HU231283B1 - Eljárás a flibanserin többlépéses folyamatos áramú előállítására - Google Patents

Eljárás a flibanserin többlépéses folyamatos áramú előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU231283B1
HU231283B1 HU1800275A HUP1800275A HU231283B1 HU 231283 B1 HU231283 B1 HU 231283B1 HU 1800275 A HU1800275 A HU 1800275A HU P1800275 A HUP1800275 A HU P1800275A HU 231283 B1 HU231283 B1 HU 231283B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
reactor
carried out
general formula
dioxane
Prior art date
Application number
HU1800275A
Other languages
English (en)
Inventor
Péter 85% Bana
Greiner István 15% dr.
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt filed Critical Richter Gedeon Nyrt
Priority to HU1800275A priority Critical patent/HU231283B1/hu
Priority to PCT/IB2019/056526 priority patent/WO2020026162A1/en
Publication of HUP1800275A2 publication Critical patent/HUP1800275A2/hu
Publication of HU231283B1 publication Critical patent/HU231283B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Eljárás a fii banserin többlépéses folyamatos áramú előállítására
A találmány tárgya
Jelen találmány tárgya egy új, integrált, négylépéses, folyamatos üzemű eljárás az (I) kémiai szerkezetű l-(2-(4-(3~(triífomrniet.íl)fenil)píperazín-1-íl)etil)-l,3-dihidro-2Hbenw[^tmidazol-2-on (flibanserin) gyógyszerhatóanyag előállítására, és ennek a folyamatnak az elvégzésére alkalmas áramlásos reaktorrendszer, valamint a folyamat szakaszos megvalósítása.
A technika állásának ismertetése
Az (I) képlet szerinti flibanserin a központi idegrendszeri szerotonin 5-HTia, dopamin és szerotonin 5-HT?a receptorokhoz kötődő gyógyszerhatóanyag, melyet eredetileg a depresszió kezelésére fejlesztettek ki. Jelenleg a női hipoaktív szexuális vágy rendellenesség (hypoactive sexual desire disorder, HSDD) indikációban rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel, AddyiiM márkanéven.
A flibanserin ismert szintézisei
Számos irodalomban leírt utat ismerünk az (I) képlet szerinti flibanserin szintézisére, melyek közül az elsőt a Wö 1993/003016 AI számú szabadalmi bejelentésben ismertetik egy általános módszer alkalmazásával, amelyben egy klóralkil-benzimidazolon származékot, mint például a (VIII) képlet szerinti, reagáltatnak egy aril-piperazinnai, mint például a (VII) képlet szerinti vegyidet.
SZTNH-1Ö0leS815
Az ismert megközelítések nagy része a folyamat korai szakaszában építi fel a benzimidazolon központi egység védett formáját. A benzimidazolon (IX) és (X) képletek szerinti V-izopropenil és AMenü-vinil származékai gyakori kiindulási anyagok. Ezek az o-fmúléndiamin és rendre az 5 etil-acetoacetát vagy az etil-benzoil-acetát közötti magas hőmérsékletű kondenzációs reakcióban állíthatók elő, a Vemín és munkatársai által ismertetett módszer alapján (J. Hét. Chem., Vol. 18, No. k 85 - 89 (1981)).
o o
R s CH3, Ph
150 200“C
(IX) R - CHS (X) R = Ph
A kétszénatomos összekötő egység bevezetésére számos bifunkeiós alkilezőszer használható.
A WO 2010/128516 A2 és CN 107235913 A számú szabadalmi bejelentések alapján a (IX) képlet szerinti védett heterociklusos központi egységet l ,2-dibrómetánnal nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatva a (XI) képlet szerinti intermedier nyerhető.
(ix)
NaOH
DMF
(XI)
Az alkil-bromidot a (VII) képlet szerinti l~(3-trífluormetilfenil)piperazin hidroklorid sójával 15 nátrium-karbonát jelenlétében, egy második A^alkilezési reakcióba vive a flibanserin (XII) képlet szerinti védett származéka keletkezik. A védőcsoport eltávolítása a végső lépésben savas kezeléssel történik. A bázis felszabadítása után az (I) képlet szerinti flibanserin nyerhető.
W „ 0 HC! (XI) + (Vf!)HCI ---- 2VkAn^^N^ --* W
StOH U Γ.Λ - Í z> NaOH n3c (XI!)
A kereskedelmi forgalomban kapható l-(3-triilnormetilfenil)piperazin építőelem hasznosítása helyett, a WO 2010/128516 A2 számú szabadalmi bejelentés ennek az egységnek a lépésenkénti felépítését ismerteti. A (XI) képlet szerinti alkil-bromid intermediert piperazinnal reagáltatva a (XIII) képlet szerinti intermedier állítható elő, amely az (í) képlet szerinti flibanserinné alakítható a védőcsoport eltávolítását, és a m-tritluormetil~bró.mbenzollal adott Buchwald-Hartwig reakciót követően.
+ XT
TBAB toíuol
(XII!)
1)HCI/H2O
NaOíBu, Pd(OAc)?, (t8u)sP xitoi
Egy ettől eltérő út alapján, a (XI) képlet szerinti intermediert dietanolaminnal reagáltatják nátrium-karbonát jelenlétében. A (XIV) képlet szerinti kulcsintennedier a (XV) képlet szerinti klorid származékká, vagy a (XVI) képlet szerinti benzoIszulfonát észterré alakítható.
4. Htk (X!) -r -----*HcT
(XIV)
SOCL vagy PhSOjCi
(XV) X ~ Cl (XVI) x = oso2Ph
A (XV) képlet szerinti klorid származékot védöcsoport eltávolításnak vetik alá, majd a keletkező (XVII) képlet szerinti vegyületet /n-trifiuornmtil-aniline reagáltatják, így az (I) képlet szerinti ílibanserin hidroklorid sója keletkezik.
(XV)
HCI í H.O
(XV!I)
-->.
xtto!
(I) HCI
A (XVI) képlet szerinti szulfonát észtert először zn-trifluormetil-anilinnel reagáltatják, majd a (XII) képlet szerinti intermediert védőcsoport eltávolításnak vetik alá, így az (I) képlet szerinti flibanserin keletkezik. Ezek az utak az össztermelés szempontjából előnyösek, azonban a szintézisek több lépésből állnak.
HC; / H,0 (XVI) -----(Xlj) ----------Na.CO, 0MF
Mindamellett, hegy a nitrogén a lomon más védőcsoportok alkalmazása is lehetséges, Yang és munkatársai közleményében (Org. Process Res. Dev., Vol. 20, No. 9, 1576 - 1580 (2016)) és a WO 2017/076213 Al számú szabadalmi bejelentésben az O-etil védőcsoporttal ellátott benzimidazolon előállítását és félhasználását ismertetik. Az o~féniléndiammt tetraetil-ortokarbonáttal kezelve a (XVIII) képlet szerinti védett heteroeiklus keletkezik, Ezt az intermediert két egymás utáni A-alkilezésnek vetik alá, mindkét esetben kálium-karbonát jelenlétében, elsőként a kétszénatomos egység forrásaként I-bfom-2-klóretánt alkalmazva, majd a (VII) képlet szerinti l-(3-trif1uormetilfeml)píperazín hidrokloríd sóját hozzáadva. A (XIX) képlet szerinti utolsó intermedier O-etii helyettesítőjének hasítását savas kezeléssel végzik, így a bázis felszabadítása után az (I) képlet szerinti flibanserin áll elő.
0(00.,^
(XVIII)
KjCO3 í aceton 2) {VHJ HC!
Nal, K2CO3 / HjO
0)
Shingare és munkatársai közelmúltban megjelent közleményében (ACS Omega, Vei. 2, No. 8, 5137 - 5141 (2017)) a (XX) képlet szerinti benzil-védőcsoporttal ellátott kinoxalindion származékot a (XXI) képlet szerinti klóretil-piperazin származékkal alkilezik kálium-karbonát jelenlétében, ami a (XXII) képlet szerinti intermediert eredményezi.
Ezt egy gyűrtiszúkítési reakcióba víve a (XXIII) képlet szerinti benzintidazolon szerkezetet tartalmazó intermedier nyerhető. Az ezt követő védőcsoport eltávolítás és sóképzés az (I) képlet szerinti flibanserin hidroklorid sóját eredményezi.
(XXII)
KOH
OMSO
(XXIÍI)
1) CF.jSOjH
HCI (!) HCI
Egy egyedi megközelítést ismertet a CN 1.04926734 A számú szabadalmi bejelentés a benzimidazolon egység késel felépítésére. A folyamat szerint az mrtritluormetií-anilim a (XXIV) képlet szerinti brómctil-piperazin származékká alakítják a trisz(2-brómetil)-amin reagenssel. Ezzel az intermedierrel alkilezve az o-nitroamlmt a (XXV) képlet szerinti kulcsintermedier keletkezik.
A nitro-csoport redukciója a (XXVI) képlet, szerinti aromás diammhoz vezet, majd a heteroeiklus Ι,Γ-karbonil-diimidazollaÍ történő kialakítása az (I) képlet szerinti flibanserin terméket szolgáltatja anélkül, hogy szükség lenne a szokványos védőcsoportokra.
(XXV)
FeCij. N2H„
..............
EtOH
CDI, TEA
OMF (I)
Az ismert módszerek mindegyike Λ-alkilezési reakciókat alkalmaz a kétszénatomos összekötő egységet határoló kettő C-N kötés kialakítására, azonban ezeknek az átalakításoknak számos hátránya van. Az alkilező szerek, mint például az alkil-halogenidek, mérgező hatása jól ismeri. A tárgyalt út során reagensként alkalmazott 1,2~dibrómetán különösen toxikus és rákkeltő. Továbbá, a két egymást követő A-alkilezési lépésben különféle szervetlen bázisokat (NaOH, Na>COu K.2CO3, AI2O3) alkalmaznak ekvivalensnél nagyobb mennyiségben, ami nagy mennyiségű hulladék keletkezéséhez vezet. Több esetben hosszú reakcióidőkre is szükség van. Emiatt a szakaszos eljárások általában több mint 24 óra összes reakcióidőt igényelnek, valamint munkaigényes és hosszadalmas manuális műveleteket az intermedierek izolálása és tisztítása céljából.
Továbbá, ezek a hátrányos tulajdonságok alkalmatlanná teszik a bemutatott szintetikus lépéseket a gyors folyamatos áramú feldolgozásra, amely teljes mértékben oldható reakcióelegyeket, rövid reakcióidőket, és egyszerűen elválasztható melléktermékeket tartalmazó, viszonylagosan tiszta nyers elegyeket kíván meg ahhoz, hogy az áramlásos reakciók egymásba fűzése lehetővé váljon.
