CN114653318B - 一种快速构建喹诺酮类化合物库的装置和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种快速构建喹诺酮类化合物库的装置和方法。该方法中所有合成步骤都在反应器中全连续进行，不需要处理或分离中间体，从而以良好的产率提供所需的产品。该方法中反应快速高效，试剂切换简单，可快速大规模合成成百上千或更多的结构明确的喹诺酮类化合物。本发明结合融入程序设计和自动化控制等知识技术，连续不断为研究人员合成药物分子，加快研究进度。采用本发明的喹诺酮类化合物库构建方法可得到多种喹诺酮类化合物分子，直接应用于活性研究。
Description
技术领域
本发明涉及一种快速构建喹诺酮类化合物库的装置和方法。
背景技术
连续流动化学技术是用泵提供动力，将反应物以连续流动方式在微通道内进行化学反应的技术。连续流动化学技术已经从小众的学术应用研究转化为一种公认的工业技术，在制药领域具有广阔的应用前景。基于连续流动化学技术目前已经报道了一些快速合成多种药物或分子的案例。如麻省理工学院的Jamison和Jensen课题组于2016年开发出了一套结构紧凑，组装配置灵活的连续流动药物合成平台系统(Science,2016,352,61-67.)，每天可完成成上千剂的盐酸苯海拉明、盐酸利多卡因、地西泮和盐酸氟西汀的连续合成，且合成药物的标准符合美国药典的要求。辉瑞研究人员2018年开发了一种高通量，高灵活性，纳摩尔级的化学反应高速自动筛选平台系统(Science,2018,359,429-434.)。研究人员四天内利用该系统对Suzuki-Miyaura偶联反应进行了5760个条件筛选，每天可筛选的条件数量高达1500个。
经过50余年的发展，喹诺酮己成为继头孢菌素之后目前临床上使用最为广泛的一类广谱、高效、低毒性的一线抗感染化疗药物。然而，随着这类药物的广泛使用甚至滥用，细菌耐药性逐年增加，己成为世界范围的棘手问题。甚至出现了抗生素限制使用(限抗)的问题。因此，开发更具特点的优秀喹诺酮类抗菌药势在必行。虽然目前喹诺酮类药物的合成方法很多，但在间歇反应中，大多数存在选择性差、收率低、反应时间长、三废污染大、需要多次分离纯化等缺点。与间歇法相比，文献报道的喹诺酮类药物环丙沙星的连续流合成法(Angew.Chem.,Int.Ed.2017,56，8870-8873；J.Org.Chem.2019,84,3370-3376.)效率更高，时间更短，拥有较好的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种快速构建喹诺酮类化合物库的装置和方法。本发明提供了一种简便、高效、高通量的喹诺酮类化合物的自动合成方法和装置，在此基础上快速合成多种不同类型的喹诺酮类化合物，建立喹诺酮类化合物库，可根据需求进行各种喹诺酮类化合物的药理活性筛选。
为实现上述目的，所采取的技术方案：一种快速构建喹诺酮类化合物库的装置，包括：
第一进料泵，第二进料泵，第三进料泵，第四进料泵，第五进料泵，第一反应器，第二反应器，第三反应器，第四反应器，第一多通道电磁选择阀，第二多通道电磁选择阀，第三多通道电磁选择阀，第一混合器，第二混合器，第三混合器，第四混合器，背压阀，控制器以及收集装置；
所述第一进料泵、第一混合器、第一反应器、第二混合器、第二反应器、第三混合器、第三反应器、第四混合器、第四反应器和收集装置通过管道依次连通；
所述第一进料泵的进口与所述第一多通道电磁选择阀连通；所述第二进料泵的进口与所述第二多通道电磁选择阀连通，所述第二进料泵的出口与所述第一混合器的进口连通；所述第三进料泵的出口与所述第二混合器的进口连通；所述第四进料泵的进口与所述第三多通道电磁选择阀连通，所述第四进料泵的出口与所述第三混合器的进口连通；所述第五进料泵的出口与所述第四混合器的进口连通；所述背压阀设在所述第四反应器与所述收集装置之间的管道上；
