JP2011510917A

JP2011510917A - 新規ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アミド誘導体

Info

Publication number: JP2011510917A
Application number: JP2010543470A
Authority: JP
Inventors: チェン，リ; ヘ，ユン; クリストファーウォン，ジェイソン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2008-01-29
Filing date: 2009-01-19
Publication date: 2011-04-07
Also published as: MX2010008021A; TW200936124A; US20090203681A1; AR070266A1; KR101198057B1; US7795315B2; CN101925573A; KR20100093119A; BRPI0906361A2; AU2009210176A1; EP2238103A1; IL206460A0; WO2009095324A1; PE20091400A1; ZA201004732B; CA2711995A1

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）：

の新規化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩、これらの新規化合物の製造のプロセス及びそれらを含有する医薬品を提供する。本発明の化合物は、抗増殖活性及び分化誘導活性を示し、これは腫瘍細胞増殖の阻害、アポトーシスの誘導、及び浸潤の阻害を生じる。本発明は、そのような化合物の、癌のような疾患の治療のための使用、及び対応する医薬品の製造のための使用も対象としている。

Description

本発明は、新規抗腫瘍薬及びそれらの薬学的に許容される塩、これらの新規化合物の製造プロセス及びそれらを含有する医薬品に関する。本発明の化合物は、抗増殖活性及び分化誘導活性を有し、これは腫瘍細胞増殖の阻害、アポトーシスの誘導及び浸潤の阻害を生じる。従って本発明は、癌のような疾患の治療のための使用、及び対応する医薬品の製造のための、そのような化合物の使用にも関する。

本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害因子であり、従って抗増殖活性及び分化誘導活性を示し、これは腫瘍細胞増殖の阻害、アポトーシスの誘導及び浸潤の阻害を生じる。

転写調節は、細胞の分化、増殖、及びアポトーシスにおける主事象である。遺伝子セットの転写活性化は、細胞の運命を決定し、このため転写は、様々な因子により厳密に調節される。本プロセスに関与したその調節機構のひとつは、ＤＮＡの三次構造の変化であり、これは転写因子のそれらの標的ＤＮＡセグメントへの接近可能性を調節することにより、転写に影響を及ぼす。ヌクレオソームの完全性は、コアヒストンのアセチル化状態により調節される。低アセチル化状態において、ヌクレオソームは、緊密に圧縮され、その結果転写は許容されない。他方で、ヌクレオソームは、コアヒストンのアセチル化により弛緩され、その結果転写が許容される。ヒストンのアセチル化状態は、ヒストンアセチル基転移酵素（ＨＡＴ）及びヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性の釣り合いにより支配される。最近、ＨＤＡＣ阻害因子は、結腸癌細胞、Ｔ細胞リンパ腫細胞、及び赤白血病細胞を含むいくつかの癌細胞型において、増殖を停止し、かつアポトーシスを誘導することがわかった。アポトーシスが癌進行の決定的要因であるならば、ＨＤＡＣ阻害因子は、アポトーシスの効果的誘導因子として癌療法に関して有望な試薬である(Koyama, Y.ら、Blood, 96 (2000) 1490-1495)。

ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、ヒストン及び非ヒストンタンパク質基質中のリシン残基の脱アセチル化に寄与する多タンパク質複合体の重要な酵素成分である。ＨＤＡＣは、酵母ＨＤＡＣであるＲｐｄ３、Ｈｄａ１、及びＳｉｒ２に対するそれらの配列相同性に従い、三つの主なクラスに分割することができる。Ｒｐｄ３に相同である、クラスＩＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３及び８）は、主として核内に局在化され、かつほとんどの組織において発現されるように見える。Ｈｄａ１に相同である、クラスＩＩＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７、９、１０）は、様々な調節シグナル及び細胞状態に応じて、核と細胞質の間を往復することができ、かつ組織特異的発現パターンを有する。これらのＨＤＡＣは更に、クラスＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７、９）とクラスＩＩｂ（ＨＤＡＣ６、１０）に分割することができる。Ｓｉｒ２に相同である、クラスＩＩＩＨＤＡＣは、クラスＩ及びＩＩＨＤＡＣと機構的に明らかに異なるＮＡＤ⁺−依存型脱アセチル化酵素であり、トリコスタチンＡ、トラポキシンＢ、又はＳＮＤＸ−２７５のような古典的ＨＤＡＣ阻害因子により阻害されない。従ってＨＤＡＣは、配列類似性、細胞内局在化傾向、組織発現パターン、及び酵素的機構を基に、三つのクラスに分割することができる。

特にクラスＩＨＤＡＣは、腫瘍細胞に対する抗増殖作用に密接に関連している。例えば、ＨＤＡＣ１−３の薬学的阻害は、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子ｐ２１の誘導及びそれに付随する(concommitant)細胞周期停止につながる。クラスＩＩａＨＤＡＣは、ＨＤＡＣ３／ＳＭＲＴ／Ｎ−ＣｏＲ複合体及びＭＥＦ２に関連し、従って筋細胞遺伝子発現の調節(総説Oncogene, 2007, 26, 5450-5467)及び免疫応答(Biochemical Pharmacology 2007, 74, 465-476)において重要な役割を有することがわかっている。クラスＩＨＤＡＣの選択的阻害は、それらの特異的抗増殖機能のために、より低い毒性で抗腫瘍作用を達成するのに望ましい。

本発明の化合物は、クラスＩＨＤＡＣに対し、クラスＩＩａＨＤＡＣにまさる、増強された効能及び選択性を示す。この効能及び選択性は、酵素選択性アッセイにおいては典型的には存在しない細胞中に存在する関連する多タンパク質複合体の状況においてＨＤＡＣ亜型活性を評価するレポーター遺伝子アッセイにより評価される。従って本発明の化合物は、クラスＩＩａＨＤＡＣの阻害に関連した毒性を低下する細胞内選択性を有する。

WO 2007/100657は、細胞分化誘導因子として、関連があるがしかし構造的に異なるｏ−フェニレンジアミン誘導体を開示している。同じ型の化合物は、WO2007/087130の主題でもある。これらの出願に開示された化合物は、専ら安息香酸の誘導体によりモノアシル化されたｏ−フェニレン誘導体である。しかしながら、ほんのわずか例を挙げると、増強された活性、低下した毒性、より良い溶解度及び／又は改善された薬物動態プロファイルのような、改善された治療特性を伴う新規化合物の必要性が依然存在する。

モノアシル化されたｏ−フェニレンジアミンは、対応するベンズイミダゾールの調製のための前駆体として、当該技術分野において公知であり、そのような調製法は、例えば、DE-A 2 062 265；FR 2 167 954；Rastogi, R.及びSharma, S.、Indian J. Chem., Sect. B, 21B (5) (1982) 485-487；Moll, R.ら、Z. Chem. 17 (1977) 133-134；並びに、Hassan, H.ら、Indian J. Chem. 39B (2000) 764-768に説明されている。

本発明の化合物は、抗増殖活性及び分化誘導活性を有するＨＤＡＣ阻害因子であり、これらは腫瘍細胞増殖の阻害、アポトーシスの誘導及び浸潤の阻害を生じることがわかっている。従ってこれらの化合物は、ヒト又は動物における癌のような疾患の治療に有用である。

本発明は、新規Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アミド誘導体、特に（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−フェニル−アクリルアミドに関する。より特定すると、本発明は、一般式（Ｉ）：

