JP2004143053A - β−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその用途 - Google Patents
β−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその用途 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】強力なペプチドデホルミラーゼ阻害作用および抗菌作用を有するβ−アミノヒドロキサム酸誘導体を提供。
【解決手段】
［式（Ｉ）中、Ｒ１はＣ１〜５のアルキル基を、Ｒ２は芳香族炭化水素基または複素環基を、Ｇ１はカルボニル基またはスルホニル基を、Ｌは式（ＩＩａ）を、（式（ＩＩａ）中、Ｇ２はカルボニル基、スルホニル基または化学結合を示す。）、
（式（ＩＩｂ）中、ｎは０または１の整数を示し、式（ＩＩｃ）中、Ｒ３とＲ４は水素またはＣ４〜６のアルキル基、または連結してＣ３〜７のアルキレン基を示す。）または（式（ＩＩｄ）中、Ｒ５とＲ６は水素またはＣ１〜５のアルキル基、または連結してＣ３〜７のアルキレン基を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物またはその塩を含有するペプチドデホルミラーゼ阻害剤および抗菌剤。
【選択図】なし
【解決手段】
［式（Ｉ）中、Ｒ１はＣ１〜５のアルキル基を、Ｒ２は芳香族炭化水素基または複素環基を、Ｇ１はカルボニル基またはスルホニル基を、Ｌは式（ＩＩａ）を、（式（ＩＩａ）中、Ｇ２はカルボニル基、スルホニル基または化学結合を示す。）、
（式（ＩＩｂ）中、ｎは０または１の整数を示し、式（ＩＩｃ）中、Ｒ３とＲ４は水素またはＣ４〜６のアルキル基、または連結してＣ３〜７のアルキレン基を示す。）または（式（ＩＩｄ）中、Ｒ５とＲ６は水素またはＣ１〜５のアルキル基、または連結してＣ３〜７のアルキレン基を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物またはその塩を含有するペプチドデホルミラーゼ阻害剤および抗菌剤。
【選択図】なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ペプチドデホルミラーゼ阻害活性および抗菌活性を有する新規なβ−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその誘導体を有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
次々と出現する薬剤耐性菌に対して抗菌力を発揮するために、今までにない新たな作用機序を有する化合物が求められている。原核生物におけるタンパク質合成は、メチオニルｔＲＮＡのホルミル化から始まり、Ｎ−末にホルミル基を有するポリペプチドが最初に合成される。ペプチドデホルミラーゼ（以下、ＰＤＦと記載することもある。）は、合成されたポリペプチドからＮ−末のホルミル基を切断する酵素で、原核生物の生育には不可欠な酵素である。一方、ヒトなどの真核生物のタンパク質合成は、ペプチドのホルミル化−脱ホルミル化を必要としないので、ＰＤＦを有しない。このため、細菌などの原核生物にのみ存在するＰＤＦの阻害は抗菌剤開発の魅力的なターゲットである。ＰＤＦは活性部位に鉄を有するメタロプロテアーゼであり、その不安定さゆえ精製が困難で阻害剤を探索するための活性測定ができなかった。しかし、近年の分子生物学の進歩によりＰＤＦが単離精製され、その阻害剤（例えば、非特許文献１参照。）の開発が始まった。
【０００３】
現在までのところ報告されているＰＤＦ阻害剤としては、天然物のアクチノニン（例えば、非特許文献２参照。）を始め、Ｈ−ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ誘導体（例えば、非特許文献３参照。）、ペプチドアルデヒド誘導体（例えば、非特許文献４参照。）、ビフェニル酸誘導体（例えば、非特許文献５参照。）、ペプチドチオール誘導体（例えば、非特許文献６参照。）、スルホニルヒドロキサム酸誘導体（例えば、非特許文献７参照。）、Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体（例えば、非特許文献８参照。）、ウレア誘導体（例えば、特許文献１参照。）、コハク酸誘導体（例えば、特許文献１参照。）、ペプチドヒドロキサム酸誘導体（例えば、特許文献２参照。）などが挙げられるが、未だ臨床に用いられているものはなく、研究開発の段階である。
【０００４】
一方、β−アミノヒドロキサム酸誘導体は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤（例えば、特許文献３参照。）として、チュマーネクロシスファクタ−アルファ（ＴＮＦ−α）阻害剤（例えば、特許文献３参照。）として、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＧＥ）阻害剤（例えば、特許文献４参照。）、ニュートラルエンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、特許文献５参照。）として、ジペプチジルアミノペプチダーゼ阻害剤（例えば、非特許文献９参照。）として今まで多くの報告がされているが、ＰＤＦ阻害剤としては上述のペプチドヒドロキサム酸誘導体（例えば、特許文献２参照。）に述べられているだけである。
【０００５】
【特許文献１】
国際公開第０１／４４１７８号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第０２／２８８２９号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第０１／７０７３４号パンフレット
【特許文献４】
米国特許第６３２６５１６号明細書
【特許文献５】
欧州特許出願公開第２６２０５３号明細書
【０００６】
【非特許文献１】
ラジャゴパラン・ピー・ティー・アール（Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ， Ｐ．Ｔ．Ｒ．）、外１名、「ザ・ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）」、１９９７年、第１１９巻、ｐ．１２４１８−１２４１９
【非特許文献２】
チェン・ダウン・ゼット（Ｃｈｅｎ， Ｄａｗｎ Ｚ．）、外１１名、「バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、２０００年、第３９巻、ｐ．１２５６−１２６２
【非特許文献３】
フ・ユンチン（Ｈｕ， Ｙｕｎ−Ｊｉｎ）、外２名、「バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９８年、第８巻、ｐ．２４７９−２４８２
【非特許文献４】
デュランド・ダニエル・ジェイ（Ｄｕｒａｎｄ， Ｄａｎｉｅｌ Ｊ．）、外３名、「アーカブズ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス（Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ）」、１９９９年、第３６７巻、ｐ．２９７−３０２
【非特許文献５】
グリーン・バーバラ・ゴードン（Ｇｒｅｅｎ， Ｂａｒｂａｒａ Ｇｏｒｄｏｎ）、外３名、「アーカイブズ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス（Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ）」、２０００年、第３７５巻、ｐ．３５５−３５８
【非特許文献６】
ハンティントン・クリスティ・エム（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ， Ｋｒｉｓｔｉ Ｍ．）、外３名、「バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、２０００年、第３９巻、ｐ．４５４３−４５５１
【非特許文献７】
アプフェル・クリスチャン（Ａｐｆｅｌ， Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ）、外１０名、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、２０００年、第４３巻、ｐ．２３２４−２３３１
【非特許文献８】
クレメンツ・ジョン・エム（Ｃｌｅｍｅｎｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｍ．）、外１４名、「アンチミクロバイアル・エージェンツ・アンド・ケモセラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）」、２００１年、第４５巻、ｐ．５６３−５７０
【非特許文献９】
ブレル・ロイズ・エム（Ｂｕｒｒｅｌｌ， Ｌｏｕｉｓｅ Ｍ．）、外５名、「クリニカル・サイエンス（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、１９９７年、第９３巻、ｐ．４３−５０
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
強力なＰＤＦ阻害作用および抗菌作用を有するβ−アミノヒドロキサム酸誘導体を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、強いＰＤＦ阻害作用および抗菌作用を有するβ−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその塩を創製し、さらに研究を進めて本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）
【化６】
［式中、Ｒ１は炭素数１〜５の直鎖状または分枝状のアルキル基を、Ｒ２は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｇ１はカルボニル基またはスルホニル基を、Ｌは式（ＩＩａ）
【化７】
（式中、Ｇ２はカルボニル基、スルホニル基または化学結合を示す。）、
式（ＩＩｂ）
【化８】
（式中、ｎは０または１の整数を示す。）、
式（ＩＩｃ）
【化９】
（式中、Ｒ３とＲ４は同一または異なって水素または炭素数４〜６のアルキル基、または連結して炭素数３〜７のアルキレン基を示す。）または
式（ＩＩｄ）
【化１０】
（式中、Ｒ５とＲ６は同一または異なって水素または炭素数１〜５のアルキル基、または連結して炭素数３〜７のアルキレン基を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物またはその塩、
（２）Ｒ２の芳香族炭化水素基が炭素数６〜１０の単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基、複素環基が１〜２個の窒素原子および／または１個の硫黄原子を含む単環式または縮合多環式の芳香族または脂肪族複素環基である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（３）上記（１）に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬、
（４）ペプチドデホルミラーゼ阻害剤である上記（３）記載の医薬、
（５）抗菌剤である上記（３）記載の医薬に関する。
【発明の実施の形態】
【００１０】
上記式（Ｉ）中、Ｒ１で表される炭素数１〜５の直鎖状または分枝状のアルキル基としては、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピルが挙げられる。好ましくは直鎖アルキル基であり、特にブチルが好ましい。
【００１１】
上記式（Ｉ）中、Ｒ２で表される芳香族炭化水素基としては炭素数６〜１０の単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基が好ましく、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルなどが挙げられる。特にフェニル、ナフチルが好ましい。また、上記芳香族炭化水素基はその合成可能な位置に１〜２個の置換基を有していてもよく、例えばアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜５のアルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルなど）、炭素数１〜５のアルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシなど）、炭素数１〜５のアルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノなど）、炭素数２〜５のアシル基（例えばアセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルなど）、炭素数２〜５のアシルアミノ基（例えばアセトアミド、プロピオニルアミノ、イソプロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノなど）、炭素数２〜５のアシルオキシ基（例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシなど）、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルなど）、炭素数６〜１０の単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基（例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルなど）、１〜２個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含む単環式または縮合多環式の芳香族または脂肪族複素環基（例えば１−ピロリジニル、ピペリジノ、４−モルホリノ、ピペラジニル、２−キノリルなど）が挙げられる。好ましくはアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、４−モルホリノ、ハロゲン原子（フッ素、塩素）である。
【００１２】
上記式（Ｉ）中、Ｒ２で表される複素環基としては１〜２個の窒素原子および／または１個の硫黄原子を含む単環式または縮合多環式の芳香族または脂肪族複素環基が好ましく、例えば２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−インドリル、３−インドリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルなどが挙げられる。特に５−チアゾリル、１−ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルが好ましい。また、上記複素環基はその合成可能な位置に１〜２個の置換基を有していてもよく、該置換基としては上記芳香族炭化水素基が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。好ましくはメチル、アセトアミド、メトキシカルボニルである。
【００１３】
上記式（ＩＩｃ）中、Ｒ３およびＲ４で表される炭素数４〜６のアルキル基としては直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましく、例えばブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。特にイソブチルが好ましい。また、Ｒ３とＲ４が連結した炭素数３〜７のアルキレン基としては直鎖状または分枝状のアルキレン基（例えばトリメチレン、メチルエチレン、テトラメチレン、１−メチルトリエチレン、２−メチルトリエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、２−エチルトリメチレン、ヘキサメチレン、１−メチルペンタメチレン、２−エチルテトラメチレン、ヘプタメチレンなど）が挙げられる。好ましくは直鎖アルキレン基であり、特にトリメチレンが好ましい。
【００１４】
上記式（ＩＩｄ）中、Ｒ５およびＲ６で表される炭素数１〜５のアルキル基としては直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましく、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピルが挙げられる。特にイソブチルが好ましい。また、Ｒ５とＲ６が連結した炭素数３〜７のアルキレン基としては上記Ｒ３とＲ４が連結したアルキレン基と同様のものが挙げられる。好ましくは直鎖アルキレン基であり、特にトリメチレンが好ましい。
【００１５】
本発明における一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては生理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００１６】
本発明における一般式（Ｉ）で表される化合物には、立体異性体が存在する。本発明の化合物においては、すべての異性体およびそれらの異性体の混合物をもすべて包含するものである。
【００１７】
本発明化合物の製造方法を下記に詳述する。本発明の化合物は、例えば下記一般反応式Ａ法〜Ｄ法により製造することができる。本発明化合物のうち、Ｌが式（ＩＩａ）で表される化合物は、例えば一般反応式
Ａ法
【化１１】
［上記反応式中、Ｙは水酸基の保護基を示し、その他の各記号は前記と同意義を有する。］により製造することができる。
【００１８】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＩＩＩ）と記載することもある。］を有機溶媒に溶解し、有機塩基存在下、一般式（ＩＶ）で表される化合物を徐々に加えて反応させることにより、一般式（Ｖ）で表される化合物［以下、化合物（Ｖ）と記載することもある。］を製造することができる。Ｙで表される水酸基の保護基としては、例えばベンジル、４−ニトロベンジル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルなどを適宜使用できる。好ましくはベンジルである。有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジンなどが使用できるが、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好適である。反応溶媒は、例えば無水ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒を使用できるが、無水テトラヒドロフランあるいはジクロロメタンが好適である。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約０℃〜約３０℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約２４時間の範囲であり、好ましくは約２時間である。
【００１９】
さらに化合物（Ｖ）のＹを脱保護することにより、一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造することができる。脱保護の方法は、還元または酸加水分解があげられる。還元は、接触還元あるいはＢｉｒｃｈ還元（Ｂｉｒｃｈ，Ａ．Ｊ．；Ｒａｏ，Ｇ． Ｓｕｂｂａ．，Ａｄｖ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，１９７２，８，１．）など公知の方法を利用できるが、接触還元が好ましい。接触還元の触媒はパラジウム−炭素、ラネーニッケルおよび酸化白金などが挙げられるが、好ましくはパラジウム−炭素である。水素圧は約１気圧〜約５０気圧であるが、好ましくは約１気圧〜約５気圧である。溶媒としては、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、エーテル類（テトラヒドロフランなど）、有機酸類（酢酸など）およびこれらの混合溶媒を使用できる。反応温度は通常室温から加温下の範囲である。酸加水分解の条件としては、一般に濃塩酸を使用するが、三フッ素化ホウ素のようなルイス酸も使用できる。反応温度は、通常室温から加温下の範囲であり、好ましくは約３０℃〜約１００℃の範囲である。反応時間は化合物または反応条件によって異なるが、通常は薄層クロマトグラフィーによる反応追跡より、すべての原料がなくなるまでである。
【００２０】
本発明化合物のうち、Ｌが式（ＩＩｂ）で表される化合物は、例えば下記一般反応式
Ｂ法
【化１２】
［上記反応式中、Ｘはハロゲン原子を示し、その他の各記号は前記と同意義を有する。］により製造することができる。
【００２１】
化合物（ＩＩＩ）を有機溶媒に溶解し、有機塩基存在下、一般式（ＶＩ）で表される化合物を徐々に加えて反応させることにより、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＶＩＩ）と記載することもある。］を製造することができる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジンなどが使用できるが、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好適である。反応溶媒は、例えば無水ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒を使用できるが、無水テトラヒドロフランあるいはジクロロメタンが好適である。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約０℃〜約３０℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約２４時間の範囲であり、好ましくは約１２時間である。
【００２２】
さらに化合物（ＶＩＩ）のＹを脱保護することにより、一般式（Ｉｂ）で表される化合物を製造することができる。脱保護は、前記Ａ法と同様に行うことができる。
【００２３】
本発明化合物のうち、Ｌが式（ＩＩｃ）で表される化合物は、例えば下記一般反応式
Ｃ法
【化１３】
［上記反応式中、Ａはアミノ基の保護基を示し、その他の各記号は前記と同意義を有する。］により製造することができる。
【００２４】
化合物（ＩＩＩ）と一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＶＩＩＩ）と記載することもある。］またはカルボキシ基またはスルホニル基におけるその反応性誘導体またはその塩を縮合させることにより、一般式（ＩＸ）で表される化合物［以下、化合物（ＩＸ）と記載することもある。］を製造することができる。Ａで表されるアミノ基の保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（以下、Ｂｏｃと記載することもある。）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｐ−メトキシカルボニルフェニルカルボニル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２，２，２−トリエトキシカルボニル、ベンゼンスルホニルなどの通常ペプチド合成の分野で用いられるものを適宜使用できる。好ましくはＢｏｃである。化合物（ＶＩＩＩ）のカルボキシ基またはスルホニル基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化スルホンアミド、活性化エステルなどが挙げられる。
【００２５】
酸ハロゲン化物および酸無水物としては、例えば置換されたリン酸（例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（例えばメタンスルホン酸など）、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸など）または芳香族カルボン酸（例えば安息香酸など）のような酸との混合酸無水物または対称酸無水物などが挙げられる。
【００２６】
活性化アミドの好適な例としては、例えばイミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールなどが挙げられる。活性化エステルの好適な例としては、例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メチルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、８−キノリルチオエステル、またはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物とのエステルなどが挙げられる。
【００２７】
化合物（ＶＩＩＩ）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基塩などのような塩基塩が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物（ＶＩＩＩ）の種類によって任意に選択することができる。
【００２８】
この反応において化合物（ＶＩＩＩ）を遊離の形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン、亜リン酸トリメチル、ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル、オキシ塩化リン、ジフェニルホスホリルアジド、塩化チオニル、塩化オキサリル、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピルなどのハロギ酸低級アルキル、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（ｐ−クロロベンゼンスルフォニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リンなどとの反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬などのような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
【００２９】
縮合はアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基、あるいはトリ低級アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリンおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの有機塩基の存在下に行ってもよい。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせが好適である。
【００３０】
有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランなどの慣用の溶媒あるいはそれら混合溶媒が挙げられる。好ましくは、ジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒である。反応温度は、通常冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約２０℃〜約５０℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約２４時間の範囲であり、好ましくは約１２時間である。