所述第一多通道电磁选择阀上分别连接有不同结构的丙烯酸乙酯类化合物溶液储液装置和有机溶剂储液装置，所述第一进料泵用于泵入丙烯酸乙酯类化合物溶液；所述第二多通道电磁选择阀上分别连接有不同结构的伯胺溶液储液装置和有机溶剂储液装置，所述第二进料泵用于泵入伯胺溶液；所述第三进料泵用于泵入碱溶液；所述第三多通道电磁选择阀上分别连接有不同结构的仲胺溶液储液装置和有机溶剂储液装置，所述第四进料泵用于泵入仲胺溶液；所述第五进料泵用于泵入NaOH溶液；
所述收集装置用于收集从第四反应器流出的产物；
所述控制器用于控制第一多通道电磁选择阀、第二多通道电磁选择阀和第三多通道电磁选择阀，使第一进料泵能够泵入有机溶剂和不同结构的丙烯酸乙酯类化合物，使第二进料泵能够泵入有机溶剂和不同结构的伯胺，使第四进料泵泵入有机溶剂和不同结构的仲胺。
优选地，所述第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、第四进料泵、第五进料泵分别为蠕动泵、输液泵、注射泵、平流泵中的一种；所述第一混合器、第二混合器、第三混合器、第四混合器均为静态混合器；所述第一反应器、第二反应器、第三反应器、第四反应器分别为微通道反应器或管式反应器；所述收集装置为自动馏分收集器；更优选地，所述第一反应器、第二反应器、第三反应器、第四反应器均为微通道反应器。
本发明提供了一种采用上述所述的装置快速构建喹诺酮类化合物库的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)调节第一多通道电磁选择阀、第二多通道电磁选择阀和第三多通道电磁选择阀，使第一进料泵、第二进料泵和第四进料泵均泵入有机溶剂，冲洗整个管道；
(2)通过第一进料泵泵入丙烯酸乙酯类化合物溶液，通过第二进料泵泵入伯胺溶液，丙烯酸乙酯类化合物溶液和伯胺溶液通过第一混合器中混合后进入第一反应器中进行取代反应；
(3)将步骤(2)所得的产物与通过第三进料泵泵入的碱溶液在第二混合器中混合后进入第二反应器中进行环合反应；
(4)将步骤(3)所得的产物立即与通过第四进料泵泵入的仲胺溶液在第三混合器中混合后进入第三反应器中进行芳香亲核取代反应；
(5)将步骤(4)所得的产物与通过第五进料泵泵入的氢氧化钠溶液在第四混合器中混合后进入第四反应器中进行皂化反应；
(6)第四反应器中流出的反应液经过背压阀稳定流出，待体系稳定后由收集装置收集反应液，用4N的HCl将反应液调至pH为7，经后处理即可得第一种喹诺酮类化合物，完成第一轮合成；
(7)调节第一多通道电磁选择阀、第二多通道电磁选择阀和第三多通道电磁选择阀，使第一进料泵、第二进料泵和第四进料泵均泵入有机溶剂，冲洗整个管道，再进行第二轮合成；
(8)调解第一多通道电磁选择阀、第二多通道电磁选择阀和第三多通道电磁选择阀，使第一进料泵、第二进料泵和第四进料泵泵入的试剂中的至少一种试剂与第一轮合成中的相应进料泵泵入的试剂结构不同，依照步骤(2)至所述(6)合成第二种喹诺酮类化合物，依次类推，构建喹诺酮类化合物库。
优选地，所述步骤(1)中有机溶剂为含氮化合物溶剂和含硫化合物溶剂中的一种或多种；优选地，所述含氮化合物溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；所述的含硫化合物溶剂为二甲基亚砜。
优选地，所述步骤(2)中丙烯酸乙酯类化合物为如式(I)所示的丙烯酸乙酯类化合物，所述伯胺为R1-NH2；所述步骤(3)中碱溶液；所述步骤(4)中仲胺为
其中,X为F或Cl；
R1选自烷基，苯基，苄基，杂环基，环烷基，杂环烷基和杂芳基；任选地，所述R1上的基团被低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、硝基、二烷基胺基或氰基或卤代-低级烷基取代；
R2、R3分别独立地选自氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；或者R2和R3连接构成多元环烷基或多元杂环基；
R5、R6、R8分别为氢、C1～C3烷基、卤素、腈基、硝基中的一种。