Gyógyszerhatóanyagok folyamatos üzemű előállítása
A gyógyszerhatóanyagok gyártásában a folyamatos üzemű technológiák alkalmazása a jelenlegi évtized kezdetétől vált lehetővé azáltal, hogy a folyamatos áramú reaktorok és kapcsolódó eszközök technológiájának fejlődése és miniatürizálása (az úgynevezett 15 mikroreaktor technológia) képessé tette ezeket a készülékeket a szerves kémiai reakciók biztonságos és hatékony módon történő elvégzésére. Ennek eredményeképpen alakult ki az áramlásos kémia tudományterülete, melynek előremutató eredményei bebizonyították, hogy a gyakran használt, változatos termékekhez vezető szerves kémiai átalakítások mindegyike megvalósítható áramlásos reaktorokban.
Az áramlásos kémia legfejlettebb gyakorlati hasznosítása az olyan folyamatos áramú reaktorrendszerek felépítése, melyekben az egyes reaktorokból kilépő termékelegyeket egy következő reaktorban lehet tovább reagáltam!. Az összekapcsolás közvetlenül, vagy egy kis térfogatú pufferedényen keresztül történhet. Kettő vagy több ilyen kémiai lépés összekötésével megvalósítható a gyógyszerhatóanyagok elejétől-végéig történő szintézise egyetlen 25 berendezésben, manuális művelet és beavatkozás nélkül, zárt rendszerben. Az áramlásos lépések között a feldolgozás és az oldószer csere gyakran elhagyható, és az intermedierek tisztítása rendszerint nem szükséges (a szakaszos üzemű szintézisekkel ellentétben). Ezek a jellegzetességek hozzájárulnak a folyamat általános biztonságosságához (a munkások expozíciójának és a környezeti veszélyek csökkentésével ) és a hulladék minimalizálásához. A 30 gyártás folyamatos jellege biztosítja az állandó termékminőséget és a gyógyszerhiányok megelőzését. A többlépéses folyamatos áramú szintézist folyamatos tisztítási és formulálási műveletek egészíthetik ki a kész gyógyszerforma előállításának céljából. A tudomány terű let átfogó összegzése Gutmann és munkatársai (Angew. Chem. Int. Ed. Engk, Vol. 54, No. 23, 6688 - 6728 (2015» és Gérardy és munkatársai (Ear J. Org. Chem., Vol 2018, No. 20-21,2301 -2351 (2018)) összefoglaló müveiben található meg.
Mindazonáltal, a szakaszos szintetikus műveleteket ritkán lehet kézenfekvő módon átültetni a többlépéses áramlásos működtetésre. A szintetikus stratégia tervezésekor a hatékony folyamatos áramú üzemeltetést kel! a célpontba állítani, mely gyakran példa nélküli kémiai megközelítéseket jelent. Ezeket a reagensek és oldószerek kompatibilitása, illetve minden egyes szintetikus lépés stabilitása és termelékenysége szempontjából kell optimalizálni. Több szintetikus lépés megszakítás nélküli folyamatos áramú kivitelezéséhez a mérnöki és technológiai problémák kezelése is szükséges. Az ilyen kihívásokra adott innovatív megoldásokat tárgyalja Bana és munkatársai (Bioorg. Med. Chem., Vol. 25, No. 23, 6180 6189 (2017)) összefoglaló munkája.
Az újonnan kifejlesztett áramlásos kémiai szintézisuták megvalósíthatóságát általában laboratóriumi méretű készülékekben bizonyítják, melyek ipari léptékre történő méretnövelése viszonylag egyszerű. A legkiemelkedőbb példák között említendő az ibuprofen ( Bogdan, et a!., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 48, No. 45, 8547 - 8550 (2009), és Snead, et ah, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 54, No. 3, 983 - 987 (2015)), az imatinib (Hopkin, et al., Chem. Common., Vol. 46, No. 14, 2450 - 2452 (2010), és Yang, el al., Angew. Chem. Int, Ed. Engl,, Vol. 55, No. 7, 2531 - 2535 (20.16)), a rufmamide (Zhang, et ah, Org. Process Res. Dev., Vol. 18, No. 11,1567 - 1570 (2014)), a rolipram (Tsubogo, et al., Nature, Vol. 520, No. 7547,329 332 (2015)), az efavirenz (Correia, et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 54, No. 16,4945 - 4948 (2015)), a cinnarizine (Borukhova, et al., ChemSusChem, Vol, 9, No. 1,67 ~ 74 (2016)), az oseltamivir (Ogasawara, et a!., Synthesis, Vol. 49, No. 2, 424 - 428 (2017)), és a ciprofloxacin (Lin, et al., Angew. Chern. Int. Ed. Engl., Vol. 56, No. 30, 8870 - 8873 (2017)) gyógyszerhatóanyagok megszakítás nélküli, többlépéses folyamatos áramú rendszerek alkalmazásával történő előállítása.
A találmány rövid leírása
Az ismertetett irodalmi megközelítések hátrányos tulajdonságai mellett, a gyógyszerhatóanyaggyártás hatékonyabb és biztonságosabb folyamatos üzemű technológiáinak terjedése ösztönözte az (I) képlet szerinti ilibanserinhez vezető új szintézisút kidolgozását. A jelen 5 találmányban bemutatott új, négylépéses szintetikus út kiküszöbölj a szakaszos eljárások hátrányait és lehetővé teszi a folyamatos áramú működtetést. Következésképpen, áramlásos kémiai eszközökből felépíthető egy integrált rendszer, amely lehetővé teszi az (I) képlet szerinti flibanserin megszakítás nélküli folyamatos áramú előállítását és képes az emberi beavatkozás nélküli, stacioner állapotú működésre.
A találmány részletes leírása
Jelen találmány alapját az (I) képlet szerinti flibanserin előállítására szolgáló új szintézisút képzi. Az újszerű út négy lineárisan egymást követő lépést tartalmaz, beleértve egy reduktív alkilezést, amit egy gyűrűzárási reakció követ, ami után a védőcsoport hasítása lehetővé teszi a 15 végső lépésben történő reduktív aminálást, mely az (1) képlet szerinti flibanserínt szolgáltatja.
H oA'0”' ón3 (Ili) —......-> retííMÍiv alkítezés (1. tépés)
bázis gyűrtízárás (2. lépés)
(VII) reduktív aminálás
H* védőcsopoit eltávolítás (3 lépés)
(4. lépés)
Az 1. lépésben a kétszénatomos összekötő egység prekurzorának bevitele redutív alkilezéssel történik a (II) általános képlet szerinti egyszeresen védett o-feniléndiamín származék aromás amino-csoportján - melyben az R1 jelentése I -6 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú alkil20 csoport, vagy benzil-csoport, vagy alkil-, alkoxi- vagy nítro-csoporttal helyettesített benzilcsoport, melyek karbamát védőcsoport részét képzik, A (II) általános képlet szerinti kiinduló anyag előnyösen (mAmtil-(2-aniinofenil)ka^ ami az ismert módszerekkel előállítható, mint például az US 2009/0203681 A1 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás. A kiindulási anyag szintézise ideálisan szakaszos üzemben történik, mely lehetővé teszi a termék ezt követő átkrístályosítással történő tisztítását, ugyanis a kiinduló anyag tisztasága meghatározó a folyamatos áramú eljárás hatékonyságára nézve,
A reakciópartner a (III) általános képlet szerinti védett, kétszénatomos bifunkciós aldehid, melyben az R2 és Kijelentése megegyezően 1-6 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú alkilcsoport nyíltláncú acetál védőcsoport részeként, vagy az R2 és R3 a szomszédos 0--CH-0 egységgel együtt 5-7 tagú telített heterociklusos csoportot alkot, mint például az 1,3-dioxolán, a 4A53Aetrarnetil-l,3“díoxolán, az 1,3-dioxán, a 4,4-dimetíM ,3-dioxán, a 4,4-di etil-1,3-dioxán, az 5-trimetiiszilil-l,3-dioxán, és az 1,3-dioxepán melyek gyűrűs acetál v édőc soportként s zerepei nek.
A 2. lépésben a benzimidazolon központi egységet egy gyürüzárási reakcióban hozzuk létre, a karbamát védőcsoport karbont! egységének a keletkező heterociklusbatörténő beépítésével. Az előző lépésben kapott (IV) általános képlet szerinti intermedier átalakításával az (V) általános képlet szerinti benzimidazolon származék keletkezik,
A 3. lépésben az (V) általános képlet szerinti intermedier acetál védőcsoportjának hidrolízise a (VI) képlet szerinti aldehidet szolgáltatja.
A 4. lépésben a (VI) képlet szerinti aldehidet a (VII) képlet szerinti 1 ~(3-trifluonnetilfenil)piperazÍimaI történő reduktív aminálásban használjuk fel, mely az (I) képlet szerinti flibanserinhez vezet.
Az egyes kémiai lépéseket úgy terveztük meg, hogy azok folyamatos áramlásos reaktorokban valósíthatók meg ideálisan, és számos olyan előnyt kiaknáznak, melyet az áramlásos módszertan nyújt. Emellett, ezeket a lépéseket felhasználva olyan összekapcsolt rendszer építhető ki, melyben mind a négy lépés egyetlen, megszakítás nélküli áramban elvégezhető. Ezen kívül, a reakciólépések azonos optimális körülmények mellett működtetett, különálló folyamatos áramlásos reaktorokban is megvalósíthatók, kiindulási anyagként az előző lépés nyers termékoldatát vagy a tisztított termékét felhasználva. Továbbá, lépésenként! szakaszos üzemű reakciók is alkalmazhatók, ugyanezen körülmények kismértékű változtatásával.
A folyamatos áramú lépések leírása
1. lépés
A jelen találmány szerinti folyamatos üzemű eljárás első lépésében a (II) általános képlet szerinti kiindulási anyag és a (Hl) általános képlet szerinti aldehid reagens keverékét egy folyamatos áramú hidrogénező berendezésben redukciónak vetjük alá hidrogéngáz és egy palládium, platina, ruténium, ródium vagy nikkel alapú heterogén katalizátor alkalmazásával. Előnyösen 10%-os aktív szén hordozós palládium katalizátort alkalmazunk. Inert szerves oldószerek alkalmazhatók, mint például alkoholok, acetonitril, gyűrűs vagy nyíltláncú éterek és alifás észterek. Váratlanul azt tapasztaltuk, hogy az izopropil-acetát (iPrOAc) oldószerben érhető el a legjobb eredmény.