【００３１】
次いで化合物（ＩＸ）のＡを脱保護することにより化合物（Ｘ）［以下、化合物（Ｘ）と記載することもある。］を製造することができる。Ａの脱保護化剤としてはトリフルオロ酢酸、ぎ酸、酢酸、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、ボロントリフルオリドなど広範囲のルイス酸またはヒドラジン、ジエチルアミン、モルホリン、テトラブチルアンモニウムフルオリド、炭酸カリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどが使用できるが、塩化水素酸が好ましい。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメトキシベンゼン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、水などのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒がいずれも使用できるが、酢酸エチルが好ましい。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは約０℃〜約３０℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約２４時間の範囲であり、好ましくは約３時間である。
【００３２】
さらに化合物（Ｘ）を有機溶媒に溶解し、有機塩基存在下、一般式（ＸＩ）で表される化合物をゆっくり加えて反応させることにより、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＸＩＩ）と記載することもある。］を製造することができる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジンなどが使用できるが、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好適である。反応溶媒は、例えば無水ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒を使用できるが、無水テトラヒドロフランあるいはジクロロメタンが好適である。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約０℃〜約３０℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約２４時間の範囲であり、好ましくは約１２時間である。
【００３３】
さらに化合物（ＸＩＩ）のＹを脱保護することにより、一般式（Ｉｃ）で表される化合物を製造することができる。脱保護は、前記Ａ法と同様に行うことができる。
【００３４】
本発明化合物のうち、Ｌが式（ＩＩｄ）で表される化合物は、例えば下記一般反応式
Ｄ法
【化１４】
［上記反応式中、Ｚは塩素またはトリクロロメチルオキシを示し、その他の各記号は前記と同意義を有する。］により製造することができる。
【００３５】
ホスゲン、トリホスゲンまたは塩化スルフリルを有機溶媒に溶解し、化合物（ＩＩＩ）と有機塩基を有機溶媒に溶解した溶液を滴下し、約５〜約１０分攪拌した後、さらに一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と有機塩基を有機溶媒に溶解した溶液を加えて反応させることにより、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物［以下、化合物（ＸＩＶ）と記載することもある。］を製造することができる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジンなどが使用できるが、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好適である。反応溶媒は、例えば無水ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒を使用できるが、無水テトラヒドロフランあるいはジクロロメタンが好適である。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約０℃〜約３０℃の範囲である。反応時間は約３０分〜約３時間の範囲であり、好ましくは約１時間である。
【００３６】
さらに化合物（ＸＩＶ）のＹを脱保護することにより、一般式（Ｉｄ）で表される化合物を製造することができる。脱保護は、前記Ａ法と同様に行うことができる。
【００３７】
上記Ａ法〜Ｄ法の出発原料である化合物（ＩＩＩ）は、下記一般反応式
【化１５】
［上記反応式中、各記号は前記と同意義を有する。］により表されるＰｌａｕｃｉｎｓｋａらの方法（Ｐｌａｕｃｉｎｓｋａ， Ｋ．； Ｌｉｂｅｒｅｋ， Ｂ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８７， ４３ （１５）， ｐ．３５０９−３５１７）に準じて製造することができる。
【００３８】
一般式（ＸＶ）で表される化合物を有機溶媒中、イソブチルクロロフォルメートで処理して酸塩化物にした後、ジアゾメタンと反応させることにより一般式（ＸＶＩ）で表されるジアゾ化合物［以下、化合物（ＸＶＩ）と記載することもある。］を製造することができる。有機溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、（モノメトキシエチル）エチルエーテル、ジメトキシエチルエーテル、ジエトキシエタン、２−エトキシエチルエーテルなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランとジエチルエーテルの混合溶媒である。反応温度は、通常冷却下の低温の範囲であり、好ましくは約−２０℃〜約５℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約２４時間の範囲であり、好ましくは約１２時間である。化合物（ＸＶＩ）は精製することなく次の反応へ使用することができる。
【００３９】
次に化合物（ＸＶＩ）を有機溶媒と水の混合溶媒中、チオ硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび酸化銀（Ｉ）で処理することにより、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＸＶＩＩ）と記載することもある。］を製造することができる。有機溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタンなどの反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒あるいはそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくはジオキサンである。反応温度は、通常室温から加温の範囲であり、好ましくは約８０℃〜約９０℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約３時間の範囲であり、好ましくは約２時間である。
【００４０】
次に化合物（ＸＶＩＩ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、有機溶媒中で一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＸＶＩＩＩ）と記載することもある。］と縮合させることにより一般式（ＸＩＸ）で表される化合物［以下、化合物（ＸＩＸ）と記載することもある。］を製造することができる。化合物（ＸＶＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステルなどが挙げられる。
【００４１】
酸ハロゲン化物としては酸塩化物などが挙げられ、酸無水物としては、例えば置換されたリン酸（例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（例えばメタンスルホン酸など）、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸など）または芳香族カルボン酸（例えば安息香酸など）のような酸との混合酸無水物または対称酸無水物などが挙げられる。
【００４２】
活性化アミドの好適な例としては、例えばイミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールなどが挙げられる。活性化エステルの好適な例としては、例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メチルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、８−キノリルチオエステル、またはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物とのエステルなどが挙げられる。
【００４３】
化合物（ＸＶＩＩ）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基塩などのような塩基塩が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物（ＸＶＩＩ）の種類によって任意に選択することができる。
【００４４】
この反応において、化合物（ＸＶＩＩ）を遊離の形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン、亜リン酸トリメチル、ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル、オキシ塩化リン、ジフェニルホスホリルアジド、塩化チオニル、塩化オキサリル、例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピルなどのハロギ酸低級アルキル、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（ｐ−クロロベンゼンスルフォニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リンなどとの反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬などのような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
【００４５】
縮合はアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基、あるいはトリ低級アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリンおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの有機塩基の存在下に行ってもよい。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせが好適である。
【００４６】
有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランなどの慣用の溶媒あるいはそれら混合溶媒が挙げられる。好ましくは、ジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒である。反応温度は、通常冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約２０℃〜約５０℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約２４時間の範囲であり、好ましくは約１２時間である。
【００４７】
さらに化合物（ＸＩＸ）のＡを脱保護することにより化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。Ａの脱保護化剤としては、例えばトリフルオロ酢酸、ぎ酸、酢酸、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、ボロントリフルオリドなど広範囲のルイス酸またはヒドラジン、ジエチルアミン、モルホリン、テトラブチルアンモニウムフルオリド、炭酸カリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどが使用できるが、塩化水素酸が好ましい。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメトキシベンゼン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、水などのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒がいずれも使用できるが、酢酸エチルが好ましい。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは約０℃〜約３０℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約２４時間の範囲であり、好ましくは約３時間である。
【００４８】
このようにして得られるβ−アミノヒドロキサム酸誘導体は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００４９】
上記の一般反応式は本発明の化合物の合成方法を限定するものではなく、この分野で公知の他の方法を用いることもできる。また、ペプチド合成の手段は、液相合成法、固相合成法などのペプチド合成の常套手段を用いればよく、例えば、泉屋信夫他著、「ペプチド合成の基礎と実験」、丸善株式会社、１９８５年；矢島治明、榊原俊平著、「生化学実験講座１」、日本生化学会編、東京化学同人、１９７７年；木村俊也著、「続生化学実験講座１」、日本生化学会編、東京化学同人、１９８７年；鈴木信夫著、「第４版 実験化学講座 ２２ 有機合成 ＩＶ」、日本化学会編、丸善株式会社、１９９２年などに記載された方法またはそれに準じた方法により製造される。
【００５０】
後述の実施例によって得られた化合物の構造式を下記に示す。なお、化合物に立体異性体が存在する場合、＊印をつけてその立体配置を示す。
【００５１】
【化１６】
【００５２】
【表１】
【００５３】
【化１７】
【００５４】
【表２】
【００５５】
【表３】
【００５６】
【化１８】
【００５７】
【表４】
【００５８】
【化１９】
【００５９】
【表５】
【００６０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその塩（以下、本発明化合物と略称する場合がある。）は、文献未載の新規化合物であり、後記試験例に示すように優れたＰＤＦ阻害活性および抗菌活性を有するため、それらを有効成分とし、必要により後記の担体などを組み合わせることにより、ＰＤＦ阻害剤および抗菌剤として有用である。
【００６１】
本発明化合物を含有する医薬は、温血動物（例えばヒト、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）に全身的または局所的に投与される。全身的には経口投与の他、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射などの非経口法で投与される。局所的には皮膚、粘膜、鼻内、眼内などに投与される。ヒトに経口的に投与される製剤としては、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤および液剤などが挙げられる。製剤が粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤などとして製造される場合、固形製剤を製造するのに好適な任意の製薬担体、例えば賦形剤（デンプン、マンニトール、ブドウ糖、果糖、白糖など）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなど）、崩壊剤（デンプン、結晶セルロースなど）、結合剤（デンプン、アラビアゴムなど）などを用いることができ、コーティング剤（ゼラチン、白糖など）でコーティングされていてもよい。また、製剤がシロップや液剤として製造される場合、例えば安定剤（エデト酸ナトリウムなど）、懸濁化剤（アラビアゴム、カルメロースなど）、矯味剤（単シロップ、ブドウ糖など）、芳香剤などを適宜に選択して使用することができる。非経口的に製造される製剤としては、注射剤、坐剤などが挙げられる。製剤が注射剤として製造される場合、例えば溶剤（注射用蒸留水など）、安定化剤（エデト酸ナトリウムなど）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトールなど）、ｐＨ調整剤（塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウムなど）、懸濁化剤（メチルセルロースなど）を用いることができ、坐剤として製造される場合、例えば坐剤基剤（カカオ脂、マクロゴールなど）などを適宜に選択して使用することができる。外用製剤としては、例えば軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、点鼻剤および点眼剤などが挙げられる。これら外用製剤には本発明化合物に加えて、例えば軟膏基剤（ワセリン、ミツロウ、ラノリンなど）、溶剤（生理食塩水、精製水など）、安定剤（エデト酸ナトリウム、クエン酸など）、湿潤剤（グリセリンなど）、乳化剤（ポリビニルピロリドンなど）、懸濁化剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなど）、界面活性剤（ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など）、保存剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン類、クロロブタノールなど）、緩衝剤（ホウ酸、ホウ砂、酢酸ナトリウム、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤など）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトールなど）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウムなど）など製薬学的添加剤、賦形剤、溶剤などを適宜に選択して使用することができる。
【００６２】
本発明化合物の投与量は対象となる疾患、症状、投与対象、投与方法などにより異なるが、成人の感染症に使用する場合、１回あたりの投与量は、経口投与では通常約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１０〜約２００ｍｇを１日１〜４回である。皮膚に局所投与する場合には、通常本発明化合物を約０．０１〜約１０ｗ／ｗ％、好ましくは約０．１〜約５ｗ／ｗ％含有する軟膏剤を、１日１〜５回塗布するのがよい。また、成人の眼感染症に局所的に使用する場合は、通常本発明化合物を約０．００１〜約１．０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０１〜約０．５ｗ／ｖ％含有する点眼液を、１回約２０〜約５０μＬ、１日１〜６回点眼するのがよい。
【００６３】
本発明の製剤には、本発明の目的に反しない限り、その他の抗菌成分および／または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
【００６４】
【実施例】
本発明を以下の実施例、試験例および製剤例に従いさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００６５】
実施例１ （１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（化合物１）
工程１） Ｂｏｃ−Ｌ−ノルロイシン（５．０００ｇ，２１．６１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．４０５ｇ，２１．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬとジエチルエーテル５０ｍＬの混合溶媒に溶解し、−１８℃で攪拌しながら、イソブチルクロロフォルメート（３．２４６ｇ，２３．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間攪拌した後、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（約２．７ｇ，６４．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−１５℃で１時間攪拌した後、５℃でさらに終夜攪拌した。溶媒を減圧留去して、原液の１／３になるまで濃縮し、そこにジエチルエーテル１００ｍＬを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を室温下で減圧留去して、黄色油状物のジアゾ化合物（５．５１０ｇ，９９．８％）を得た。
【００６６】
工程２） 酸化銀（Ｉ）（１．９９６ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）、チオ硫酸ナトリウム（１．３６２ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１．０２７ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）を水１０ｍＬに溶解し、８１−８５℃で攪拌しながら、上記の工程１）で得られたジアゾ化合物（５．５１０ｇ，２１．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液５０ｍＬを滴下した。この温度で１．５時間攪拌した後、酸化銀（Ｉ）（３．０００ｇ，１２．９５ｍｍｏｌ）を３回（１ｇずつ）に分けて加えた。窒素ガスの放出が止まった後、反応混合物を冷却し、水５０ｍＬを加え、不溶物を濾去した。濾液をジエチルエーテルで洗浄し、水層を０．１Ｎ−塩酸で酸性にした。沈澱物を濾取し、水とヘキサンで洗浄後、乾燥して（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘプタン酸（４．８８０ｇ，９２．０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７−０．９２ （３Ｈ， ｍ）， １．２７−１．３８ （４Ｈ，ｍ）， １．４４ （９Ｈ， ｓ）， １．５０−１．５４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５６ （２Ｈ， ｍ）， ３．８９ （１Ｈ， ｍ）， ４．９１ （１Ｈ， ｍ）．
【００６７】
工程３） （３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘプタン酸（４．５００ｇ，１８．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、氷冷下、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．７８２ｇ，５５．０２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．４７８ｇ，１８．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（９．７２５ｇ，９１．７０ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、最後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．６６３ｇ，２３．８４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液にジクロロメタン５０ｍＬと水５０ｍＬを加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。無機物を濾去した後、溶媒を減圧留去して、（１Ｓ）−（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバミド酸（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル（６．０５６ｇ，９４．２％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．２１−１．３６ （４Ｈ， ｍ）， １．４３ （９Ｈ， ｓ）， １．４９−１．５１ （２Ｈ， ｍ）， ２．３３ （２Ｈ， ｍ）， ３．７７ （１Ｈ， ｍ），４．６９ （２Ｈ， ｓ）， ４．９０ （１Ｈ， ｍ）， ５．４０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．３８ （５Ｈ， ｍ）．
【００６８】
工程４） （１Ｓ）−（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバミド酸（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル（６．０００ｇ，１７．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、氷冷下で４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（４２．８０ｍＬ，１７１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル１００ｍＬを加え、再び濃縮した。得られた無色固形物をメタノールと酢酸エチルの混合溶媒（１：１０ ｖ／ｖ）から再結晶し、（３Ｓ）−３−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩（４．０８０ｇ，８３．０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２７ （４Ｈ， ｍ）， １．５０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．３３ （１Ｈ， ｍ）， ４．７４ （２Ｈ， ｓ）， ７．２９−７．３３（５Ｈ， ｍ）， ７．５７−７．５８ （２Ｈ， ｍ）， ７．８８−８．０２ （４Ｈ， ｍ）， ８．３２−８．４０ （１Ｈ， ｍ）， １１．０４（１Ｈ， ｓ）．
【００６９】
工程５） （３Ｓ）−３−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩（０．２００ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．２０９ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下攪拌しながら２−ナフトイルクロリド（０．１５７ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に水１０ｍＬを加え、ジクロロメタンを減圧留去し、析出物を濾取して、水と酢酸エチル−ヘキサン混液（１：２ ｖ／ｖ）で洗浄した後乾燥し、（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（０．２８０ｇ，９９．２％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６７（ｄ，３Ｈ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ），０．７４−０．８０（ｍ，９Ｈ），１．０５−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ），１１．２１（ｓ，１Ｈ）．