优选地，所述步骤(2)中丙烯酸乙酯类化合物为3-乙氧基-2-(2,4,5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯、3-乙氧基-2-(2,6-二氯-5-氟烟酰基)丙烯酸乙酯、3-乙氧基-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯或3-乙氧基-2-(2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰基)丙烯酸乙酯，所述伯胺为环丙胺、乙胺、2,4-二氟苯胺或S-(+)-2-氨基丙醇；所述步骤(3)中碱为有机碱或无机碱；所述步骤(4)中仲胺为哌嗪、N-甲基哌嗪、2-甲基哌嗪、2,6-二甲基哌嗪、3-氨基吡咯烷、四氢吡咯、哌啶、1-[(3S)-3-吡咯烷]-哌啶或顺式-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷。更优选地，所述步骤(3)中碱为DBU、Et3N、吡啶、碳酸钾或碳酸钠。
优选地，所述步骤(2)中取代反应所需温度为0-60℃，所述取代反应所需停留时间为0.5-10min；优选地，所述取代反应所需温度为20-30℃，所述取代反应所需停留时间为2-5min。
优选地，所述步骤(3)中环合反应所需温度为40-150℃，所述环合反应所需停留时间为0.5-6min；优选地，所述环合反应所需温度为80-130℃，所述环合反应所需停留时间为1-3min；更优选地，所述环合反应所需温度为100-120℃。
优选地，所述步骤(4)中芳香亲核取代反应所需温度优先为100-200℃，所述芳香亲核取代反应所需停留时间为2-15min；优选地，所述芳香亲核取代反应所需温度为120-180℃，所述芳香亲核取代反应所需停留时间为4-12min；更优选地，所述芳香亲核取代反应所需温度为140-160℃，所述芳香亲核取代反应所需停留时间为6-10min。
优选地，所述步骤(5)中皂化反应所需温度为40-120℃，皂化反应所需停留时间为0.5-6min；优选地，所述皂化反应所需温度为80-100℃，所述皂化反应所需停留时间为1-3min。
有益效果：
1.本发明方法中所有合成步骤都可以在反应器中全连续进行，不需要处理或分离中间体，从而以良好的产率提供所需的产品。
2.本发明方法中反应快速高效，试剂切换简单，可快速大规模合成成百上千或更多的结构明确的喹诺酮类化合物。
3.本发明结合融入程序设计和自动化控制等知识技术，连续不断为研究人员合成药物分子，加快研究进度。
4.采用本发明的喹诺酮类化合物库构建方法可得到多种喹诺酮类化合物分子，直接应用于活性研究。
附图说明
图1为本发明快速构建喹诺酮类化合物库的装置以及流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
如图1所示，一种快速构建喹诺酮类化合物库的装置，包括：
第一进料泵1，第二进料泵2，第三进料泵3，第四进料泵4，第五进料泵5，第一反应器10，第二反应器11，第三反应器12，第四反应器13，第一多通道电磁选择阀，第二多通道电磁选择阀，第三多通道电磁选择阀，第一混合器6，第二混合器7，第三混合器8，第四混合器9，背压阀14，控制器以及收集装置；15
所述第一进料泵1、第一混合器6、第一反应器10、第二混合器7、第二反应器11、第三混合器8、第三反应器12、第四混合器9、第四反应器13和收集装置15通过管道依次连通；
所述第一进料泵1的进口与所述第一多通道电磁选择阀连通；所述第二进料泵2的进口与所述第二多通道电磁选择阀连通，所述第二进料泵2的出口与所述第一混合器6的进口连通；所述第三进料泵3的出口与所述第二混合器7的进口连通；所述第四进料泵4的进口与所述第三多通道电磁选择阀连通，所述第四进料泵4的出口与所述第三混合器8的进口连通；所述第五进料泵5的出口与所述第四混合器9的进口连通；所述背压阀14设在所述第四反应器13与所述收集装置15之间的管道上；
所述第一多通道电磁选择阀上分别连接有不同结构的丙烯酸乙酯类化合物溶液储液装置和有机溶剂储液装置，所述第一进料泵1用于泵入丙烯酸乙酯类化合物溶液；所述第二多通道电磁选择阀上分别连接有不同结构的伯胺溶液储液装置和有机溶剂储液装置，所述第二进料泵2用于泵入伯胺溶液；所述第三进料3泵用于泵入碱溶液；所述第三多通道电磁选择阀上分别连接有不同结构的仲胺溶液储液装置和有机溶剂储液装置，所述第四进料泵4用于泵入仲胺溶液；所述第五进料泵5用于泵入NaOH溶液；