A katalizátorágyat 80 - 140°C közötti, előnyösen 100°C hőmérsékleten tartjuk. A reaktort 10 ~ 100 bar nyomás alá helyezzük, ami meggátolja az oldószer elpárolgását a forráspontja fölött.
Tapasztalataink szerint, egy ekvivalens mennyiségű aldehid elegendő a teljes konverzió eléréséhez. A reduktív alkilezés ezen körülmények között magas szelektivitást mutat a (IV) képlet szerinti egyszeresen alkilezett termékre nézve. A hidrogén redukálószerből egyedüli melléktermékként víz keletkezik, és a nyers reakcióelegy lényegében nem tartalmaz szennyezőket.
A reakció szakaszos módszerrel is elvégezhető azonos katalizátor és oldószer jelenlétében, szobahőmérsékleten és atmoszferikus vagy 5 - 10 bar nyomású hidrogén alkalmazásával. Más lehetőségként hidrogén források, mint például az ammónium-formiát, az 1,4-ciklohexadién, vagy a Hantzsch-dihidropirídm is használhatók. További redukálószerek, mint például a nátrium-triacetoxibOiOhidrid vagy a nátrium-cianoborohidrid szintén alkalmazhatóak a szakaszos reakcióban, azonos oldószerben és szobahőmérsékleten.
2. lépés
A folyamatos üzemű eljárás második lépésében a (IV) általános képlet szerinti Intermediert erős szerves bázis jelenlétében reagáltatok, mint például az l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7”én (DBU), az l,5,74riazabiciklo[4.4.0]dec-5-én (TBD), a
7~metilA,5,7driazableiklo[4.4.0]dec-5-én (MTBD), és ezek rögzített formái. Magas termikus stabilitással és közepes gőznyomással rendelkező aprotikus szerves oldószerek alkalmazhatóak, mint például az acetonitril, a terc-butil-metil-éter, és az alifás észterek. Előnyösen iPrOAc oldószert alkalmazunk, és a kiindulási anyag koncentrációja megegyezi k az előző lépés nyers oldatával.
Egy magas hőmérsékletű áramlásos reaktorban a reaktánsokat 160 - 200°C hőmérsékletre hevítjük, előnyösen 200°C-ra, rövid (kevesebb mint 10 perc) tartózkodási idő mellett. A reaktort legalább 17 bar nyomás alatt tartjuk, hogy megelőzzük az oldószer elpárolgását a forráspontja fölött. A kívánt, (V) általános képlet szerinti heterociklusos termék magas konverzióval keletkezik, a reaktorból kilépő elegy a termék mellett a változatlan bázist tartalmazza.
A reakció szakaszos módszerrel is elvégezhető DBU, TBD, vagy rokon erős szerves bázis jelenlétében, azonos oldószerben az oldószer forráspontján, A szakaszos reakcióban alkálifém tartalmú bázisok is alkalmazhatóak, m int például az alkáli -karbonátok, -hidridek, vagy -alkoxidok.
3. lépés
A folyamatos üzemű eljárás harmadik lépésében az (V) általános képlet szerinti védett intermediert hidrolízisnek vetjük alá víz és egy savas katalizátor jelenlétében, mint például erős szervetlen savak; alifás, fluoroalitas, és aromás karbonsavak; alifás, fluoroalifás, és aromás szulfonsavak és ezek polimerhez kötött vagy rögzített formái; Lewis-savak; a montmorillonit K.10, a HM zeolít és a piridímum-n-toluolszulfonát.
A találmány egy előnyös kiviteli alakjában az (V) általános képlet, szerinti védett intermediert felold juk egy vízzel nem elegyedő oldószerben - mint például a szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, és az alifás észterek - és egy erős szervetlen sav vizes oldatával reagáltatjuk mint például a sósav - kétfázisú reakcióelegyben. Előnyösen ÍPrOAc oldószert alkalmazunk, és a kiindulási anyag koncentrációja megegyezik az előző lépés nyers oldatával. Amennyiben az oldószer ÍPrOAc, a nyerstermék jelentősen kevesebb szennyezőt tartalmaz. A sav 1 mol/dnf és 4 mol/dm3 közötti koncentrációban alkalmazható, előnyösen 4 mol/dm3 a sav koncentrációja. A vizes és a szerves fázis térfogataránya 1:1 és 1:10 közötti, előnyösen 1:10. A kétfázisú reakcióelegyet a megfelelő fázisért ütköztetés elérésére egy töltött oszlopon vezetjük át amely kis szemcsemérettel rendelkező, inert töltetet tartalmaz. A töltet anyaga 50-70 mesh szemeseméretü homok a találmány előnyös kiviteli alakjában. Ezt követően a reakció lejátszódását egy áramlásos reaktorban 80 ~ l00aC közötti, ideálisan 100°C hőmérsékleten és rövid (kevesebb, mint 10 perc) tartózkodási idő mellett éljük el. Az előző lépéssel azonos nyomás alatt célszerű végezni a folyamatot, előnyösen 17 bar nyomáson.
A reaktorból kilépő fázisokat elválasztjuk, a (VI) képlet szerinti tennék a szerves fázisban található, ami megkönnyíti a vizes savas reagens eltávolítását. Amennyiben az I. és 2. 5 lépésekből származó nyers oldatot visszük be a jelen találmány szerinti kétfázisú védőcsoport.
eltávolításba, akkor a folyamatban az előző lépésekből származó bázikus karakterű szennyezők eltávolításra kerülnek a 3. lépés után a keletkező termékoldatból. így, a védöcsoport eltávolítás! lépés egy in-line tisztítással került összekapcsolásra, ami biztosítja a végtermék magas minőségét.
A reakció szakaszos módszerrel is elvégezhető a savas katalizátorok és az oldószerek azonos körének alkalmazásával, az oldószerek forráspontján.
4. lépés
A folyamatos üzemű eljárás negyedik lépésében a (VI) képlet szerinti aldehid és a (VII) képlet szerinti l-(3trífluormetílfenil)piperazm elegyét egy folyamatos áramú hidrogénező 15 berendezésben redukciónak vetjük alá hidrogéngáz és egy palládium, platina, ruténium, ródium vagy nikkel alapú heterogén katalizátor alkalmazásával, előnyösen 10%-os aktív szén hordozös palládium katalizátor alkalmazásával. Inert szerves oldószerek alkalmazhatók, mint például alkoholok, nyíltláncú éterek és alifás észterek. Előnyösen iPrOAc oldószert alkalmazunk, és a kiindulási anyag koncentrációja megegyezik az előző lépés nyers oldatával.
A katalizátorágyat 80 ~ 100°C közötti, előnyösen 100°C, hőmérsékleten tartjuk. A reaktort 10 - 100 bar nyomás alá helyezzük, ami meggátolja az oldószer elpárolgását a forráspontja fölött. A (VII) képlet szerinti l-(3-trifluonnetilfenil)piperazm kismértékű feleslegének alkalmazásával az (I) képlet szerinti flibanserin magas konverzióval keletkezik.
A reakció szakaszos módszerrel is elvégezhető azonos katalizátor és oldószer jelenlétében, 25 szobahőmérsékleten és atmoszférikus vagy 5-10 bar nyomású hidrogén alkalmazásával. Más lehetőségként hidrogén források, mint például az ammómum-formiát, az 1,4-ciklohexadlén, vagy a Hantzsch-díhidropiridm is használhatók. További redukálószerek, mint például a nátrium-triacetoxiborohidrid vagy a nátrium-cianoborohidrid szintén alkalmazhatók a szakaszos reakcióban, azonos oldószerben és szobahőmérsékleten.
A megszakítás nélküli folyamatos áramú rendszer leírása
Az (I) képlet szerinti flibanserin megszakítás nélküli folyamatban történő előállítására épített folyamatos áramú rendszer (1. ábra) előnyös kiviteli alakját mutatjuk be részletesen a továbbiakban. Minden egyes lépésben iPrOAc oldószert használunk. A 2. és 3. lépésben keletkező terc-butanol és metanol melléktermékeket segédoldószerként hasznosítjuk, ezáltal megakadályozzuk az (V) és (VI) képlet szerinti intermedierek oldatból történő kiválását. A nyers elegyek minimális mennyiségű reagens felesleget és mellékterméket tartalmaznak, ami megelőzi a káros mellékreakciókat a következő lépésekben. Az egyes lépések áramlási sebessége megegyezik az előző lépések kimeneti áramlási sebességével. Ennélfogva, a termékelegyek emberi beavatkozás nélkül továbbvihetők a következő lépésekbe.
A rendszer első lépésében két pumpát alkalmazunk a kiindulási oldatok szállítására. Egy HPLC pumpa (Pl > szolgál a (II) általános képlet szerinti kiindulási anyag iPrOAc-os oldatának szállítására, és egy folyamatos fecskendő pumpa (P2) szolgál a (III) általános képlet szerinti aldehid tömény vizes oldatának bevitelére. A két áram egy T-elemben (Ml) keveredik egymással a hidrogénező reaktorba (RÍ) lépés előtt, ami előnyösen egy ThalesNano (Budapest, Magyarország) Η-Cube Prom készülék, melyet a fentebb ismertetett katalizátor, hőmérséklet és nyomás beállításokkal működtetünk. A reaktor után a hidrogén felesleg eltávolítására egy pufitéredényben (BFl) történő gáztalanítás szolgál.
A rendszer második lépésében a (IV) általános képlet szerinti intermediert a pufferedényből (BFI) egy HPLC pumpa (P3) továbbítja. A DBU bázis korrozivitása miatt, a szállítására egy kémiailag ellenálló fecskendöpumpa (P4) alkalmazása szükséges, mint például a Syrris (Royston, Egyesült Királyság) Asia Syringe Pump. Az előmelegített áramok egy beépített keverőelemben (R2/M) elegyednek egy 4 cm3 belső térfogatú, kis belső átmérőjű rozsdamentes acél csövekből álló, magas hőmérsékletű spiráleső-reaktor (R2ZH) belsejében, melyet a fentebb ismerteteti hőmérsékleten és nyomáson működtetünk. A második lépésben keletkező tennék oldata megszakítás nélkül kerül továbbításra a következő lépésbe.