【００７０】
工程６） （１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（０．３００ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬとメタノール１０ｍＬの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素（０．０１ｇ）を窒素雰囲気下で慎重に加えた。水素気流下、室温常圧で水素の吸収が止まるまで攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して、（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（化合物１）（０．２３０ｇ，９８．６％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２７−１．３３ （４Ｈ，ｍ）， １．４５−１．５３ （２Ｈ， ｍ）， ２．７１−２．７３ （２Ｈ， ｍ）， ４．３１ （１Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．６１ （３Ｈ， ｍ）， ７．８８−８．０７ （４Ｈ， ｍ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）， ８．７７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【００７１】
実施例２ （３Ｓ）−３−（２−ナフチルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２）
工程１） 実施例１、工程５の２−ナフトイルクロリドの代わりに２−ナフタレンスルホニルクロリドを用い、実施例１、工程５と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（２−ナフチルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（７４．８％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５４ （３Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８９−１．１７（６Ｈ， ｍ）， １．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５）， ３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ４．５４ （２Ｈ， ｓ）， ７．２９ （５Ｈ， ｍ）， ７．６５−７．８１ （４Ｈ， ｍ）， ８．００−８．１６ （３Ｈ， ｍ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）， １０．９３ （１Ｈ， ｓ）．
【００７２】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（２−ナフチルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（２−ナフチルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２）（９６．３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５４−０．５９ （３Ｈ， ｍ）， ０．９３−１．２３ （４Ｈ，ｍ）， １．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ７．６１−７．６９ （３Ｈ， ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｍ）， ８．００ （１Ｈ， ｍ）， ８．０７−８．１４ （２Ｈ， ｍ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）， ８．６７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【００７３】
実施例３ （３Ｓ）−３−（３−フェニルウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３）
工程１） （３Ｓ）−３−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩（０．２００ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．２０９ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下攪拌しながらフェニルイソシアネート（０．０９８ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）徐々に加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液に水１０ｍＬを加え、析出物を濾取して、水とヘキサンで洗浄、乾燥し、（３Ｓ）−３−（３−フェニルウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５４−０．５９ （３Ｈ， ｍ）， ０．９３−１．２３ （４Ｈ，ｍ）， １．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ７．６１−７．６９ （３Ｈ， ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｍ）， ８．００ （１Ｈ， ｍ）， ８．０７−８．１４ （２Ｈ， ｍ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）， ８．６７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【００７４】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−フェニルウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−フェニルウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３）（９６．９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２５−１．４２ （６Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９０ （１Ｈ， ｍ）， ６．１１ （１Ｈ， ｍ）， ６．８５ （１Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．３７ （２Ｈ， ｍ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）， ８．７５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【００７５】
実施例４ （３Ｓ）−３−（３−（４−（トリフルオロメチルフェニル）ウレイド））ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物４）
工程１） 実施例３、工程１のフェニルイソシアネートの代わりに４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを用い、実施例３、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−（４−（トリフルオロメチルフェニル）ウレイド））ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８８．５％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３ （３Ｈ， ｍ）， １．２４ （４Ｈ， ｍ）， １．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．１７ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４ （１Ｈ， ｍ）， ４．７６ （２Ｈ， ｓ）， ６．２９ （１Ｈ， ｍ）， ７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．５５ （４Ｈ， ｍ）， ８．９３ （１Ｈ， ｓ）， １１．０３ （１Ｈ， ｓ）．
【００７６】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−（４−（トリフルオロメチルフェニル）ウレイド））ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−（４−（トリフルオロメチルフェニル）ウレイド））ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物４）（９５．７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２５ （４Ｈ， ｍ）， １．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．１２−２．１６ （２Ｈ， ｍ）， ３．９３ （１Ｈ， ｍ）， ６．２９ （１Ｈ， ｍ）， ７．５１−７．６６ （４Ｈ， ｍ）， ８．７６ （１Ｈ， ｓ）， ８．９６ （１Ｈ， ｓ）， １０．４２ （１Ｈ， ｓ）．
【００７７】
実施例５ （３Ｓ）−３−（３−（１−ナフタレニル）ウレイド））ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物５）
工程１） 実施例３、工程１のフェニルイソシアネートの代わりに１−ナフチルイソシアネートを用い、実施例３、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−（１−ナフタレニル）ウレイド））ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（９９．１％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４−０．８６ （３Ｈ， ｍ）， １．２３−１．４５ （６Ｈ，ｍ）， ２．１２−２．２７ （２Ｈ， ｍ）， ４．００ （１Ｈ， ｍ）， ４．７８ （２Ｈ， ｓ）， ６．６１ （１Ｈ， ｍ）， ７．３１−７．５３ （９Ｈ， ｍ）， ７．８５−８．１１ （３Ｈ， ｍ）， ８．５４ （１Ｈ， ｓ）， １１．０４ （１Ｈ， ｓ）．
【００７８】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−（１−ナフタレニル）ウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−（１−ナフタレニル）ウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物５）（９８．７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４−０．８８ （３Ｈ， ｍ）， １．２６−１．４５ （４Ｈ，ｍ）， １．６４−１．７４ （２Ｈ， ｍ）， ２．０３−２．２６ （２Ｈ， ｍ）， ３．９７ （１Ｈ， ｍ）， ６．４７−６．６７ （２Ｈ， ｍ）， ６．８５−６．９７ （１Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．６１ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５−８．１１ （２Ｈ， ｍ）， ８．７２−８．７５ （１Ｈ， ｍ）， １０．３８−１０．４２ （１Ｈ， ｍ）．
【００７９】
実施例６ （３Ｓ）−３−（３−ベンゾイルウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物６）
工程１） 実施例３、工程１のフェニルイソシアネートの代わりにベンゾイルイソシアネートを用い、実施例３、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−ベンゾイルウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（９７．４％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２６ （４Ｈ， ｍ）， １．４６−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．０９ （１Ｈ， ｍ）， ４．７６ （２Ｈ， ｓ）， ７．３２−７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．６０ （３Ｈ， ｍ）， ７．９３−７．９６ （２Ｈ， ｍ）， ８．７６ （１Ｈ， ｍ）， １０．６４（１Ｈ， ｓ）， １１．０７ （１Ｈ， ｓ）．
【００８０】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−ベンゾイルウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−ベンゾイルウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物６）（９６．９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５ （３Ｈ， ｍ）， １．２７ （４Ｈ， ｍ）， １．４８ （２Ｈ， ｍ）， ２．１４−２．２８ （２Ｈ， ｍ）， ４．１０ （１Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．６２ （３Ｈ， ｍ）， ７．９３−７．９５ （２Ｈ， ｍ）， ８．７８ （１Ｈ， ｍ）， １０．５８ （１Ｈ， ｍ）．
【００８１】
実施例７ （３Ｓ）−３−（３−ベンゼンスルホニルレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物７）
工程１） 実施例３、工程１のフェニルイソシアネートの代わりにベンゼンスルホニルイソシアネートを用い、実施例３、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−ベンゼンスルホニルレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（４９．６％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１−０．７６ （３Ｈ， ｍ）， １．０１−１．２７ （６Ｈ，ｍ）， ２．０６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ６．５６ （１Ｈ， ｍ），７．３３−７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ７．５４−７．６５ （３Ｈ， ｍ）， ７．８６−７．８８ （２Ｈ， ｍ）， １０．５６ （１Ｈ， ｓ），１１．０１ （１Ｈ， ｓ）．
【００８２】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−ベンゼンスルホニルレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−ベンゼンスルホニルレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物７）（９７．３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．００−１．５５ （４Ｈ， ｍ）， １．２３−１．３３ （２Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．０７ （２Ｈ， ｍ）， ３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ６．５７ （１Ｈ， ｍ）， ７．５３−７．６６ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．８８ （２Ｈ， ｍ）， ８．７７ （１Ｈ， ｓ）， １０．４１ （１Ｈ， ｓ），１０．５７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【００８３】
実施例８ （３Ｓ）−３−（３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物８）
工程１） 実施例３、工程１のフェニルイソシアネートの代わりに４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートを用い、実施例３、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（６４．３％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ０．７１−０．７６ （３Ｈ， ｍ）， １．００−１．２７ （６Ｈ， ｍ）， ２．０６−２．０７ （２Ｈ， ｍ）， ３．７５ （１Ｈ， ｍ）， ４．７１ （２Ｈ， ｓ）， ６．５８ （１Ｈ， ｍ）， ７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ７．６３−７．６５ （２Ｈ， ｍ）， ７．８６−７．８９ （２Ｈ， ｍ）， １０．６６ （１Ｈ， ｓ）， １１．０１ （１Ｈ，ｓ）．
【００８４】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物８）（９９．０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．０１−１．３３ （６Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．０６ （２Ｈ， ｍ）， ３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ６．６６ （１Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．６８ （４Ｈ， ｍ）， ７．８６−７．８９ （２Ｈ， ｍ）， １０．１２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４２ （１Ｈ， ｓ）， １０．６１ （１Ｈ， ｓ）．
【００８５】
実施例９ （１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（３−メチル−１−（（２−ナフタレニル）カルバモイル）ブチル）ウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物９）
工程１） トリホスゲン（０．０７５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、（３Ｓ）−３−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩（０．２００ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１９６ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液４ｍＬを３０分かけて室温で滴下した。室温で５分攪拌した後、Ｌ−ロイシン−２−ナフチルアミド塩酸塩（０．２０２ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１９６ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２ｍＬを加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液にジクロロメタン１００ｍＬを加え、有機層を飽和炭酸化水素ナトリウム水溶液、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧留去して得られた無色固形物を酢酸エチル２ｍＬで再結晶して、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（３−メチル−１−（（２−ナフタレニル）カルバモイル）ブチル）ウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（０．１５６ｇ，０．２９ｍｍｏｌ，４１．９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３−０．９１ （９Ｈ， ｍ）， １．２３ （４Ｈ， ｍ）， １．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．６７ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．７３ （１Ｈ， ｍ）， ３．２２−３．５３ （３Ｈ， ｍ）， ４．３５ （１Ｈ， ｍ）， ４．８９ （２Ｈ， ｓ）， ６．３８ （１Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．４５ （７Ｈ， ｍ）， ７．６０ （１Ｈ， ｍ）， ７．７０−７．８５ （３Ｈ， ｍ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， １０．２３ （１Ｈ， ｓ）．
【００８６】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（３−メチル−１−（（２−ナフタレニル）カルバモイル）ブチル）ウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（３−メチル−１−（（２−ナフタレニル）カルバモイル）ブチル）ウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物９）（９８．１％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４−０．９１ （９Ｈ， ｍ）， １．２３−１．２５ （４Ｈ，ｍ）， １．４９ （４Ｈ， ｍ）， １．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ８．４ Ｈｚ）， ２．６９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ４．８ Ｈｚ）， ２．７３ （１Ｈ， ｍ）， ４．３６ （１Ｈ， ｍ）， ６．４４ （１Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．４８ （２Ｈ， ｍ）， ７．６１ （１Ｈ， ｍ）， ７．７７−７．８５ （３Ｈ， ｍ）， ８．２８ （１Ｈ， ｓ）， １０．２４ （１Ｈ， ｓ）．
【００８７】
実施例１０ （１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０）
工程１） 実施例９、工程１のＬ−ロイシン−２−ナフチルアミド塩酸塩の代わりにＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩を用い、実施例９、工程１と同様の操作をし、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−（１−ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７０．７％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２３−１．４２ （８Ｈ， ｍ）， １．６８−１．９３ （３Ｈ， ｍ）， ２．１１ （１Ｈ， ｍ）， ２．７１−２．７７ （１Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．４８ （２Ｈ， ｍ）， ３．５８ （３Ｈ， ｓ）， ４．２４ （１Ｈ， ｍ）， ４．９０ （２Ｈ， ｓ）， ７．３５−７．４５ （５Ｈ， ｍ）， ７．９７ （１Ｈ， ｓ）．
【００８８】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−（１−ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０）（９７．７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２４−１．４５ （６Ｈ， ｍ），１．６８−１．９３ （３Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．１６ （１Ｈ， ｍ）， ２．３９−２．４４ （１Ｈ， ｍ）， ２．６６−２．７３ （１Ｈ，ｍ）， ３．３６−３．４６ （３Ｈ， ｍ）， ３．５７ （３Ｈ， ｓ）， ４．２４ （１Ｈ， ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｓ）， ９．６１ （１Ｈ， ｓ）．
【００８９】
実施例１１ （１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−（（４−アミノフェニル）アミド）１−（（（１−ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド）（化合物１１）
工程１） 実施例９、工程１のＬ−ロイシン−２−ナフチルアミド塩酸塩の代わりにＬ−プロリン４−ニトロアニリドトリフルオロ酢酸塩を用い、実施例９、工程１と同様の操作をし、（１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（（（１−ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド）２−（（４−ニトロフェニル）アミド）（５８．８％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２３−１．４５ （６Ｈ， ｍ）， １．８１ （２Ｈ， ｍ）， １．９８ （１Ｈ， ｍ）， ２．１８ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （１Ｈ， ｍ）， ２．７４ （１Ｈ， ｍ）， ３．４７ （２Ｈ， ｍ）， ３．５８ （２Ｈ， ｍ）， ４．３５ （１Ｈ， ｍ）， ４．９０ （２Ｈ， ｓ）， ７．３３−７．４８ （５Ｈ， ｍ），７．８０−７．８３ （２Ｈ， ｍ）， ７．９６ （１Ｈ， ｓ）， ８．１８−８．２１ （２Ｈ， ｍ）， １０．４７ （１Ｈ， ｓ）．
