4CONR4−、−NR4−、−O−から選択される基を表わし、R4はHまたはアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルから選択される置換もしくは未置換の基を表わし、
Arはアリールおよびヘテロアリールから選択される置換または未置換の基を表わし、
R3は、オルト置換アニリン、フェノール、アミノアリール、ヒドロキシアリール、アミノヘテロアリールおよび−OR5から選択される基を表わし、R5は、H、−COR6、ならびにアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基から選択される基を表わし、R6は、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、
化学式中、n=0または1、o=0〜6、p=0または1、q=0〜3であり、
ただし、p、qおよびn=0の場合、o=4〜6であり、
p=1の場合、o=0または1であり、
X=−OCONH−の場合、nおよびp=1である。
化学式中、R1およびR2は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される置換または未置換の基を表わし、
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、
Xは、−CONR4、−NR4SO2−、−SO2NR4−、−SO2O−、O−SO2−、−CONR4CONR4−、−NR4CO−、−OCONR4−、−NR4CONR4−、−NR4−、−O−から選択される基を表わし、R4はHまたはアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルから選択される置換もしくは未置換の基を表わし、
Arはアリールおよびヘテロアリールから選択される置換または未置換の基を表わし、
R3は、オルト置換アニリン、フェノール、アミノアリール、ヒドロキシアリール、アミノヘテロアリールおよび−OR5から選択される基を表わし、R5は、H、−COR6、ならびにアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基から選択される基を表わし、R6は、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、
化学式中、n=0または1、o=0〜6、p=0または1、q=0〜3であり、
ただし、p、qおよびn=0の場合、o=4〜6であり、
p=1の場合、o=0または1であり、
X=−OCONH−の場合、nおよびp=1である。
本発明は、一般式(I)で示される新規スチルベン様化合物、それらの誘導体、類似体、互変異性体、立体異性体、多形、溶媒和物、薬学的に許容される塩およびその組成物、代謝生成物ならびにプロドラッグについて記載する。
化学式中、二重結合周囲の配置はE/Zであっても良く、
化学式中、R1およびR2は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される置換または未置換の基を表わし、
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、
Xは、−CONR4、−NR4SO2−、−SO2NR4−、−SO2O−、−O−SO2−、−CONR4CONR4−、−NR4CO−、−OCONR4−、−NR4CONR4−、−NR4−、−O−から選択される基を表わし、R4はHまたはアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびシクロアルキルおよびシクロアルケニルから選択される置換もしくは未置換の基を表わし、
Arはアリールおよびヘテロアリールから選択される置換または未置換の基を表わし、
R3は、オルト置換アニリン、フェノール、アミノアリール、ヒドロキシアリール、アミノヘテロアリールまたは−OR5から選択される基を表わし、R5は、H、−COR6、またはアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、R6は、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、
化学式中、n=0または1、o=0〜6、p=0または1、q=0〜3であり、
ただし、p、qおよびn=0の場合、o=4〜6であり、
p=1の場合、o=0または1であり、
X=−OCONH−の場合、nおよびp=1である。
化学式中、R1およびR2は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される置換または未置換の基を表わし、
Rは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、
Xは、−CONR4、−NR4SO2−、−SO2NR4−、−SO2O−、−O−SO2−、−CONR4CONR4−、−NR4CO−、−OCONR4−、−NR4CONR4−、−NR4−、−O−から選択される基を表わし、R4はHまたはアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびシクロアルキルおよびシクロアルケニルから選択される置換もしくは未置換の基を表わし、
Arはアリールおよびヘテロアリールから選択される置換または未置換の基を表わし、
R3は、オルト置換アニリン、フェノール、アミノアリール、ヒドロキシアリール、アミノヘテロアリールまたは−OR5から選択される基を表わし、R5は、H、−COR6、またはアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、R6は、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、
化学式中、n=0または1、o=0〜6、p=0または1、q=0〜3であり、
ただし、p、qおよびn=0の場合、o=4〜6であり、
p=1の場合、o=0または1であり、
X=−OCONH−の場合、nおよびp=1である。
基R、R1、R2、R4およびArが1個以上の置換基を有する場合、当該置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、ニトロソ基、アミノ基、ヒドラジノ基、ホルミル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチルおよびジフルオロメチルなどのハロアルキル基、−O−CH2−ハロなどのハロアルコキシ基、ベンジルオキシおよびフェニルエトキシなどのアラルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アシルオキシアシル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノなどのアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、スルファモイル基、アルコキシアルキル基、並びに、カルボン酸及びエステル、アミドなどのカルボン酸誘導体とされ、カルボン酸及びその誘導体は同様に、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジン、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールにより任意に置換されていてもよい。
さらに、基R、R1、R2およびArが置換または未置換の5員ないし10員環系を表わす場合、当該環は、O、SおよびNから選択される1個ないし4個のヘテロ原子を含む単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分的飽和もしくは芳香性環であってもよい。
用語「アリール」とは、6個ないし14個の炭素原子を有する芳香族遊離基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、置換もしくは未置換のアリーレン基、例えば、フェニレン、ビフェニレン、ナフチレン、アントラセニレン、フェナントリレンおよびインダニレンをいう。
用語「ヘテロシクリル」とは、安定な3員ないし15員環遊離基をいい、複数の炭素原子および窒素、リン、酸素および硫黄から選択される約1個ないし5個のヘテロ原子から構成される。本発明の目的にとって、ヘテロ環状環遊離基は単環式、二環式もしくは三環式の環系であってもよく、ヘテロ環状環遊離基中の窒素、リン、炭素、酸素または硫黄原子は種々の酸化状態に任意に酸化されていてもよい。さらに、窒素原子は任意に四級化されていてもよい。また該環遊離基は部分的に、または完全に飽和であってもよい。かかるヘテロ環状環遊離基の例は、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キニクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、チエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、フリル、テトラヒドロプリル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、イソクロマニルなどであるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環遊離基は、安定な構造の創製に至るいずれかのヘテロ原子または炭素原子で主要構造に連結しても良い。
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族ヘテロ環状環遊離基をいう。当該ヘテロアリール環遊離基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で主要構造に連結しても良い。係るヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリルなどであるが、これらに限定されない。用語ヘテロアリールはまた、ヘテロアリーレンをもいう。かかるヘテロアリーレン基の例は、ピチジニレン、ピリダジニレン、ピリミジレン、ピラジレン、トリアジニレン、ピロリレン、ピラゾリレン、イミダゾリレン、ピラジニレン、ピリミジニレンであるが、これらに限定されない。
用語「アルキル」とは、特定の炭素原子数を有する直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基をいい、単一の原子により分子の他の部分に連結する。係るアルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどであるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」とは、約3個ないし12個の炭素原子の非芳香族の単環状または多環状環系をいう。係るシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクタニルなどであるが、これらに限定されるものではない。非芳香族の単環状または多環状環の例は、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、ノルアダマンチルおよびノルボルニル基、架橋環状基またはスピロ環状基、例えば、スピロ[4.4]ノン−2−イルであるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルケニル」とは、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する約3個ないし8個の炭素原子からなる遊離基を含む非芳香族環状環をいう。係るシクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどであるが、これらに限定されない。
用語「アルケニル」とは、炭素−炭素二重結合を含み、約2個ないし10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であっても良い脂肪族炭化水素基をいう。係るアルケニル基の例は、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、イソ−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルなどであるが、これらに限定されない。
用語「アリールアルケニル」とは、アルケニル基に直接結合する芳香族環遊離基をいう。該アリール遊離基はアルケニル基のいずれの炭素において主要構造に連結しても良い。係るアリールアルケニル基の例は、フェニルエテニル、フェニルプロペニルなどであるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリールアルケニル」とは、アルケニル基に直接結合するヘテロアリール環遊離基をいう。ヘテロアリール遊離基はアルケニル基のいずれの炭素において主要構造に連結しても良い。係るヘテロアリールアルケニル基の例はチエニルプロペニル、インドリルプロペニルなどであるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」とは、酸素の結合を介して当該分子のその他の部分に連結するアルキル基をいう。それらの基の例は、−OCH3、−OC2H5などであるが、これらに限定されない。
用語「アルキルチオ」とは、硫黄の結合を介して当該分子のその他の部分に連結するアルキル基をいう。それらの基の代表的な例は、−SCH3、−SC2H5であるが、これらに限定されない。
用語「アリールオキシ」とは、酸素の結合を介して当該分子のその他の部分に連結するアリール基をいう。それらの基の代表的な例は、−O−フェニルおよび−O−ビフェニルであるが、これらに限定されない。
用語「アルキルアミノ」とは、アミノ結合を介して当該分子のその他の部分に連結する上記定義のアルキル基をいう。それらの基の代表的な例は、−NHCH3、−N(CH3)2であるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」とは、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有し、2〜12個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分枝のヒドロカルビル遊離基をいう。係るアルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどであるが、これらに限定されない。
用語「アリールアルキニル」とは、アルキニル基に直接結合する芳香環遊離基をいう。アリール遊離基はアルキニル基のいずれの炭素において主要構造に連結しても良い。係るアリールアルキニル基の例は、フェニルエチニルおよびフェニルプロピニルなどであるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリールアルキニル」とは、アルキニル基に直接結合するヘテロアリール遊離基をいう。該ヘテロアリール遊離基はアルキニル基のいずれの炭素において主要構造に連結しても良い。
さらに、化学式(I)で示される化合物は、その誘導体、類似体、互変異性体、立体異性体、幾何異性体、多形、溶媒和物、中間体、代謝生成物、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩および組成物であってもよい。
薬学的に許容される溶媒和物は、水和物、または、アルコールなどの他の結晶化溶媒から構成されるものでもよい。
本明細書に記載の化合物は、EまたはZの幾何異性体のいずれであってもよく、一部の事例では、混合物も存在することができる。2つ以上の二重結合が化学式(I)に存在する場合には、2種を超える幾何異性体が生じ得、そのような場合、本発明は当該異性体のすべてを含むと言える。
化学式(I)で示される化合物の系統群には、互変異性体および立体異性体(ジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび“E”もしくは“Z”配置異性体の幾何異性体またはEおよびZ異性体の混合物)を含む異性体が含まれることが理解されよう。さらに、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび幾何異性体などの一部の異性体形状が、物理的および/または化学的方法により、当業者により分離できることが理解されよう。
本明細書に開示の化合物は、単一の立体異性体、ラセミ体、および/または、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物として存在しても良い。係る単一の立体異性体、ラセミ体およびその混合物は、記載した対象物質の範囲内にあるものとする。
「薬学的に許容される」という文言は、生理学的に許容され、以下に限定されるものではないが、哺乳動物に投与した場合における胃の不調または不安定感など特徴的なアレルギーまたは同様の不適切な反応を生じない化合物または組成物をいう。