A rendszer harmadik lépésében a második lépésből érkező áram (amely az (V) általános képlet szerinti intermediert és a DBU bázist tartalmazza) egy T-elemben (M2) elegyedik a vizes HC1 oldattal, melyet egy kémiailag ellenálló folyamatos fecskendöpumpa (P5) szállít. A kapott kétfázisú elegyet egy statikus keverőelemként szolgáló, inert töltetet tartalmazó oszlopon (R3/M) vezetjük át, majd egy 4 cm5 belső térfogatú spirálcsö-reaktorba (R3/H) továbbítjuk.
mely kis belső átmérőjű, kémiailag inert PTFE (politetrafluoretilén) csőből készült, és a fentebb ismertetett hőmérsékleten és nyomáson üzentek A 2. és 3. lépés nyomását az R3 után elhelyezeti kimeneti nyomásszabályozó (BPR1) állítja be.
A nem elegyedő fázisok elválasztására egy pufferedényt (BF2) alkalmazunk gravitációs folyadék-folyadék fázisszeparátorként. Egy HPLC pumpa (P6) alkalmazásával történik a savas vizes fázis folyamatos eltávolítása, ami a hulladék gyűjtőedényébe (CV1) kerül (1. ábra (A)).
Opcionálisan, egy folyamatos működésű, membrán alapú folyadék-folyadék fázisszeparátor (LLS1) alkalmazható, mint például a Zaiput Flow Technologies (Cambridge, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok) SEP 10 Liquid-Liquid Separator. A szerves fázist egy pufferedényben (BF2) gyűjtjük, és a szennyezőket tartalmazó savas vizes fázis a hulladék gyűjtőedényébe (CV1) kerül (1. ábra (B)).
A rendszer negyedik lépésében a (VI) képlet szerinti intermediert tartalmazó szerves fázis a puffer edényből (BF2) egy HPLC pumpa (P7) alkalmazásával kerül továbbításra, és azt egy Telemben (M3) elegyítjük a (VII) képlet szerinti l-(3-trifluormetilfenil)piperazin oldatával, melyet egy folyamatos fecskendőpumpa (PB) szállít. Az egyesített áram lép be a hidrogénező reaktorba (R4). ami előnyösen egy ThalesNano (Budapest, Magyarország) H-CubefM készülék, melyet a fentebb ismertetett katalizátor, hőmérséklet és nyomás beállításokkal működtetünk. A reaktor után a hidrogén felesleg eltávolítása a nyers termékoldat gyűjtőedényében (CV2) történik meg.
A megszakítás nélküli folyamatos áramú rendszer stacioner állapotú működtetése, és a termék izolálása
A jelen találmány szerinti rendszerben a fentebb bemutatott berendezések mindegyikét folyamatosan, egyidejűleg működtetve alakítjuk ki a megszakítás nélküli folyamatos áramú reakciósort. Egy indítási periódust követően a rendszer eléri a stacioner állapotot, mely alatt a mért paraméterek állandók, és egyenletes összetételű nyers termékoldat gyűjthető a CV2-ben.
A nyers termékoldatot vákuumban bepároljuk, és az (I) képlet szerinti flíbanserint a hidroklorid sójaként izoláljuk, amely 2~propanol alkalmazásával szelektíven kristályosítható a (VII) képlet szerinti 1-(3-trilIuonnetilfeml)piperazin feleslegét tartalmazó nyers elegyből.
A flibanserin hidroklorid só flibanserin bázissá alakítható a szakember által egy egyszerű, a technika állásából ismert módszerrel.
A flibanserin előállítására szolgáló új szintézisül előnyei .A jelen találmányban bemutatott új kémiai eljárás előnyeit a következőkben foglaljuk össze.
A szintetikus lépések könnyen elérhető kiindulási anyagokat hasznosítanak, és olyan reagenseket, amelyek kevésbé ártalmasak., mint az azonos termék ismert szintéziseiben használtak. Különösen fontos az erősen mérgező és rákkeltő alkilezö szerek elhagyása, melyek az ismert szintézisek többségében szükségesek. Kisebb mennyiségű bázist alkalmazunk, mint 1.0 az ismert szintézisekben az Λ'-alkiiezési lépésekhez felhasznált sztöchiometrikus bázis mennyiség, ez csökkenti a hulladékot. Továbbá a 2. és 3. lépés bázikus és savas katalizátorai opcionálisan regenerálhatok és visszaforgathatok.
A lépések mindegyike környezetbarát oldószerben végezhető, amely az összes lépésben azonos. Következésképpen, nincs szükség oldószerváltásra, arai csökkenti a hulladékot.
Általánosságban elmondható, hogy környezetbarát reakciókörülményeket, mint például katalitikus átalakításokat, alkalmazunk, A karbamát védőcsoportot a gyűrűzárásban építő elemként használjuk fel, ami hozzájárul a jobb atomhatékonysághoz. Az acetál védőcsoport eltávolítás! lépését egy in-line tisztítással kapcsoljuk össze, arai rövídebb eljárást eredményez, és hozzájárul a magasabb termékminőséghez.
Az eljárás folyamatos áramú reaktorokban történő megvalósításának előnyei
A jelen találmányban bemutatott eljárás folyamatos árandásos megvalósítása további előnyökkel jár, melyeket a következőkben foglalunk össze.
A reakciók gyors lefutásnak az optimalizált körülmények mellett, annak köszönhetően, hogy 25 az áramlásom reaktorokban lehetséges az oldószerek nyomás alatti túlhevítése. Ezáltal ez egy hatékonyabb, „intenziflkált eljárásnak” tekinthető. A reakciók minimális reagensfelesleget alkalmaznak az optimalizált körülmények mellett. Továbbá, minimális mennyiségű melléktermék és szennyező keletkezik, ami csökkenti a hulladékot és magas minőségű termékhez vezet.
A reakciókat azonos oldószerben végezzük, és az egyes lépések nyers oldatai feldolgozás vagy tisztítás nélkül továbbvihetők a kővetkező lépésbe. Ez az eljárás a reakciók „egymásba fűzése'’, ami hozzájárul a hulladék minimalizálásához.
Amennyiben a reakciókat megszakítás nélküli folyamatként végezzük, nem szükséges emberi 5 beavatkozás. Λ folyamatos áramú rendszer kis térbeli lábnyommal rendelkezik, és energetikailag gazdaságos, a kis fűtött reaktortérfogatoknak köszönhetően, A kis reaktortérfogatok magasabb szintű biztonságot is nyújtanak. A folyamatos áramú készülék zárt rendszerben működik, ami megelőzi a környezetkárosító hatásokat és a dolgozók expozícióját, csakúgy, mint a tennék beszennyezödését. A folyamatos áramú hidrogénezés további 10 biztonsági előnyökkel rendelkezik: a nyomás alatti hidrogén és a katalizátor egy kis zárt térfogatban található, így a robbanásveszélyes gázzal és a piroforos katalizátorral végzendő m üvel etek e 1 kerülhető k,
Magasabb minőségű termék nyerhető, ugyanis a folyamatos áramú rendszer a szakaszos folyamathoz képest magasabb szintű ellenőrzést garantál az olyan reakcióparaméterek fölött, 15 mint a hőmérséklet, a tartózkodási idő és a sztőchiometriai arányok. A folyamatos termelés biztosítja a termék állandó, egyenletesen magas minőségét, és hozzájárul a gyógyszerhiányok megelőzéséhez. A folyamat magában hordozza az ipari termelés lehetőségét, az olyan egyszerű méretnövelési stratégiáknak köszönhetően, mint például a hosszabb idejű működtetés, több párhuzamosan működtetett eszköz alkalmazása, és az áramlási csatornák méretének növelése.
Példák
A példákban szereplő termékek szerkezeiének meghatározása ’H, L’C NMR, és HRMS technikákkal történt.
Az és ,3C NMR spektrumok felvétele CryoProbe Prodigy mérőfejjel felszerelt Bruker 5 Avance III HDX 400 MHz spektrométeren, 399,8 MHz (!H) és 100,5 MHz (bC) frekvencián.
történt. A kémiai eltolódás értékek ppm (parts per million) egységben kerülnek megadásra és tetrametil-szílán (TMS) belső sztenderdre vonatkoztatottak.
/V. EI-HRMS méréseket Thermo Q-Exatíve GC Orbitrap tömegspektrométeren végeztük, 250‘C ionforrás hőmérséklet és 70 eV ionizációs energia beállítások mellett, A készülék 10 felbontását 60000 FWHM-re állítottuk be m/z 400 értéknél.
A vpoeESI-HRMS méréseket Thermo Velős Pro Orbitrap Elite Hybrid tömegspektrométeren végeztük ESI ionizációs módszerrel, pozitív ion módban. A kapilláris hőmérsékletét 275C-ra állítottuk. A mintákat MeOH-os oldatban juttattuk az ESI forrásba 3 pL/pere áramlási sebességgel. A készülék felbontását 60000 FWHM-re állítottuk be m/z 400 értéknél.
Az ItqffESHíRMS méréseket Thermo LTQ FT Ultra tömegspektrométeren végeztük ESI ionizációs módszerrel, pozitív ion módban. A kapilláris hőmérsékletét 280’C-ra állítottuk. A mintákat MeOH-os oldatban juttattuk az ESI forrásba 10 pL/perc áramlási sebességgel. A készülék felbontását 50000 FWHM-re állítottuk be m/z 400 értéknél.
L példa
A (ÍV) képlet szerinti tóre-butil-(2-((2,2-dimetoxietil)aniíno)feni!)karbamát előállítása foly amatos üzemű reakcióban
H2,10% Pd/C -........»» íPjOAc
(IV)
Egy 10%-os Pd/C katalizátort tartalmazó CatCart'^-ot (30 mm) helyezünk az Η-Cube Pro™ (ThalesNano, Budapest, Magyarország) folyamatos áramú hidrogénező reaktorba, és a rendszert etanollal majd iPrOAc-ai átmossuk. Reakcióparaméterként 100 °C hőmérsékletet, bar nyomást, és 50% gáz-folyadék arányt állítunk be. Az iPrOAc-al történő mosást a stacioner állapot eléréséig folytatjuk.
1,04 g (5,00 mmol) terc-batiL(2-ammofeml)karbamát 100 ml ízopropü-aeetáital készüli oldatát (0,05 M) egy AZURA^ P4.1S (KNAUER, Berlin, Németország) HPLC pumpával 0,5 ml/min áramlási sebességgel áramoltatjuk. Egy Asia Syringe Pump (Syrris, Royston, Egyesült Királyság) pumpával 754 μΐ (5,00 mmol; 1 ekv.) 60 m/m%-os vizes 2,2-dimetoxLacetaldehid oldat és 246 μΐ of víz elegyét (5,0 Μ) 5 μΙ/mín áramlási sebességgel áramoltatjuk.