【００９０】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（（（１−ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド）２−（（４−ニトロフェニル）アミド）を用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−（（４−アミノフェニル）アミド）１−（（（１−ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド）（化合物１１）（９８．０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ０．８５ （３Ｈ， ｍ）， １．２４−１．４５ （８Ｈ， ｍ），１．７４−１．８８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ８．７ Ｈｚ）， ２．７０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ４．５ Ｈｚ）， ３．３３ （１Ｈ， ｍ）， ３．４７ （１Ｈ， ｍ）， ４．３５ （１Ｈ， ｍ）， ４．７９ （１Ｈ， ｍ）， ６．４３−６．４６ （２Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．７８ （１Ｈ， ｓ）， ８．２８ （２Ｈ， ｓ）， ９．３２ （１Ｈ， ｓ）．
【００９１】
実施例１２ （１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（（（１−ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド）２−（（２−ナフタレニル）アミド）（化合物１２）
工程１） 実施例９、工程１のＬ−ロイシン−２−ナフチルアミド塩酸塩の代わりにＬ−プロリン−２−ナフチルアミド塩酸塩を用い、実施例９、工程１と同様の操作をし、（（１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（（（１−ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド）２−（（２−ナフタレニル）アミド）（５８．２％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２３−１．４７ （８Ｈ， ｍ）， １．８３−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４７ （１Ｈ， ｍ）， ２．７５ （１Ｈ， ｍ）， ３．３９ （１Ｈ， ｍ）， ３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ４．４６ （１Ｈ， ｍ）， ４．９０ （２Ｈ， ｓ）， ７．３６−７．４５ （９Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｍ）， ７．７０ （１Ｈ， ｍ）， ７．８０ （１Ｈ， ｍ）， ７．９７ （１Ｈ， ｍ）， ８．２９ （１Ｈ， ｍ）， １０．００ （１Ｈ，ｍ）．
【００９２】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（（（１−ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド）２−（（２−ナフタレニル）アミド）を用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（（（１−ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド）２−（（２−ナフタレニル）アミド）（化合物１２）（９５．６％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−０．８６ （３Ｈ， ｍ）， １．２４−１．４５ （８Ｈ，ｍ）， １．８３−１．９９ （３Ｈ， ｍ）， ２．２６ （１Ｈ， ｍ）， ２．４２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ８．４ Ｈｚ）， ２．６９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ４．８ Ｈｚ）， ３．３１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ４．４７ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．４３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｍ）， ７．７８ （３Ｈ， ｍ）， ８．２７ （１Ｈ，ｍ）， ８．２８ （１Ｈ， ｓ）， ９．６２ （１Ｈ， ｍ）， １０．００ （１Ｈ， ｓ）．
【００９３】
実施例１３ （１Ｓ，２Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（化合物１３）
工程１） Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（０．２６８ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、氷冷下、（３Ｓ）−３−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩（０．３００ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１４０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３１５ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、最後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２６４ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液にジクロロメタン５０ｍＬと水５０ｍＬを加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。無機物を濾去した後、溶媒を減圧留去して無色固形物を得た。これをアセトンから再結晶して得られた無色結晶を酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、氷冷下４Ｎの塩酸−酢酸エチル溶液（２．６２ｇ，１０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル１００ｍＬを加え、再び溶媒を減圧留去して得られた無色固形物をメタノールと酢酸エチルの混合溶媒（１：１０ ｖ／ｖ）から再結晶して、（１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド塩酸塩（０．４００ｇ，９７．４％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ０．８１−０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２２−１．３８ （６Ｈ， ｍ）， １．８３ （２Ｈ， ｍ）， ２．０９−２．２６ （２Ｈ， ｍ）， ３．１４−３．３２ （４Ｈ， ｍ）， ４．０８ （２Ｈ， ｍ）， ４．７４ （２Ｈ， ｓ）， ７．３６−７．３９ （５Ｈ， ｍ）， ８．４５ （１Ｈ， ｍ）， ９．６４ （１Ｈ， ｍ）， １１．０９ （１Ｈ， ｓ）．
【００９４】
工程２） （１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド塩酸塩をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．２０９ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下攪拌しながら２−ナフトイルクロリド（０．０７５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間攪拌した。反応液に水１０ｍＬとジクロロメタン５０ｍＬを加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。無機物を濾去した後、溶媒を減圧留去して得られた無色固形物を酢酸エチルから再結晶して、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（０．１１８ｇ，６９．４％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５８−０．６３ （３Ｈ， ｍ）， ０．８２−０．９８ （４Ｈ，ｍ）， １．２１−１．４３ （４Ｈ， ｍ）， １．８５ （２Ｈ， ｍ）， ２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ３．６１ （２Ｈ， ｍ）， ４．７１−４．７５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３４ （５Ｈ， ｍ）， ７．５１−７．６４ （３Ｈ， ｍ）， ７．７７−８．１２ （５Ｈ， ｍ）， １０．９１−１０．９８ （１Ｈ， ｍ）．
【００９５】
工程３） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（化合物１３）（９９．２％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６２−０．７０ （３Ｈ， ｍ）， ０．８２−０．９２ （４Ｈ，ｍ）， １．２３−１．３９ （４Ｈ， ｍ）， １．８５−１．９２ （２Ｈ， ｍ）， ２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．６２ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．６４ （３Ｈ， ｍ）， ７．８８−７．９５ （４Ｈ， ｍ）， ８．１２ （１Ｈ， ｓ）， ８．７３ （１Ｈ， ｍ）， １０．３６ （１Ｈ， ｍ）．
【００９６】
実施例１４ （１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アミノベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（化合物１４）
工程１） 実施例１３、工程２の２−ナフトイルクロリドの代わりに２−ニトロベンゾイルクロリドを用い、実施例１３、工程２と同様の操作をし、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ニトロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（８３．７％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１−０．８１ （３Ｈ， ｍ）， １．０２−１．３７ （４Ｈ，ｍ）， １．８４−１．９６ （４Ｈ， ｍ）， ２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ３．２５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ３．７６ （１Ｈ， ｍ）， ４．０１ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９ （１Ｈ， ｍ）， ４．４０ （１Ｈ， ｍ）， ４．７１−４．７４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ７．５８−７．７９ （２Ｈ， ｍ）， ８．１９−８．２９ （２Ｈ， ｍ）， １０．９２−１０．９８ （１Ｈ， ｍ）．
【００９７】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ニトロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アミノベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（化合物１４）（９７．８％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ０．８２ （３Ｈ， ｍ）， １．１２−１．３３ （６Ｈ， ｍ），１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ２．０６ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．９６ （１Ｈ， ｍ）， ４．３１ （１Ｈ， ｍ）， ５．４８ （２Ｈ， ｍ）， ６．４８−６．５０ （２Ｈ， ｍ）， ７．２４ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．７１ （１Ｈ， ｓ）， １０．３６ （１Ｈ， ｓ）．
【００９８】
実施例１５ （１Ｓ，１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボン酸）（１−（（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバモイル）−３−メチルブチル）アミド（化合物１５）
工程１） 実施例１３、工程１のＢｏｃ−Ｌ−プロリンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン−ＯＳｕを用い、実施例１３、工程１と同様の操作をし、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−メチルペンタノイルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩（５６．５％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０−０．９３ （９Ｈ， ｍ）， １．１７−１．７２ （９Ｈ，ｍ）， ２．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．７０ （１Ｈ， ｍ）， ４．０７ （１Ｈ， ｍ）， ４．７７ （２Ｈ， ｓ），６．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．３０−７．４５ （５Ｈ， ｍ）， ８．２３ （３Ｈ， ｍ）， ８．４４ （１Ｈ， ｍ）， １１．１６ （１Ｈ， ｓ）．
【００９９】
工程２） 実施例１３、工程２の（１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド塩酸塩の代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−メチルペンタノイルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩を用い、実施例１３、工程２と同様の操作をし、（１Ｓ，１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバモイル）−３−メチルブチル）アミド（６９．４％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ０．８０ （３Ｈ， ｍ）， ０．９１ （６Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．１０−１．８０ （９Ｈ， ｍ）， ２．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．０５ （１Ｈ， ｍ）， ４．５３（１Ｈ， ｍ）， ４．７５ （２Ｈ， ｓ）， ７．３６ （５Ｈ， ｍ）， ７．８０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３２ （１Ｈ， ｍ）， ７．９５−７．０９ （４Ｈ， ｍ）， ８．５３ （１Ｈ， ｓ）， ８．５９ （１Ｈ， ｍ）， １１．００ （１Ｈ， ｓ）．
【０１００】
工程３） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１Ｓ，１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバモイル）−３−メチルブチル）アミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１Ｓ，１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボン酸）（１−（（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバモイル）−３−メチルブチル）アミド（化合物１５）（９９．８％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０−０．９５ （９Ｈ， ｍ）， １．０５−１．８０ （９Ｈ，ｍ）， ２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ４．００ （１Ｈ， ｍ）， ４．４９ （１Ｈ， ｍ）， ７．５９ （５Ｈ， ｍ）， ７．６５−７．８５ （１Ｈ， ｍ）， ７．８７−８．２０ （４Ｈ， ｍ）， ８．４０−８．６２ （１Ｈ， ｍ）， ８．７０ （１Ｈ， ｂｒ）， １０．３６ （１Ｈ， ｂｒ）．
【０１０１】
実施例１６ （１Ｓ，１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバモイル）−３−メチルブチル）ベンズアミド（化合物１６）
工程１） 実施例１３、工程１のＢｏｃ−Ｌ−プロリンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン−ＯＳｕを用いて実施例１３、工程１と同様に操作をし、さらに実施例１３、工程２の２−ナフトイルクロリドの代わりに２−ニトロベンゾイルクロリドを用い、実施例１３、工程２と同様の操作をし、（１Ｓ，１Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバモイル）−３−メチルブチル）−４−ニトロベンズアミド（４２．０％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８１ （３Ｈ， ｍ）， ０．８８ （６Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．２２ （２Ｈ， ｍ）， １．３８ （２Ｈ， ｍ）， １．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．６６ （３Ｈ， ｍ）， ２．１０ （２Ｈ，ｍ）， ４．０４ （１Ｈ， ｍ）， ４．４６ （１Ｈ， ｍ）， ４．７４ （２Ｈ， ｓ）， ７．３７ （５Ｈ， ｍ）， ７．８４ （２Ｈ， ｍ）， ８．１２ （２Ｈ， ｍ）， ８．３１（２Ｈ， ｍ）， ８．８１（１Ｈ， ｍ）， １０．９９ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０２】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１Ｓ，１Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバモイル）−３−メチルブチル）−４−ニトロベンズアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１Ｓ，１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバモイル）−３−メチルブチル）ベンズアミド（化合物１６）（９７．９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７５−０．９５ （９Ｈ， ｍ）， １．１０−１．７０ （９Ｈ，ｍ）， ２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ４．０１ （１Ｈ， ｍ）， ４．４０ （１Ｈ， ｍ）， ６．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ），７．６２ （２Ｈ， ｍ）， ７．６８ （２Ｈ， ｍ）， ７．８６（２ｈ， ｍ）， ８．７２（１Ｈ， ｓ）， １０．３６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０３】
実施例１７ （３Ｓ）−３−（１−ナフチルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物１７）
工程１） （３Ｓ）−３−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩（０．２００ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．２０９ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下攪拌しながら１−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１８７ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水１０ｍＬを加え、ジクロロメタンを減圧留去し、（３Ｓ）−３−（１−ナフチルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（９１．１％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．５７−０．８８ （４Ｈ， ｍ）， １．０８ （２Ｈ， ｍ）， ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．６７ （２Ｈ， ｓ）， ７．３４ （５Ｈ， ｍ）， ７．６２−７．７８ （３Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｍ）， ８．０８ （１Ｈ， ｍ）， ８．１８−８．２４ （２Ｈ， ｍ）， ８．６６−８．６７ （２Ｈ， ｍ）， １０．９６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０４】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（１−ナフチルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（１−ナフチルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物１７）（８８．０％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．５０−０．９２ （４Ｈ， ｍ）， １．０２−１．３５ （２Ｈ， ｍ）， １．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．３９ （１Ｈ， ｍ）， ７．６２−７．７５ （３Ｈ， ｍ）， ７．９４ （１Ｈ， ｍ）， ８．０９ （１Ｈ， ｍ）， ８．１６−８．２４ （２Ｈ， ｍ）， ８．６５−８．６８ （２Ｈ， ｍ）， １０．３４ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０５】
実施例１８ （３Ｓ）−３−（フェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物１８）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりにフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（フェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８０．７％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８２−１．２２ （６Ｈ， ｍ）， １．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ７．３６ （５Ｈ， ｓ）， ７．５４−７．７３ （４Ｈ， ｍ）， ７．８０ （２Ｈ， ｍ）， １０．９９ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０６】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（フェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（フェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物１８）（９７．５％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．８５−１．３４ （６Ｈ， ｍ）， １．９３ （２Ｈ， ｍ）， ３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ７．５４−７．７０ （４Ｈ， ｍ）， ７．７１−７．８８ （２Ｈ， ｍ）， ８．７４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４１ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０７】
実施例１９ （３Ｓ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物１９）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりにキノリン−８−イルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（キノリン−８−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（７５．０％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．７２−１．００ （４Ｈ， ｍ）， １．０５−１．２８ （２Ｈ， ｍ）， １．８２−２．０２ （２Ｈ， ｍ）， ３．６１ （１Ｈ， ｍ）， ４．６５ （２Ｈ， ｓ）， ７．３３ （６Ｈ， ｍ）， ７．７４ （２Ｈ， ｍ）， ８．３１ （２Ｈ， ｍ）， ８．５５ （１Ｈ， ｍ）， ９．０８ （１Ｈ， ｍ）， １０．８９ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０８】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（キノリン−８−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物１９）（３９．５％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．８２−１．０７ （４Ｈ， ｍ）， １．０７−１．３４ （２Ｈ， ｍ）， １．８０ （２Ｈ， ｍ）， ２．０２ （２Ｈ， ｍ）， ２．７２ （２Ｈ， ｍ），３．３２ （３Ｈ， ｍ）， ５．９０ （１Ｈ， ｓ）， ６．４５ （１Ｈ， ｍ）， ７．０８ （１Ｈ， ｍ）， ７．３８ （１Ｈ， ｍ）， ７．４９ （１Ｈ， ｍ）， ８．７２ （１Ｈ， ｓ）， １０．３８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０９】