(式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、水素；Ｃ_1-8アルキル；３〜８員の単環−若しくは二環式シクロアルキル；１、２若しくは３個の炭素原子が酸素、窒素若しくは硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられている、３〜８員の単環−若しくは二環式複素環；６〜１０員の単環−若しくは二環式アリール；又は、１、２、３若しくは４個の炭素原子が窒素、酸素若しくは硫黄により置き換えられてよい、５〜１０員の単環−若しくは二環式ヘテロアリール：から独立して選択され；ここで前述の基は全て、非置換であるか、又は１回若しくは数回置換されてよく；
Ｘは、−Ｎ−若しくは−Ｏ−であり；
Ｒ⁵は、−Ｈ若しくは−Ｆであり；
Ｒ⁶は、−Ｈ若しくは−ＣＨ₃であるか；又は
Ｘが−Ｎ−であり、Ｒ³及びＲ⁴が、それらが結合した窒素原子と一緒に４〜６員の複素環を形成することができる場合、ここで１個の追加の炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄により置換されてよい。）
の化合物；並びに、それらの薬学的に許容される塩を明らかにしている。

本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩又はプロドラッグに加え、医薬品製造のためのこれらの化合物の使用も包含している。

本明細書において使用される用語「Ｃ_1-8−アルキル」とは、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含む、飽和された直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。好ましい「Ｃ_1-8−アルキル」基は、１、２又は３個の炭素原子を含む。

本明細書において使用される「３〜８員の単環−若しくは二環式シクロアルキル」とは、単結合を介して縮合又は結合されることができ、並びに３〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む、１又は２個の環からなる、飽和された環状炭化水素を意味する。そのような３〜８員のシクロアルキル環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、オクタヒドロ−インデン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロヘキシルなどである。

本明細書において使用される「３〜８員の単環−若しくは二環式複素環」とは、最大４個の炭素原子、好ましくは１、２、又は３個の炭素原子が、酸素、窒素又は硫黄により置き換えられている、先に定義されたような３〜８員の単環−若しくは二環式シクロアルキルを意味する。例は、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロ−ピラン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、［１，４］オキサチアン、アゼパン、［１，４］ジアゼパン、ピロリジン、ピラゾリジン、［１，２，３］トリアゾリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、アゼチジンを含むが、これらに限定されるものではない。

「６〜１０員の単環−若しくは二環式アリール」とは、６〜１０個の炭素原子を含み、かつ単結合を介して縮合又は結合されることができる１又は２個の環からなる、芳香族、又は部分的芳香族の炭化水素を意味する。例は、フェニル、ビフェニル、インデン又はナフチルである。

「５〜１０員の単環−若しくは二環式ヘテロアリール」とは、５〜１０個の炭素原子を含み、かつ単結合を介して縮合又は結合されることができる１又は２個の環からなり、最大４個の、好ましくは１、２、又は３個の炭素原子が、酸素、窒素又は硫黄により置き換えられている、芳香族、又は部分的芳香族の炭化水素を意味する。そのようなヘテロ芳香環の例は、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、オソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、キノキサリン、クロメン、ベンゾイミダゾール、インドール、ベンゾ［ｂ］チオフェンを含むが、これらに限定されるものではない。

用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

１つ又はいくつかのキラル中心を含む一般式Ｉの化合物は、ラセミ体又は光学活性型のいずれかで存在することができる。ラセミ化合物は、公知の方法に従いエナンチオマーに分離することができる。結晶化により分離することができるジアステレオマー塩は、好ましくは、例えばＤ−又はＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はカンファースルホン酸のような、光学活性酸との反応により、ラセミ混合物から形成される。

本発明の化合物は、それらの薬学的に許容される塩の形で存在してもよい。用語「薬学的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ好適な無毒の有機酸若しくは無機酸又は有機塩基若しくは無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩をいう。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸のような無機酸から誘導されたもの、並びにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導されたものを含む。塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第４級アンモニウムの水酸化物から誘導されたもの、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムなどを含む。化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解度を得るための、医薬化合物の塩への化学修飾は、製薬化学者にとって周知の技術である。例えば、Bastin R.J.らのOrganic Process Research & Development, 2000, 4, 427-435；又は、Ansel, H.らの、「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」第6版(1995)、196及び1456-1457頁に説明されている。

本発明の好ましい実施態様において、先に規定されたような式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒ¹は水素であり；
Ｒ²は、水素であるか；又は
非置換若しくはモルホリノにより置換されている、−Ｃ_1-6アルキル；
−（ＣＨ₂）_k−フェニル；
−（ＣＨ₂）_k−ピリジニル；
−（ＣＨ₂）_k−ベンゾトリアゾリル；
−（ＣＨ₂）_k−シクロヘキシル（式中、１若しくは２個の炭素原子は、酸素、窒素若しくは硫黄により置き換えられてよい。）：であり；及び
前述の環状基は全て、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキル若しくはＣ_3-6シクロアルキルにより１若しくは２回置換されており；並びに
Ｒ³及びＲ⁴は、それらが結合した窒素原子と一緒に４〜６員の複素環を形成し、ここで１個の追加の炭素原子は酸素若しくは窒素により置き換えられることができるか；又は
Ｒ³及びＲ⁴は、独立して：
水素；
１若しくは２個の炭素原子が、酸素、窒素若しくは硫黄により置き換えられ、かつその環が、非置換であるか、又はヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂若しくは−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）により１若しくは２回置換されてよい、５〜１０員の単環−若しくは二環式芳香環；
Ｃ_3-8シクロアルキル；又は
非置換であるか、若しくは
−Ｃ_3-8シクロアルキル；
−ＯＨ；
−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル；
−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂；
−ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）；
−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−モルホリノ；
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル；
−１、２若しくは３個の炭素原子は、酸素、窒素若しくは硫黄により置き換えられることができ、かつ同じくメチル若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃により任意に置換されることもできる、５〜１０員の単環−若しくは二環式芳香環；
−１、２若しくは３個の炭素原子は、酸素、窒素若しくは硫黄により置き換えられることができ、かつ同じくメチル若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃により任意に置換されることもできる、３〜８員の単環−若しくは二環式シクロアルキル：により置換されている、Ｃ_1-6アルキル：から選択され；並びに
Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素であり；
Ｘは、−Ｎ−であり；
ｋは、０、１、２又は３である。）：並びに、それらの薬学的に許容される塩が提供される。

別の本発明の好ましい実施態様において、先に規定されたような式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素であり；
Ｒ²は、非置換であるか、又はハロゲン；シアノ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；Ｃ_1-6アルキル；若しくは、Ｃ_3-6シクロアルキルから選択された置換基により１若しくは２回置換されているかのいずれかである、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ⁴は、非置換であるか、若しくはハロゲンにより置換されている、フェニル；又は
非置換であるか、若しくは
−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂；
−ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）；
−ＯＨ；又は
１若しくは２個の炭素原子が窒素、酸素若しくは硫黄から選択されたヘテロ原子により置き換えられている、５〜７員の単環−若しくは二環式シクロアルキル：により１回置換されているＣ_1-6アルキルであるか；又は
Ｒ³及びＲ⁴は、それらが結合した窒素原子と一緒に５若しくは６員の複素環を形成し、ここで１個の追加の炭素原子は酸素により置き換えられることができ；
Ｘは、−Ｎ−である。）：並びに、それらの薬学的に許容される塩が提供される。