薬学的に許容される塩は、例えば、Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、ZnおよびMnなどの無機塩基から誘導される塩、例えば、N,N′−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミンおよびチアミン、グアニジン、ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジンなどの有機塩基の塩、アンモニウム塩もしくは置換アンモニウム塩、アルミニウム塩を含む。塩はまた、例えば、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、グアニジンなどのアミノ酸塩を含む。塩は、適切な場合、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモ酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩,ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタール酸塩などの酸付加塩を含んでも良い。
別の実施態様においては、本明細書に記載するように、投与時に代謝過程により化学的変換を受け、活性な薬理学的物質になる前の化合物のプロドラッグを含む。一般に、係るプロドラッグは本発明化合物の機能的誘導体であり、インビボで容易に本発明化合物に変換される。
「プロドラッグ」とは、インビボでの代謝方法(すなわち、加水分解、還元または酸化)により、化学式(I)の化合物に変換できる化合物を意味する。例えば、水酸基を有する化学式(I)の化合物のエステルプロドラッグは、インビボでの加水分解により親分子に変換されても良い。
開示された活性化合物はまた、固体または液体の物理的形状に調製することが可能であり、例えば、該化合物は結晶形状、無定形形状とすることができ、いずれの粒子径を有することができる。さらに、該化合物粒子はミクロ粒子化またはナノ粒子化されるか、あるいは凝集された粒子状顆粒、粉末、油状物、油性懸濁液または他の形状の固体もしくは液体形状であってもよい。
本明細書の記載によると、上記定義の一般式(I)で示される化合物、それらの誘導体、類似体、互変異性体、立体異性体、多形、水和物、代謝生成物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物の1種以上を、通常薬学的に採用される担体、希釈剤などとともに含有する、増殖性障害の治療に有用な医薬組成物をも提供される。
該医薬組成物は、通常採用される形状、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤などの形状であっても良く、適切な固体もしくは液体の担体または希釈剤中、あるいは、注射用溶液もしくは懸濁液とされた適切な無菌媒体中に、香料、甘味料などを含有していても良い。該組成物は当該技術分野で既知の方法により調製しても良い。適切な薬学的に許容される担体は、固形の充填剤、または、希釈剤および無菌の水溶液もしくは有機溶液を含む。当該活性化合物は、上記の範囲の所望の投与量を与えるために十分な量で係る医薬組成物中に存在する。適切な投与経路は、全身を含み、例えば、経口投与、または、皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路および皮内経路などの非経口投与である。従って、経口投与の場合、当該化合物は適切な固体もしくは液体の担体または希釈剤と組合わせて、カプセル剤、錠剤、粉末剤、シロップ剤、溶液、懸濁剤などとすることができる。該医薬組成物は、必要に応じて、追加成分、例えば、香料、甘味料、賦形剤などを含有しても良い。非経口投与の場合、該化合物は無菌の水性媒体または有機媒体と組合わせて、注射溶液または懸濁液とすることができる。例えば、ゴマ油もしくは落花生油の溶液、水性プロピレングリコールなどの溶液を使用することができ、同様に、当該化合物の水溶性の薬学的に許容される酸付加塩またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩の水溶液も使用することができる。この方法で調製される注射用溶液は、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与することができる。
化学式(I)で示される化合物はまた、薬学的に許容される担体中の医薬組成物として、好ましくは経口投与用に製剤化して投与することができる。
本明細書に記載の化合物はまた、多形性を示しても良い。本発明はさらに、該化合物の異なる多形を含む。多形という用語は、X線回折、IRスペクトル、融点などの特定の物性を有する物質の特定の結晶状態をいう。
本発明は、上記に列挙した化合物に加えて、かかる化合物の同族体および類似体の用途を含む。本明細書において、同族体とは上記の化合物に実質的な構造類似性を有する分子であり、類似体とは構造の類似性に関係なく、実質的な生物学的類似性を有する分子である。
「ヒストンデアセチラーゼインヒビター」または「ヒストンデアセチラーゼのインヒビター」という用語は、ある化合物についてそれがヒストンデアセチラーゼと相互作用し、デアセチラーゼの活性、特にその酵素活性を阻害できる化合物であることを特定するために使用する。ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害することは、ヒストンからアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を低下させることを意味する。好ましくは、かかる阻害は特異的である。すなわち、ヒストンデアセチラーゼインヒビターは、一部の他の何らかの無関係な生物学的作用を生じるために必要な当該インヒビターの濃度未満の濃度で、ヒストンからアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を低下させる。
用語「ヒストンデアセチラーゼ」および「HDAC」は、ヒストンのN−末端のリジン残基のε−アミノ基からアセチル基を除去する一群の酵素の1つを言う。明細書にて他に断りのない限り、用語「ヒストン」は、如何なる種からのH1、H2A、H2B、H3、H4およびH5を含むヒストンタンパク質を言う。ヒトHDACタンパク質または遺伝子産物は、HDAC−1、HDAC−2、HDAC−3、HDAC−4、HDAC−5、HDAC−6、HDAC−7、HDAC−8、HDAC−9およびHDAC−10を含むが、これらに限定されない。ヒストンデアセチラーゼはまた、原生生物起源または真菌起源から抽出されることができる。
本発明はまた、化学式(I)の化合物の治療有効量を投与することを含む患者の癌の治療方法をも提供する。
本発明は細胞増殖および/または血管形成の中断を原因とする、またはそれと関連する、またはそれを伴う障害の治療方法であって、化学式(I)の化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
その実施態様は増殖性障害である。もう一つの実施態様において、該障害は、癌、炎症性疾患/免疫障害、線維性疾患(例えば、肝臓線維症)、糖尿病、自己免疫疾患、慢性および急性神経変性疾患、ハンチントン病および感染性疾患からなる群より選択されるが、これらに限定されない。
好適な実施態様の一態様において、本明細書に開示される化合物は、癌の治療または予防に使用される。該癌は固形腫瘍または血液学的悪性腫瘍を含む。
本発明は、HDAC酵素の阻害により治療することができる障害、疾患または症状の治療方法であって、化学式(I)の化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、化学式(I)の化合物の治療有効量を投与することを含む患者の癌の治療方法を提供する。該癌は血液学的悪性腫瘍でもあり、この形態の悪性腫瘍は、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫および白血病からなる群より選択される。固形腫瘍の場合、該腫瘍は、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭頚部癌、腎臓癌、胃癌、大腸癌、すい臓癌、および脳癌からなる群より選択される。
用語「治療有効量」または「有効量」とは、有益なまたは所望の結果を得るために充分な量である。有効量は、1回またはそれ以上の投与回数で投与する。有効量は、一般に病状の進行を緩和する、改善する、安定化する、回復させる、遅らせるために充分な量である。
別の態様において、当該化合物は、化学式(I)の化合物と1種以上の別個の薬剤、以下に限定されるものではないが、HDAC、DNAメチルトランスフェラーゼ、熱ショックタンパク質(例:HSP90)キナーゼおよび他のマトリックスメタロプロティナーゼなどの標的とを組合わせることによる併用療法にて投与しても良い。
「併用療法」とは、対象化合物を、さらに他の生物学的有効成分(例えば、これに限定されるものではないが、異なる抗悪性腫瘍薬)および非薬物療法(例えば、これらに限定されるものではないが、外科手術または放射線治療)と組合わせて投与することを含む。本明細書に記載の化合物は、他の薬学的に活性な化合物、好ましくは、本発明の化合物の作用を増強する化合物と組み合わせて使用することができる。該化合物は他の薬物療法と同時に、または連続して投与することができる。
別の態様において、該対象化合物は、1種以上の生物学的標的を阻害する抗悪性腫瘍薬(例えば、小分子、モノクローナル抗体、アンチセンスRNAおよび融合タンパク質)と組み合わせても良い。係る組合わせは、該薬剤のいずれか単独で達成される有効性を超えて、治療効果を増強することが可能であり、耐性変異体の出現を予防または遅延させることができる。
別の側面において、該対象化合物は、1種以上の生物学的標的を阻害する抗真菌剤(例えば、アゾール類)と組み合わせても良い。係る組合わせは、該薬剤のいずれか単独で達成される有効性を超えて、治療効果を増強することができ、耐性変異体の出現を予防または遅延させることができる。
好適な実施形態においては、本発明の化合物は、化学療法剤と組合わせて投与される。化学療法剤は腫瘍学分野で幅広い範囲の治療処置からなる。これらの薬剤は、腫瘍を縮小させ、外科手術後に残った残存癌細胞を破壊し、寛解状態を誘発し、および/または癌またはその処置に関係する症候を緩和することを目的として、当該疾患の様々な段階で投与される。
本明細書にて使用される用語「対象」は、処置を必要とする哺乳動物のすべて、取分けヒトを含むことを意味する。治療有効量は、処置する対象および病状、対象の体重および年齢、病状の重篤度、選択した化学式(I)の特定化合物、従うべき投与計画、投与の時期、投与方法などによって変わるが、当業者はそのすべてを容易に決定することができる。
代表的化合物は以下のとおりである。
1.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
2.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メトキシフェニル)−2−(フェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
3.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(2−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
4.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
5.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
6.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
7.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(5−ニトロチオフェン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
8.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
9.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(フェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
10.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロフェニル)−2−(フェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
11.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
12.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−フェニル−2−フェニルアクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
13.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
14.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(シクロプロピル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
15.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(ピリジン−4−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
16.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
17.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
18.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(チオフェン−2−イル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
19.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
20.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
21.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
22.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(キノリン−4−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
23.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(2−クロロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
24.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
25.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
26.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(チオフェン−3−イル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
27.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
28.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
29.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
30.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(2−クロロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
31.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−フェニルアクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
32.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
33.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−カルボメトキシフェニル)−2−(3−クロロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
34.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−カルボメトキシフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
35.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−カルボメトキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
36.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−カルボメトキシフェニル)−2−(チオフェン−2−イル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