実施例２０ （３Ｓ）−３−（４−アミノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２０）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに４−ニトロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（４−ニトロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８０．７％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．９２−１．１８ （４Ｈ， ｍ）， １．１８−１．３７ （２Ｈ， ｍ）， ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ４．６８ （２Ｈ， ｓ），７．３４ （６Ｈ， ｍ）， ８．０４ （２Ｈ， ｍ）， ８．４１ （２Ｈ， ｍ）， １０．９６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１１０】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（４−ニトロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（４−アミノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２０）（８２．８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．９０−１．３０ （６Ｈ， ｍ）， １．９２ （２Ｈ， ｍ）， ３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ５．８８ （２Ｈ， ｓ）， ６．５９ （２Ｈ， ｍ）， ７．０６（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ８．７１ （１Ｈ， ｓ）， １０．３５ （１Ｈ， ｓ）．
【０１１１】
実施例２１ （１’Ｓ）−２−（１’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸メチル（化合物２１）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに２−（クロロスルホニル）安息香酸メチルを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（１’Ｓ）−２−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸メチル（８８．０％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．９２−１．１８ （４Ｈ， ｍ）， １．２６ （２Ｈ， ｍ）， ２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ４．７３（２Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３６ （５Ｈ， ｓ）， ７．６５ （１Ｈ， ｍ）， ７．７７−７．７５ （２Ｈ， ｍ）， ７．９３ （１Ｈ， ｍ）， １０．９８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１１２】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１’Ｓ）−２−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸メチルを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１’Ｓ）−２−（１’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸メチル（化合物２１）（９９．０％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．９２−１．２０ （４Ｈ， ｍ）， １．２７ （２Ｈ， ｍ）， ２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０ （１Ｈ， ｓ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ７．３５（１Ｈ， ｍ）， ７．６２−７．７８ （３Ｈ， ｍ）， ７．９０−７．９６ （１Ｈ， ｍ）， ８．７６ （１Ｈ， ｓ）， １０．４１ （１Ｈ，ｓ）．
【０１１３】
実施例２２ （３Ｓ）−３−（２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２２）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾールスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（６７．９％）を無色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．００−１．３８ （６Ｈ， ｍ）， ２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ２．１５ （３Ｈ， ｓ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１ （１Ｈ， ｍ）， ４．７３（２Ｈ， ｓ）， ７．３６ （５Ｈ， ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， １１．００ （１Ｈ， ｓ）， １２．４７ （１Ｈ， ｓ）．
【０１１４】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベヒドロキシアミド（化合物２２）（５１．３％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ０．９８−１．３８ （６Ｈ， ｍ）， ２．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１ （１Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．７４ （１Ｈ， ｓ）， １０．４０ （１Ｈ， ｓ）， １２．４６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１１５】
実施例２３ （３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２３）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに２−ニトロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（２−ニトロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８１．３％）を微黄色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．９４−１．２０ （４Ｈ， ｍ）， １．３０ （１Ｈ， ｍ）， ２．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．６３ （１Ｈ， ｍ）， ４．７０ （２Ｈ， ｓ）， ７．３６ （６Ｈ， ｍ）， ７．８５ （２Ｈ， ｍ）， ７．９９ （３Ｈ， ｍ）， １１．０１ （１Ｈ， ｓ）．
【０１１６】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（２−ニトロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２３）を定量的に無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．００ （４Ｈ， ｍ）， １．１９ （２Ｈ， ｍ）， ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ５．８７ （２Ｈ， ｓ）， ６．６０ （１Ｈ，ｍ）， ６．７９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ （１Ｈ， ｍ）， ７．５０ （２Ｈ， ｍ）， ８．７３ （１Ｈ， ｓ）， １０．３７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１１７】
実施例２４ （３Ｓ）−３−（３−アミノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２４）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに３−ニトロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−ニトロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８１．８％）を微黄色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．９２−１．１８ （４Ｈ， ｍ）， １．１８−１．３６ （２Ｈ， ｍ）， ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２ （１Ｈ， ｍ）， ４．６７ （２Ｈ， ｓ），７．３５ （６Ｈ， ｍ）， ８．２１ （２Ｈ， ｍ）， ８．４６ （１Ｈ， ｍ）， ８．５３ （１Ｈ， ｍ）， １０．９７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１１８】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−ニトロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−アミノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２４）を定量的に無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ０．９０−１．４０ （６Ｈ， ｍ）， １．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２ （１Ｈ， ｍ）， ５．５４ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．７２ （１Ｈ， ｍ）， ６．８８ （１Ｈ， ｍ）， ７．００ （１Ｈ， ｍ）， ７．１７ （１Ｈ， ｍ）， ７．３７ （１Ｈ， ｍ）， ８．７３ （１Ｈ， ｓ）， １０．３８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１１９】
実施例２５ （３Ｓ）−３−（４−シアノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２５）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに４−シアノフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（４−シアノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８３．５％）を微黄色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８８−１．１５ （４Ｈ， ｍ）， １．２５ （２Ｈ， ｍ）， １．９９ （２Ｈ， ｍ）， ３．５１ （１Ｈ， ｍ）， ４．７０ （２Ｈ， ｓ）， ７．３６（５Ｈ， ｓ）， ７．９６ （３Ｈ， ｍ）， ８．０８ （２Ｈ， ｍ）， １０．９８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１２０】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（４−シアノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（４−シアノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２５）（８７．０％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．９０−１．３４ （６Ｈ， ｍ）， １．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．４３ （１Ｈ， ｍ）， ７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．５２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．６８ （２Ｈ， ｍ）， ８．７５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１２１】
実施例２６ （３Ｓ）−３−（ベンジルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２６）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりにベンジルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（ベンジルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（７４．０％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５ （３Ｈ， ｍ）， １．１４−１．４６ （６Ｈ， ｍ）， ２．１１ （１Ｈ， ｍ）， ２．２３ （１Ｈ， ｍ）， ３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ４．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ）， ４．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ）， ４．８０ （２Ｈ， ｓ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．３１−７．４５ （１０Ｈ， ｍ）， １１．０８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１２２】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（ベンジルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（４−ベンジルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２６）（９５．１％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５ （３Ｈ， ｍ）， １．１４−１．４６ （６Ｈ， ｍ）， ２．１０ （１Ｈ， ｍ）， ２．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．６５ （１Ｈ， ｍ）， ４．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ）， ４．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．３６ （５Ｈ， ｍ）， ８．８０ （１Ｈ， ｓ）， １０．４８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１２３】
実施例２７ （３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２７）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに４−フルオロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（６８．４％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．９２−１．１２ （４Ｈ， ｍ）， １．１２−１．３２ （２Ｈ， ｍ）， １．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ７．２８−７．４７ （７Ｈ， ｍ）， ７．６９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８５ （２Ｈ， ｍ）， １０．９８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１２４】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２７）を定量的に微褐色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８７−１．４０ （６Ｈ， ｍ）， １．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ７．４３ （２Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．８５ （２Ｈ， ｍ）， ８．７３ （１Ｈ， ｓ）， １０．３８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１２５】
実施例２８ （１’Ｓ）−３−（１’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（化合物２８）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに３−（クロロスルホニル）安息香酸を用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（１’Ｓ）−３−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（７２．２％）を微黄色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８０−１．３４ （６Ｈ， ｍ）， １．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ４．７０ （２Ｈ， ｓ）， ７．３５ （５Ｈ， ｓ）， ７．７３ （１Ｈ， ｍ）， ７．８２ （１Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｍ）， ８．１４−８．１７ （１Ｈ， ｍ）， ８．３４ （１Ｈ， ｍ）， １０．９８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１２６】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１’Ｓ）−３−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸を用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１’Ｓ）−３−（１’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（化合物２８）（８８．３％）を微褐色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８０−１．３８ （６Ｈ， ｍ）， １．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．４６ （１Ｈ， ｍ）， ７．７３ （１Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｍ）， ８．０３（１Ｈ， ｍ）， ８．１６ （１Ｈ， ｍ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）， ８．７５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ），１３．３０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１２７】
実施例２９ （１’Ｓ）−４−（１’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（化合物２９）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに４−（クロロスルホニル）安息香酸を用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（１’Ｓ）−４−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（６２．０％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８８−１．１２ （４Ｈ， ｍ）， １．１２−１．３２ （２Ｈ， ｍ）， １．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．３５ （１Ｈ， ｍ）， ４．７０ （２Ｈ， ｓ），７．３５ （５Ｈ， ｓ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．９０ （２Ｈ， ｍ）， ８．１１ （２Ｈ， ｍ）， １０．９７ （１Ｈ， ｓ）．
【０１２８】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１’Ｓ）−４−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸を用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１’Ｓ）−４−（１’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（化合物２９）（７３．７％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， １．０５ （４Ｈ， ｍ）， １．２４ （２Ｈ， ｍ）， １．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４６ （１Ｈ， ｍ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．９０ （２Ｈ， ｍ）， ８．１１ （２Ｈ， ｍ）， ８．７４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３９ （１Ｈ， ｓ）．
【０１２９】
実施例３０ （３Ｓ）−３−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３０）
工程１） 実施例１、工程５の２−ナフトイルクロリドの代わりにビフェニル−４−スルホニルクロリドを用い、実施例１、工程５と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（５６．８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．９０−１．１８ （４Ｈ， ｍ）， １．１８−１．３４ （２Ｈ， ｍ）， ２．０２ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２ （１Ｈ， ｍ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ），７．３４ （５Ｈ， ｓ）， ７．４０−７．５３ （３Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．７４ （２Ｈ， ｍ）， ７．８８ （５Ｈ， ｓ）， １０．９９（１Ｈ， ｓ）．
【０１３０】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３０）（８９．８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ０．９０−１．１５ （４Ｈ， ｍ）， １．１５−１．３９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ７．４４−７．５４ （３Ｈ， ｍ）， ７．６２−７．８０ （２Ｈ， ｍ）， ７．８８ （５Ｈ， ｓ）， ８．７４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１３１】
実施例３１ （３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３１）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに３−フルオロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８７．７％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８８−１．１１ （４Ｈ， ｍ）， １．１１−１．３３ （２Ｈ， ｍ）， １．９８ （２Ｈ， ｍ）， ３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ），７．３６ （５Ｈ， ｓ）， ７．４３−７．６０ （２Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．７１ （２Ｈ， ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｍ）， １０．９９（ｂｒ ｓ， Ｈ）．
【０１３２】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３１）（９１．９％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８８−１．３８ （６Ｈ， ｍ）， １．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ７．５４ （１Ｈ， ｍ）， ７．６４ （１Ｈ， ｍ）， ７．７８（１Ｈ， ｍ）， ８．７３ （１Ｈ， ｓ）， １０．３９ （１Ｈ， ｓ）．
【０１３３】