下記の具体的化合物は、本発明において特に好ましい：
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−（２−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−シアノ−フェニルカルバモイル）−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−シアノ−フェニルカルバモイル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−シアノ−フェニルカルバモイル）−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（４−シクロプロピル−フェニルカルバモイル）−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド，
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−エチルアミノ］−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−（２−チオモルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−チオモルホリン−４−イル−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−シクロプロピル−フェニルカルバモイル）−（２−チオモルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（４−シアノ−フェニルカルバモイル）−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−チオモルホリン−４−イル−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−エチルアミノ］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−シクロプロピル−フェニルカルバモイル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−（２−チオモルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−エチルアミノ］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−（２−チオモルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−（２−チオモルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−チオモルホリン−４−イル−エチルアミノ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［［（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−エチルアミノ］−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−シクロプロピル−フェニルカルバモイル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−シクロプロピル−フェニルカルバモイル）−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−シクロプロピル−フェニルカルバモイル）−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−（２−チオモルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド，
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−シアノ−フェニルカルバモイル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−シクロプロピル−フェニルカルバモイル）−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−シアノ−フェニルカルバモイル）−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（４−シアノ−フェニルカルバモイル）−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（４−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（４−シクロプロピル−フェニルカルバモイル）−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−（２−チオモルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［ジメチルアミノ−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［ピペラジン−１−イル−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［モルホリン−４−イル−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［ピロリジン−１−イル−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−（（Ｒ）−２−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［メチルアミノ−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［アゼチジン−１−イル−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−３−｛４−［［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−３−｛４−［［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ］−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［［２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エチルアミノ］−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［ピペリジン−１−イル−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−ブロモ−フェニルカルバモイル）−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［アミノ−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（ベンジルカルバモイル−フェニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛イソプロピルカルバモイル−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛ベンジルカルバモイル−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［シクロヘキシルカルバモイル−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（イソブチルアミノ−イソプロピルカルバモイル−メチル）−フェニル］−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（イソプロピルカルバモイル−フェニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（シクロヘキシルカルバモイル−イソプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［ベンジルカルバモイル−（キノリン−６−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［ブチルカルバモイル−（キノリン−６−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−３−｛４−［（２−アセチルアミノ−エチルアミノ）−（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（シクロヘキシルカルバモイル−フェニルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−フェニルアミノ−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−（キノリン−６−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［イソプロピルカルバモイル−（ナフタレン−２−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（イソプロピルアミノ−イソプロピルカルバモイル−メチル）−フェニル］−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［ベンジルカルバモイル−（インダン−２−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［ベンジルカルバモイル−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［ベンジルカルバモイル−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［ベンジルカルバモイル−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［ベンジルカルバモイル−（ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［シクロヘキシルカルバモイル−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛［（ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−カルバモイル］−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（ベンジルアミノ−シクロヘキシルカルバモイル−メチル）−フェニル］−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛シクロヘキシルカルバモイル−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（シクロヘキシルカルバモイル−イソブチルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［シクロヘキシルカルバモイル−（インダン−２−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［シクロヘキシルカルバモイル−（キノリン−６−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［イソプロピルカルバモイル−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−（キノリン−６−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［イソプロピルカルバモイル−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［イソプロピルカルバモイル−（４−イソプロピル−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（ベンジルアミノ−ベンジルカルバモイル−メチル）−フェニル］−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［シクロヘキシルカルバモイル−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（ベンジルカルバモイル−イソブチルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［ベンジルカルバモイル−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−（キノリン−６−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛［（ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−カルバモイル］−シクロプロピルアミノ−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛イソプロピルカルバモイル−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛ベンジルカルバモイル−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（キノリン−６−イルアミノ）−ｐ−トリルカルバモイル−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−フェニルカルバモイル−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［シクロヘキシルカルバモイル−（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［イソプロピルカルバモイル−（キノリン−６−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−３−｛４−［（アセチル−キノリン−６−イル−アミノ）−シクロヘキシルカルバモイル−メチル］−フェニル｝−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［イソプロピルカルバモイル−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−クロロ−フェニルカルバモイル）−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［シクロヘキシルカルバモイル−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（シクロオクチルアミノ−イソプロピルカルバモイル−メチル）−フェニル］−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ｐ−トリルカルバモイル−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−メトキシ−フェニルアミノ）−（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（ベンジルカルバモイル−シクロペンチルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［シクロヘキシルカルバモイル−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［ベンジルカルバモイル−（ナフタレン−２−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［ベンジルカルバモイル−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［ベンジルアミノ−（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛ベンジルカルバモイル−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（ベンジルカルバモイル−シクロプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛シクロヘキシルカルバモイル−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−イソプロピルカルバモイル−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［シクロヘキシルカルバモイル−（ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−｛シクロヘキシルカルバモイル−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［シクロヘキシルカルバモイル−（ナフタレン−２−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（シクロヘキシルカルバモイル−シクロプロピルアミノ−メチル）−フェニル］−アクリルアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−イソプロピル−フェニルアミノ）−（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド、及び
Ｎ−（｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−シクロヘキシルカルバモイル−メチル）−４−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド。

本発明の別の実施態様において、本明細書において先に規定された少なくとも１種の化合物を、薬学的に許容される補助剤と一緒に含有する、医薬組成物が提供されている。

本発明の別の実施態様において、医薬品としての使用のための先に規定された化合物が提供されている。

本発明の更に別の実施態様において、癌、特に悪性血液疾患及び／又は固形腫瘍、より特定すると白血病、リンパ腫、結腸癌、肝癌、又は胃癌の治療に使用するための、先に規定された化合物が提供されている。

本発明のより別の実施態様において、癌、特に悪性血液疾患及び／又は固形腫瘍、より特定すると白血病、リンパ腫、結腸癌、肝癌、又は胃癌の治療のための医薬品製造のための、先に規定された化合物の少なくとも１種の使用が提供されている。

前記医薬品は、例えば医薬調製品の形状において、例えば錠剤、コート錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形状において、経口的に投与することができる。しかしこの投与は、例えば坐剤の形状で経直腸的に、又は注射用液剤の形状で非経口的に実行されることもできる。

前述の医薬調製品は、医薬として不活性の無機又は有機担体による、本発明の化合物の処理により得ることができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし活性物質の性質に応じ、軟ゼラチンカプセル剤の場合は担体は通常必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体若しくは液体ポリオールなどである。

これらの医薬調製品は更に、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、矯味矯臭剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。これらは、他の治療上価値がある物質も含有することができる。

この用量は、投与様式、種、年齢及び／又は個々の健康状態のような、様々な要因に応じて決まる。１日に投与されるべき投与量は、約５〜４００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０〜１００ｍｇ／ｋｇであり、かつ単回で又は数回の投与にわたり分配して摂取することができる。

本発明の別の好ましい実施態様において、少なくとも１種の本発明の化合物を該当する患者へ投与することを含む、患者における癌の治療方法が提供される。

本発明の別の好ましい実施態様において、下記のスキーム１から１２のいずれか１つに説明されたような反応を含む、本式（Ｉ）の化合物の製造に関するプロセスが提供される。

本発明の化合物は、下記の一般的反応スキーム１から１２に従い合成することができ、ここでは明確に言及しない限りは、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。

下記の合成経路は、３−フェニル−アクリルアミドの独特な構造領域を修飾する方法を明らかにしている。これらの領域は、以後「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、及び「Ｄ」領域と称される（図１）。

実施例
下記実施例は、前記スキームにおいて概説された一般的方法により調製された。これらは、本発明の意味を例示することを意図しているが、決して本発明の意味内の限定を表すものではない：

実施例１

（Ｅ）−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホニルオキシ−酢酸メチルエステル。−５℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（１３５ｍＬ）中の｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（９．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．２０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（３．１４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ₂大気下で滴下した。この反応液を、ＴＬＣにより出発材料が消費されるまで、０℃で攪拌した（約１時間）。この混合液を、水（９０ｍＬ）及びブライン（９０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、かつ真空で蒸発させて、明黄色結晶１１．２ｇ（定量的収量）を得、これを更に精製することなく使用した。MS：理論値505(MH+)、実測値505(MH+)。