所述收集装置15用于收集从第四反应器流出的产物；
所述控制器用于控制第一多通道电磁选择阀、第二多通道电磁选择阀和第三多通道电磁选择阀，使第一进料泵1能够泵入有机溶剂和不同结构的丙烯酸乙酯类化合物溶液，使第二进料泵2能够泵入有机溶剂和不同结构的伯胺溶液，使第四进料泵4泵入有机溶剂和不同结构的仲胺溶液。
优选地，所述第一进料泵1、第二进料泵2、第三进料泵3、第四进料泵4、第五进料泵5分别为蠕动泵、输液泵、注射泵、平流泵中的一种；所述第一混合器6、第二混合器7、第三混合器8、第四混合器9均为静态混合器；所述第一反应器10、第二反应器11、第三反应器12、第四反应器13分别为微通道反应器或管式反应器；所述收集装置15为自动馏分收集器；更优选地，所述第一反应器10、第二反应器11、第三反应器12、第四反应器13均为微通道反应器。
4个反应器是各自独立并可寻址的，5个进料泵是各自独立并可寻址的。
4个反应器中，进行各自独立的合成反应，并在前一反应器进行合成的产物不经分离直接进入后续反应器进行下一步反应，直至经过四步反应从出口通过自动接收系统得到目标产物，从而快速构建获得所需化合物库。
多通道电磁选择阀主要用来连接需要进行结构改造的不同取代反应底物，利用多通道选择阀的切换功能轻松地变换泵入不同的反应底物，从而获得各种喹诺酮类化合物。
本实施例提供了一种采用上述所述的装置快速构建喹诺酮类化合物库的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)调节第一多通道电磁选择阀、第二多通道电磁选择阀和第三多通道电磁选择阀，使第一进料泵1、第二进料泵2和第四进料泵4均泵入有机溶剂，冲洗整个管道；
(2)通过第一进料泵1泵入丙烯酸乙酯类化合物溶液，通过第二进料泵2泵入伯胺溶液，丙烯酸乙酯类化合物溶液和伯胺溶液通过第一混合器6中混合后进入第一反应器10中进行取代反应；
(3)将步骤(2)所得的产物与通过第三进料泵3泵入的碱溶液在第二混合器7中混合后进入第二反应器11中进行环合反应；
(4)将步骤(3)所得的产物立即与通过第四进料泵4泵入的仲胺溶液在第三混合器8中混合后进入第三反应器12中进行芳香亲核取代反应；
(5)将步骤(4)所得的产物与通过第五进料泵5泵入的氢氧化钠溶液在第四混合器9中混合后进入第四反应器13中进行皂化反应；
(6)第四反应器13中流出的反应液经过背压阀14稳定流出，待体系稳定后由收集装置15收集反应液，用4N的HCl将反应液调至pH为7，经后处理即可得第一种喹诺酮类化合物，完成第一轮合成；
(7)调节第一多通道电磁选择阀、第二多通道电磁选择阀和第三多通道电磁选择阀，使第一进料泵1、第二进料泵2和第四进料泵4均泵入有机溶剂，冲洗整个管道，再进行第二轮合成；
(8)调解第一多通道电磁选择阀、第二多通道电磁选择阀和第三多通道电磁选择阀，使第一进料泵1、第二进料泵2和第四进料泵4泵入的试剂中的至少一种试剂与第一轮合成中的相应进料泵泵入的试剂结构不同，依照步骤(2)至所述(6)合成第二种喹诺酮类化合物，依次类推，构建喹诺酮类化合物库。
实施例1
因为合成过程的第一进料泵，第二进料泵和第四进料泵需要改变不同的反应试剂，所以分别在这三台泵上接上多通道电磁选择阀，将事先配好的所有试剂分别连接到多通道电磁选择阀的不同位置上，运用多通道电磁选择阀完成试剂的切换。
首先以3-乙氧基-2-(2,4,5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯为起始原料，选择了一系列伯胺(环丙胺、乙胺、2,4-二氟苯胺等)和仲胺(哌嗪、N-甲基哌嗪、2-甲基哌嗪、2,6-二甲基哌嗪、3-氨基吡咯烷、四氢吡咯、哌啶等)来构建喹诺酮类化合物库。