実施例３２ （３Ｓ）−３−（２−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３２）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに２−フルオロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（２−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８７．８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８７−１．２９ （６Ｈ， ｍ）， ２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．４７−７．５７ （６Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｍ）， １１．００ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１３４】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（２−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（２−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３２）（９８．２％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．８９−１．３８ （６Ｈ， ｍ）， ２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．５５ （２Ｈ， ｍ）， ７．６９ （１Ｈ， ｍ），７．８１ （１Ｈ， ｍ）， ７．９３−７．９６ （１Ｈ， ｍ）， １０．３９ （１Ｈ， ｓ）．
【０１３５】
実施例３３ （１’Ｓ）−２−（１’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（化合物３３）
工程１） 実施例２１、工程１で得られた（１’Ｓ）−２−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸メチル（０．５ｇ，１．１ｍｍоｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解し、氷冷下、水７ｍＬと１ Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３．５ｍＬを加え１０分間攪拌した後、室温で７時間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸でｐＨ７とし、減圧濃縮後さらに１Ｎ−塩酸でｐＨ２とした。この液を酢酸エチル２０ｍＬで５回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機物を濾去した後、溶媒を減圧留去して、（１’Ｓ）−２−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（０．３６４ｇ，７５．４％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．９１−１．１８ （４Ｈ， ｍ）， １．２７ （２Ｈ， ｍ）， ２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ７．０１（１Ｈ， ｍ）， ７．３６ （５Ｈ， ｓ）， ７．７１−７．７１ （３Ｈ， ｍ）， ７．９３ （１Ｈ， ｍ）， １０．９８ （１Ｈ， ｓ）， １３．５８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１３６】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１’Ｓ）−２−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸を用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１’Ｓ）−２−（１’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（化合物３３）（８９．１％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ０．９２−１．１８ （４Ｈ， ｍ）， １．２８ （２Ｈ， ｍ）， ２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ７．０３−７．０５ （１Ｈ， ｍ），７．７１ （３Ｈ， ｍ）， ７．９３ （１Ｈ， ｍ）， ８．７６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４０ （１Ｈ， ｓ）， １３．５０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１３７】
実施例３４ （３Ｓ）−３−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３４）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロナフタレン−２−イルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、得られた残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、（３Ｓ）−３−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８４．５％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．８８−１．１２ （４Ｈ， ｍ）， １．２２ （２Ｈ， ｍ）， １．９７ （２Ｈ， ｍ）， ３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ７．３３ （５Ｈ， ｍ）， ７．６６（１Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｍ）， ８．２１ （１Ｈ， ｍ）， ８．３７ （１Ｈ， ｍ）， ８．５４ （１Ｈ， ｍ）， １０．９６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１３８】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３４）（９６．８％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．８２−１．３８ （６Ｈ， ｍ）， １．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２ （１Ｈ， ｍ）， ７．６７ （１Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｍ）， ７．８８（１Ｈ， ｍ）， ８．２２ （１Ｈ， ｍ）， ８．３８ （１Ｈ， ｍ）， ８．５４ （１Ｈ， ｍ）， １０．３７ （１Ｈ， ｓ）．
【０１３９】
実施例３５ （３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３５）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに３，４−ジフルオロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をして得られた残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで洗浄し、（３Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（９７．６％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８８−１．３８ （６Ｈ， ｍ）， ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２ （１Ｈ， ｍ）， ４．７１ （２Ｈ， ｓ）， ７．３６ （５Ｈ， ｍ）， ７．６８（１Ｈ， ｍ）， ７．８０ （２Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｍ）， １０．９８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
工程２） （３Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（０．４００ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍＬに溶解し、モルホリン（０．８１０ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で４日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル１００ｍＬと水５０ｍＬを加え分液した。有機層を分取し、水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、（３−フルオロ−４−モルホリノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（５１．８％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．９０−１．３４ （６Ｈ， ｍ）， １．９９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９ （４Ｈ， ｍ）， ３．４３ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３ （４Ｈ， ｍ）， ４．７１（２Ｈ， ｓ）， ７．１６ （１Ｈ， ｍ）， ７．３６ （５Ｈ， ｓ）， ７．４３−７．５８ （２Ｈ， ｍ）， １０．９８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１４０】
工程３） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３５）（６６．０％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．８８−１．３５ （６Ｈ， ｍ）， １．９７ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１ （４Ｈ， ｍ）， ３．７５ （４Ｈ， ｍ）， ４．１０ （１Ｈ， ｍ）， ７．１７（１Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．５７ （２Ｈ， ｍ）， ８．７３ （１Ｈ， ｓ）， １０．３９ （１Ｈ， ｓ）．
【０１４１】
試験例１
試験管内における大腸菌由来Ｎｉ−ＰＤＦ酵素阻害活性の測定をＬａｚｅｎｎｅｃらの方法（Ｌａｚｅｎｎｅｃ， Ｃ． ａｎｄ Ｍｅｉｎｎｅｌ， Ｔ． Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２４４， １９９７， １８０−１８２．）に準じて行った。なお、Ｎｉ−ＰＤＦの単離精製は、Ｃｈｅｎらの方法（Ｃｈｅｎ，Ｄａｗｎ Ｚ．； Ｐａｔｅｌ，Ｄｉｎｅｓｈ Ｖ．； Ｈａｃｋｂａｒｔｈ，Ｃｏｒｉｎｎｅ Ｊ．； Ｗａｎｇ，Ｗｅｎ； Ｄｒｅｙｅｒ，Ｇｅｏｆｆｒｅｙ； Ｙｏｕｎｇ，Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．； Ｍａｒｇｏｌｉｓ，Ｐｅｔｅｒ Ｓ．； Ｗｕ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ； Ｎｉ，Ｚｉ−Ｊｉｅ； Ｔｒｉａｓ，Ｊｏａｑｕｉｍ； Ｗｈｉｔｅ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｊ．； Ｙｕａｎ，Ｚｈｅｎｇｙｕ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９，２０００，１２５６−６２．）に準じて行った。すなわち、５０ｍＭのＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．２）、１０ｍＭの塩化ナトリウム、０．２ｍｇ／ｍＬの牛血清アルブミン（ＢＳＡ）の緩衝溶液（９０μＬ）にジメチルスルホキシドに溶解した被試験薬（１０μＬ）とＮｉ−ＰＤＦ（０．０２１Ｕ／ｍｇ，１０μＬ）を入れ室温で１０分間インキュベーションした。そこに、０．０２１Ｕ／ｍｇのホルメートデヒドロゲナーゼ（ＦＤＨ）、１ｍＭの酸化型ベータニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（β−ＮＡＤ＋）０．６ｍＭ、０．１ｍＭホルミルメチオニンアラニンセリン（ｆＭＡＳ）の混合溶液（９０μＬ）を加え２０分間反応させた後、３４０ｎｍにおける吸光度減少の値（Ａ）を測定した。被試験薬を含まない反応液とＮｉ−ＰＤＦを含まない反応液をそれぞれ同時に同じ条件下で測定した吸光度減少の値（Ｂ、Ｃ）を下記の式にあてはめ、種々の濃度における被試験薬の阻害率（％）を算出した。
阻害率（％）＝｛１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）｝×１００
Ａ：Ｎｉ−ＰＤＦおよび被試験薬を含む反応液の３４０ｎｍにおける吸光度減少の値
Ｂ：被試験薬を含まない反応液の３４０ｎｍにおける吸光度減少の値
Ｃ：Ｎｉ−ＰＤＦを含まない反応液の３４０ｎｍにおける吸光度減少の値
さらに、反応液中の被試験薬の濃度との関係を対数グラフにプロットし、５０％阻害に必要な量（ＩＣ５０）を求めた。
【０１４２】
試験結果１
その結果を表６に示す。
【０１４３】
【表６】
上記の表６中以外の本発明化合物についても、同等のＰＤＦ酵素阻害活性が認められた。
【０１４４】
試験例２
抗菌活性の測定を、日本化学療法学会の微量液体希釈による最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定法（微量液体希釈法）（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９９０，３８ （１），ｐ．１０３−１０５）に準じて行った。即ち、Ｕ字型ウエルのマイクロプレートに、ＣａイオンとＭｇイオンを添加したミューラーヒントン培地を１ウエルあたり１００μＬ分注し、各被試験薬をそれぞれ２５６、１２８、６４、３２、１６、８、４、および２μｇ／ｍＬとなるように添加し、希釈した。これに最終接種菌量が約１０４ＣＦＵ／ウエルとなるように被検菌液を接種し、約３５℃で１８〜２４時間培養後、観察を行った。なお、被試験薬の溶解にはジメチルスルホキシドを使用した。
【０１４５】
試験結果２
その結果を表７に示す。
【０１４６】
【表７】
上記の表７中以外の本発明化合物についても、同等の抗菌活性が認められた。
【０１４７】
製剤例１ 錠剤
化合物２ １００ｍｇ
乳糖 ８０ｍｇ
デンプン １７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
以上の成分を１錠分の材料として均一に混合し、常法により錠剤を成形する。必要に応じて糖衣を付してもよい。
【０１４８】
製剤例２ 軟膏剤
化合物３０ １ｇ
精製ラノリン ５ｇ
サラシミツロウ ５ｇ
白色ワセリン 全量 １００ｇ
以上の成分を常法により混和して軟膏剤とする。
【０１４９】
製剤例３ 点眼剤
化合物１９ ５０ｍｇ
ホウ酸 ７００ｍｇ
ホウ砂 適量
塩化ナトリウム ５００ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース ０．５ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｍｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｍｇ
滅菌精製水 全量 １００ｍＬ
以上の成分を常法により混和して点眼剤とする。
【０１５０】
製剤例４ カプセル剤
化合物３４ ７５ｍｇ
マンニトール ７５ｍｇ
デンプン １７ｍｇ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
以上の成分を１カプセル剤分の材料として均一に混合し、常法により顆粒状とし、硬カプセルに充填する。
【０１５１】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、優れたＰＤＦ阻害作用および抗菌作用を有しているため、ＰＤＦ阻害剤および抗菌剤として用いることができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ペプチドデホルミラーゼ阻害活性および抗菌活性を有する新規なβ−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその誘導体を有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
次々と出現する薬剤耐性菌に対して抗菌力を発揮するために、今までにない新たな作用機序を有する化合物が求められている。原核生物におけるタンパク質合成は、メチオニルｔＲＮＡのホルミル化から始まり、Ｎ−末にホルミル基を有するポリペプチドが最初に合成される。ペプチドデホルミラーゼ（以下、ＰＤＦと記載することもある。）は、合成されたポリペプチドからＮ−末のホルミル基を切断する酵素で、原核生物の生育には不可欠な酵素である。一方、ヒトなどの真核生物のタンパク質合成は、ペプチドのホルミル化−脱ホルミル化を必要としないので、ＰＤＦを有しない。このため、細菌などの原核生物にのみ存在するＰＤＦの阻害は抗菌剤開発の魅力的なターゲットである。ＰＤＦは活性部位に鉄を有するメタロプロテアーゼであり、その不安定さゆえ精製が困難で阻害剤を探索するための活性測定ができなかった。しかし、近年の分子生物学の進歩によりＰＤＦが単離精製され、その阻害剤（例えば、非特許文献１参照。）の開発が始まった。
【０００３】
現在までのところ報告されているＰＤＦ阻害剤としては、天然物のアクチノニン（例えば、非特許文献２参照。）を始め、Ｈ−ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ誘導体（例えば、非特許文献３参照。）、ペプチドアルデヒド誘導体（例えば、非特許文献４参照。）、ビフェニル酸誘導体（例えば、非特許文献５参照。）、ペプチドチオール誘導体（例えば、非特許文献６参照。）、スルホニルヒドロキサム酸誘導体（例えば、非特許文献７参照。）、Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体（例えば、非特許文献８参照。）、ウレア誘導体（例えば、特許文献１参照。）、コハク酸誘導体（例えば、特許文献１参照。）、ペプチドヒドロキサム酸誘導体（例えば、特許文献２参照。）などが挙げられるが、未だ臨床に用いられているものはなく、研究開発の段階である。
【０００４】
一方、β−アミノヒドロキサム酸誘導体は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤（例えば、特許文献３参照。）として、チュマーネクロシスファクタ−アルファ（ＴＮＦ−α）阻害剤（例えば、特許文献３参照。）として、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＧＥ）阻害剤（例えば、特許文献４参照。）、ニュートラルエンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、特許文献５参照。）として、ジペプチジルアミノペプチダーゼ阻害剤（例えば、非特許文献９参照。）として今まで多くの報告がされているが、ＰＤＦ阻害剤としては上述のペプチドヒドロキサム酸誘導体（例えば、特許文献２参照。）に述べられているだけである。
【０００５】
【特許文献１】
国際公開第０１／４４１７８号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第０２／２８８２９号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第０１／７０７３４号パンフレット
【特許文献４】
米国特許第６３２６５１６号明細書
【特許文献５】
欧州特許出願公開第２６２０５３号明細書
【０００６】
【非特許文献１】
ラジャゴパラン・ピー・ティー・アール（Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ， Ｐ．Ｔ．Ｒ．）、外１名、「ザ・ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）」、１９９７年、第１１９巻、ｐ．１２４１８−１２４１９
【非特許文献２】
チェン・ダウン・ゼット（Ｃｈｅｎ， Ｄａｗｎ Ｚ．）、外１１名、「バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、２０００年、第３９巻、ｐ．１２５６−１２６２
【非特許文献３】
フ・ユンチン（Ｈｕ， Ｙｕｎ−Ｊｉｎ）、外２名、「バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９９８年、第８巻、ｐ．２４７９−２４８２
【非特許文献４】
デュランド・ダニエル・ジェイ（Ｄｕｒａｎｄ， Ｄａｎｉｅｌ Ｊ．）、外３名、「アーカブズ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス（Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ）」、１９９９年、第３６７巻、ｐ．２９７−３０２
【非特許文献５】
グリーン・バーバラ・ゴードン（Ｇｒｅｅｎ， Ｂａｒｂａｒａ Ｇｏｒｄｏｎ）、外３名、「アーカイブズ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス（Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ）」、２０００年、第３７５巻、ｐ．３５５−３５８
【非特許文献６】
ハンティントン・クリスティ・エム（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ， Ｋｒｉｓｔｉ Ｍ．）、外３名、「バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、２０００年、第３９巻、ｐ．４５４３−４５５１
【非特許文献７】
アプフェル・クリスチャン（Ａｐｆｅｌ， Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ）、外１０名、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、２０００年、第４３巻、ｐ．２３２４−２３３１
【非特許文献８】
クレメンツ・ジョン・エム（Ｃｌｅｍｅｎｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｍ．）、外１４名、「アンチミクロバイアル・エージェンツ・アンド・ケモセラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）」、２００１年、第４５巻、ｐ．５６３−５７０
【非特許文献９】
ブレル・ロイズ・エム（Ｂｕｒｒｅｌｌ， Ｌｏｕｉｓｅ Ｍ．）、外５名、「クリニカル・サイエンス（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、１９９７年、第９３巻、ｐ．４３−５０
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
強力なＰＤＦ阻害作用および抗菌作用を有するβ−アミノヒドロキサム酸誘導体を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、強いＰＤＦ阻害作用および抗菌作用を有するβ−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその塩を創製し、さらに研究を進めて本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）
【化６】
【化７】
式（ＩＩｂ）
【化８】
式（ＩＩｃ）
【化９】
式（ＩＩｄ）
【化１０】
（２）Ｒ２の芳香族炭化水素基が炭素数６〜１０の単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基、複素環基が１〜２個の窒素原子および／または１個の硫黄原子を含む単環式または縮合多環式の芳香族または脂肪族複素環基である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（３）上記（１）に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬、
（４）ペプチドデホルミラーゼ阻害剤である上記（３）記載の医薬、
（５）抗菌剤である上記（３）記載の医薬に関する。
【発明の実施の形態】
【００１０】
上記式（Ｉ）中、Ｒ１で表される炭素数１〜５の直鎖状または分枝状のアルキル基としては、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピルが挙げられる。好ましくは直鎖アルキル基であり、特にブチルが好ましい。
【００１１】
上記式（Ｉ）中、Ｒ２で表される芳香族炭化水素基としては炭素数６〜１０の単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基が好ましく、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルなどが挙げられる。特にフェニル、ナフチルが好ましい。また、上記芳香族炭化水素基はその合成可能な位置に１〜２個の置換基を有していてもよく、例えばアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜５のアルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルなど）、炭素数１〜５のアルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシなど）、炭素数１〜５のアルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノなど）、炭素数２〜５のアシル基（例えばアセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルなど）、炭素数２〜５のアシルアミノ基（例えばアセトアミド、プロピオニルアミノ、イソプロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノなど）、炭素数２〜５のアシルオキシ基（例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシなど）、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルなど）、炭素数６〜１０の単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基（例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニルなど）、１〜２個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含む単環式または縮合多環式の芳香族または脂肪族複素環基（例えば１−ピロリジニル、ピペリジノ、４−モルホリノ、ピペラジニル、２−キノリルなど）が挙げられる。好ましくはアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、４−モルホリノ、ハロゲン原子（フッ素、塩素）である。