実施例２

（Ｅ）−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−酢酸。ＣＨ₃ＣＮ（２５０ｍＬ）中の（Ｅ）−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホニルオキシ−酢酸メチルエステル（１１．４０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（９．３７ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（４．０８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ₂大気下で添加した。この混合物を、４０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、その後ＬｉＯＨ溶液（１Ｎ、４５ｍＬ）を直接この混合物へ添加した。約５時間室温で攪拌した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１３．５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を、この混合物へ一気に添加し、一晩攪拌した。この反応系を、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。一緒にした有機層を、希Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（ｐＨ〜９）で洗浄した。一緒にした水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、その後２ＮＨＣｌでｐＨ６〜７へと酸性にした。酸性とされた水層を、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、かつ蒸発させて、黄色固形物を得、これを更にＥｔ₂Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、黄色固形生成物１０．８ｇを得た（７５％）。MS：理論値639(MH+)、実測値639(MH+)。¹H NMR (d₆-DMSO, 400MHz) δ 9.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.59 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.48 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J=15.6Hz), 5.27 (s, 1H), 3.8-3.5 (m, 4H), 2.8 (m, 1H), 2.6-2.2 (m, 6H), 1.5 (広幅線 s, 9H), 1.3 (広幅線 s, 9H), 0.85 (d, 3H, J=6.8Hz)。

実施例３

（Ｅ）−［２−（３−｛４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｅ）−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−酢酸（３０６ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）及びヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（４４７ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６７ｍＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）を、引き続き４−イソプロピルアニリン（０．１３１ｍＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、この反応液を、ジクロロメタン１５ｍＬで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、かつ真空で濃縮して、粗生成物を得た。この物質を、更に精製することなく使用した。MS：理論値756(MH+)、実測値756(MH+)。

実施例４

（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−（２−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド。（Ｅ）−［２−（３−｛４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミノ］−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３由来の粗生成物）を、１．２５ＭＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．９ｍＬ）中に溶解し、かつ室温で一晩攪拌した。この反応を、固形炭酸水素ナトリウムにより、そのｐＨが６〜７になるまで、ゆっくりクエンチした。この混合物を、少量のジメチルスルホキシドを含むアセトニトリルで希釈し、４０μｍピペットフィルターを通過させ、その後分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物１５０ｍｇを得た（二工程にわたり５６％）。MS：理論値556(MH+)、実測値556(MH+)。¹H NMR (d₆-DMSO, 400MHz) δ 10.5 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.59 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.50 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.37 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.01 (t, 1H, J=8.0Hz), 6.95 (d, 1H, J=15.6Hz), 6.88 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.74 (t, 1H, J=7.2Hz), 4.95 (s, 1H), 3.79 (広幅線 s, 4H), 3.30 (広幅線 s, 1H), 3.1-2.8 (m, 6H), 1.84 (m, 1H), 1.21 (d, 3H, J=5.6Hz, 大量のジアステレオマー), 1.17 (d, 6H, J=6.8Hz), 1.12 (d, 3H, J=5.6Hz, 少量のジアステレオマー)。

下記表１に説明された化合物は、先に説明された合成方法に類似した方法により、しかし好適な出発材料を使用し、調製した。

実施例５

（Ｅ）−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−ヒドロキシ−酢酸。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｅ）−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル（１０．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、４７ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、０．５ＮＨＣｌを添加することにより、そのｐＨを３に調節した。得られた混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮し、粗生成物を淡緑色固形物（９．８ｇ、定量的収量）として供し、これを更に精製することなく使用した。

実施例６

（Ｅ）−［２−（３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ジクロロメタン（１６０ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−フェニル｝−アクリルアミド（６．５０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．３４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３．３２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ₂下で、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（２．４７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、引き続きトリエチルアミン（２．６３ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩攪拌した後、この反応混合物を、水（２００ｍＬ）で洗浄し、その後Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、かつ真空で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：４、１：２、ｖ：ｖ）により精製し、この生成物を黄色固形物（３．２ｇ、３７％）として供した。MS：理論値544(MH+)、実測値544(MH+)。¹H NMR (d₆-DMSO, 400MHz) δ 9.88 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.62 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.61 (m, 4H), 7.59 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.58 (m, 1H), 7.31 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.13 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J=15.6Hz), 6.49 (d, 1H, J=4.8Hz), 5.14 (d, 1H, J=4.4Hz), 1.46 (s, 9H), 1.25 (s, 9H)。

実施例７

（Ｅ）−メタンスルホン酸｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−メチルエステル。ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の（Ｅ）−［２−（３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリドを滴下し、かつこの反応液を更に０℃で３時間攪拌した。溶媒を除去後、この残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、かつ濃縮し、生成物を黄色固形物（５．２ｇ、９３％）として供し、これを更に精製することなく使用した。MS：理論値622(MH+)、実測値622(MH+)。

実施例８

（Ｅ）−［２−（３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（Ｅ）−メタンスルホン酸｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−メチルエステル（１９６ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５００ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０９３ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、密封したチューブ内で６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、この反応液をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、かつ濃縮し、粗生成物を供し、これを更に精製することなく使用した。

実施例９

（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド。（Ｅ）−［２−（３−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８由来の粗物質）を、メタノール（２ｍＬ）中の１．２５ＭＨＣｌで、室温で２時間処理した。この反応を、固形炭酸水素ナトリウムにより、そのｐＨが６〜７になるまで、ゆっくりクエンチした。この混合物を、少量のジメチルスルホキシドを含むアセトニトリルで希釈し、４０μｍピペットフィルターを通過させ、その後分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物１６ｍｇを得た（二工程にわたり２４％）。MS：理論値514(MH+)、実測値514(MH+)。¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.79 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.74 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.49 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.36 (m, 4H), 6.93 (d, 1H, J=15.6Hz), 3.40 (t, 2H, J=6.2Hz), 3.23 (t, 2H, J=6.2Hz), 2.95 (s, 6H), 1.31 (s, 9H)。

下記表２に説明された化合物は、先に説明された合成方法に類似した方法により、しかし好適な出発材料を使用し、調製した。

実施例１０

アセトキシ−（４−ブロモ−フェニル）−酢酸。ピリジン（５０ｍＬ）に溶解した４−ブロモマンデル酸（２０．６ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、氷浴で冷却しながら、無水酢酸（１０ｇ、９８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解した。これを、１ＮＨＣｌで２回、ブラインで洗浄し、その後真空で濃縮し、白色固形物（１８．２ｇ、７５％）を得、これを更に精製することなく使用した。

実施例１１

酢酸（４−ブロモ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチルエステル。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のアセトキシ−（４−ブロモ−フェニル）−酢酸（６．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（０℃）に、塩化オキサリル（４．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を滴下した。更に１時間室温で攪拌した後、この反応混合物を真空で濃縮し、かつ真空下で乾燥した。この酸塩化物中間体をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、その後１時間かけて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルアニリン（４．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。その後この反応液を室温に温め、３０分間攪拌した。この反応液を、ジクロロメタンで希釈し、その後１ＮＨＣｌで２回、飽和炭酸水素ナトリウムで２回、及びブラインで２回洗浄した。その後この有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、かつ真空で濃縮し、黄色固形物を提供した。この固形物をエーテルで洗浄し、白色固形物（５．７ｇ、６１％）を得た。

実施例１２

２−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の酢酸（４−ブロモ−フェニル）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチルエステル（５．７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（０．８６３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。更に１時間室温で攪拌した後、この混合物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、かつ真空で濃縮し、白色固形物（５．０４ｇ、９８．８％）を得た。

実施例１３

（Ｅ）−［２−（３−｛４−［ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（８．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリル−ホスフィン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ₂（ｄｂａ）₃（１．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素大気下で、９０℃で一晩加熱した。この混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、かつ酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：２）により精製し、白色固形物（５．８ｇ、４９％）を得た。