Az áramokat egy T-elemben elegyítjük egymással, és azokat a reaktorba továbbítjuk. .A holttérfogatot a hulladékba szedjük, amíg a reakcióelegy megjelenik a reaktor kimenetén. Ezután a termékei egyet addig gyűjtjük, amíg a kiindulási oldat elfogy. A rendszert leállítjuk és etanollal kimossuk.
A következő lépésben a nyers termékoldatot használjuk fel. A termék tisztított mintáját ’H, bC NMR, és HRMS analízisnek vetettük alá.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) J - 8,45 (br s, 1H), 7,08 (d, >7,6, 1H), 7,03 - 6,96 (m, 1H), 6,68 - 6,63 (m, 1H), 6,59 (td, >7,6, 1,2, 1H), 4,72 (t,>5,7, 1H), 4,54 (t, >5,4. 1H), 3,31 (s, 6H), 3,13 (t, >5,6,2H), 1,45 (s, 9H).
Í3C NMR(101 MHz, DMSO-t/6) 153,79, 142,20, 125,89, 125,61, 123,94, 116,17, 111,11, 102,21, 78,62, 53,17, 44,83, 28,01.
ItqffESI-HRMS: számított CisHíANz [M*H]Á 297,18088; mért: 297,18081; delta- -0,25 ppm.
2, példa
Az (V) képlet szerinti l-(2,2-dímetoxietil)-13’dihÍdro-27f~benzo|rfjimidazol-2-on előállítása folyamatos üzemű reakcióban
USU
FrOAc (IV)
Egy olyan rendszert állítunk össze, mely egy AZURA® P4.1S (KNAUER, Berlin,
Németország) HPLC pumpából és egy Asia Syringe Pump (Syrris, Royston, Egyesült
Királyság) pumpából áll melyek egy Asia Heater (Syrris, Royston, Egyesült Királyság) egységben elhelyezett 4 nü-es rozsdamentes acél spirálcső-reaktor bemenetelhez csatlakoznak, amit egy 17 bar nyomásra beállított Zaiput BPR 10 (Zaiput blow Technologies. Cambridge, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok) követ. A rendszert etanoÜal majd iPrOAc-al 5 átmossuk. A fíitöegységet 200 °C-ra állítjuk, és az iPrOAc-al történő mosást az állandósult hőmérséklet eléréséig folytatjuk.
Az első lépésben kapott nyers termékoldat 80 ml-ét (0,05 M, iPrOAc oldószerben) a HPLC pumpával 0,5 ml/min áramlási sebességgel áramoltatjuk. A folytonos fecskendő pumpával 900 μΐ (6,02 mmol; 1,5 ekv.) DBU 6.0 ml iPrOAc-al (1 M) készült oldatát 37,5 pl/min áramlási 10 sebességgel áramoltatjuk.
Miután mindkét pumpát elindítjuk, a holttérfogatot· a hulladékba szedjük, amíg a reakcióelegy megjelenik a reaktor kimenetén. Ezután a íermékelegyet addig gyűjtjük, amíg a kiindulási oldat elfogy. A rendszert leállítjuk és etanollal kimossuk .
A következő lépésben a nyers termékoldatot használjuk fel. A termék tisztított mintáját 'H, UC 15 NMR, és HRMS analízisnek vetettük alá.
Ή NMR(400 MHz, DMS(W6)J- 10,87 (br s, 1H), 7,17 -7,11 (m, 1H), 7,02 - 6,96 (m, 3H), 4,66 (t, .7=5,4, 1H), 3,86 (d, <7-5,5, 2H), 3,28 (s, 6H).
UC NMR (101 MHz, DMSO-t/6)ó- 154,13, 130,35. 128,05, 120,74, 120,38, 108,54,108,26, 101,00,53,53,41,82.
ItqftESl-HRMS: számított ChHisOjNj [M+Hp: 223,10772; mért: 223,10775; delta- 0,14 ppm.
3. példa
A (VI) képlet szerinti 2-(2-oxo-23-dihidro~lZ7-benzo[í/]imidazol-l-il)acetaldehíd előállítása folyamatos üzemű reakcióban
(V) hgi/h2o
ÍPrOAc
(V!)
Egy olyan rendszert állítunk össze, mely egy AZURA*’ P4.1S (KNAUER, Berlin, Németország) HPLC pumpából és egy Asia Syringe Pump (Syrris, Royston, Egyesüli Királyság) pumpából áll, melyek egy T-csatlakozóhoz kapcsolódnak, amit egy homokkal (50-70 mesh részecske méret) töltött Omnifif® BenchMark™ mikro-furatú oszlop (3 mm belső áttn. x 100 mm; Diba Industries, Danbury, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok), és egy LaChrom oszlop termosztátban (Merck, Darmastadt, Németország) elhelyezett 4 ml-es spirálcső-reaktor (PTFE cső, 1/16 in. külső átm.» 0,8 mm belső átm.) követ. Egy 17 bar nyomásra beállított Zaíput BPR 10 (Zaiput Flow Technologies, Cambridge, Massachusetts, Amerikai Egyesüli Államok) csatlakozik a reaktor kimenetére. A rendszert eianollal majd i.PrOAc-al és desztillált vízzel átmossuk. A spirálcső-reaktor fűtését 100 °C-ra állítjuk, és az iPrOAc-al és vízzel történő mosást az állandósult hőmérséklet eléréséig folytatjuk. A többi alkatrészt szobahőmérsékleten tartjuk.
A második lépésben kapott nyers termékoldat 60 ml-ét (0,05 M. íPrOAc oldószerben) a HPLC pumpával 0,5 ml/min áramlási sebességgel áramoltatjuk. A folytonos fecskendő pumpával 6,0 ml (24,0 mmol; 8 ekv.) 4 M-os vizes sósav oldatot 50 ul/min áramlási sebességgel áramoltatunk.
Miután mindkét pumpát elindítjuk, a hol (térfogatot a hulladékba szedjük, amíg a reakcióelegy megjelenik a reaktor kimenetén. Ezután a kétfázisú iermékelegyei addig gyűjtjük, amíg a kiindulási oldat elfogy. A fázisokat hagyjuk ülepedni, majd egy választótölcsérben gondosan elválasztjuk. A savas vizes fázist a hulladékba engedjük. A rendszeri leállítjuk és etanollal kimossuk.
A következő lépésben a nyers termékoldatot használjuk fel. A termék tisztított mintáját Ή, UC NMR, és FIRMS analízisnek vetettük alá,
Ή NMR (400 MHz, DMSO-í/6) Ó - 10,95 (br s, 1H), 9,63 (s, 1H), 7,03 - 6,96 (m, 4H), 4,80 (s, 2H).
í3€ NMR (101 MHz, DMSO-tfó) d - 197,51, 154,16, 130,28, 128,19, 120,99, 120,42, 108,70, 107,94, 49,75.
EI-HRMS: számított .QHeOzNa [Mf: 176,05801; mért: 176,05803; delta- -0,11 ppm.
4, példa Az (I) képlet szerinti flíbanserin előállítása folyamatos üzemű reakcióban
Egy 10%-os Pd/C katalizátort tartalmazó CatCart^ot (30 mm) helyezünk az H-Cube^ (ThalesNano, Budapest, Magyarország) folyamatos áramú hidrogénező reaktorba, és a rendszert etanollal majd iPrOAc-al átmossuk. Reakcióparaméterként 100 °C hőmérsékletet és 10 bar nyomást állítunk be. Az iPrOAc-al történő mosást a stacioner állapot eléréséig folytatjuk.
A harmadik lépésben kapott, nyers oldat 40 ml-ét (0,05 M, iPrOAc oldószerben) egy AZURA® P4.1S (KNAÜER, Berlin, Németország) HPLC pumpával 0,5 ml/min áramlási sebességgel 10 áramoltatjuk. Egy Asia Syringe Pump (Syms, Royston, Egyesült Királyság) pumpával 553 mg (2,40 mmol; 1,2 ekv.) l-(3-trifluormetilfenil)píperazin 2,4 ml izopropibacetáttal (1 NI) készült oldatát 30 μΐ/min áramlási sebességgel áramoltatjuk.
Az áramokat egy T-elemben elegyítjük egymással, és azokat a reaktorba továbbítjuk. A holttérfogatot a hulladékba szedjük, amíg a reakcióelegy megjelenik a reaktor kimenetén. Ezután a termékelegyet addig gyűjtjük, amíg a kiindulási oldat elfogy. A rendszert leállítjuk és etanollal kimossuk.
A terméket hídrokforid só formájában tisztítottuk és izoláltuk, és fH, BC NMR, és HRMS analízisnek vetettük alá.
NMR (400 MHz, I)MS(W6) Ó - 11,06 (s, 1H), 10,89 (br s, 1H), 7,47 it, J-7,9, 1H), 20 7,36 - 7,27 (m, 3H), 7,16 (d, J-7,6, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 3H), 4,30 (t. fotó,2, 2H), 4,01 (d, fotó 1.8,2H), 3,83 - 3,73 (m, 2H), 3,54 - 3,45 (m, 2H), 3,29 - 3,11 (m, 4H).
,3CNMR(1O1 MHz, DMS(W6)r)- 154,16, 149,68,130,08,129,93 (q,2 fortó 1,1 Hz), 129,51, 128,43,124,23 (q, Vcr-272,5 Hz), 121,28. 120,57, 119,15,115,64 (q, Vcf-3,3 Hz), 111,60 (q, Vcj^3,6 Hz), 108,90, 108,07, 52,66, 50,41,44.71, 34,66.
vpoeESI-HRMS: számított C20H22ON4F3 [M+H]*: 391,17402; mért: 391,17369; delta™ -0,85 ppm.
tó to Ét b to;
5. példa
Az (1) képiét szerinti flibanserin előállítása integrált négylépéses folyamatos áramú rendszerben
A kiindulási anyag és a reagensek törzsoldatait az 1. táblázat szerint elkészítjük.
l. táblázat, d négylépéses áramlásos rendszerben használt törzsaldatok összetétele,
Oldat Elkészítés
A oldat Egy 250,0 ml-es mérő lombikban 2,605 g (12,5 mmol) /erc-butil-(2aminofénil)karbamátot iPrOAc-al oldunk és 250,0 ml-re hígítunk (0,05 M), és az oldatot ultrahangos fürdőben gázmentesitjük.
B oldat Égy 5,0 mí~es mérőiombikban 3,77 ml (d ~ 1,15; 25 mmol) 60 m/m%-os vizes 2,2-dimetoxi-acetaldehid oldatot desztillált vízzel 5,0 ml-re hígítunk (5 M), és az oldatot ultrahangos fürdőben gázmentesítjük.