本项目一共要合成70种化合物，需要进行70轮合成循环。装置的运行过程如下：(1)冲洗系统。所有多通道电磁选择阀都切换到10号位，10号位是DMF，所有泵打开，冲洗整个管道。(2)合成产物。第一轮合成中三台多通道电磁选择阀都切换到1号位，泵送试剂，合成第一种产物，这样便完成第一轮合成。此时自动合成仪又切换到冲洗系统模式，冲洗整个管道，再进行第二轮合成。第二轮合成前两泵所连的多通道电磁选择阀仍在1号位，第三进料泵的多通道电磁选择阀转到2号位，即仲胺化合物发生了变化，泵送试剂，合成第二种产物。以此类推，整个合成过程就是冲洗与合成的不断循环，反应物的改变次序由后向前改变，每次只有一个试剂发生变动，最终组合生成70种化合物。对于各个化合物的接收，利用自动馏分收集器配合完成自动收集产物的过程。
例如在DMF冲洗体系后，由第一进料泵泵入的3-乙氧基-2-(2,4,5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(0.9M，以DMF为溶剂,0.4mL·min-1)和第二进料泵泵入的环丙胺溶液(0.99M，以DMF为溶剂，0.4mL·min-1)通过第一混合器进入第一微通道反应器(1/16”OD,2.4mL)中，在25℃下停留3.0min，所得反应液与第三进料泵泵入的DBU溶液(0.9M，以DMF为溶剂,0.4mL·min-1)经过第二混合器进入第二微通道反应器(1/16”OD,2.4mL)中，在120℃下停留2.0min，随后与第四进料泵泵入的哌嗪溶液(0.9M，以DMF为溶剂,1.2mL·min-1)在第三混合器中混合后进入第三微通道反应器(1/16”OD,19.2mL)中进行反应，在150℃下停留8.0min后与第五进料泵泵入的NaOH溶液(1.0M，以DMF为溶剂,1.8mL·min-1)通过第四混合器进入第四微通道反应器(1/16”OD,6.3mL)中，在100℃下反应1.5min后，反应液经过100psi的背压阀流入自动接收器。在体系稳定后10min后，由自动接收器收集反应液10分钟(42mL)。自动收集完成后系统自动清洗，然后切换仲胺为N-甲基哌嗪继续进行反应，以此类推，直至整个设定过程全部完成。
将收集的第一个产品冷却至室温，然后加入4N盐酸调节pH至7。产物在4℃冰箱中逐渐沉淀，固体经过过滤，用水洗三次、丙酮洗三次，然后真空干燥得到0.92g环丙沙星(黄色固体)。通过这种方法产物将其他收集的反应液在4℃冰箱中逐渐沉淀，固体经过过滤，用水洗三次、丙酮洗三次，然后真空干燥得到粗产品(如未析出固体，则用氯仿萃取反应液三次，合并有机相，减压蒸馏得到后得到粗产品)。粗产品根据需求(部分产物无需纯化)进行硅胶柱层析分离纯化(MeOH/DCM＝15:1-4:1)即可得到所需喹诺酮类化合物。所自动合成的化合物如下所示：
实施例2
分别以3-乙氧基-2-(2,6-二氯-5-氟烟酰基)丙烯酸乙酯和3-乙氧基-2-(2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰基)丙烯酸乙酯为起始原料，选择了一系列伯胺(环丙胺、乙胺、2,4-二氟苯胺等)和仲胺(哌嗪、N-甲基哌嗪、2-甲基哌嗪、2,6-二甲基哌嗪、3-氨基吡咯烷、四氢吡咯、哌啶等)来构建喹诺酮类化合物库。按照实施例1的方法，共合成了140个喹诺酮类化合物，所自动合成的化合物如下所示：
实施例3
以3-乙氧基-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯为起始原料，二甲基亚砜为溶剂，选择了S-(+)-2-氨基丙醇为伯胺和一系列仲胺(N-甲基哌嗪、哌嗪、哌啶、1-[(3S)-3-吡咯烷]-哌啶、顺式-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷等)来构建喹诺酮类化合物库。按照实施例1的方法，共合成了包括左氧氟沙星在内的9个喹诺酮类化合物，所自动合成的化合物如下所示：
实施例中化合物的质谱表征数据如下：
/>
/>
/>
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/>
。/>
Claims (9)
1.一种快速构建喹诺酮类化合物库的方法，其特征在于，采用快速构建喹诺酮类化合物库的装置进行，所述装置包括：