実施例１４

（Ｅ）−メタンスルホン酸｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチルエステル。無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｅ）−［２−（３−｛４−［ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（０℃）に、メタンスルホニルクロリド（１．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で約１．５時間攪拌した後、この反応混合物を氷水で３回、その後ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、かつ濃縮し、黄色固形物（６．３ｇ、９６％）を得、これを更に精製することなく使用した。MS：理論値634(MH+)、実測値634(MH+)。¹H NMR (d₆-DMSO, 400MHz) δ 10.3 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.67 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.58 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.57 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.91 (d, 1H, J=15.6Hz), 6.60 (広幅線 s, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.34 (s, 3H, DMSO溶媒残留ピークと重複), 1.46 (s, 9H)。

実施例１５

（Ｅ）−［２−（３−｛４−［（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（Ｅ）−メタンスルホン酸｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチルエステル（２００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５００ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）、及び２−メチル−１−ピペリジノ−２−プロパンアミン（１３１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、かつ密封したチューブ内で６０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、この反応液をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、かつ濃縮し、粗生成物を供し、これを更に精製することなく使用した。

実施例１６

（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド。（Ｅ）−［２−（３−｛４−［（１，１−ジメチル−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５由来の粗物質）を、メタノール中の１．２５ＭＨＣｌ（２ｍＬ）により、室温で２時間処理した。この反応を、固形炭酸水素ナトリウムにより、そのｐＨが６〜７になるまで、ゆっくりクエンチした。この混合物を、少量のジメチルスルホキシドを含むアセトニトリルで希釈し、４０μｍピペットフィルターを通過させ、その後分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物８ｍｇを得た（二工程にわたり１２％）。MS：理論値594(MH+)、実測値594(MH+)。¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.81 (d, 2H, J=10.6Hz), 7.78 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.71 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.64 (d, 2H, J=10.6Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.32 (m, 4H), 6.90 (d, 1H, J=16Hz), 4.90 (s, 1H), 3.55 (広幅線 m, 2H), 3.17 (広幅線 m, 2H), 3.16 (d, 1H, J=13.6Hz), 3.01 (d, 1H, J=13.6Hz), 2.2-1.8 (m, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。

実施例１７

２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。キシレン（２ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（３７４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（２３３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。室温へ冷却後、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加し、その後この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：５；１：４；１：２；ｖ：ｖ）により精製し、油状物（３００ｍｇ）を得た。この油状物へ、希塩酸及びエーテルを添加した。この混合物を攪拌し、若干の固形物を得、その後濃縮した。エーテルをこの残渣に添加し、その液体を黄色固形物（４３６ｍｇ；８３．４％）に固化するまで攪拌した。

実施例１８

（Ｅ）−［２−（３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（４８１ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリル−ホスフィン（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ₂（ｄｂａ）₃（７６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ₂大気下で、１０５℃で１時間、その後９５℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、この混合物をＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液に注ぎ、かつ酢酸エチルで４回抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、かつフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール５００：１〜１００：１）で精製し、茶色固形物（１１８ｍｇ、２４．６％）を得た。MS：理論値669(MH+)、実測値669(MH+)。

実施例１９

（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド。（Ｅ）−［２−（３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を、メタノール中の１．２５ＭＨＣｌ（１ｍＬ）により、室温で２時間処理した。この反応を、固形炭酸水素ナトリウムにより、そのｐＨが６〜７になるまで、ゆっくりクエンチした。この混合物を、少量のジメチルスルホキシドを含むアセトニトリルで希釈し、４０μｍピペットフィルターを通過させ、その後分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物１７ｍｇ（１７％）を得た。MS：理論値569(MH+)、実測値569(MH+)。¹H NMR (d₆-DMSO, 400MHz) δ 10.6 (s, 1H, 回転異性体a), 10.4 (s, 1H, 回転異性体b), 9.43 (s, 1H), 7.91 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.70 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.65 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.55 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.34 (d, 1H, J=6.4Hz), 6.92 (d, 1H, J=15.6Hz), 6.91 (t, 1H, J=6.4Hz), 6.75 (d, 1H, J=7.4Hz), 6.57 (t, 1H, J=7.4Hz), 5.11 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.70 (広幅線 m, 4H), 3.55 (広幅線 m, 2H), 2.70-2.35 (広幅線 m, 6H)。

実施例２０

２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（３．０９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−アミノエチル−モルホリン（２．１７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、引き続きトリフルオロ酢酸（１．９０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をＮ₂大気下で添加した。この反応混合物を５分間攪拌した後、４−トリフルオロメチルフェニルイソシアニド（２．８５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後この反応液を、８０℃で２時間加熱した。その後無水炭酸カリウム（４．６０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を８０℃で更に２時間攪拌した。溶媒を除去後、この残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。この水層を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、かつ真空で濃縮した。この残渣を、酢酸エチル：石油エーテル勾配（１０％〜５０％）により溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄色固形物（２．９ｇ、３５％）として得た。

実施例２１

５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−フェニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−４−オン。無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（２．９０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（６３３ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を、引き続きパラ−トルエンスルホン酸（２２９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（８．９８ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を一晩還流し、濾過し、かつ酢酸エチル：石油エーテル勾配（１０％〜２５％）により溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接精製し、生成物を黄色固形物（２．３８ｇ、６９．２％）として得た。

実施例２２

５−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−フェニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−４−オン。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−フェニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−４−オン（２．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（５．３ｍＬ、シクロヘキサン中ＬＤＡの１．５Ｍ溶液）を添加し、これを１時間攪拌した。その後ヨウ化メチル（１．１３ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、かつこの反応液を２時間かけて室温まで温めた。その後この反応を、２当量のギ酸によりクエンチし、引き続きＮＨ₃・Ｈ₂Ｏによりこの溶液を塩基性とし、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、その後Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濾過及び真空で濃縮した後、この粗生成物を酢酸エチル：石油エーテル勾配（１０％〜５０％）により溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を淡黄色固形物（１．０ｇ、４３％）として得た。

実施例２３

２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド。５−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−フェニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−４−オン（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン：濃ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ：５０ｍＬ、ｖ：ｖ）中で、８０℃で一晩激しく攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、この水性部分をジクロロメタンで抽出した。その後水性部分を、ＮａＯＨ水溶液によりｐＨ１１まで塩基性とした。その後この水層をジクロロメタンで抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、かつ真空で濃縮した。この粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール勾配（５００：１から１００：１、ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を淡黄色固形物（２３３ｍｇ、２７％）として得た。MS：理論値500(MH+)、実測値500(MH+)。

実施例２４

（Ｅ）−［２−（３−｛４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド（２３３ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５５ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリル−ホスフィン（３３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ₂（ｄｂａ）₃（４９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で１時間、Ｎ₂大気下で加熱し、その後９５℃で一晩加熱した。室温に冷却後、この混合物を、ＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液へ注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、かつ真空で濃縮し、粗生成物を得、これを更に精製することなく使用した。

実施例２５

（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝−アクリルアミド。（Ｅ）−［２−（３−｛４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−エチル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４由来の粗物質）を、メタノール中の１．２５ＭＨＣｌ（２．８ｍＬ）により、室温で２時間処理した。この反応を、固形炭酸水素ナトリウムにより、そのｐＨが６〜７になるまで、ゆっくりクエンチした。この混合物を、少量のジメチルスルホキシドを含むアセトニトリルで希釈し、４０μｍピペットフィルターを通過させ、その後分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（３５ｍｇ、１３％）を得た。MS：理論値582(MH+)、実測値582(MH+)。¹H NMR (d₆-DMSO, 400MHz) δ 10.5 (広幅線 s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.57 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.54 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.35 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.92 (t, 1H, J=7.6Hz), 6.90 (d, 1H, J=15.6Hz), 6.75 (dd, 1H, J=8.0Hz, 1.2Hz), 6.57 (td, 1H, J=8.0Hz, 1.2Hz), 4.93 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.33 (m, 2H, DMSO溶媒残留ピークと重複), 2.55 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.65 (s, 3H)。