37.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(チオフェン−2−イル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
38.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−カルボメトキシフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
39.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−フェニルアクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
40.N−(2−アミノフェニル)−4−((2−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−フェニルアクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
41.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
42.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アクリルアミド))ベンズアミド、
43.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
44.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
45.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロフェニル)−2−[ベンゾ[d][1,3−ジオキソ−5−イル]アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
46.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
47.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
48.4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
49.4−((2−(4−メトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
50.4−((2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
51.4−((2−(フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
52.4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
53.4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
54.4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(2,4,6−トリフルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
55.4−((2−(ピリジン−3−イル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
56.4−((2−(2−クロロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
57.4−((2−(4−メトキシフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
58.4−((2−(4−メチルフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
59.4−((2−(チオフェン−3−イル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
60.4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
61.4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(シクロプロピル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
62.4−((2−(4−メチルフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
63.4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
64.4−((2−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
65.4−((2−(4−メチルフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド))−N−ヒドロキシベンズアミド、
66.4−((2−フェニル−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
67.4−((2−[ベンゾ[d]−1,3−ジオキソ−5−イル]−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド))−N−ヒドロキシベンズアミド、
68.4−((2−[ベンゾ[d]−1,3−ジオキソ−5−イル]−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
69.4−((2−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
70.4−((2−[ベンゾ[d]−1,3−ジオキソ−5−イル]−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
71.4−((2−(4−メトキシフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
72.4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
73.4−((2−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
74.4−((2−フェニル−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
75.(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンジル)−2,3−ジフェニルアクリルアミド、
76.(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド、
77.(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド、
78.(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンジル)−2−(2−フルオロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド、
79.(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンジル)−2−(2−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド、
80.(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンジル)−2−(2−フルオロフェニル)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)アクリルアミド、
81.(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンジル)−2−(2−フルオロフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アクリルアミド、
82.(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンジル)−2−(2−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
83.(2E)−7−(2,3−ジフェニルアクリルアミド)−N−ヒドロキシヘプタンアミド、
84.7−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘプタンアミド、
85.(2Z)−7−(2,3−ジフェニルアクリルアミド)−N−ヒドロキシヘプタンアミド、
86.6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
87.6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルスルホニルフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
88.6−(2,3−ジフェニルアクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
89.6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(2,4,6−トリフルオロフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
90.6−(2−(チオフェン−3−イル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
91.6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
92.6−(2−(4−メトキシフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
93.6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(シクロプロピル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
94.6−(2−(2−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
95.6−(2−(2−クロロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
96.6−(2−(4−メチルフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
97.N−(2−アミノフェニル)−6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルスルホニルフェニル)アクリルアミド)ヘキサンアミド、
98.N−(2−アミノフェニル)−6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)ヘキサンアミド、
99.6−(3−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリロイル)ウレイド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
100.(2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)アクリロイル)ウレイド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
101.6−(3−(2,3−ジフェニル)アクリロイル)ウレイド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
102.3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アリル−4−(2−アミノフェニルカルバモイル)ベンジルカルバメート、および
103.3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アリル−4−(2−アミノフェニルカルバモイル)ベンジルカルバメート。
1.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
2.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メトキシフェニル)−2−(フェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
3.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(2−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
4.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
5.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
6.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
7.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(5−ニトロチオフェン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
8.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
9.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(フェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
10.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロフェニル)−2−(フェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
11.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
12.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−フェニル−2−フェニルアクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
13.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
14.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(シクロプロピル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
15.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(ピリジン−4−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
16.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
17.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
18.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(チオフェン−2−イル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
19.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
20.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
21.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
22.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(キノリン−4−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
23.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(2−クロロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
24.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
25.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
26.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(チオフェン−3−イル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