第一进料泵，第二进料泵，第三进料泵，第四进料泵，第五进料泵，第一反应器，第二反应器，第三反应器，第四反应器，第一多通道电磁选择阀，第二多通道电磁选择阀，第三多通道电磁选择阀，第一混合器，第二混合器，第三混合器，第四混合器，背压阀，控制器以及收集装置；
所述第一进料泵、第一混合器、第一反应器、第二混合器、第二反应器、第三混合器、第三反应器、第四混合器、第四反应器和收集装置通过管道依次连通；
所述第一进料泵的进口与所述第一多通道电磁选择阀连通；所述第二进料泵的进口与所述第二多通道电磁选择阀连通，所述第二进料泵的出口与所述第一混合器的进口连通；所述第三进料泵的出口与所述第二混合器的进口连通；所述第四进料泵的进口与所述第三多通道电磁选择阀连通，所述第四进料泵的出口与所述第三混合器的进口连通；所述第五进料泵的出口与所述第四混合器的进口连通；所述背压阀设在所述第四反应器与所述收集装置之间的管道上；
所述第一多通道电磁选择阀上分别连接有不同结构的丙烯酸乙酯类化合物溶液储液装置和有机溶剂储液装置，所述第一进料泵用于泵入丙烯酸乙酯类化合物溶液；所述第二多通道电磁选择阀上分别连接有不同结构的伯胺溶液储液装置和有机溶剂储液装置，所述第二进料泵用于泵入伯胺溶液；所述第三进料泵用于泵入碱溶液；所述第三多通道电磁选择阀上分别连接有不同结构的仲胺溶液储液装置和有机溶剂储液装置，所述第四进料泵用于泵入仲胺溶液；所述第五进料泵用于泵入NaOH溶液；
所述收集装置用于收集从第四反应器流出的产物；
所述控制器用于控制第一多通道电磁选择阀、第二多通道电磁选择阀和第三多通道电磁选择阀，使第一进料泵能够泵入有机溶剂和不同结构的丙烯酸乙酯类化合物，使第二进料泵能够泵入有机溶剂和不同结构的伯胺，使第四进料泵泵入有机溶剂和不同结构的仲胺；
所述方法包括以下步骤：
（1）调节第一多通道电磁选择阀、第二多通道电磁选择阀和第三多通道电磁选择阀，使第一进料泵、第二进料泵和第四进料泵均泵入有机溶剂，冲洗整个管道；
（2）通过第一进料泵泵入丙烯酸乙酯类化合物溶液，通过第二进料泵泵入伯胺溶液，丙烯酸乙酯类化合物溶液和伯胺溶液通过第一混合器中混合后进入第一反应器中进行取代反应；
（3）将步骤（2）所得的产物与通过第三进料泵泵入的碱溶液在第二混合器中混合后进入第二反应器中进行环合反应；
（4）将步骤（3）所得的产物立即与通过第四进料泵泵入的仲胺溶液在第三混合器中混合后进入第三反应器中进行芳香亲核取代反应；
（5）将步骤（4）所得的产物与通过第五进料泵泵入的氢氧化钠溶液在第四混合器中混合后进入第四反应器中进行皂化反应；
（6）第四反应器中流出的反应液经过背压阀稳定流出，待体系稳定后由收集装置收集反应液，用4N的HCl将反应液调至pH为7，经后处理即可得第一种喹诺酮类化合物，完成第一轮合成；
（7）调节第一多通道电磁选择阀、第二多通道电磁选择阀和第三多通道电磁选择阀，使第一进料泵、第二进料泵和第四进料泵均泵入有机溶剂，冲洗整个管道，再进行第二轮合成；
（8）调解第一多通道电磁选择阀、第二多通道电磁选择阀和第三多通道电磁选择阀，使第一进料泵、第二进料泵和第四进料泵泵入的试剂中的至少一种试剂与第一轮合成中的相应进料泵泵入的试剂结构不同，依照步骤（2）至所述（6）合成第二种喹诺酮类化合物，依次类推，构建喹诺酮类化合物库。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、第四进料泵、第五进料泵分别为蠕动泵、输液泵、注射泵、平流泵中的一种；所述第一混合器、第二混合器、第三混合器、第四混合器均为静态混合器；所述第一反应器、第二反应器、第三反应器、第四反应器分别为微通道反应器或管式反应器；所述收集装置为自动馏分收集器。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中有机溶剂为含氮化合物溶剂和含硫化合物溶剂中的一种或多种；所述含氮化合物溶剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）；所述的含硫化合物溶剂为二甲基亚砜。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中丙烯酸乙酯类化合物为如式（I）所示的丙烯酸乙酯类化合物，所述伯胺为R1-NH2；所述步骤（4）中仲胺为；