実施例２６

（Ｅ）−３−｛４−［［ホルミル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル。メタノール（９ｍＬ）中の４−ホルミルケイヒ酸メチルエステル（３．６６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアニド（３．３２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエチルアミン（２．５０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びメタノール中ギ酸溶液（１２．９ｍＬ、１．５Ｍ）の溶液を、８０℃で８時間攪拌した。溶媒を除去後、この粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００：１から２０：１、ｖ：ｖ）で直接除去し、所望の生成物（５ｇ、５０．２％）を生じた。MS：理論値520(MH+)、実測値520(MH+)。

実施例２７

（Ｅ）−３−｛４−［［ホルミル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリル酸。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−｛４−［［ホルミル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリル酸メチルエステル（５４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、２ＭＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）を０℃で滴下し、その後これを室温で一晩攪拌した。この反応液を、希ＨＣｌ溶液で中和し、かつ得られた沈殿を濾過し、乾燥し、所望の生成物（２１６ｍｇ、４１％）を得た。MS：理論値506(MH+)、実測値506(MH+)。

実施例２８

（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド。
工程Ａ：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−｛４−［［ホルミル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリル酸（２１６ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（５９．３ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＥＤＣＩ（１１４．２ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６３．６ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。更なるジクロロメタンを添加し、その後この有機混合物を、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、かつ真空下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−ホルミル化された中間体（２４３ｍｇ、９２．７％）を生じた。MS：理論値614(MH+)、実測値614(MH+)。

工程Ｂ：工程Ａ由来の中間体（２４３ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を、メタノール中の１．２５ＭＨＣｌ（２．４ｍＬ）により、室温で一晩処理した。この反応を、固形炭酸水素ナトリウムにより、そのｐＨが６〜７になるまで、ゆっくりクエンチした。この混合物を、少量のジメチルスルホキシドを含むアセトニトリルで希釈し、４０μｍピペットフィルターを通過させ、その後分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（６３ｍｇ、２７％）を得た。MS：理論値586(MH+)、実測値586(MH+)。¹H NMR (d₆-DMSO, 400MHz) δ10.5 (広幅線 s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.68 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.54 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.53 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.85 (d, 1H, J=15.6Hz), 6.52 (dd, 1H, J=11Hz, 2.6Hz), 6.35 (td, 1H, J=8.4Hz, 2.6Hz), 5.24 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.57 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.35 (m, 4H)。

実施例２９

（Ｅ）−［２−（３−｛４−［［ホルミル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。メタノール（１．０ｍＬ）中の（Ｅ）−｛２−［３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアニド（５２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエチルアミン（３９１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びメタノール中のギ酸溶液（２．０ｍＬ、１．５Ｍ）の溶液を、８０℃で４時間攪拌した。溶媒を除去後、この粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００：１から１０：１、ｖ：ｖ）により直接精製し、所望の生成物（７３０ｍｇ、３５％）を生じた。MS：理論値696(MH+)、実測値696(MH+)。

実施例３０

（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリルアミド。（Ｅ）−［２−（３−｛４−［［ホルミル−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミノ］−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−アクリロイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を、メタノール中１．２５ＭＨＣｌ（２．６ｍＬ）により、室温で一晩処理した。この反応を、固形炭酸水素ナトリウムにより、そのｐＨが６〜７になるまで、ゆっくりクエンチした。この混合物を、少量のジメチルスルホキシドを含むアセトニトリルで希釈し、４０μｍピペットフィルターを通過させ、その後分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（５８ｍｇ、２４％）を得た。MS：理論値568(MH+)、実測値568(MH+)。¹H NMR (d₆-DMSO, 400MHz) δ 10.6 (広幅線 s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.62 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.53 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.91 (t, 1H, J=7.6Hz), 6.89 (d, 1H, J=15.6Hz), 6.75 (d, 1H, J=7.2Hz), 6.58 (t, 1H, J=7.2Hz), 4.94 (広幅線 s, 2H), 4.51 (広幅線 s, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.33 (m, 4H)。

下記表３に説明された化合物は、先に説明された合成方法に類似した方法により、しかし好適な出発材料を使用し、調製した。

実施例３１

（２−アミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のｏ−フェニレンジアミン（５４．０ｇ、０．５００ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）₂Ｏ（１０９ｇ、０．５００ｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で濃縮した後、この残渣を酢酸エチル／石油エーテル＝１／４（ｖ／ｖ）（１５０ｍＬ）により希釈し、沈殿を収集した。母液を濃縮し、粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル＝１／４（ｖ／ｖ）により再結晶した。一緒にした固形物を、真空で４０℃で４時間乾燥した。帯黄白色固形物（８０ｇ、７７％）を得た。MS：理論値209(MH+)、実測値209(MH+)。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.25 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.29 (広幅線 m, 1H), 3.60 (広幅線 m, 2H), 1.51 (s, 9H)。

実施例３２

（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のアクリル酸（２．５０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、Ｎ−メチル−モルホリン（４．７３ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を、引き続きクロロギ酸イソブチル（６．３７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（２−アミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、この還流している反応混合物へ３０分かけて滴下した。この反応が完了した後（２時間後）、この反応混合物を室温まで冷却させ、氷水に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）により抽出した。この有機層を水、希炭酸水素ナトリウム溶液、０．１ＭＨＣｌ、水、及びブラインで順に洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、かつ真空で濃縮した。粗固形物を、酢酸エチル／石油エーテル＝１／４（ｖ／ｖ）から再結晶し、所望の生成物（２．５ｇ、３４％）を得た。MS：理論値263(MH+)、実測値263(MH+)。

実施例３３

（Ｅ）−｛２−［３−（４−ホルミル−フェニル）−アクリロイルアミノ］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．０ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンズアルデヒド（１４．４ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０．５６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．３７０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２．１ｍＬ、０．３００ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、Ｎ₂下で５時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却させ、ＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液へ注いだ。この沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で４０℃で一晩乾燥した。この粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物（１５．５ｇ、５６％）を得た。MS：理論値367(MH+)、実測値367(MH+)。¹H NMR (d₆-DMSO, 400MHz) δ 10.0 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.87 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.68 (d, 1H, J=16Hz), 7.60 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.10 (d, 1H, J=16Hz), 1.46 (s, 9H)。

実施例３４

（Ｅ）−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−ヒドロキシ−酢酸メチルエステル。ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の（２−アクリロイルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸メチル（２５．６ｇ、１０４．５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（３５．８ｇ、３５３．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ₂（ｄｂａ）₃（４．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で６時間、Ｎ₂大気下で加熱し、ＴＬＣによりモニタリングした。室温へ冷却後、この混合物をＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液へ注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：２）により精製し、淡黄色固形物（２２．４ｇ、６０％）を得た。MS：理論値427(MH+)、実測値427(MH+)。¹H NMR (d₆-DMSO, 400MHz) δ 9.71 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.64 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.59 (d, 1H, J=15.6Hz), 7.57 (m, 1H), 7.48 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.14 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J=15.6, 6.17 (d, 1H, J=5.2Hz), 5.21 (d, 1H, J=4.8Hz), 3.64 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。