【００１２】
上記式（Ｉ）中、Ｒ２で表される複素環基としては１〜２個の窒素原子および／または１個の硫黄原子を含む単環式または縮合多環式の芳香族または脂肪族複素環基が好ましく、例えば２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−インドリル、３−インドリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルなどが挙げられる。特に５−チアゾリル、１−ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルが好ましい。また、上記複素環基はその合成可能な位置に１〜２個の置換基を有していてもよく、該置換基としては上記芳香族炭化水素基が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。好ましくはメチル、アセトアミド、メトキシカルボニルである。
【００１３】
上記式（ＩＩｃ）中、Ｒ３およびＲ４で表される炭素数４〜６のアルキル基としては直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましく、例えばブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。特にイソブチルが好ましい。また、Ｒ３とＲ４が連結した炭素数３〜７のアルキレン基としては直鎖状または分枝状のアルキレン基（例えばトリメチレン、メチルエチレン、テトラメチレン、１−メチルトリエチレン、２−メチルトリエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、２−エチルトリメチレン、ヘキサメチレン、１−メチルペンタメチレン、２−エチルテトラメチレン、ヘプタメチレンなど）が挙げられる。好ましくは直鎖アルキレン基であり、特にトリメチレンが好ましい。
【００１４】
上記式（ＩＩｄ）中、Ｒ５およびＲ６で表される炭素数１〜５のアルキル基としては直鎖状または分枝状のアルキル基が好ましく、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピルが挙げられる。特にイソブチルが好ましい。また、Ｒ５とＲ６が連結した炭素数３〜７のアルキレン基としては上記Ｒ３とＲ４が連結したアルキレン基と同様のものが挙げられる。好ましくは直鎖アルキレン基であり、特にトリメチレンが好ましい。
【００１５】
本発明における一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては生理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００１６】
本発明における一般式（Ｉ）で表される化合物には、立体異性体が存在する。本発明の化合物においては、すべての異性体およびそれらの異性体の混合物をもすべて包含するものである。
【００１７】
本発明化合物の製造方法を下記に詳述する。本発明の化合物は、例えば下記一般反応式Ａ法〜Ｄ法により製造することができる。本発明化合物のうち、Ｌが式（ＩＩａ）で表される化合物は、例えば一般反応式
Ａ法
【化１１】
【００１８】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＩＩＩ）と記載することもある。］を有機溶媒に溶解し、有機塩基存在下、一般式（ＩＶ）で表される化合物を徐々に加えて反応させることにより、一般式（Ｖ）で表される化合物［以下、化合物（Ｖ）と記載することもある。］を製造することができる。Ｙで表される水酸基の保護基としては、例えばベンジル、４−ニトロベンジル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルなどを適宜使用できる。好ましくはベンジルである。有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジンなどが使用できるが、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好適である。反応溶媒は、例えば無水ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒を使用できるが、無水テトラヒドロフランあるいはジクロロメタンが好適である。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約０℃〜約３０℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約２４時間の範囲であり、好ましくは約２時間である。
【００１９】
さらに化合物（Ｖ）のＹを脱保護することにより、一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造することができる。脱保護の方法は、還元または酸加水分解があげられる。還元は、接触還元あるいはＢｉｒｃｈ還元（Ｂｉｒｃｈ，Ａ．Ｊ．；Ｒａｏ，Ｇ． Ｓｕｂｂａ．，Ａｄｖ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，１９７２，８，１．）など公知の方法を利用できるが、接触還元が好ましい。接触還元の触媒はパラジウム−炭素、ラネーニッケルおよび酸化白金などが挙げられるが、好ましくはパラジウム−炭素である。水素圧は約１気圧〜約５０気圧であるが、好ましくは約１気圧〜約５気圧である。溶媒としては、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、エーテル類（テトラヒドロフランなど）、有機酸類（酢酸など）およびこれらの混合溶媒を使用できる。反応温度は通常室温から加温下の範囲である。酸加水分解の条件としては、一般に濃塩酸を使用するが、三フッ素化ホウ素のようなルイス酸も使用できる。反応温度は、通常室温から加温下の範囲であり、好ましくは約３０℃〜約１００℃の範囲である。反応時間は化合物または反応条件によって異なるが、通常は薄層クロマトグラフィーによる反応追跡より、すべての原料がなくなるまでである。
【００２０】
本発明化合物のうち、Ｌが式（ＩＩｂ）で表される化合物は、例えば下記一般反応式
Ｂ法
【化１２】
【００２１】
化合物（ＩＩＩ）を有機溶媒に溶解し、有機塩基存在下、一般式（ＶＩ）で表される化合物を徐々に加えて反応させることにより、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＶＩＩ）と記載することもある。］を製造することができる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジンなどが使用できるが、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好適である。反応溶媒は、例えば無水ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒を使用できるが、無水テトラヒドロフランあるいはジクロロメタンが好適である。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約０℃〜約３０℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約２４時間の範囲であり、好ましくは約１２時間である。
【００２２】
さらに化合物（ＶＩＩ）のＹを脱保護することにより、一般式（Ｉｂ）で表される化合物を製造することができる。脱保護は、前記Ａ法と同様に行うことができる。
【００２３】
本発明化合物のうち、Ｌが式（ＩＩｃ）で表される化合物は、例えば下記一般反応式
Ｃ法
【化１３】
【００２４】
化合物（ＩＩＩ）と一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＶＩＩＩ）と記載することもある。］またはカルボキシ基またはスルホニル基におけるその反応性誘導体またはその塩を縮合させることにより、一般式（ＩＸ）で表される化合物［以下、化合物（ＩＸ）と記載することもある。］を製造することができる。Ａで表されるアミノ基の保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（以下、Ｂｏｃと記載することもある。）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｐ−メトキシカルボニルフェニルカルボニル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２，２，２−トリエトキシカルボニル、ベンゼンスルホニルなどの通常ペプチド合成の分野で用いられるものを適宜使用できる。好ましくはＢｏｃである。化合物（ＶＩＩＩ）のカルボキシ基またはスルホニル基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化スルホンアミド、活性化エステルなどが挙げられる。
【００２５】
酸ハロゲン化物および酸無水物としては、例えば置換されたリン酸（例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（例えばメタンスルホン酸など）、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸など）または芳香族カルボン酸（例えば安息香酸など）のような酸との混合酸無水物または対称酸無水物などが挙げられる。
【００２６】
活性化アミドの好適な例としては、例えばイミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールなどが挙げられる。活性化エステルの好適な例としては、例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メチルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、８−キノリルチオエステル、またはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物とのエステルなどが挙げられる。
【００２７】
化合物（ＶＩＩＩ）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基塩などのような塩基塩が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物（ＶＩＩＩ）の種類によって任意に選択することができる。
【００２８】
この反応において化合物（ＶＩＩＩ）を遊離の形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン、亜リン酸トリメチル、ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル、オキシ塩化リン、ジフェニルホスホリルアジド、塩化チオニル、塩化オキサリル、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピルなどのハロギ酸低級アルキル、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（ｐ−クロロベンゼンスルフォニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リンなどとの反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬などのような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
【００２９】
縮合はアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基、あるいはトリ低級アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリンおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの有機塩基の存在下に行ってもよい。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせが好適である。
【００３０】
有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランなどの慣用の溶媒あるいはそれら混合溶媒が挙げられる。好ましくは、ジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒である。反応温度は、通常冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約２０℃〜約５０℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約２４時間の範囲であり、好ましくは約１２時間である。
【００３１】
次いで化合物（ＩＸ）のＡを脱保護することにより化合物（Ｘ）［以下、化合物（Ｘ）と記載することもある。］を製造することができる。Ａの脱保護化剤としてはトリフルオロ酢酸、ぎ酸、酢酸、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、ボロントリフルオリドなど広範囲のルイス酸またはヒドラジン、ジエチルアミン、モルホリン、テトラブチルアンモニウムフルオリド、炭酸カリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどが使用できるが、塩化水素酸が好ましい。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメトキシベンゼン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、水などのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒がいずれも使用できるが、酢酸エチルが好ましい。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは約０℃〜約３０℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約２４時間の範囲であり、好ましくは約３時間である。
【００３２】
さらに化合物（Ｘ）を有機溶媒に溶解し、有機塩基存在下、一般式（ＸＩ）で表される化合物をゆっくり加えて反応させることにより、一般式（ＸＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＸＩＩ）と記載することもある。］を製造することができる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジンなどが使用できるが、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好適である。反応溶媒は、例えば無水ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒を使用できるが、無水テトラヒドロフランあるいはジクロロメタンが好適である。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約０℃〜約３０℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約２４時間の範囲であり、好ましくは約１２時間である。
【００３３】
さらに化合物（ＸＩＩ）のＹを脱保護することにより、一般式（Ｉｃ）で表される化合物を製造することができる。脱保護は、前記Ａ法と同様に行うことができる。
【００３４】
本発明化合物のうち、Ｌが式（ＩＩｄ）で表される化合物は、例えば下記一般反応式
Ｄ法
【化１４】
【００３５】
ホスゲン、トリホスゲンまたは塩化スルフリルを有機溶媒に溶解し、化合物（ＩＩＩ）と有機塩基を有機溶媒に溶解した溶液を滴下し、約５〜約１０分攪拌した後、さらに一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と有機塩基を有機溶媒に溶解した溶液を加えて反応させることにより、一般式（ＸＩＶ）で表される化合物［以下、化合物（ＸＩＶ）と記載することもある。］を製造することができる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジンなどが使用できるが、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好適である。反応溶媒は、例えば無水ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒を使用できるが、無水テトラヒドロフランあるいはジクロロメタンが好適である。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約０℃〜約３０℃の範囲である。反応時間は約３０分〜約３時間の範囲であり、好ましくは約１時間である。
【００３６】
さらに化合物（ＸＩＶ）のＹを脱保護することにより、一般式（Ｉｄ）で表される化合物を製造することができる。脱保護は、前記Ａ法と同様に行うことができる。
【００３７】
上記Ａ法〜Ｄ法の出発原料である化合物（ＩＩＩ）は、下記一般反応式
【化１５】
【００３８】
一般式（ＸＶ）で表される化合物を有機溶媒中、イソブチルクロロフォルメートで処理して酸塩化物にした後、ジアゾメタンと反応させることにより一般式（ＸＶＩ）で表されるジアゾ化合物［以下、化合物（ＸＶＩ）と記載することもある。］を製造することができる。有機溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、（モノメトキシエチル）エチルエーテル、ジメトキシエチルエーテル、ジエトキシエタン、２−エトキシエチルエーテルなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランとジエチルエーテルの混合溶媒である。反応温度は、通常冷却下の低温の範囲であり、好ましくは約−２０℃〜約５℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約２４時間の範囲であり、好ましくは約１２時間である。化合物（ＸＶＩ）は精製することなく次の反応へ使用することができる。
【００３９】
次に化合物（ＸＶＩ）を有機溶媒と水の混合溶媒中、チオ硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび酸化銀（Ｉ）で処理することにより、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＸＶＩＩ）と記載することもある。］を製造することができる。有機溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエトキシエタンなどの反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒あるいはそれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくはジオキサンである。反応温度は、通常室温から加温の範囲であり、好ましくは約８０℃〜約９０℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約３時間の範囲であり、好ましくは約２時間である。
【００４０】
次に化合物（ＸＶＩＩ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、有機溶媒中で一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＸＶＩＩＩ）と記載することもある。］と縮合させることにより一般式（ＸＩＸ）で表される化合物［以下、化合物（ＸＩＸ）と記載することもある。］を製造することができる。化合物（ＸＶＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステルなどが挙げられる。
【００４１】
酸ハロゲン化物としては酸塩化物などが挙げられ、酸無水物としては、例えば置換されたリン酸（例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（例えばメタンスルホン酸など）、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸など）または芳香族カルボン酸（例えば安息香酸など）のような酸との混合酸無水物または対称酸無水物などが挙げられる。
【００４２】
活性化アミドの好適な例としては、例えばイミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールなどが挙げられる。活性化エステルの好適な例としては、例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メチルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、８−キノリルチオエステル、またはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物とのエステルなどが挙げられる。
【００４３】
化合物（ＸＶＩＩ）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基塩などのような塩基塩が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物（ＸＶＩＩ）の種類によって任意に選択することができる。
【００４４】
この反応において、化合物（ＸＶＩＩ）を遊離の形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン、亜リン酸トリメチル、ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル、オキシ塩化リン、ジフェニルホスホリルアジド、塩化チオニル、塩化オキサリル、例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピルなどのハロギ酸低級アルキル、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（ｐ−クロロベンゼンスルフォニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リンなどとの反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬などのような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
【００４５】
縮合はアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基、あるいはトリ低級アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリンおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの有機塩基の存在下に行ってもよい。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせが好適である。
【００４６】
有機溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランなどの慣用の溶媒あるいはそれら混合溶媒が挙げられる。好ましくは、ジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒である。反応温度は、通常冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、約２０℃〜約５０℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約２４時間の範囲であり、好ましくは約１２時間である。
【００４７】
さらに化合物（ＸＩＸ）のＡを脱保護することにより化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。Ａの脱保護化剤としては、例えばトリフルオロ酢酸、ぎ酸、酢酸、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、ボロントリフルオリドなど広範囲のルイス酸またはヒドラジン、ジエチルアミン、モルホリン、テトラブチルアンモニウムフルオリド、炭酸カリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどが使用できるが、塩化水素酸が好ましい。反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメトキシベンゼン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、水などのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒がいずれも使用できるが、酢酸エチルが好ましい。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは約０℃〜約３０℃の範囲である。反応時間は約１時間〜約２４時間の範囲であり、好ましくは約３時間である。
【００４８】
このようにして得られるβ−アミノヒドロキサム酸誘導体は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００４９】
上記の一般反応式は本発明の化合物の合成方法を限定するものではなく、この分野で公知の他の方法を用いることもできる。また、ペプチド合成の手段は、液相合成法、固相合成法などのペプチド合成の常套手段を用いればよく、例えば、泉屋信夫他著、「ペプチド合成の基礎と実験」、丸善株式会社、１９８５年；矢島治明、榊原俊平著、「生化学実験講座１」、日本生化学会編、東京化学同人、１９７７年；木村俊也著、「続生化学実験講座１」、日本生化学会編、東京化学同人、１９８７年；鈴木信夫著、「第４版 実験化学講座 ２２ 有機合成 ＩＶ」、日本化学会編、丸善株式会社、１９９２年などに記載された方法またはそれに準じた方法により製造される。
【００５０】
後述の実施例によって得られた化合物の構造式を下記に示す。なお、化合物に立体異性体が存在する場合、＊印をつけてその立体配置を示す。
【００５１】
【化１６】
【表１】
【化１７】
【表２】
【表３】
【化１８】
【表４】
【化１９】
【表５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその塩（以下、本発明化合物と略称する場合がある。）は、文献未載の新規化合物であり、後記試験例に示すように優れたＰＤＦ阻害活性および抗菌活性を有するため、それらを有効成分とし、必要により後記の担体などを組み合わせることにより、ＰＤＦ阻害剤および抗菌剤として有用である。
【００６１】