C oldat Egy 25,0 ml-es mérőiombikban 3,75 ml (d = 1,018; 25.1 mmol) DBÜ-t iPrOAe-al oldunk és 25.0 ml-re hígítunk (1 M), és az oldatot ultrahangos fürdőben gázmentesitjük.
Dóidat Égy 5Ö,0 ml-es mérőiombikban 16,6 ml (d ::: 1,19; 200,2 mmol) 37%-os sósav oldatot desztillált vízzel 50,0 ml-re hígítunk (4 M), és az oldatot ultrahangos fürdőben gázmentesítjük.
E oldat Égy 25,Ö ml-es mérőiombikban 5,76 g (25,0 mmol ) l-(3-trífluormetilfeniI)piperazínt iPrOAc-al oldunk és 25,0 ml-re hígítunk (1 M), és az oldatot ultrahangos fürdőben gázmentesítjük.
A négylépéses folyamatos áramú rendszert az 1. ábra (A) alapján állítjuk össze. A pumpákat és a reaktorokat etoollal, majd iPrOAe-al vagy vízzel átmossuk, ezután a folytonos fecskendő pumpákat (P2. P4, 1’5, P8) a reagenso Idátokká! mossuk át.
A hőmérsékleteket és a nyomásokat a 2. táblázatban megadott értékekre állítjuk be. A fö ágat iPrOAc-al mossuk a stacioner állapot eléréséig. Mindegyik pumpát a 2. táblázatban megadott áramlási sebességekre állítjuk és elindítjuk, majd a Pl előtti bemeneti szelepet a kiindulási anyag oldatára váltjuk át.
2. táblázat. A négylépéses áramlása# rendszerben alkalmazott fluidikai egységek és legfőbb beállításaik listája, a kémiai reakciók sorrendjében. A reaktorokra jellemző tartózkodási időt szintén feltüntettük. (PEEK: poli(éter-éter-keton); r.t.: reaktor térfogat)
Reakció ..................................——.....................................vvv
Azonosító Fluidikai egység Beállítások
lépes
Pl Knauer AZÍJRA* P 4.IS A oldat; ().500 mí/min
P2 Syrris Asia Syringe pump B oldat; 5,0 μΙ/min
Ml PEEK T-elem, 0,5 mm belső átm. 25 °C
1.lépés ThalesNano Η-Cube ProbM 10% Pd/C (30 mm CatCart®), 100 °C, 10 bar.
RÍ
50% gáz-folyadék arány ír kb. 8 s (kb. 0,13 ml r.t.)
BF1 putTeredény
P3 Knauer.AZURA® P 4.IS BF 1-ből; 0,500 ml/min
P4 Syrris Asia Syringe pump C oldat; 37,5 μΙ/min
2. lépés R2/m: Syrris Asia belső keverő 200 °C
R2/H 4 ml rozsdm. acél . .. ,. . fűtött zóna sptraleso-reaktor 200 °C;
t.R:::: 7,4 min (4,0 ml r.t.)
P5 Syrris Asia Syringe pump D oldat; 50,0 μΙ/min
M2 PTFE T-elem, 1,5 mm belső atm. 25 °C
Di ba Omni fit® oszlop,
R3/M 3 mm belső átm. x 100mm, homokkal (50-70 mesh) töltve X? V, tR kb. 41 s (kb. 0,4 ml r.t.)
4 ml ΡΤΙΈ spirálcső-reakior 100 °C;
3. lépés R3/H
ír ~ 6,8 min (4,0 ml r.t.)
BPR1 ZaiputBPRIO 17 bar
BF2 pufferedény
BF2-böl, alsó fázis;
P6 Knauer AZURA®P 2.IS
0,050 ml/min
CV1 a vizes hulladék gyűjtőedénye
P7 Knauer AZURA® P 4.IS BF2-ből, felső fázis; 0,538 ml/min
P8 Syrris Asia Syringe pump E oldat; 30,0 μΐ/min
4. lépés M3 PEEK T-elem, 0,5 rnm belső átm. 25 °C 10% Pd/C (30 mm CatCart®),
R4 ThalesNano H-C ube® 100 °C, 10 bm ír kb. 12 s (kb. 0,13 ml r.t.)
CV2 a termék gyűjtőedénye
Az RÍ holttérfogatát a hulladékba szedjük, amíg a reakcióelegy megjelenik a reaktor kimenetén. Ezután a kijövő elegyet a BF1 pufferedénybe vezetjük, és P3~at elindítva a nyers oldatot a következő reaktorokba (R2, R3) továbbítjuk.
Az R2 és R3 holttérfogatát a hulladékba szedjük, amíg a reakcióelegy megjelenik a reaktor 5 kimenetén. Ezután a kijövő elegyet a BF2 pufferedénybe vezetjük, és P7-et elindítva a szerves fázist a következő reaktorba (R4) továbbítjuk.
Az R4 holttérfogatát a hulladékba szedjük, amíg a reakcióelegy megjelenik a reaktor kimenetén. Ezután a termékelegyet a CV2-be gyűjtjük. A rendszert több mint 4 órán keresztül stacioner állapotban, emberi beavatkozás nélkül lehetett működtetni, mialatt stabil összetételű 10 termék áramot lehetett gyűjteni.
A rendszert leállítjuk és etanollal kimossuk.
A 20 perc időtartam alatt gyűjtött nyers oldatot vákuumban bepároljuk, 0,2 ml tömény sósavat és 5,0 ml 2-propanolt adunk a bepárlási maradékhoz. A keletkező kristályokat kiszűrjük, 2-propanoHal és dietil-éterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk.
77 mg (37%) címben szereplő vegyület hidroklorid sóját nyerjük fehér kristályos anyagként.
6. példa
A (IV) képlet szerinti fere-butil-(2-((2,2-dimetoxÍetil)amíno)fenil)karbamát előállítása szakaszos üzemű reakcióban
H2,10% Pd/O ---------iPrOAc
HU
och3 (IV)
OCH3
417 mg (2,00 mmol) ferc-büti!-(2-anúnofenÍl)karbamát 40,0 ml izopropil-acetáttal készült oldatához 377 pl (2,50 mmol; 1,25 ekv.) 60 m/m%-os vizes 2,2-dimetoxi-acetakiehíd oldatot adunk, majd az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten argon atmoszférában kevertetjük.
A reakcióelegyhez 100 mg 10%-os aktív szén hordozós palládium katalizátort adunk, majd hidrogén atmoszférában 4 napon keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten.
A katalizátort celíten kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, A nyersterméket flash kromatográfiásan tisztítjuk (24 g szilikagél, 20% etílacetát -* 80% n-hexán).
426 mg (72%) címben szereplő vegyületet. nyerünk színtelen olajként.
7. példa
Az (V) képlet szerinti t-(2,2-dimetoxietil)-l,3-diliidro-2/7-benzo(í/Jimídazo!-2-on előállítása szakaszos üzemű reakcióban
(ÍV) iPrOAc
(V)
414 mg (1,40 romol) terí>butil-(2-((2,2-dimetoxietil)am és 313 ul ('320 mg;
2,10 minői; 1,5 ekv.) 1,8-diazabiciklo[5A0]undec-7-cn 28,0 ml izopropil-acetáttal készült oldatát 48 órán keresztül kevertetve visszafolyó hűtő alatt forraljuk.
A reakció lejátszódását kővetően, 20 ml 1 M-os sósav oldatot adunk a reakcióelegyhez·. 10 perc kevertetés után a fázisokat elválasztjuk, a vizes savas fázist 20 ml izopropil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml telített NaCl oldattal mossuk, NasSO^-on 15 szárítjuk, majd bepároljuk. A szilárd bepárlási maradékot 5 ml dietii-éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és dietil-éterrel mossuk,
258 mg (83%) címben szereplő vegyületet nyerünk fehér kristályos anyagként.
8. példa
A (VI) képlet szerinti 2-(2-oxO~2,3-dihidro~I//~benzo[í/]imidazol-l-il)acetaldehid előállítása szakaszos üzemű reakcióban
(V)
HCí/H2O iPrOAc
(Vi)
244 mg (1,10 mmol) l-(2,2-dimetoxietil)-l,3-dihidro-2#-benzo[^imidazol~2~on 22,0 ml izopropil-acetáttal készült oldatához 2,20 ml (8,80 mmol; 8 ekv.) of 4 M-os vizes sósavoldatot adunk, majd az elegyet 2 órán keresztül kevertetve visszafolyó hűtő alatt forraljuk.
A reakció lejátszódását követően, 5 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes savas fázist 20 ml izopropil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml telített NaHCOs oldattal mossuk, NajSO^-on szárítjuk, majd bepároljuk. A szilárd bepárlási maradékot 2 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és dietil-éterrel mossuk.
mg (51%) címben szereplő vegyületet nyerünk piszkosfehér szilárd anyagként.
9. példa
Az (I) képlet szerinti flibanserin előállítása szakaszos üzemű reakcióban
NaBH(CH3COOj2 iPrOAc, MeOH (Vii)
ti) mg (0,30 mmol) 2-(2-oxo-2,3-dihidro-LáAbenzo[í^midazol-l-il)acetaldehid és 69 mg (0,30 mmol; 1 ekv.) 1-(3-trífluormetilfenil)píperaz 6,0 ml izopropil-acetáttal és 1,0 ml 15 metanollal készült oldatához 127 mg (0,60 mmol; 2 ekv.) natrium-triacetoxiborohidridet adunk, majd az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten ke vertetjük.
A reakció lejátszódását követően, 10 ml telített NallCOs oldatot adunk a reakcióelegyhez, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 2x10 ml izopropil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml telített NaCl oldattal mossuk, NaaSO^on szárítjuk, majd bepároljuk.
A szilárd maradékhoz 0,1 ml tömény sósavat és 2,0 ml 2-propanolt adunk. A keletkező kristályokat szüljük, 2-propanollal és dietil-éterrel mossuk.
mg (66%) címben szereplő vegyület hídroklorid sóját nyerjük fehér kristályos anyagként.
Rövidítések jegyzéke
Ac: acetil-csoport
Bn: benzü-csoport
CDI: 1.1 -karbonil-diimidazol
DIPEA: AyAMiiznpropil^^
DMF: AUV-dimetil-fonnamid
EtOH: etanol
HPLC: nagynyomású folyadékkromatográfia
Ph: fenií-csoport
TEA: trietiLamin
TBAB: tetrabutil-animómiun’b^ tBu: terc-butil-csoport

Claims (21)

  1. S zabadalmi i génypontok
    1. Eljárás az (I) képlet szerinti flíbanserin és sóinak előállítására, melynek során a következő lépéseket végezzük:
    o u ,% HN 7 \is=k / (I)
    N CF3
    1. lépés) a (II) képlet szerinti egyszeresen védett o-feniiéndiamin származékot,
    M NH2 i ni*
    R 0..