実施例３５
新規化合物によるＨＤＡＣ阻害：ＨｅＬａ抽出物のＨＤＡＣ蛍光アッセイ
新規化合物を、それらのヒストン脱アセチル化酵素を阻害する能力について、インビトロ脱アセチル化アッセイを用いて試験した。このアッセイのための酵素給源は、ＨｅＬａ核抽出物であった。基質は、アセチル化されたリシン側鎖を含む市販品からなった（ＨｅＬａ抽出物及び基質は両方とも、BIOMOL Research Laboratories社、プリマス・ミーティング, PAから市販されている)。この基質のＨｅＬａ核抽出物とのインキュベーションによる脱アセチル化後、引き続き呈色試薬(developing reagent)に曝し、脱アセチル化レベルに正比例する発蛍光団を発生させる。ＨｅＬａ核抽出物に関して基質濃度Ｋ_mを用い、この脱アセチル化アッセイを、新規化合物３０マイクロモルの存在下で行い、既知の参照ＨＤＡＣ阻害因子（ＳＮＤＸ−２７５）に対する酵素阻害率を決定した。前記実施例及び表において説明された本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を、既知の参照化合物に対して約６５％〜１８０％の範囲で示す。具体的代表化合物に関する阻害活性は、表４に見ることができる。

実施例３６
新規化合物によるｐ２１レポーター遺伝子誘導
本発明の新規化合物は、それらのｐ２１遺伝子発現を誘導する能力について、ｐ２１プロモーター−ルシフェラーゼ構築体によりトランスフェクトされたＨｅＬａ細胞が関与するレポーター遺伝子アッセイを用いて試験した。このｐ２１プロモーターは、ＨＤＡＣのためのＳｐ１／Ｓｐ３結合部位を含んだが、上流ｐ５３結合部位は含まなかった。簡単に述べると、トランスフェクション前日に、ＨｅＬａ細胞を、９６−ウェル培養プレート中に１１，０００個細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ₂中で３７℃で一晩インキュベーションした。トランスフェクションのために、その培地を除去し、先に下記のように調製したトランスフェクション培地１００μＬ／ウェルと交換した：５μＬ血清−非含有ＤＭＥＭ、０．１５μＬのＦｕｇｅｎｅ６試薬、４０ｎｇｐ２１−ｌｕｃ、１０ｎｇＧＦＰを穏やかに混合し、かつ室温で３０分間インキュベーションし；その後、９８μＬのＤＭＥＭ（１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン及びストレプトマイシン含有）を、このＤＮＡ：Ｆｕｇｅｎｅ６試薬複合体に添加し、穏やかに混合した。これらの細胞を５％ＣＯ₂中で３７℃で２４時間インキュベーションした後、新鮮な培地及び被験化合物を、これらのウェルに添加し、これらの細胞を更に５％ＣＯ₂中で３７℃で１５時間インキュベーションした。細胞培養物溶解試薬(Promega社)を８０μＬ／ウェル添加することにより、細胞を溶解した。各細胞溶解液５０μＬを、励起波長４８６ｎｍ及び測定波長５２７ｎｍを使用するＧＦＰ検出のために採取した。その後ルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega社)１００μＬを、各細胞溶解液２０μＬに、ルミノメーター測定のために添加した。前記実施例及び表において説明された本発明の化合物は、３マイクロモルの濃度で、ｐ２１誘導活性を、既知のＨＤＡＣ阻害因子（ＳＮＤＸ−２７５）に対して約１０％〜３２０％の範囲で示す。具体的代表化合物に関する誘導活性は、表４に見ることができる。

実施例３７
新規化合物によるｇｄｆ１１レポーター遺伝子誘導
本発明の新規化合物は、それらのｇｄｆ１１（増殖分化因子１１）遺伝子発現を誘導する能力について、ｇｄｆ１１プロモーター−ルシフェラーゼ構築体によりトランスフェクトされたＨｅＬａ細胞が関与するレポーター遺伝子アッセイを用いて試験した。このｇｄｆ１１プロモーターは、ＨＤＡＣ３により負に調節されることが報告されている(Mol. Cell. Bio. 2004, 24, 5106-5118)。簡単に述べると、トランスフェクション前日に、ＨｅＬａ細胞を、９６−ウェル培養プレート中に１１，０００個細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ₂中で３７℃で一晩インキュベーションした。トランスフェクションのために、培地を除去し、先に下記のように調製したトランスフェクション培地１００μＬ／ウェルと交換した：５μＬ血清−非含有ＤＭＥＭ、０．１５μＬのＦｕｇｅｎｅ６試薬、４０ｎｇｇｄｆ１１−ｌｕｃ、１０ｎｇＧＦＰを穏やかに混合し、かつ室温で３０分間インキュベーションし；その後、９８μＬのＤＭＥＭ（１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン及びストレプトマイシン含有）を、このＤＮＡ：Ｆｕｇｅｎｅ６試薬複合体に添加し、穏やかに混合した。これらの細胞を５％ＣＯ₂中で３７℃で２４時間インキュベーションした後、新鮮な培地及び被験化合物を、これらのウェルに添加し、これらの細胞を更に５％ＣＯ₂中で３７℃で１５時間インキュベーションした。細胞培養物溶解試薬(Promega社)を８０μＬ／ウェル添加することにより、細胞を溶解した。各細胞溶解液５０μＬを、励起波長４８６ｎｍ及び測定波長５２７ｎｍを使用するＧＦＰ検出のために採取した。その後ルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega社)１００μＬを、各細胞溶解液２０μＬに、ルミノメーター測定のために添加した。前記実施例及び表において説明された本発明の化合物は、３マイクロモルの濃度で、ｇｄｆ１１誘導活性を、既知のＨＤＡＣ阻害因子（ＳＮＤＸ−２７５）に対して約２０％〜２００％の範囲で示す。具体的代表化合物に関する誘導活性は、表４に見ることができる。

実施例３８
新規化合物によるｋｌｆ２レポーター遺伝子誘導
本発明の新規化合物は、それらのｋｌｆ２遺伝子発現を誘導する能力について、ｋｌｆ２プロモーター−ルシフェラーゼ構築体によりトランスフェクトされたＡ２０４細胞が関与するレポーター遺伝子アッセイを用いて試験した。このｋｌｆ２プロモーターは、ＨＤＡＣ３／クラスＩＩａＨＤＡＣ複合体のＭＥＦ２結合部位を含んだ。簡単に述べると、トランスフェクション前日に、Ａ２０４細胞を、９６−ウェル培養プレート中に１１，０００個細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ₂中で３７℃で一晩インキュベーションした。トランスフェクションのために、培地を除去し、先に下記のように調製したトランスフェクション培地１００μＬ／ウェルと交換した：５μＬ血清−非含有ＤＭＥＭ、０．１５μＬのＦｕｇｅｎｅ６試薬、４０ｎｇｋｌｆ２−ｌｕｃ、１０ｎｇＧＦＰを穏やかに混合し、かつ室温で３０分間インキュベーションし；その後、９８μＬのＤＭＥＭ（１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン及びストレプトマイシン含有）を、このＤＮＡ：Ｆｕｇｅｎｅ６試薬複合体に添加し、穏やかに混合した。これらの細胞を５％ＣＯ₂中で３７℃で２４時間インキュベーションした後、新鮮な培地及び被験化合物を、これらのウェルに添加し、これらの細胞を更に５％ＣＯ₂中で３７℃で１５時間インキュベーションした。最後に、１０ｎｇ／ｍｌＴＮＦ−αを添加し、これらの細胞を更に４時間インキュベーションした。細胞培養物溶解試薬(Promega社)を８０μＬ／ウェル添加することにより、細胞を溶解した。各細胞溶解液５０μＬを、励起波長４８６ｎｍ及び測定波長５２７ｎｍを使用するＧＦＰ検出のために採取した。その後ルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega社)１００μＬを、各細胞溶解液２０μＬに、ルミノメーター測定のために添加した。前記実施例及び表において説明された本発明の化合物は、１０マイクロモルの濃度で、０．１〜５．５倍のｐ２１に対するｋｌｆ２の分化誘導を示す。具体的代表化合物に関するｐ２１に対するｋｌｆ２の選択性は、表４に見ることができる。