（I）
其中,X为F或Cl；
R1选自烷基，苯基，苄基，杂环基，环烷基，杂环烷基或杂芳基；
R2、R3分别独立地选自氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基；或者R2和R3连接构成多元环烷基或多元杂环基；
R5、R6、R8分别为氢、C1～C3烷基、卤素、腈基、硝基中的一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中丙烯酸乙酯类化合物为3-乙氧基-2-（2,4,5-三氟苯甲酰基）丙烯酸乙酯、3-乙氧基-2-(2,6-二氯-5-氟烟酰基)丙烯酸乙酯、3-乙氧基-2-(2,3,4,5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯或3-乙氧基-2-(2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰基)丙烯酸乙酯，所述伯胺为环丙胺、乙胺、2,4-二氟苯胺或S-(+)-2-氨基丙醇；所述步骤（3）中碱为有机碱或无机碱；所述步骤（4）中仲胺为哌嗪、N-甲基哌嗪、2-甲基哌嗪、2,6-二甲基哌嗪、3-氨基吡咯烷、四氢吡咯、哌啶、1-[(3S)-3-吡咯烷]-哌啶或顺式-7-氮杂双环[3.3.0]辛烷。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中取代反应所需温度为0-60℃，所述取代反应所需停留时间为0.5-10 min。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（3）中环合反应所需温度为40-150 ℃，所述环合反应所需停留时间为0.5-6 min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（4）中芳香亲核取代反应所需温度为100-200 ℃，所述芳香亲核取代反应所需停留时间为2-15 min。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（5）中皂化反应所需温度为40-120 ℃，皂化反应所需停留时间为0.5-6 min。
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN87100387A (zh) * | 1986-01-20 | 1987-08-19 | 杏林制药株式会社 | 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法 |
| EP1160241A2 (de) * | 2000-06-03 | 2001-12-05 | CPC Cellular Process Chemistry Systems GmbH | Verfahren zur Herstellung von Chinolon-3-carbonsäuren |
| JP2006342139A (ja) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Sumitomo Heavy Ind Ltd | Ｒｉ化合物合成装置 |
| CN101020658A (zh) * | 2007-02-14 | 2007-08-22 | 杭州师范学院 | 喹诺酮主环化合物的合成方法 |
| CN203101343U (zh) * | 2012-12-11 | 2013-07-31 | 聊城万合工业制造有限公司 | 原料药连续纯化提取系统 |
| CN104961682A (zh) * | 2015-07-08 | 2015-10-07 | 南京工业大学 | 一种利用微反应装置由路易斯酸催化制备己内酰胺的方法 |