    (11) melyben R jelentése 1-6 szénatonios elágazó vagy egyenes láncú alkil-csoport, vagy benzil-csoport, vagy alkll-, alkoxi- vagy nitro-csoporttal helyettesített benzil-csoport, melyek karbamát védőcsoport részét képzik, a (ΠΙ) általános képlet szerinti védett bifunkciós aldehiddel reagáltatjuk,
    H 0A ,2
    ÓR3 (111) melyben R~ és R· jelentése megegyezően 1-6 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú alkil-csoport nyíltláncú acetál védőcsoport részeként, vagy az R2 és R3 a szomszédos O-CH“O egységgel együtt 5-7 tagú telített heterociklusos csoportot alkot, mint például az 1,3-dioxolán, a 4,4,5,5-telrametil-l,3~díoxolán, az 1,3-dioxán, a 4,4-dimetiM,3-dioxán, a 4,4-dietil-1,3-dioxán, az 5-trimetilszilil-1,3-dioxán, és az 1,3-dioxepán, melyek gyűrűs acetál védőcsoportként szerepelnek; ezután
    SZTNH-100343047
  2. 2. lépés) a keletkező (IV) általános képlet szerinti intermediert, melyben az RÁ R2 és R3 jelentése a fentebb leírt, egy gyűrűzárási reakciónak vetjük alá, i h r\ R OR
    Ϊ u (IV) amiben bázis jelenlétében 160 - 200°C hőmérsékleten az (V) általános képlet szerinti benzimidazolon keletkezik, melyben az R2 és R3 jelentése a fentebb leírt; ezután
    (V)
  3. 3. lépés) az (V) képlet szerinti intermedier acetál védőcsoportját savas hidrolízissel eltávolítjuk, így a (VI) képlet szerinti intermedier keletkezik o
    HN ]
    VA h (VI) kétfázisú körülmények között, opcionálisan egy in-line tisztítással összekapcsolva: ezután
    4, lépés) a (VI) képlet szerinti intermediert a (VII) képlet szerinti l-(3-trifluormetilfenil)piperazinnaI reagáltatjuk, f XF3 (VII) 15 ami a C’N kötés reduktív aminálással történő kialakítását eredményezi és az (I) képlet szerinti flibanserin keletkezik, és kívánt esetben
    5. lépés) a keletkezett flibanserin szabad bázist sóvá alakítjuk.
    λ. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy minden egyes lépést azonos oldószerben végzünk, és a szintézis folyamán képződő ferc-butanol és metanol
    20 melléktermékeket segédoldószerként hasznosítjuk.
    3, A (IV) általános képlet szerinti vegyület. melyben
    (IV) az R! jelentése 1-6 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú alkil-csoport, vagy benzilcsoport, vagy alkil-, alkoxi- vagy mtro-csoporttal helyettesített benzil-csoport, melyek karbamát védőcsoport részét képzik; R2 és R3 jelentése megegyezően 1-6 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú alkil-csoport nyíltláncú acetál védőcsoport részeként, vagy az R2 és R3 a szomszédos O-CH-O egységgel együtt 5-7 tagú telített heterociklusos csoportot alkot, előnyösen 1,3-dioxolán, a 4,4,5,5~tetrametil-L3~dioxolán, az 1,3-dioxán, a 4,4~dimetil-l,3-dioxán, a 4,4-dietil-l,3-dioxán. az 5~trimetilszilil-1,3-dioxán, és az 1,3-dioxepán, melyek gyűrűs acetál védőcsoportként szerepelnek.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti (IV) kepletü vegyület, melyben az R? jelentése tórc-butíl-csoport és az R2 és RJ jelentése megegyezően metil-csoport.
  5. 5. Az (V) általános képlet szerinti vegyület, melyben
    (V) az R3 és R3 jelentése megegyezően 1-6 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú alkilcsoport nyíltláncú acetál védőcsoport részeként, vagy az R2 és R3 a szomszédos O -CHO egységgel együtt 5-7 tagú telített heterociklusos csoportot alkot, előnyösen 1,3dioxolán, a 4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolán, az 1,3-dioxán, a 4,4-dimetil-1,3-dioxán, a 4,4-dietil-l,3-dioxán, az 5-trimetilsziHl-l,3-dioxán, és az 1,3-dioxepán melyek gyűrűs acetál védőcsoportként szerepelnek.Az 5. igénypont szerinti (V) képletű vegyület, melyben az R2 és IV jelentése megegyezően metil-csoport.
  6. 6. A (VI) képlet szerinti vegyület.
    (VI)
  7. 7. Az L igénypont szerinti eljárás különálló folyamatos áramlásos reaktorban történő megvalósítása, azzal jellemezve, hogy
    a. az egyes lépések nyers termékoldata változtatás nélkül a következő lépésbe kerül,
    b. vagy az egyes lépések termékeit izoláljuk és tisztítjuk a következő lépésbe továbbítás előtt.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. lépés a következő módon kerül végrehajtásra;
    c, a (Π) és (III) általános képletek szerinti kiindulási anyagok elegyét katalitikus hidiogénezésnek vetjük alá egy folyamatos áramú hidrogénező berendezés alkalmazásával,
    d. a (III) általános képlet szerinti aldehidet ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk és tömény vizes oldatként vezetjük be,
    e. a katalitikus hidrogénezést egy palládium, platina, ruténium, ródium vagy nikkel alapú heterogén katalizátor alkalmazásával végezzük,
    f. ínért szerves oldószereket alkalmazunk, előnyösen alkoholok, acetonitril, gyűrűs vagy nyíltláncú éterek és alifás észterek,
    g. a katalizátorágyat 80 - 140°C hőmérsékletre futjuk, és az áramlásos hidrogénező reaktort 10 - 100 bar nyomás alá helyezzük.
    λ A 7. vagy 8.igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2. lépés a következő módon kerül végrehajtásra;
    h, a (IV) általános képlet szerinti kiindulási anyagot egy erős szerves bázis jelenlétében reagáltatjuk, előnyösen l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), az 1.5,7-tríazabiciklo[4,4.0]dec-5-én (TBD). a
    7-metil-l,5,7-triazabiciklo[4,4.0]dec-5-én (MIBD), és ezek rögzített formái, i. a reakciót rozsdamentes acél csövekből álló áramlásos reaktorban végezzük, j. aproiikus szerves oldószereket alkalmazunk, előnyösen acetonitril, a torc-butilmetil-éter, és az alifás észterek,
    k. az áramlásos reaktort 160~200°C hőmérsékletre fütjük, és legalább 17 bar nyomás alá helyezzük,
    1. az áramlásos reaktorban a tartózkodási idő kevesebb, mint 10 perc.
  9. 10. A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3. lépés a következő módon kerül végrehajtásra:
    m. az (V) általános képlet szerinti kiindulási anyagot feloldjuk vízzel nem elegyedő oldószerben, előnyösen szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, és az alifás észterek,
    n. egy erős szervetlen sav vizes oldatát alkalmazzuk 1 - 4 mol/dm3 koncentiácioban, es a szerves fázishoz viszonyított 1:1 — 1:10 terfogataránvban,
    o. a megfelelő lázisérintkeztetés elérésére egy 50 70 mesh szemcseméretű , inert töltetet tartalmazó töltött oszlopot alkalmazunk az áramlásos reaktor előtt,
    p. a kétfázisú reakciót csövekből álló áramlásos reaktorban végezzük.
    q. az áramlásos reaktort 80~100°C hőmérsékletre fűtjük. és legalább 17 bar nyomás alá helyezzük,
    r. az áramlásos reaktorban a tartózkodási idő kevesebb, mint 10 perc,
    s. a kétfázisú elegyet a reaktor után elválasztjuk,
    t. a fáziselválasztás integrált in-line tisztításként szolgál..
  10. 11. A 7-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4. lépés a következő módon kerül végrehajtásra:
    u. a (VI) és (VII) képletek szerinti kiindulási anyagok elegyét katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá egy folyamatos áramú hidrogénező berendezés alkalmazásával,
    v. a (ATI) képlet szerinti l-(3-trÍfluormetilfenil)pÍperazin feleslegét alkalmazzuk,
    w. a katalitikus hidrogénezést egy palládium, platina, ruténium, ródium vagy nikkel alapú heterogén katalizátor alkalmazásával végezzük,
    X. inert szerves oldószereket alkalmazunk, előnyösen alkoholok, nyíltláncú éterek és alifás észterek,
    y. a katalizátorágyat 80 - 100°C hőmérsékletre fütjük, és az áramlásos hidrogénező reaktort 10 - 100 bar nyomás alá helyezzük.
  11. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az eljárást megszakítás nélküli folyamatos áramlásos reaktorok rendszerében valósítjuk meg,
  12. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. lépés a következő módon kerül végrehajtásra:
    z. a (II) és (III) általános képletek szerinti kiindulási anyagok elegyét katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá egy folyamatos áramú hidrogénező berendezés alkalmazásával, aa. a (III) általános képlet szerinti aldehidet ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk és tömény vizes oldatként vezetjük be, bb. a katalitikus hidrogénezést egy palládium, platina, ruténium, ródium vagy nikkel alapú heterogén katalizátor alkalmazásával végezzük, cc. inert szerves oldószereket alkalmazunk, előnyösen alkoholok, acetonitri]. gyűrűs vagy nyíltláncú éterek és alifás észterek, dd. a katalizátorágyat 80— 140°C hőmérsékletre fűtjük, és az áramlásos hidrogénező reaktort 10 ~ 100 bar nyomás alá helyezzük.
  13. 14. A 12. vagy 13. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2. lépés a kővetkező módon kerül végrehajtásra:
    ee. a (IV) általános képlet szerinti kiindulási anyagot egy erős szerves bázis jelenlétében reagáltatjuk, előny ősén 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undee-7-én (DBU). az l,5,74riazabícÍklo[4.4.0]dec-5-én (TBD), a
    7-metil-l,5,7-triazabiciklo[4.4.0]dec-5-én (MTBD), és ezek rögzített formái, fi. a reakciót rozsdamentes acél csövekből álló áramlásos reaktorban végezzük, gg. apiotikus szerves oldószereket alkalmazunk, előnyösen acetonitril, a /wc-butilmetil-éter, és az alifás észterek, hh. az áramlásos reaktort 160-200°C hőmérsékletre fütjük, és legalább 17 bar nyomás alá helyezzük, ii, az áiamlásos reaktorban a tartózkodási idő kevesebb, mint 10 perc.