27.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
28.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
29.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
30.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(2−クロロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
31.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−フェニルアクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
32.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
33.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−カルボメトキシフェニル)−2−(3−クロロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
34.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−カルボメトキシフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
35.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−カルボメトキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
36.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−カルボメトキシフェニル)−2−(チオフェン−2−イル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
37.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(チオフェン−2−イル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
38.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−カルボメトキシフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
39.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−フェニルアクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
40.N−(2−アミノフェニル)−4−((2−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−フェニルアクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
41.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
42.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アクリルアミド))ベンズアミド、
43.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
44.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
45.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロフェニル)−2−[ベンゾ[d][1,3−ジオキソ−5−イル]アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
46.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
47.N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
48.4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
49.4−((2−(4−メトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
50.4−((2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
51.4−((2−(フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
52.4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
53.4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
54.4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(2,4,6−トリフルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
55.4−((2−(ピリジン−3−イル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
56.4−((2−(2−クロロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
57.4−((2−(4−メトキシフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
58.4−((2−(4−メチルフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
59.4−((2−(チオフェン−3−イル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
60.4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
61.4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(シクロプロピル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
62.4−((2−(4−メチルフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
63.4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
64.4−((2−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
65.4−((2−(4−メチルフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド))−N−ヒドロキシベンズアミド、
66.4−((2−フェニル−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
67.4−((2−[ベンゾ[d]−1,3−ジオキソ−5−イル]−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド))−N−ヒドロキシベンズアミド、
68.4−((2−[ベンゾ[d]−1,3−ジオキソ−5−イル]−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
69.4−((2−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
70.4−((2−[ベンゾ[d]−1,3−ジオキソ−5−イル]−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
71.4−((2−(4−メトキシフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
72.4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
73.4−((2−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
74.4−((2−フェニル−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
75.(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンジル)−2,3−ジフェニルアクリルアミド、
76.(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド、
77.(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド、
78.(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンジル)−2−(2−フルオロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド、
79.(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンジル)−2−(2−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド、
80.(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンジル)−2−(2−フルオロフェニル)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)アクリルアミド、
81.(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンジル)−2−(2−フルオロフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アクリルアミド、
82.(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンジル)−2−(2−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
83.(2E)−7−(2,3−ジフェニルアクリルアミド)−N−ヒドロキシヘプタンアミド、
84.7−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘプタンアミド、
85.(2Z)−7−(2,3−ジフェニルアクリルアミド)−N−ヒドロキシヘプタンアミド、
86.6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
87.6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルスルホニルフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
88.6−(2,3−ジフェニルアクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
89.6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(2,4,6−トリフルオロフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
90.6−(2−(チオフェン−3−イル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
91.6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
92.6−(2−(4−メトキシフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
93.6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(シクロプロピル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
94.6−(2−(2−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
95.6−(2−(2−クロロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
96.6−(2−(4−メチルフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
97.N−(2−アミノフェニル)−6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルスルホニルフェニル)アクリルアミド)ヘキサンアミド、
98.N−(2−アミノフェニル)−6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)ヘキサンアミド、
99.6−(3−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリロイル)ウレイド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
100.(2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)アクリロイル)ウレイド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
101.6−(3−(2,3−ジフェニル)アクリロイル)ウレイド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
102.3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アリル−4−(2−アミノフェニルカルバモイル)ベンジルカルバメート、および
103.3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アリル−4−(2−アミノフェニルカルバモイル)ベンジルカルバメート。
さらに本発明は、以下の反応工程図に示す、化学式(I)で示される化合物の製造法を提供する。化学式中、すべての基は先に定義したとおりである。
a.化学式(1a)の化合物と化学式(1b)の化合物とをAc2Oおよび有機塩基により縮合して、化学式(1c)で示される化合物を生成させる。化学式中、RおよびR1は先に定義のとおりである。
a.化学式(1a)の化合物と化学式(1b)の化合物とをAc2Oおよび有機塩基により縮合して、化学式(1c)で示される化合物を生成させる。化学式中、RおよびR1は先に定義のとおりである。
b.1)化学式(1c)の化合物を、2aまたは2bの存在下でEDCI、HOBtなどの酸活性化剤と反応させて、1dまたは1eを生成させる。化学式中、R、R1、R2、oおよびqは先に定義したとおりである。
2)化学式1cで示される化合物を、酸塩化物とアンモニアにより、対応するアミドに変換した。該アミドを塩化オキサリルなどで再度処理して2cを生成させ、2cを2bで処理して1fを生成させた。
3)1cを水素化アルミニウムリチウムなどで還元して2dとした。化合物2dは塩基と2aとの存在下で、カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンなどのカルボニル化剤で処理して1gを得た。
2)化学式1cで示される化合物を、酸塩化物とアンモニアにより、対応するアミドに変換した。該アミドを塩化オキサリルなどで再度処理して2cを生成させ、2cを2bで処理して1fを生成させた。
3)1cを水素化アルミニウムリチウムなどで還元して2dとした。化合物2dは塩基と2aとの存在下で、カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンなどのカルボニル化剤で処理して1gを得た。
c.化学式(1d−1g)の化合物を塩基で加水分解して酸とし、さらにこの酸を各アミンR3NH2の存在下でEDCI、HOBtなどの活性化剤と結合させて、一般式(I)(化学式中、R、R1、R2、R3、oおよびqは先に定義したとおりである)で示される化合物を生成させるか、または化学式(1d−1g)で示される化合物をR3NH2および無機塩基と反応させて、化学式(I)で示される化合物を生成させる。
また本発明、化学式(II)の化合物またはその活性体で処理することにより、化学式(2a)または(2b)で示される化合物から化学式(I)で示される化合物を製造する方法を提供する。
化学式中、Gは−CH2OH、−COOHおよび−CO−NCOであり、R、R1およびR2は先に定義したとおりである。