実施例３９
新規化合による癌細胞株に対する抗増殖活性
本発明の新規化合物は、それらの様々な癌細胞株（ＨｅＬａ、ＭＣＦ７、Ｕ２ＯＳ、ＨｅｐＧ２、ＨＬ６０、ＨＣＴ−１１６）の増殖を阻害する能力について、以下に説明されたインビトロ増殖阻害アッセイを用いて試験した。

ＭＴＳアッセイ
細胞を、９６−ウェル培養プレート中に播種し（細胞型に応じて異なる播種濃度で２００μＬ／ウェル）、５％ＣＯ₂中で３７℃で一晩インキュベーションした。これらの細胞へ化合物の希釈物を添加した後（ＤＭＳＯ濃度は０．５％未満に維持した）、これらの細胞を５％ＣＯ₂中で３７℃で７２時間インキュベーションした。増殖に対する作用は、製造業者の指示に従うＭＴＳ試薬(Promega社)の添加、それに続く５％ＣＯ₂中で３７℃で２時間のインキュベーションにより決定し、最後にＥＬＩＳＡプレートリーダーを使用し、４９０ｎｍでの吸光度を記録した。

ＷＳＴアッセイ
呈色剤がＣＣＫ−８試薬(Dojindo社)及びプレートリーダーを吸光度４５０ｎｍに設定したこと以外は、ＭＴＳアッセイと同様であった。

前記実施例及び表において説明された本発明の化合物は、７２時間ＧＩ₅₀値の約１００マイクロモル〜３０マイクロモル以上の範囲で、前述の癌細胞株の増殖を阻害した。具体的代表化合物に関するＨＣＴ−１１６結腸癌細胞に対するＧＩ₅₀値は、表４に見ることができる。

表４：本発明の選択された実施例に関する生物活性データ。ＨＤＡＣ（ＲＰ３０）は、３０マイクロモルでＳＮＤＸ−２７５と比較した相対阻害能であり；ｐ２１（ＲＰ３）は、３マイクロモルでＳＮＤＸ−２７５と比較した相対誘導能であり；ｐ２１／ｋｌｆ２（ＲＰ３）は、３マイクロモルでＳＮＤＸ−２７５（ｐ２１／ｋｌｆ２比は１．０として規定）と比較した相対選択能であり；ｐ２１／ｋｌｆ２（ＲＰ１０）は、１０マイクロモルでＳＮＤＸ−２７５（ｐ２１／ｋｌｆ２比は１．０として規定）と比較した相対選択能である。

Claims

式（Ｉ）：

[式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、水素；Ｃ_1-8アルキル；３〜８員の単環−若しくは二環式シクロアルキル；１、２若しくは３個の炭素原子が酸素、窒素若しくは硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられている、３〜８員の単環−若しくは二環式複素環；６〜１０員の単環−若しくは二環式アリール；又は、１、２、３若しくは４個の炭素原子が窒素、酸素若しくは硫黄により置き換えられてよい、５〜１０員の単環−若しくは二環式ヘテロアリール：から独立して選択され；ここで前述の基は全て、非置換であるか、又は１回若しくは数回置換されてよく；
Ｘは、−Ｎ−若しくは−Ｏ−であり；
Ｒ⁵は、−Ｈ若しくは−Ｆであり；
Ｒ⁶は、−Ｈ若しくは−ＣＨ₃であるか；又は
Ｘが−Ｎ−であり、Ｒ³及びＲ⁴が、それらが結合した窒素原子と一緒に４〜６員の複素環を形成することができる場合、ここで１個の追加の炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄により置換されてよい。]
で表わされる化合物、及びその薬学的に許容される塩。
Ｒ¹は、水素であり；
Ｒ²は、水素であるか；又は
非置換若しくはモルホリノにより置換されている、−Ｃ_1-6アルキル；
−（ＣＨ₂）_k−フェニル；
−（ＣＨ₂）_k−ピリジニル；
−（ＣＨ₂）_k−ベンゾトリアゾリル；
−（ＣＨ₂）_k−シクロヘキシル（式中、１若しくは２個の炭素原子は、酸素、窒素若しくは硫黄により置き換えられてよい。）であり；及び
前述の環状基は全て、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキル若しくはＣ_3-6シクロアルキルにより１若しくは２回置換されており；並びに
Ｒ³及びＲ⁴は、それらが結合した窒素原子と一緒に４〜６員の複素環を形成し、ここで１個の追加の炭素原子は酸素若しくは窒素により置き換えられることができるか；又は
Ｒ³及びＲ⁴は、独立して：
水素；
１若しくは２個の炭素原子が、酸素、窒素若しくは硫黄により置き換えられ、かつその環が、非置換であるか、又はヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、−Ｎ（Ｃ_1-4アルキル）₂若しくは−ＮＨ（Ｃ_1-4アルキル）により１若しくは２回置換されてよい、５〜１０員の単環−若しくは二環式芳香環；
Ｃ_3-8シクロアルキル；又は
非置換であるか、若しくは
−Ｃ_3-8シクロアルキル；
−ＯＨ；
−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル；
−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂；
−ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）；
−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−モルホリノ；
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル；
−１、２若しくは３個の炭素原子は、酸素、窒素若しくは硫黄により置き換えられることができ、かつ同じくメチル若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃により任意に置換されることもできる、５〜１０員の単環−若しくは二環式芳香環；
−１、２若しくは３個の炭素原子は、酸素、窒素若しくは硫黄により置き換えられることができ、かつ同じくメチル若しくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₃により任意に置換されることもできる、３〜８員の単環−若しくは二環式シクロアルキル：により置換されている、Ｃ_1-6アルキル：から選択され；並びに
Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素であり；
Ｘは、−Ｎ−であり；
ｋは、０、１、２又は３である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩。
Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素であり；
Ｒ²は、非置換であるか、又はハロゲン；シアノ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；Ｃ_1-6アルキル；若しくは、Ｃ_3-6シクロアルキルから選択された置換基により１若しくは２回置換されているかのいずれかである、フェニル又はピリジニルであり；
Ｒ⁴は、非置換であるか、若しくはハロゲンにより置換されている、フェニル；又は
非置換であるか、若しくは
−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂；
−ＮＨ（Ｃ_1-6アルキル）；
−ＯＨ；又は
１若しくは２個の炭素原子が、窒素、酸素若しくは硫黄から選択されたヘテロ原子により置き換えられている、５〜７員の単環−若しくは二環式シクロアルキル：により１回置換されているＣ_1-6アルキル：であるか；又は
Ｒ³及びＲ⁴は、それらが結合した窒素原子と一緒に５若しくは６員の複素環を形成し、ここで１個の追加の炭素原子は酸素により置き換えられることができ；
Ｘは、−Ｎ−である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩。
請求項１〜３のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物を、薬学的に許容される補助剤と一緒に含む、医薬組成物。
医薬品としての使用のための、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
癌、特に悪性血液疾患又は固形腫瘍、より特定すると白血病、リンパ腫、結腸癌、肝癌、又は胃癌の治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
癌、特に悪性血液疾患又は固形腫瘍、より特定すると白血病、リンパ腫、結腸癌、肝癌、又は胃癌の治療に関する医薬品の製造のための、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の使用。
実質的に本明細書において先に説明されたような、新規化合物、中間体、プロセス及び使用。