    .
  14. 15. A 12-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3. lépés a következő módon kerül végrehajtásra:
    jj. az (V) általános képlet szerinti kiindulási anyagot feloldjuk egy vízzel nem elegyedő oldószerben, előnyösen szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, és az alifás észterek, kk. egy erős szervetlen sav vizes oldatát alkalmazzuk 1 - 4 mol/dm3 koncentrációban, és a szerves fázishoz viszonyított 1:1 - 1 ;10 térfogatarányban,
    11. a megfelelő tázisérintkeztetés elérésére egy 50 70 mesh szemcseméretű inert töltetet tartalmazó töltött oszlopot alkalmazunk az áramlásos reaktor előtt, mm. a kétfázisú reakciót csövekből álló áramlásos reaktorban végezzük, nn. az áramlásos reaktort 80- 100aC hőmérsékletre főijük, és legalább 17 bar nyomás alá helyezzük, oo. az áramlásos reaktorban a tartózkodási idő kevesebb, mint 10 perc, pp. a kétfázisú elegyet a reaktor után elválasztjuk, qq. a fáziselválasztás integrált in-line tisztításként szolgál.,
  15. 16. A 12-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4. lépés a következő módon kerül végrehajtásra;
    rr. a (VI) és (VII) képletek szerinti kiindulási anyagok elegyét katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá egy folyamatos áramú hidrogénező berendezés alkalmazásával, ss. a (VII) képlet szerinti l-(3-trifluormetilfenií)píperazin feleslegét alkalmazzuk, tt. a katalitikus hidrogenezést egy palládium, platina, ruténium, ródíum vagy nikkel alapú heterogén katalizátor alkalmazásával végezzük, uu. inert szerves oldószereket alkalmazunk, előnyösenalkoholok, nyíltláncú éterek és alifás észterek, vv. a katalizátorágyat 80~100°C hőmérsékletre f ütjük, és az áramlásos hidrogénező reaktort 10-100 bar nyomás alá helyezzük.
    ww.
    XX. .
    l/.Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az eljárást szakaszos reaktorokban, lépésenként valósítjuk meg.
  16. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. lépés a következő módon kerül végrehajtásra:
    jjj. a (II) és (ΠΙ) általános képletek szerinti kiindulási anyagok elegyét katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá szobahőmérsékleten, atmoszferikus, vagy 5 és 10 bar közötti nyomású hidrogéngáz, vagy hidrogén források, előnyösen ammónium-formiát, az 1,4-ciklohexadién, vagy a Hantzsch-dihidropiridín alkalmazásával, kkk. a katalitikus hidrogénezést egy palládium, platina, ruténium, ródíum vagy nikkel alapú heterogén katalizátor alkalmazásával végezzük.
    111. mert szerves oldószereket alkalmazunk, előnyösen alkoholok, acetonitril, gyűrűs vagy nyíltláncú éterek, és alifás észterek.
  17. 19. A 17 vagy 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az. 1. lépés a következő módon kerül végrehajtásra;
    mmm. a (II) és (III) általános képletek szerinti kiindulási anyagok elegy ét redukciónak vetjük alá nátrium -tríacetoxiborohidrid vaey nátriumcianoborohidrid redukálószerek alkalmazásával szobahőmérsékleten, nnn. inert szerves oldószerek, acetonitril, gyűrűs vagy nyíltláncú éterek, és alifás észterek alkalmazhatóak.
  18. 20. A 17-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 2. lépés a következő módon kerül végrehajtásra:
    ooo. a (IV) általános képlet szerinti kiindulási anyagot egy erős szerves bázis jelenlétében reagáltatjuk, előnyösen l,8-diazabicÍklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), az l,5,7-triazabicikIo[4.4.0jdec-5-én (TBD). a 7-metil-l,5,7-triazabiciklo[4.4.0]dec-5-én (MTBD), és ezek rögzített formái, ppp. a reakciót az oldószer forráspontján, és atmoszferikus nyomáson végezzük,
    444· aprotikus szerves oldószereket alkalmazunk, előnyösen acetonitril, a ferc-butil-metil-éter, és az alifás észterek.
  19. 21. A 17-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 3. lépés a következő módon kerül végrehajtásra:
    rrr. az (V) általános képlet szerinti anyagot feloldjuk egy vízzel nem elegyedő oldószerben, előnyösenszenhidrogének, halogénezett szénhidrogének, és az alifás észterek, sss.egy erős szervetlen sav vizes oldatát alkalmazzuk 1-4 mol/dm5 koncentrációban, ttt. a reakciót az oldószer forráspontján, és atmoszferikus nyomáson végezzük.
  20. 22. A 17-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 4. lépés a következő módon kerül végrehajtásra:
    uuu. a (VI) és (VII) képletek szerinti kiindulási anyagok elegvét katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá szobahőmérsékleten, atmoszférikus, vagy 5 és 10 bar közötti nyomású hidrogéngáz, vagy hidrogén források, előnyösen ammónium-formiát, az 1,4-ciklohexadién, vagy a Hantzsch-dihidropiridin alkalmazásával, wv. a katalitikus hidrogénezést egy palládium, platina, ruténium, ródium vagy nikkel alapú heterogén katalizátor alkalmazásával végezzük, www. inert szerves oldószereket alkalmazunk, előnyösen alkoholok, gyűrűs vagy nyíltláncú éterek, vagy alifás észterek.
  21. 23. A 17-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4, lépés a következő módon kerül végrehajtásra:
    XXX. a (VI) és (VII) képletek szerinti kiindulási anyagok elegyét redukciónak vetjük alá nátrium-triacetoxiborohidrid vagy7 nátrium -cianoborohidrid redukálószerek alkalmazásával szobahőmérsékleten, yyy. inert szerves oldószereket alkalmazunk, előnyösen gyűrűs vagy nyíltláncú éterek, vagy alifás észterek.
HU1800275A 2018-08-01 2018-08-01 Eljárás a flibanserin többlépéses folyamatos áramú előállítására HU231283B1 (hu)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1800275A HU231283B1 (hu) 2018-08-01 2018-08-01 Eljárás a flibanserin többlépéses folyamatos áramú előállítására
PCT/IB2019/056526 WO2020026162A1 (en) 2018-08-01 2019-07-31 Process for the multistep continuous-flow preparation of flibanserin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1800275A HU231283B1 (hu) 2018-08-01 2018-08-01 Eljárás a flibanserin többlépéses folyamatos áramú előállítására

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1800275A2 HUP1800275A2 (en) 2020-02-28
HU231283B1 true HU231283B1 (hu) 2022-09-28

Family

ID=89992739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1800275A HU231283B1 (hu) 2018-08-01 2018-08-01 Eljárás a flibanserin többlépéses folyamatos áramú előállítására

Country Status (2)

Country Link
HU (1) HU231283B1 (hu)
WO (1) WO2020026162A1 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114653318B (zh) * 2021-08-18 2024-02-13 广东工业大学 一种快速构建喹诺酮类化合物库的装置和方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1251144B (it) 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
EP2238103A1 (en) 2008-01-29 2010-10-13 F. Hoffmann-La Roche AG Novel n-(2-amino-phenyl)-amide derivatives
WO2010128516A2 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Symed Labs Limited Process for the preparation of flibanserin involving novel intermediates
CN104926734B (zh) 2015-07-07 2017-04-05 苏州立新制药有限公司 氟班色林的制备方法
WO2017076213A1 (zh) 2015-11-02 2017-05-11 苏州旺山旺水生物医药有限公司 苯并咪唑类化合物、其制备方法及用途
CN107235913B (zh) 2016-03-29 2020-07-10 苏州科伦药物研究有限公司 工业规模高效制造优质氟班色林的方法
CN106966991A (zh) * 2017-04-06 2017-07-21 葵花药业集团北京药物研究院有限公司 一种制备氟班色林的新工艺

Also Published As

Publication number Publication date
HUP1800275A2 (en) 2020-02-28
WO2020026162A1 (en) 2020-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2538906C (en) Process for preparing 4-(4-aminophenyl)-3-morpholinone
US6177575B1 (en) Process for manufacture of imidazoles
KR20210123429A (ko) 약제를 제조하기 위한 방법 및 중간체
HU231283B1 (hu) Eljárás a flibanserin többlépéses folyamatos áramú előállítására
WO2015123519A2 (en) Processes for preparing fused heterocyclic ion channel modulators
UA110326C2 (uk) Спосіб синтезу івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою
Maegawa et al. Pd/C (en) catalyzed chemoselective hydrogenation in the presence of aryl nitriles
KR102646651B1 (ko) 트라조돈의 제조를 위한 연속 공정
KR100561566B1 (ko) 시클릭 우레아 유도체의 제조 방법
US20200407321A1 (en) High-yielding continuous flow synthesis of antimalarial drug hydroxychloroquine
TW201922719A (zh) 2,5-雙(胺甲基)四氫呋喃之製造方法
WO2022190047A1 (en) Process for consecutive continuous-flow reductions in the synthesis of medicinally relevant piperazine derivatives using a tubular reactor with alternating diameter
Teimouri et al. Substrate-controlled selectivity switch in a three-component reaction: sequential synthesis of spiro-oxazolidinedione-cyclopentenones and hydroxy enaminobarbiturates in water
Takechi et al. Synthesis of 3-aminoflavones from 3-hydroxyflavones via 3-tosyloxy-or 3-mesyloxyflavones
EP2975018A1 (en) Method of nitrosation of phenol
JPS61268659A (ja) １−メチル−５−ヒドロキシピラゾ−ルの製造法
Wierschem et al. Introduction of substituents on the 2-oxo-piperazine skeleton by [3+ 2] cycloaddition and subsequent transformation
WO2021158891A4 (en) Salts and solid forms and processes of preparing a pi3k inhibitor
EA040792B1 (ru) Непрерывный способ получения тразодона
AU2017222159A1 (en) Process for the manufacture of 3-piperazin-1-yl-propylamine derivatives
EA021713B1 (ru) Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
Ghodasara et al. A rapid, convient and diversified-multicomponent synthesis and characterization of pyrano [2, 3-b] indoles
JPWO2008007763A1 (ja) イミダゾリジン−２，４−ジオン化合物の製法及び固体状４，５−ジヒドロキシ−２−イミダゾリジノン化合物の取得方法
CS274423B2 (en) Method of 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) butyl)-8-aza-spiro (4,5)-decane-7,9-dione preparation
Hessel Optimization of key steps towards Rufinamide and Aripiprazole