上記の反応のいずれにおいても、基質分子中のいずれもの反応性基は、通常の化学的慣例に従って保護されても良い。上記の反応のいずれにおける適切な保護基は、当該技術分野において通常使用されているものである。係る保護基の形成と除去の方法は、保護される分子に適切な通常の方法である。当該反応に適当な溶媒は、エーテル、THF、メタノール、t−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール、DMF、CH3CNなど、およびその混合物とすることができる。当該反応に使用する有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、ピロリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど、およびその混合物とすることができ、NaOH、KOH、K2CO3、Cs2CO3などの無機塩基が使用できる。
薬学的に許容される塩は、化学式(I)で示される化合物を、1ないし4当量の塩基、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシド、および水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどと、エーテル、THF、メタノール、t−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどの溶媒中で反応させることにより調製することができる。溶媒の混合物を使用してもよい。例えば、リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジンおよびそれらの誘導体などの有機塩基も使用してもよい。別の方法として、酸付加塩は、酢酸エチル、エーテル、アルコール類、アセトン、THF、ジオキサンなどの溶媒中にて、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸などの酸で処理することにより調製することができる。溶媒の混合物も使用しても良い。
本発明を以下に示す実施例により詳細に説明するが、これらの実施例は説明のためのみを目的とし、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
実施例1:N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミドの合成
工程1:3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリル酸の調製
4−フルオロフェニル酢酸(2g、13mmol)、3,4−ジフルオロベンズアルデヒド(2.5g、13mmol)、Ac2O(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(2.9mL)の混合物を室温で12時間攪拌した。終了後、DCM:MeOH(9:1)を溶離液とするTLCでモニターしながら、10mLの10%HCl水を反応混合物に加え、生成した沈殿を濾取し、CH2Cl2(100mL)に溶かした。有機層を10%NaOH水溶液(3×50mL)で洗い、塩基性水溶液を10%HCl水でpH3の酸性とした。生成した沈殿を濾過し、水(100mL)で洗い、乾燥して生成物を得た(4.4g、41.5%収率)。
工程2:4−((t−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)安息香酸の調製
4−アミノメチル安息香酸(5g、33mmol)の水溶液を0℃に維持し、これに5%NaOH水溶液(100mL)を加え、次いでBoc無水物(15mL、66mmol)のn−ブタノール(10mL)液を滴下した。次いで、反応混合物を室温で3時間攪拌した。終了後、DCM:MeOH(9:1)を溶離液とするTLCでモニターしながら、反応液を氷水中に注ぎ、クエン酸でpH4の酸性とした。室温で10分間静置し、生成した沈殿を濾過し、水洗(100mL)して乾燥し、Boc保護生成物を得た(6.5g、46.5%収率)。
工程3:t−ブチル−4−(2−アミノフェニルカルバモイル)ベンジルカルバメートの調製
4−((t−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)安息香酸(6.08g、24.2mmol)のDMF懸濁{けんだく}液に、o−フェニレンジアミン(2.9g、29mmol)、EDCI(9.3g、48.4mmol)およびHOBt(3.8g、24.2mmol)を加えた。上記反応混合物に一定速度で攪拌しながら、TEA(11.8mL、84.8mmol)を滴下し、これを室温で一夜攪拌した。次いで、この反応混合物を半量まで蒸発させた。得られる溶液を酢酸エチルに溶かし、飽和NaHCO3(3×50mL)およびブライン溶液(3×50mL)で連続して洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して精製化合物を得た(4.6g、56%収率)。
工程4:4−(アミノメチル)−N−(2−アミノフェニル)ベンズアミドの調製
t−ブチル−4−(2−アミノフェニルカルバモイル)ベンジルカルバメート(4.6g、13.8mmol)のメタノール(5mL)溶液に、メタノール性HCl(5mL)を0℃で滴下し、この反応混合物を室温で2時間攪拌した。終了後、DCM:MeOH(9:1)を溶離液とするTLCでモニターしながら、反応混合物を蒸発乾固させ、さらにMeOHを加え、この溶液を再度蒸発乾固させ、純粋な生成物を塩酸塩として得た(4.5g、70.8%収率)。
工程5:N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミドの調製
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリル酸(0.5g、1.7mmol)のDMF(5mL)溶液に、TEA(0.75mL、5.4mmol)、EDCI(0.68g、3.5mmol)、HOBt(0.25g、1.8mmol)を加え、次いで、4−(アミノメチル)−N−(2−アミノフェニル)ベンズアミド(0.52g、1.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。引き続き、これを減圧下に半量まで濃縮し、得られる溶液を水に注いだ。静置して生成した白色沈殿を濾取し、水、次いでエーテルで洗い、純粋な生成物を得た(0.3g、30%収率)。1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm):4.41(2H、d、CH2)、4.88(2H、s、NH2)、6.59(1H、t、Ar−H)、6.77(1H、d、Ar−H)、6.88(1H、s、Ar−H)、6.96(2H、m、Ar−H)、7.16(1H、d、Ar−H)、7.24−7.38(7H、m、Ar−H),7.47(1H、s、=CH)、7.92(2H、d、Ar−H)、8.14(1H、t、NH)、9.61(1H、s、NH)。MS m/z:502.1(M++1)。
実施例48:4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドの合成
工程1:3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリル酸の調製
4−フルオロフェニル酢酸(2g、13mmol)、3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(2.5g、13mmol)、Ac2O(10mL)およびDIPEA(2.9mL、16.8mmol)の混合物を室温で12時間攪拌した。終了後、DCM:MeOH(9:1)を溶離液とするTLCでモニターしながら、反応混合物に10%HCl水(10mL)を加えた。生成した沈殿を濾取し、DCM(100mL)に溶かした。有機層を10%NaOH水溶液(3×50mL)で洗い、塩基性水溶液を10%HCl水でpH3の酸性とした。生成した沈殿を濾取し、水100mLで洗い、乾燥して生成物を得た(2.4g、56%収率)。
工程2:4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)安息香酸エチルの調製
3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリル酸(0.6g、18mmol)のDMF(5mL)溶液に、4−アミノメチル安息香酸エチルHCl(0.375g、21.6mmol)、EDCI(0.69g、36mmol)およびHOBt(0.24g、18mmol)を加えた。この反応溶液に、一定速度で攪拌しながらTEA(0.75mL、36mmol)を滴下し、室温で一夜攪拌した。次いで、この反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、1N−HCl(3×50mL)、飽和NaHCO3(3×50mL)およびブライン溶液(3×50mL)で連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して純粋な化合物を得た(0.4g、50%収率)。
工程3:4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミドの調製
メタノール(3mL)中、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.25g、18mmol)をメタノール(6mL)中のKOH(1.0g、18mmol)と0℃で混合し、反応混合物を5分間音波処理した。白色沈殿を生成させ、濾取した。濾過物を直ちに4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)安息香酸エチル(0.4g、1mmol)に加え、さらにKOH(0.084g、1.5mmol)を加え、この混合物を室温で1時間攪拌した。約20mLの水を反応混合物に加え、希酢酸を加えてpH7の中性とした。静置して無色沈殿を生成させ、濾取して乾燥し、ジクロロメタン/ヘキサン(1:1、20mL)中で破砕して、所望の化合物を純粋無色固体として得た(0.254g、38%収率)。1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.49(6H、s、−OCH3)、3.60(3H、s、−OCH3)、4.36(2H、d、−CH2)、6.32(2H、s、Ar−H)、7.29−7.39(6H、d、Ar−H)、7.48(1H、s、=CH)、7.69(2H、d、Ar−H)、7.96(1H、t、−NH)、8.99(1H、s、−OH)、11.16(1H、s、−NH)、MS m/z:497.1(M++1)。
実施例75:N−(4−((1E)−3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロプ−1−エニル)ベンジル)−2,3−ジフェニルアクリルアミドの合成
工程1:3(E)−(4−((2,3−ジフェニルアクリルアミド)メチル)フェニル)アクリル酸エチルの調製
2,3−ジフェニルアクリル酸(0.4g、1.3mmol)(実施例1に示す方法により調製)のDMF(5mL)溶液に、4−アミノメチルフェニルアクリル酸エチルHCl(0.32g、1.3mmol)、EDCI(0.51g、2.6mmol)およびHOBt(0.18g、1.3mmol)を加えた。上記反応混合物に一定速度で攪拌しながら、TEA(0.6mL、3.9mmol)を滴下し、これを室温でさらに2時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。併合した有機層を水(3×50mL)およびブライン溶液(1×50mL)で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物は14%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製フラクションを濃縮して、標題の化合物を白色固体として得た(0.4g、57%収率)。
工程2:N−(4−((1E)−3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロパ−1−エニル)ベンジル)−2,3−ジフェニルアクリルアミドの調製
メタノール(7.5mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(1.2g、17.5mmol)をメタノール(4mL)中のKOH(1.2g、17.5mmol)と0℃で混合し、その反応混合物を5分間音波処理した。白色沈殿を生成させ、濾取した。濾過物を直ちに3−(4−((2,3−ジフェニルアクリルアミド)メチル)フェニル)アクリル酸エチル(0.4g、0.9mmol)に加え、さらにKOH(0.14g、2.4mmol)を加え、この混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を20mLの水で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(3×50mL)およびブライン溶液(3×50mL)で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して粗化合物を得た。これをジクロロメタン(20mL)で破砕し、標題の化合物を純粋な無色固体として得た(0.040g、10%収率)。1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):4.02−4.04(2H、d、−CH2)、6.41−6.45(1H、d、=CH)、7.01−7.03(2H、d、Ar−H),7.17−7.22(5H、m、Ar−H)、7.28−7.30(2H,d,Ar−H)、7.41−7.46(4H、m、Ar−H及び=CH)、7.46(1H、s、=CH)、7.50−7.52(2H、d、Ar−H)、7.99−8.01(1H、t、−NH)、9.03(1H、s、−OH)、10.74(1H、s、−NH)。MS m/z399.1(M++1)。
実施例83:(2E)−7−(2,3−ジフェニルアクリルアミド)−N−ヒドロキシヘプタンアミドの合成
工程1:(2E)−7−(2,3−ジフェニルアクリルアミド)ヘプタン酸メチルの調製
(2E)−2,3−ジフェニルアクリル酸(0.32g、1.4mmol)(実施例1に示す方法により調製)のDMF(5mL)溶液に、7−アミノヘプタン酸メチル(0.25g、1.3mmol)、EDCI(0.55g、2.8mmol)およびHOBt(0.19g、1.4mmol)を加えた。上記反応混合物に一定速度で攪拌しながら、TEA(0.6mL、4.3mmol)を滴下し、これを室温でさらに2時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を水(3×50mL)およびブライン溶液(1×50mL)で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して標題の化合物を得た(0.4g、61%収率)。
工程2:(2E)−7−(2,3−ジフェニルアクリルアミド)−N−ヒドロキシヘプタンアミドの調製
メタノール(3mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(1.4g、19.7mmol)をメタノール(2.5mL)中のKOH(1.1g、19.7mmol)と0℃で混合し、反応混合物を5分間音波処理した。白色沈殿を形成させ、濾取した。濾過物を直ちにジクロロメタン(1mL)中の(2E)−7−(2,3−ジフェニルアクリルアミド)ヘプタン酸メチル(0.4g、1.1mmol)に加え、この混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を水(3×50mL)およびブライン溶液(3×50mL)で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して粗化合物を得て、これをジクロロメタン(20mL)で破砕し、標題の化合物を純粋な無色固体として得た(0.230g、58%収率)。1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.23(4H、m、−CH2)、1.42−1.49(4H、m、−CH2)、1.91−1.94(2H、t、−CH2)、3.09−3.14(2H、q、−CH2)、6.96−6.98(2H、t、Ar−H)、7.15−7.17(5H、m、Ar−H)、7.34(1H、s、=CH)、7.36−7.44(4H、m、Ar−H及び−NH)、9.00(1H、s、−NH)、10.34(1H、s、−NH)。MS m/z:367.0(M++1)。
実施例98:N−(2−アミノフェニル)−6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)ヘキサンアミドの合成
工程1:6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)ヘキサン酸の調製
6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)ヘキサン酸メチル(0.8g、2mmol)のメタノール(10mL)溶液に、NaOH(0.24g、6mmol)の水(1mL)溶液を加えた。反応混合物を70℃で2時間還流した。溶媒を蒸発除去し、氷冷水に注入した。水層を希HClで酸性(pH3)とし、4℃で30分間放置し、析出した固体を濾取し、真空乾燥し、淡黄色固体を得た(0.7g、90%収率)。
工程2:N−(2−アミノフェニル)−6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)ヘキサンアミドの調製