| WO2020026162A1 (en) * | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Richter Gedeon Nyrt. | Process for the multistep continuous-flow preparation of flibanserin |
| CN112778117A (zh) * | 2020-12-17 | 2021-05-11 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种连续流微反应器中合成4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法 |
-
2022
- 2022-02-24 CN CN202210190831.4A patent/CN114653318B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN87100387A (zh) * | 1986-01-20 | 1987-08-19 | 杏林制药株式会社 | 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法 |
| EP1160241A2 (de) * | 2000-06-03 | 2001-12-05 | CPC Cellular Process Chemistry Systems GmbH | Verfahren zur Herstellung von Chinolon-3-carbonsäuren |
| JP2006342139A (ja) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Sumitomo Heavy Ind Ltd | Ｒｉ化合物合成装置 |
| CN101020658A (zh) * | 2007-02-14 | 2007-08-22 | 杭州师范学院 | 喹诺酮主环化合物的合成方法 |
| CN203101343U (zh) * | 2012-12-11 | 2013-07-31 | 聊城万合工业制造有限公司 | 原料药连续纯化提取系统 |
| CN104961682A (zh) * | 2015-07-08 | 2015-10-07 | 南京工业大学 | 一种利用微反应装置由路易斯酸催化制备己内酰胺的方法 |
| WO2020026162A1 (en) * | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Richter Gedeon Nyrt. | Process for the multistep continuous-flow preparation of flibanserin |
| CN112778117A (zh) * | 2020-12-17 | 2021-05-11 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种连续流微反应器中合成4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| A rapid Total Synthesis of Ciprofloxacin Hydrochloride in Continuous Flow;Hongkun Lin etal.;《Angew. Chem. Int. Ed.》;第56卷;第8870-8873页 * |
| On-demand continuous-flow production of pharmaceuticals in a compact, reconfigurable system;Andrea Adamo etal.;《Science》;第352卷(第6281期);第61-67页 * |
| 李志裕.《药物化学》.东南大学出版社,2006,第234-235页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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