6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)ヘキサン酸(0.5g、1.24mmol)のDMF(3mL)懸濁液に、EDCI(0.425g、2.2mmol)、HOBt(0.1g、0.74mmol)、o−フェニレンジアミン(0.107g、1mmol)を加え、次いで、TEA(0.52mL、3.7mmol)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、その混合物を冷水(100mL)に加え、0℃に1時間保持した。生成された固体を濾過し、水(50mL)で洗い、真空乾燥して、標題の化合物を白色固体として得た(0.260g、42%収率)。1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.29−1.31(2H、m、−CH2)、1.45−1.46(2H、m、−CH2)、1.57−1.60(2H、m、−CH2)、2.28−2.32(2H、t、−CH2)、2.41(3H、s、−CH3)、3.12−3.14(2H、t、−CH2)、4.80(2H、s、−NH2)、6.52(1H,m、Ar−H)、6.69−6.71(1H、m、Ar−H)、6.69−6.71(1H、m、Ar−H)、6.89−6.91(1H、m、Ar−H)、7.05−7.07(2H、m、Ar−H)、7.13−7.16(2H,m,Ar−H)、7.18(2H、m、Ar−H)、7.20(2H、m、Ar−H)、7.23(1H、m、Ar−H),7.34(1H、s、=CH)、7.46(1H、s、−NH)、9.08(1H、s、−NH)。MS m/z:492.1(M++1)。
実施例99:6−(3−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリロイル)ウレイド)−N−ヒドロキシヘキサンアミドの合成
工程1:2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミドの調製
DMF(35mL)中に2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリル酸(実施例1に示す方法により調製)(3g、10.4mmol)、EDCI(4g、20.8mmol)、HOBt(1.4g、10.4mmol)を入れた混合物に、トリエチルアミン(3mL、20.8mmol)をゆっくりと加え、30分間攪拌した。反応混合物を5℃に冷却し、無水アンモニアガスを10分間吹き込み、30℃で30分間攪拌した。反応混合物を水(250mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。併合した有機層を水(3×200mL)およびブライン溶液(1×150mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム(2g)で乾燥し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をヘキサン:酢酸エチル(9:1)(40mL)中で3回破砕し、標題の化合物を無色固体として得た(2g、67%収率)。
工程2:6−(3−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリロイル)ウレイド)−ヘキサン酸メチルの調製
2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド(1.2g、4.2mmol)の1,2−ジクロロエタン(15mL)溶液を5℃に冷却し、次いで、塩化オキサリル(0.45mL,5.0mmol)を攪拌しながら滴下して加え、90℃で2時間還流した。反応混合物を30℃に冷却した。この反応混合物に、5℃で攪拌しながら、MDC(15mL)中の6−アミノヘキサン酸メチルHCl(0.85g、4.6mmol)およびトリエチルアミン(1.7mL、12.5mmol)の混合物を加え、1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、固形物を濾過し、濾液を水(2×100mL)で洗浄した。酢酸エチル層を蒸発乾固させ、固形化合物を得て、これをヘキサン:酢酸エチル(6:4)で破砕し、濾過し、真空乾燥して標題の化合物を得た(1.5g、79%)。
工程3:6−(3−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリロイル)ウレイド)−N−ヒドロキシヘキサンアミドの調製
メタノール(3mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(1g、19.7mmol)をメタノール(2.5mL)中のKOH(1.1g、19.7mmol)と0℃で混合し、反応混合物を5分間音波処理した。白色沈殿を生成させ、濾取した。濾過物を直ちにジクロロメタン(1mL)中の6−(3−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリロイル)ウレイド)−ヘキサン酸メチル(0.4g、1.1mmol)に加え、この混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL)で抽出し、水(50mL)およびブライン溶液(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を溶離液として4%MeOH:DCMを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、精製フラクションを真空濃縮し、標題の化合物を純粋な無色固体として得た(0.230g、58%収率)。1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.24−1.28(2H、m、−CH2)、1.44−1.51(4H、m、−CH2)、1.92−1.96(2H、t、−CH2)、2.43(3H、s、−CH3)、3.16−3.19(2H、m、−CH2)、6.95−6.97(2H、d、Ar−H)、7.09−7.11(2H、d、Ar−H)、7.24−7.28(4H、m、Ar−H)、7.53(1H、s、=CH)、8.46−8.48(1H、t、−NH)、8.66(1H、s、−OH)、9.96(1H、s、−NH)、10.33(1H、s、−NH)。MS m/z:460.1(M++1)。
実施例102:3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アリル−4−(2−アミノフェニルカルバモイル)ベンジルカルバメートの合成
工程1:メチル 3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)プロパ−2−エノエートの合成
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)プロパ−2−エン酸(2g、6.37mmol)をジメチルホルムアミド(DMF)(4mL)に溶かし、炭酸カリウム(K2CO3)(2.28g、16.6mmol)を加え、次いで、ヨウ化メチル(CH3I)(0.48mL、7.64mmol)を滴下した。反応混合物を室温(RT)で2時間攪拌し、反応をTLCでモニターした。反応終了後、K2CO3を濾過し、濾液に冷水(100mL)を加えた。得られる沈殿を濾過し、淡黄色固体を得た(2g、100%)。
工程2:3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)プロパ−2−エン−1−オールの合成
100mL容量の丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(THF)中の水素化リチウムアルミニウム(LiAlH4)(0.28g、7.2mmol)を入れ、0〜5℃に冷却した。これに、THF(15mL)に溶かしたメチル−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)プロパ−2−エノエート(2g、6.09mmol)を滴下漏斗で滴下した。反応混合物を同温度で1時間攪拌し、反応をTLCにてモニターした。反応終了後、酢酸エチル(50mL)を滴下して加え、次いで冷水(50mL)を加えた。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(50mL)で抽出した。併合した有機層をブライン溶液で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮して純化合物を得た(1g、55%)。
工程3:3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アリル−4−(2−アミノフェニルカルバモイル)ベンジルカルバミン酸エステルの合成
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)プロパ−2−エン−1−オール(0.5g、1.66mmol)のTHF(10mL)溶液に、カルボジイミダゾール(0.27g、1.66mmol)を冷却条件下でゆっくりと加えた。反応混合物を室温(RT)で3時間攪拌した後、THF(10mL)中の4−(アミノメチル)−N−(2−アミノフェニル)ベンズアミド(0.4g、1.66mmol)とトリエチルアミン(Et3N)(0.2mL、1.66mmol)との予備攪拌混合物をRTで15分間加え、反応をTLCにてモニターした。反応終了後、冷水(50mL)を加え、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。併合した有機層をブライン溶液で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。得られる粗抽出物を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー(80%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、純無色固体を得た(0.2g、22%)。1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):3.38(3H、s、−OCH3)、3.67(3H、s、−OCH3)、3.75(3H、s、−OCH3)、4.23−4.24(2H、d、−NCH2)、4.81(2H、s、−OCH2)、4.89(2H、s、−NH2)、6.47(1H、s、−ArH)、6.59−6.61(3H、d、Ar−H)、6.76−6.78(2H、m、Ar−H)、6.94−6.96(1H、s、Ar−H)、7.16−7.18(4H、m、−ArH)、7.30−7.32(3H、m、ArH)、7.90−7.92(3H、m、ArHおよび−NH)、9.62(1H、s、−NH)。MS m/z:567.8(M++1)。
抗癌作用についての実験方法
抗癌作用評価:
実験薬物は、3種の細胞株における抗癌活性を、各化合物について5濃度で評価した。細胞株としてHCT116(結腸)、NCIH460(肺)およびU251(グリオーマ)を、10%ウシ胎児血清含有DMEM中で維持した。96穴マイクロタイタープレートに、100μLの細胞懸濁液(5×104細胞/mL)として細胞を播種し、5%CO2、95%空気、100%相対湿度下にて37℃で24時間培養した。別個のプレートにもこれらの細胞株を播種し、当該化合物を添加する前の細胞生存度を決定した(T0)。
抗癌作用評価:
実験薬物は、3種の細胞株における抗癌活性を、各化合物について5濃度で評価した。細胞株としてHCT116(結腸)、NCIH460(肺)およびU251(グリオーマ)を、10%ウシ胎児血清含有DMEM中で維持した。96穴マイクロタイタープレートに、100μLの細胞懸濁液(5×104細胞/mL)として細胞を播種し、5%CO2、95%空気、100%相対湿度下にて37℃で24時間培養した。別個のプレートにもこれらの細胞株を播種し、当該化合物を添加する前の細胞生存度を決定した(T0)。
実験薬物の添加:
24時間のインキュベーションの後、試験化合物を該96穴プレートに添加した。各プレートは上記細胞株の1種と以下のサンプルを収容し、これを3組ずつとした。すなわち、4種の試験化合物について、5段階の異なる希釈濃度(0.01、0.1、1、10および100μM)とし、細胞傷害標準と増殖媒体(未処理)ウエルについて適切な希釈液とする。試験化合物は、薬物添加の当日に、DMSOに溶解して20mM保存液とし、ウエルに加えた100μLがウエル中で最終濃度(0.01、0.1、1、10および100μM)となるように、完全増殖培地にて2×強度で段階希釈を実施した。これらの実験においては、標準薬物としてSAHAを用いた。
24時間のインキュベーションの後、試験化合物を該96穴プレートに添加した。各プレートは上記細胞株の1種と以下のサンプルを収容し、これを3組ずつとした。すなわち、4種の試験化合物について、5段階の異なる希釈濃度(0.01、0.1、1、10および100μM)とし、細胞傷害標準と増殖媒体(未処理)ウエルについて適切な希釈液とする。試験化合物は、薬物添加の当日に、DMSOに溶解して20mM保存液とし、ウエルに加えた100μLがウエル中で最終濃度(0.01、0.1、1、10および100μM)となるように、完全増殖培地にて2×強度で段階希釈を実施した。これらの実験においては、標準薬物としてSAHAを用いた。
終末点測定:
T0測定のために、細胞播種の24時間後、1ウエルあたり20μLの3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウム(MTT)溶液を‘T0’プレートに加え、CO2インキュベーター中にて37℃で3時間インキュベートした。細胞と試験化合物とを入れたプレートをインキュベーションの48時間後に同様に処理した。MTTの添加3時間後に、ウエルの内容物を注意しながら吸引し、次いで、1ウエルあたり150μLのDMSOを添加した。プレートを攪拌してDMSO中のホルマザン結晶を溶解させ、570nmでの吸光度(A570)を読み取った。
T0測定のために、細胞播種の24時間後、1ウエルあたり20μLの3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウム(MTT)溶液を‘T0’プレートに加え、CO2インキュベーター中にて37℃で3時間インキュベートした。細胞と試験化合物とを入れたプレートをインキュベーションの48時間後に同様に処理した。MTTの添加3時間後に、ウエルの内容物を注意しながら吸引し、次いで、1ウエルあたり150μLのDMSOを添加した。プレートを攪拌してDMSO中のホルマザン結晶を溶解させ、570nmでの吸光度(A570)を読み取った。
GI50、TGIおよびLC50の計算:
パーセント増殖(PG)は、対照およびゼロ測定ウエル(T0)に関して、以下のように計算する。
PG=(A570試験−A570T0)/(A570対照−A570T0)×100
(A570試験>A570T0である場合)
PG=(A570試験−A570T0)/(A570T0)×100
(A570試験<A570T0である場合)
パーセント増殖(PG)は、対照およびゼロ測定ウエル(T0)に関して、以下のように計算する。
PG=(A570試験−A570T0)/(A570対照−A570T0)×100
(A570試験>A570T0である場合)
PG=(A570試験−A570T0)/(A570T0)×100
(A570試験<A570T0である場合)
PG値を薬物濃度に対してプロットして、以下を導く。GI50は、対照に対して50%までPGを低下させるために必要な濃度とする。TGIは、対照に対して100%までPGを低下させるために必要な濃度とする。LC50は、T0に対して50%までPGを低下させるために必要な濃度とする。(Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival; application to proliferation and cytotoxicity assay.(細胞増殖と生存についての迅速比色検定法;増殖と細胞毒性アッセイへの応用)J Immunol Methods 1983; 65(1-2): 55-63; Anne Monks et al., Feasibility of high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines.(培養ヒト腫瘍細胞株の多様なパネルによる高流量抗癌剤の可能性)JNCI, Vol.83, No.11, 1991)合成した化合物の増殖阻害についての結果を、表−1に示す。
HDAC活性スクリーニング:
Boc−Lys(Ac)−AMC基質を用いるヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害アッセイ:HDACの阻害は、癌細胞における転写の調整、及び、アポトーシスまたは分化の誘発に関与するとされている。蛍光アッセイは迅速な蛍光測定に基づく方法を提供し、従来のアッセイ法で使用されるような放射能、抽出またはクロマトグラフィーを必要としない。本アッセイ法は2工程に基づく。第一工程では、アセチル化リジン側鎖を含有するHDAC蛍光測定基質を、HDAC活性を持つサンプル(マウス肝臓抽出物)とインキュベートする。基質の脱アセチル化は、第二工程で基質を感作する。トリプシン停止液で処理すると、蛍光プレートリーダーにより容易に分析することができる発蛍光団が生成される。
Boc−Lys(Ac)−AMC基質を用いるヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害アッセイ:HDACの阻害は、癌細胞における転写の調整、及び、アポトーシスまたは分化の誘発に関与するとされている。蛍光アッセイは迅速な蛍光測定に基づく方法を提供し、従来のアッセイ法で使用されるような放射能、抽出またはクロマトグラフィーを必要としない。本アッセイ法は2工程に基づく。第一工程では、アセチル化リジン側鎖を含有するHDAC蛍光測定基質を、HDAC活性を持つサンプル(マウス肝臓抽出物)とインキュベートする。基質の脱アセチル化は、第二工程で基質を感作する。トリプシン停止液で処理すると、蛍光プレートリーダーにより容易に分析することができる発蛍光団が生成される。
アッセイは、96穴黒色マイクロプレートで実施し、アッセイの総容量は100μLとした。マウス肝酵素(10mg/ml)をHDACバッファーで1:6に希釈した。酵素カクテルを、10μLの希釈した酵素と30μLのHDACバッファーで作製した。40μLの酵素カクテル、次いで、10μLの試験化合物(1μMおよび10μM)またはバッファー(対照)を各ウエルに加えた。このプレートを37℃で5分間プレ−インキュベートした。HDAC反応は、50μLのHDAC基質Boc−Lys(Ac)−AMC(バッケムAG、スイス)を添加することにより開始した。プレートを37℃で30分間インキュベートした。トリプシン停止液100μLを添加し、15〜30分間37℃でインキュベートして、反応を停止させた。励起波長360nm及び発光波長460nmで蛍光測定し、AMCの放出をモニターした。バッファーのみ、および、基質のみをブランクとした。選択した化合物について、IC50(50%HDAC阻害濃度)を、0.001、0.01、0.1、1および10μMの広い濃度範囲で試験し、定量した。(Dennis Wegener et al., Anal. Biochem., 321, 2003, 202-208)。
HDACイソ型選択性:
ベンズアミド型の化合物は、HDACクラスI特異性に対して可能性のあることが知られているので、本シリーズの活性化合物のHDAC1阻害活性について試験した。アッセイは、すでに記載されているように、組換えHDAC1酵素(バイオモル、米国)を用い、製造業者の説明書に従い実施した。IC50値決定のために、5段階の異なる濃度(0.001、0.01、0.1、1および10μM)で化合物を試験した。表−2に示す結果は、これらの化合物がナノモル濃度でHDACl酵素を阻害し、その濃度はマウス肝酵素における総HDAC活性に比較して大幅に低く、HDACイソ型特異的活性であることを示している。
ベンズアミド型の化合物は、HDACクラスI特異性に対して可能性のあることが知られているので、本シリーズの活性化合物のHDAC1阻害活性について試験した。アッセイは、すでに記載されているように、組換えHDAC1酵素(バイオモル、米国)を用い、製造業者の説明書に従い実施した。IC50値決定のために、5段階の異なる濃度(0.001、0.01、0.1、1および10μM)で化合物を試験した。表−2に示す結果は、これらの化合物がナノモル濃度でHDACl酵素を阻害し、その濃度はマウス肝酵素における総HDAC活性に比較して大幅に低く、HDACイソ型特異的活性であることを示している。
ヒストン(H3)アセチル化、チューブリンアセチル化およびp21誘発の検出:
アセチル化ヒストン(H3)レベル、アセチル化チューブリンレベル、および、p21レベルは、サンドイッチELISA法(セルシグナリングテクノロジー、米国、各カタログ番号:7232、7204、及び、7167)により製造業者の説明書に従い、細胞溶解液で検出した。簡単に説明すると、大腸癌細胞(HCT116、10,000/ウエル)を試験化合物(1および10μM)または培地(対照)を使って、CO2インキュベーター中にて37℃で4時間インキュベートした。p21については、インキュベーションを18時間まで継続した。インキュベーションの後、細胞溶解バッファー中で氷上で音波処理することにより、細胞溶解液を調製した。溶解液を遠心分離により収集し、ELISA試験法を施した。希釈バッファーに(1:1)希釈した細胞溶解液各100μLを、適切な捕捉抗体被覆マイクロウエルに加え、4℃で一晩インキュベートした。洗浄後、100μLの検出抗体を37℃で1時間加えた。2度目の洗浄後、100μLのHRP−結合第二抗体を37℃で30分間加えた。最後に、適当な洗浄をした後、100μLのTMB基質を37℃で10分間加え、次いで、100μLの停止溶液を加えた。個々のウエルの吸光度を、分光光度計により、450nm(A450)で読み取った。結果は、対照に比較して、比増加率(A450試験/A450対照)として表わし、表−3に示した。選択した化合物をこれらのアッセイ法で試験し、大腸癌細胞において、ヒストンアセチル化とチューブリンアセチル化が引き起こされ、p21の発現が未処理対照に比較して数倍高く誘発されることを見出した。従って、これらの化合物は単離した酵素調製品における活性に加えて、良好な細胞性HDAC活性を有することが証明された。
アセチル化ヒストン(H3)レベル、アセチル化チューブリンレベル、および、p21レベルは、サンドイッチELISA法(セルシグナリングテクノロジー、米国、各カタログ番号:7232、7204、及び、7167)により製造業者の説明書に従い、細胞溶解液で検出した。簡単に説明すると、大腸癌細胞(HCT116、10,000/ウエル)を試験化合物(1および10μM)または培地(対照)を使って、CO2インキュベーター中にて37℃で4時間インキュベートした。p21については、インキュベーションを18時間まで継続した。インキュベーションの後、細胞溶解バッファー中で氷上で音波処理することにより、細胞溶解液を調製した。溶解液を遠心分離により収集し、ELISA試験法を施した。希釈バッファーに(1:1)希釈した細胞溶解液各100μLを、適切な捕捉抗体被覆マイクロウエルに加え、4℃で一晩インキュベートした。洗浄後、100μLの検出抗体を37℃で1時間加えた。2度目の洗浄後、100μLのHRP−結合第二抗体を37℃で30分間加えた。最後に、適当な洗浄をした後、100μLのTMB基質を37℃で10分間加え、次いで、100μLの停止溶液を加えた。個々のウエルの吸光度を、分光光度計により、450nm(A450)で読み取った。結果は、対照に比較して、比増加率(A450試験/A450対照)として表わし、表−3に示した。選択した化合物をこれらのアッセイ法で試験し、大腸癌細胞において、ヒストンアセチル化とチューブリンアセチル化が引き起こされ、p21の発現が未処理対照に比較して数倍高く誘発されることを見出した。従って、これらの化合物は単離した酵素調製品における活性に加えて、良好な細胞性HDAC活性を有することが証明された。
肝臓ミクロソームにおけるインビトロ代謝安定性:
代謝安定性とは、肝臓ミクロソーム、肝臓S9、または肝細胞の存在下において、アッセイの目的に応じて経時的に失われる親化合物の百分率と定義する。発見の早い段階で化合物の代謝安定性を理解することで、さらなる研究に向けて化合物をランク付けすることが可能となり、薬物動態学理由の結果として薬物候補を開発し損ねる可能性が低減される。
代謝安定性とは、肝臓ミクロソーム、肝臓S9、または肝細胞の存在下において、アッセイの目的に応じて経時的に失われる親化合物の百分率と定義する。発見の早い段階で化合物の代謝安定性を理解することで、さらなる研究に向けて化合物をランク付けすることが可能となり、薬物動態学理由の結果として薬物候補を開発し損ねる可能性が低減される。
リン酸バッファー(pH7.4)および試験化合物の保存液(通常、DMSOまたは水中)を調製する。凍結保存したマウスまたはヒト肝臓ミクロソーム(1mg/mL)、試験化合物(50μM)、および、例えば10、15、30、および60分などの異なる時点、または、例えば60分などの単一時点におけるNADPHを含む反応混合物をインキュベーションする。反応は、NADPHの添加により開始させ、スクリーニングアッセイのために直ちにもしくは60分で、または、クリアランスのより正確な評価のために、5、15、30および60分で、氷冷アセトニトリルを添加して反応停止させ、次いで、サンプルを調製する。親化合物損失の定量(ゼロ時点の対照および/またはNADPH対照不在下と比較)は、HPLCまたはLC−MS法を用いて実施した。代謝は、一定時間後に代謝された試験化合物の百分率で表した。マーカー反応およびマーカー基質(例えば、テストステロン)は、ミクロソームの代謝能力の品質判定基準として採用した。(Rodrigues, A.D., Use of in vitro human metabolism studies in drug development. An industrial perspective(医薬開発におけるインビトロのヒト代謝研究の使用。工業的展望)
Biochem Pharm., 48(12); 2147-2156, 1994)。代謝安定性は、活性ミクロソームの存在下で30分間のインキュベーションした後の化合物の%代謝として表わした。30%未満の%代謝を有する化合物は、高度に安定であると定義した。30%から60%の代謝を有する化合物は、中等度に安定であると定義した。60%を超える%代謝を有する化合物は、安定性が劣ると定義した。数種の化合物が安定であり、また中等度に安定であることが判明した。
Biochem Pharm., 48(12); 2147-2156, 1994)。代謝安定性は、活性ミクロソームの存在下で30分間のインキュベーションした後の化合物の%代謝として表わした。30%未満の%代謝を有する化合物は、高度に安定であると定義した。30%から60%の代謝を有する化合物は、中等度に安定であると定義した。60%を超える%代謝を有する化合物は、安定性が劣ると定義した。数種の化合物が安定であり、また中等度に安定であることが判明した。
インビボ抗腫瘍活性:
6〜8週令のメス胸腺欠損SCID(重症合併型免疫不全症)マウスを用いて実験を実施した。マウスは、一定温度(22±3℃)及び湿度(50±20%)で個々に換気したケージ(IVC)に収容した。マウスは、自由に食餌と水を得られるようにした。腫瘍はATCC(米国)から入手し、標準的な報告された方法に従い、健常マウスにおいて腫瘍断片(約30mg)を皮下(s.c.)継代によりインビボで維持した。動物のプロトコールは、すべて施設内動物倫理委員会(ORLL;チェンナイ)により承認された。各実験群はs.c.腫瘍をもつ6〜8匹のマウスとした。套管針を用いて穿刺することにより腫瘍を腋窩領域に移植し、腫瘍の増殖をバーニアキャリパースで腫瘍直径を測定することによりモニターした。腫瘍容積(TV)は以下の式により計算した。
TV(mm3)=L×W2×0.5
式中のLおよびWはそれぞれ、腫瘍の最長直径と最短直径である。
化合物での処理は、腫瘍が触知(150〜200mm2)できるときから開始した。
6〜8週令のメス胸腺欠損SCID(重症合併型免疫不全症)マウスを用いて実験を実施した。マウスは、一定温度(22±3℃)及び湿度(50±20%)で個々に換気したケージ(IVC)に収容した。マウスは、自由に食餌と水を得られるようにした。腫瘍はATCC(米国)から入手し、標準的な報告された方法に従い、健常マウスにおいて腫瘍断片(約30mg)を皮下(s.c.)継代によりインビボで維持した。動物のプロトコールは、すべて施設内動物倫理委員会(ORLL;チェンナイ)により承認された。各実験群はs.c.腫瘍をもつ6〜8匹のマウスとした。套管針を用いて穿刺することにより腫瘍を腋窩領域に移植し、腫瘍の増殖をバーニアキャリパースで腫瘍直径を測定することによりモニターした。腫瘍容積(TV)は以下の式により計算した。
TV(mm3)=L×W2×0.5
式中のLおよびWはそれぞれ、腫瘍の最長直径と最短直径である。
化合物での処理は、腫瘍が触知(150〜200mm2)できるときから開始した。
試験化合物は、経口摂食により5〜10ml/kgの容量で投与した。薬物は毎日1回21日間投与した。対照のマウスには等容量の媒体を投与した。腫瘍サイズは毎週2回測定し、体重は投与前に毎日記録した。
試験化合物(T)の有効性は、未処理対照(C)に関する腫瘍容積(TV)に基づき数種のパラメータを計算することにより評価した。定期的に評価したパラメータは、T/C%[TVtest/TVcontrol×100]および腫瘍容積阻害(TVI=1−T/C%)であった。その他のパラメータは、相対的腫瘍容積、パーセント腫瘍容積変化、腫瘍遅延および対数細胞毒死であった。
薬物処理の毒性作用は、体重減少%により評価した。致死毒性は、対照群の死の前に起こる処置群での何らかの死と定義した。マウスは、毎日死亡数と毒性の臨床的兆候について観察した。
異種移植片の研究結果:
化合物19は、HCT116(結腸)異種移植片モデルにおいて良好なインビボ抗癌活性を示した。化合物19による処置により、研究過程において、媒体処置対照に比較して最大42%の腫瘍容積阻害(TVI)を生じた(図1)。さらに、該化合物での処置により、対照と比較して、有意な体重減少はなく、あるいは、処置に関係した死亡は起こらなかった。
化合物19は、HCT116(結腸)異種移植片モデルにおいて良好なインビボ抗癌活性を示した。化合物19による処置により、研究過程において、媒体処置対照に比較して最大42%の腫瘍容積阻害(TVI)を生じた(図1)。さらに、該化合物での処置により、対照と比較して、有意な体重減少はなく、あるいは、処置に関係した死亡は起こらなかった。
Claims (15)
- 一般式(I):
化学式中、R1およびR2は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される置換または未置換の基を表わし、
Rは、Hまたは直鎖もしくは分枝のアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、
Xは、−CONR4、−NR4SO2−、−SO2NR4−、−SO2O−、O−SO2−、−CONR4CONR4−、−NR4CO−、−OCONR4−、−NR4CONR4−、−NR4−および−O−から選択される基を表わし、
R4はHまたはアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール シクロアルキルおよびシクロアルケニルから選択される置換もしくは未置換の基を表わし、
Arはアリールおよびヘテロアリールから選択される置換または未置換の基を表わし、
R3は、オルト置換アニリン、フェノール、アミノアリール、ヒドロキシアリール、アミノヘテロアリールおよび−OR5から選択される基を表わし、
R5は、H、−COR6、またはアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基から選択される基を表わし、R6は、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される置換または未置換の基を表わし、
化学式中、n=0または1、o=0〜6、p=0または1、q=0〜3であり、
ただし、p、qおよびn=0の場合、o=4〜6であり、
p=1の場合、o=0または1であり、
X=−OCONH−の場合、nおよびp=1であり、
基R、R1、R2、R4およびArが1個以上の置換基を有する場合、当該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジン、ホルミル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル基、ハロアルコキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルオキシアシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、スルファモイル、アルコキシアルキルおよびカルボン酸、ならびにその誘導体から選択され、該置換基は同様に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジン、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールにより任意に置換されていてもよい。 - R1およびR2が、フェニル、ナフチル、インダニルおよびビフェニルを含むアリール基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクタニルを含むシクロアルキル基、フェニルエテニルおよびフェニルプロペニルを含むアリールアルケニル基、チエニルプロペニルおよびインドリルプロペニルを含むヘテロアリールアルケニル基、フェニルエチルニルおよびフェニルプロピニルを含むアリールアルキニル基、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニルおよびカルバゾリルを含むヘテロシクリル基、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルおよびベンゾオキサゾリルを含むヘテロアリール基から選択される置換または未置換の基を表わし、
Rが、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルを含む直鎖もしくは分枝のアルキル基、フェニル、ナフチル、インダニルおよびビフェニルを含むアリール基、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリルおよびキノリニルを含むヘテロアリール基、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニルおよびカルバゾリルを含むヘテロシクリル基から選択される置換または未置換の基を表わし、
R4がH、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルを含む直鎖もしくは分枝のアルキル基、フェニル、ナフチル、インダニルおよびビフェニルを含むアリール基、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニルおよびカルバゾリルを含むヘテロシクリル基、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリルおよびキノリニルを含むヘテロアリール基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクタニルを含むシクロアルキル基、およびシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含むシクロアルケニル基から選択される置換もしくは未置換の基であり、
Arがフェニレン、ナフチレン、インダニレンおよびビフェニレンを含むアリール基、ピリジニレン、ピリダジニレン、ピリミジレン、トリアジニレン、ピロリレン、ピラゾリレン、イミダゾリレン、ピラジニレン、ピリミジニレンを含むヘテロアリール基から選択される置換もしくは未置換の基を表わし、
R5が、H、−COR6、および、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルを含む直鎖もしくは分枝のアルキル基、フェニル、ナフチル、インダニルおよびビフェニルを含むアリール基、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニルおよびカルバゾリルを含むヘテロシクリル基から選択される置換または未置換の基から選択される基を表わし、
R6が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルを含む直鎖もしくは分枝のアルキル基、フェニル、ナフチル、インダニルおよびビフェニルを含むアリール基、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニルおよびカルバゾリルを含むヘテロシクリル基から選択される置換または未置換の基を表わし、
基R、R1、R2、R4およびArが1個以上の置換基を有する場合、当該置換基が、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジン、ホルミル、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチルおよびジフルオロメチルを含むハロアルキル基、ハロアルコキシ、ベンジルオキシおよびフェニルエトキシを含むアラルコキシ基、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルオキシアシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含むアルキルアミノ基、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、スルファモイル、アルコキシアルキル基およびカルボン酸、ならびに、エステル、アミドなどを含むその誘導体から選択され、これらは同様に、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、アミノ、ヒドラジン、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールにより任意に置換されていてもよい
請求項1に記載の化合物。 - 以下から選択される請求項1記載の化合物。
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メトキシフェニル)−2−(フェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(2−フルオロフェニル)−2−(4−クロロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(5−ニトロチオフェン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(フェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロフェニル)−2−(フェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−フェニル−2−フェニルアクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(シクロプロピル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(ピリジン−4−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(チオフェン−2−イル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(キノリン−4−イル)−2−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(2−クロロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(チオフェン−3−イル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(2−クロロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−フェニルアクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(3−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−カルボメトキシフェニル)−2−(3−クロロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−カルボメトキシフェニル)−2−(2−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−カルボメトキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−カルボメトキシフェニル)−2−(チオフェン−2−イル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(チオフェン−2−イル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−カルボメトキシフェニル)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−フェニルアクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((2−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−フェニルアクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピリジン−3−イル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アクリルアミド))ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−フルオロフェニル)−2−[ベンゾ[d][1,3−ジオキソ−5−イル]アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−((3−(4−メチルチオフェニル)−2−(3,4−メチレンジオキシフェニル)アクリルアミド)メチル)ベンズアミド、
4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(4−メトキシフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(2,4,6−トリフルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(ピリジン−3−イル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(2−クロロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(4−メトキシフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(4−メチルフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(チオフェン−3−イル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(シクロプロピル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(4−メチルフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(4−メチルフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド))−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−フェニル−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−[ベンゾ[d]−1,3−ジオキソ−5−イル]−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド))−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−[ベンゾ[d]−1,3−ジオキソ−5−イル]−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−[ベンゾ[d]−1,3−ジオキソ−5−イル]−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(4−メトキシフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(4−フルオロフェニル)−3−(ピリジン−3−イル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
4−((2−フェニル−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)メチル)−N−ヒドロキシベンズアミド、
(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロパ−1−エニル)ベンジル)−2,3−ジフェニルアクリルアミド、
(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロパ−1−エニル)ベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド、
(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロパ−1−エニル)ベンジル)−2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド、
(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロパ−1−エニル)ベンジル)−2−(2−フルオロフェニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)アクリルアミド、
(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロパ−1−エニル)ベンジル)−2−(2−フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド、
(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロパ−1−エニル)ベンジル)−2−(2−フルオロフェニル)−3−(3,5−ジメトキシフェニル)アクリルアミド、
(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロパ−1−エニル)ベンジル)−2−(2−フルオロフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)アクリルアミド、
(1E)−N−(4−(3−(ヒドロキシアミノ)−3−オキソプロパ−1−エニル)ベンジル)−2−(2−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
(2E)−7−(2,3−ジフェニルアクリルアミド)−N−ヒドロキシヘプタンアミド、
7−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘプタンアミド、
(2Z)−7−(2,3−ジフェニルアクリルアミド)−N−ヒドロキシヘプタンアミド、
6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルスルホニルフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
6−(2,3−ジフェニルアクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(2,4,6−トリフルオロフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
6−(2−(チオフェン−3−イル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
6−(2−(4−メトキシフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(シクロプロピル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
6−(2−(2−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
6−(2−(2−クロロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
6−(2−(4−メチルフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
N−(2−アミノフェニル)−6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルスルホニルフェニル)アクリルアミド)ヘキサンアミド、
N−(2−アミノフェニル)−6−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリルアミド)ヘキサンアミド、
6−(3−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチルチオフェニル)アクリロイル)ウレイド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
(2−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)アクリロイル)ウレイド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
6−(3−(2,3−ジフェニル)アクリロイル)ウレイド)−N−ヒドロキシヘキサンアミド、
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)アリル−4−(2−アミノフェニルカルバモイル)ベンジルカルバメート、および
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(4−メチルフェニル)アリル−4−(2−アミノフェニルカルバモイル)ベンジルカルバメート。 - 有効成分として請求項1および3に記載の化学式(I)で示される化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または溶媒和物と共に含有してなる医薬組成物。
- 当該組成物が錠剤、カプセル剤、粉末、シロップ、水剤、エーロゾルまたは懸濁液の形状である請求項9に記載の医薬組成物。
- 当該細胞を請求項1記載の化合物の有効量で処置することを含む細胞中のHDACを阻害する方法。
- HDACが仲介する症状に罹患する対象に、請求項1に記載の化合物の治療有効量を投与することを含むHDACが仲介する病態の処置方法。
- 増殖性病態に罹患する対象に、請求項1に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む増殖性病態の処置方法。
- 癌に罹患する対象に、請求項1に記載の化合物の治療有効量を投与することをふくむ
癌の治療および/または予防方法。 - 請求項1に記載の化合物と、他の臨床的に適切な細胞傷害剤または非細胞傷害剤とを組合わせて、それを必要とする哺乳動物に投与することにより癌を処置する方法。
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