本発明化合物を含有する医薬は、温血動物（例えばヒト、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）に全身的または局所的に投与される。全身的には経口投与の他、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射などの非経口法で投与される。局所的には皮膚、粘膜、鼻内、眼内などに投与される。ヒトに経口的に投与される製剤としては、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤および液剤などが挙げられる。製剤が粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤などとして製造される場合、固形製剤を製造するのに好適な任意の製薬担体、例えば賦形剤（デンプン、マンニトール、ブドウ糖、果糖、白糖など）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなど）、崩壊剤（デンプン、結晶セルロースなど）、結合剤（デンプン、アラビアゴムなど）などを用いることができ、コーティング剤（ゼラチン、白糖など）でコーティングされていてもよい。また、製剤がシロップや液剤として製造される場合、例えば安定剤（エデト酸ナトリウムなど）、懸濁化剤（アラビアゴム、カルメロースなど）、矯味剤（単シロップ、ブドウ糖など）、芳香剤などを適宜に選択して使用することができる。非経口的に製造される製剤としては、注射剤、坐剤などが挙げられる。製剤が注射剤として製造される場合、例えば溶剤（注射用蒸留水など）、安定化剤（エデト酸ナトリウムなど）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトールなど）、ｐＨ調整剤（塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウムなど）、懸濁化剤（メチルセルロースなど）を用いることができ、坐剤として製造される場合、例えば坐剤基剤（カカオ脂、マクロゴールなど）などを適宜に選択して使用することができる。外用製剤としては、例えば軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、点鼻剤および点眼剤などが挙げられる。これら外用製剤には本発明化合物に加えて、例えば軟膏基剤（ワセリン、ミツロウ、ラノリンなど）、溶剤（生理食塩水、精製水など）、安定剤（エデト酸ナトリウム、クエン酸など）、湿潤剤（グリセリンなど）、乳化剤（ポリビニルピロリドンなど）、懸濁化剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなど）、界面活性剤（ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など）、保存剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン類、クロロブタノールなど）、緩衝剤（ホウ酸、ホウ砂、酢酸ナトリウム、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤など）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトールなど）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウムなど）など製薬学的添加剤、賦形剤、溶剤などを適宜に選択して使用することができる。
【００６２】
本発明化合物の投与量は対象となる疾患、症状、投与対象、投与方法などにより異なるが、成人の感染症に使用する場合、１回あたりの投与量は、経口投与では通常約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１０〜約２００ｍｇを１日１〜４回である。皮膚に局所投与する場合には、通常本発明化合物を約０．０１〜約１０ｗ／ｗ％、好ましくは約０．１〜約５ｗ／ｗ％含有する軟膏剤を、１日１〜５回塗布するのがよい。また、成人の眼感染症に局所的に使用する場合は、通常本発明化合物を約０．００１〜約１．０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０１〜約０．５ｗ／ｖ％含有する点眼液を、１回約２０〜約５０μＬ、１日１〜６回点眼するのがよい。
【００６３】
本発明の製剤には、本発明の目的に反しない限り、その他の抗菌成分および／または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。
【００６４】
【実施例】
本発明を以下の実施例、試験例および製剤例に従いさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００６５】
実施例１ （１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（化合物１）
工程１） Ｂｏｃ−Ｌ−ノルロイシン（５．０００ｇ，２１．６１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．４０５ｇ，２１．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬとジエチルエーテル５０ｍＬの混合溶媒に溶解し、−１８℃で攪拌しながら、イソブチルクロロフォルメート（３．２４６ｇ，２３．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間攪拌した後、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（約２．７ｇ，６４．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−１５℃で１時間攪拌した後、５℃でさらに終夜攪拌した。溶媒を減圧留去して、原液の１／３になるまで濃縮し、そこにジエチルエーテル１００ｍＬを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を室温下で減圧留去して、黄色油状物のジアゾ化合物（５．５１０ｇ，９９．８％）を得た。
【００６６】
工程２） 酸化銀（Ｉ）（１．９９６ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）、チオ硫酸ナトリウム（１．３６２ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１．０２７ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）を水１０ｍＬに溶解し、８１−８５℃で攪拌しながら、上記の工程１）で得られたジアゾ化合物（５．５１０ｇ，２１．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液５０ｍＬを滴下した。この温度で１．５時間攪拌した後、酸化銀（Ｉ）（３．０００ｇ，１２．９５ｍｍｏｌ）を３回（１ｇずつ）に分けて加えた。窒素ガスの放出が止まった後、反応混合物を冷却し、水５０ｍＬを加え、不溶物を濾去した。濾液をジエチルエーテルで洗浄し、水層を０．１Ｎ−塩酸で酸性にした。沈澱物を濾取し、水とヘキサンで洗浄後、乾燥して（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘプタン酸（４．８８０ｇ，９２．０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７−０．９２ （３Ｈ， ｍ）， １．２７−１．３８ （４Ｈ，ｍ）， １．４４ （９Ｈ， ｓ）， １．５０−１．５４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５６ （２Ｈ， ｍ）， ３．８９ （１Ｈ， ｍ）， ４．９１ （１Ｈ， ｍ）．
【００６７】
工程３） （３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘプタン酸（４．５００ｇ，１８．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、氷冷下、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．７８２ｇ，５５．０２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．４７８ｇ，１８．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（９．７２５ｇ，９１．７０ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、最後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．６６３ｇ，２３．８４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液にジクロロメタン５０ｍＬと水５０ｍＬを加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。無機物を濾去した後、溶媒を減圧留去して、（１Ｓ）−（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバミド酸（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル（６．０５６ｇ，９４．２％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．２１−１．３６ （４Ｈ， ｍ）， １．４３ （９Ｈ， ｓ）， １．４９−１．５１ （２Ｈ， ｍ）， ２．３３ （２Ｈ， ｍ）， ３．７７ （１Ｈ， ｍ），４．６９ （２Ｈ， ｓ）， ４．９０ （１Ｈ， ｍ）， ５．４０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．３８ （５Ｈ， ｍ）．
【００６８】
工程４） （１Ｓ）−（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバミド酸（ｔｅｒｔ−ブチル）エステル（６．０００ｇ，１７．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、氷冷下で４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（４２．８０ｍＬ，１７１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル１００ｍＬを加え、再び濃縮した。得られた無色固形物をメタノールと酢酸エチルの混合溶媒（１：１０ ｖ／ｖ）から再結晶し、（３Ｓ）−３−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩（４．０８０ｇ，８３．０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２７ （４Ｈ， ｍ）， １．５０ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．３３ （１Ｈ， ｍ）， ４．７４ （２Ｈ， ｓ）， ７．２９−７．３３（５Ｈ， ｍ）， ７．５７−７．５８ （２Ｈ， ｍ）， ７．８８−８．０２ （４Ｈ， ｍ）， ８．３２−８．４０ （１Ｈ， ｍ）， １１．０４（１Ｈ， ｓ）．
【００６９】
工程５） （３Ｓ）−３−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩（０．２００ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．２０９ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下攪拌しながら２−ナフトイルクロリド（０．１５７ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に水１０ｍＬを加え、ジクロロメタンを減圧留去し、析出物を濾取して、水と酢酸エチル−ヘキサン混液（１：２ ｖ／ｖ）で洗浄した後乾燥し、（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（０．２８０ｇ，９９．２％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６７（ｄ，３Ｈ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ），０．７４−０．８０（ｍ，９Ｈ），１．０５−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ），１１．２１（ｓ，１Ｈ）．
【００７０】
工程６） （１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（０．３００ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬとメタノール１０ｍＬの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素（０．０１ｇ）を窒素雰囲気下で慎重に加えた。水素気流下、室温常圧で水素の吸収が止まるまで攪拌した。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して、（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（化合物１）（０．２３０ｇ，９８．６％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２７−１．３３ （４Ｈ，ｍ）， １．４５−１．５３ （２Ｈ， ｍ）， ２．７１−２．７３ （２Ｈ， ｍ）， ４．３１ （１Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．６１ （３Ｈ， ｍ）， ７．８８−８．０７ （４Ｈ， ｍ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）， ８．７７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【００７１】
実施例２ （３Ｓ）−３−（２−ナフチルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２）
工程１） 実施例１、工程５の２−ナフトイルクロリドの代わりに２−ナフタレンスルホニルクロリドを用い、実施例１、工程５と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（２−ナフチルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（７４．８％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５４ （３Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８９−１．１７（６Ｈ， ｍ）， １．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５）， ３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ４．５４ （２Ｈ， ｓ）， ７．２９ （５Ｈ， ｍ）， ７．６５−７．８１ （４Ｈ， ｍ）， ８．００−８．１６ （３Ｈ， ｍ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）， １０．９３ （１Ｈ， ｓ）．
【００７２】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（２−ナフチルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（２−ナフチルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２）（９６．３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５４−０．５９ （３Ｈ， ｍ）， ０．９３−１．２３ （４Ｈ，ｍ）， １．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ７．６１−７．６９ （３Ｈ， ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｍ）， ８．００ （１Ｈ， ｍ）， ８．０７−８．１４ （２Ｈ， ｍ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）， ８．６７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【００７３】
実施例３ （３Ｓ）−３−（３−フェニルウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３）
工程１） （３Ｓ）−３−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩（０．２００ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．２０９ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下攪拌しながらフェニルイソシアネート（０．０９８ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）徐々に加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液に水１０ｍＬを加え、析出物を濾取して、水とヘキサンで洗浄、乾燥し、（３Ｓ）−３−（３−フェニルウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５４−０．５９ （３Ｈ， ｍ）， ０．９３−１．２３ （４Ｈ，ｍ）， １．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ７．６１−７．６９ （３Ｈ， ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｍ）， ８．００ （１Ｈ， ｍ）， ８．０７−８．１４ （２Ｈ， ｍ）， ８．４０ （１Ｈ， ｓ）， ８．６７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【００７４】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−フェニルウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−フェニルウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３）（９６．９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２５−１．４２ （６Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９０ （１Ｈ， ｍ）， ６．１１ （１Ｈ， ｍ）， ６．８５ （１Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．３７ （２Ｈ， ｍ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）， ８．７５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【００７５】
実施例４ （３Ｓ）−３−（３−（４−（トリフルオロメチルフェニル）ウレイド））ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物４）
工程１） 実施例３、工程１のフェニルイソシアネートの代わりに４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートを用い、実施例３、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−（４−（トリフルオロメチルフェニル）ウレイド））ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８８．５％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３ （３Ｈ， ｍ）， １．２４ （４Ｈ， ｍ）， １．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．１７ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４ （１Ｈ， ｍ）， ４．７６ （２Ｈ， ｓ）， ６．２９ （１Ｈ， ｍ）， ７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．５５ （４Ｈ， ｍ）， ８．９３ （１Ｈ， ｓ）， １１．０３ （１Ｈ， ｓ）．
【００７６】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−（４−（トリフルオロメチルフェニル）ウレイド））ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−（４−（トリフルオロメチルフェニル）ウレイド））ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物４）（９５．７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２５ （４Ｈ， ｍ）， １．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．１２−２．１６ （２Ｈ， ｍ）， ３．９３ （１Ｈ， ｍ）， ６．２９ （１Ｈ， ｍ）， ７．５１−７．６６ （４Ｈ， ｍ）， ８．７６ （１Ｈ， ｓ）， ８．９６ （１Ｈ， ｓ）， １０．４２ （１Ｈ， ｓ）．
【００７７】
実施例５ （３Ｓ）−３−（３−（１−ナフタレニル）ウレイド））ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物５）
工程１） 実施例３、工程１のフェニルイソシアネートの代わりに１−ナフチルイソシアネートを用い、実施例３、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−（１−ナフタレニル）ウレイド））ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（９９．１％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４−０．８６ （３Ｈ， ｍ）， １．２３−１．４５ （６Ｈ，ｍ）， ２．１２−２．２７ （２Ｈ， ｍ）， ４．００ （１Ｈ， ｍ）， ４．７８ （２Ｈ， ｓ）， ６．６１ （１Ｈ， ｍ）， ７．３１−７．５３ （９Ｈ， ｍ）， ７．８５−８．１１ （３Ｈ， ｍ）， ８．５４ （１Ｈ， ｓ）， １１．０４ （１Ｈ， ｓ）．
【００７８】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−（１−ナフタレニル）ウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−（１−ナフタレニル）ウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物５）（９８．７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４−０．８８ （３Ｈ， ｍ）， １．２６−１．４５ （４Ｈ，ｍ）， １．６４−１．７４ （２Ｈ， ｍ）， ２．０３−２．２６ （２Ｈ， ｍ）， ３．９７ （１Ｈ， ｍ）， ６．４７−６．６７ （２Ｈ， ｍ）， ６．８５−６．９７ （１Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．６１ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５−８．１１ （２Ｈ， ｍ）， ８．７２−８．７５ （１Ｈ， ｍ）， １０．３８−１０．４２ （１Ｈ， ｍ）．
【００７９】
実施例６ （３Ｓ）−３−（３−ベンゾイルウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物６）
工程１） 実施例３、工程１のフェニルイソシアネートの代わりにベンゾイルイソシアネートを用い、実施例３、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−ベンゾイルウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（９７．４％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２６ （４Ｈ， ｍ）， １．４６−１．４８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．０９ （１Ｈ， ｍ）， ４．７６ （２Ｈ， ｓ）， ７．３２−７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．６０ （３Ｈ， ｍ）， ７．９３−７．９６ （２Ｈ， ｍ）， ８．７６ （１Ｈ， ｍ）， １０．６４（１Ｈ， ｓ）， １１．０７ （１Ｈ， ｓ）．
【００８０】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−ベンゾイルウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−ベンゾイルウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物６）（９６．９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５ （３Ｈ， ｍ）， １．２７ （４Ｈ， ｍ）， １．４８ （２Ｈ， ｍ）， ２．１４−２．２８ （２Ｈ， ｍ）， ４．１０ （１Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．６２ （３Ｈ， ｍ）， ７．９３−７．９５ （２Ｈ， ｍ）， ８．７８ （１Ｈ， ｍ）， １０．５８ （１Ｈ， ｍ）．
【００８１】
実施例７ （３Ｓ）−３−（３−ベンゼンスルホニルレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物７）
工程１） 実施例３、工程１のフェニルイソシアネートの代わりにベンゼンスルホニルイソシアネートを用い、実施例３、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−ベンゼンスルホニルレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（４９．６％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１−０．７６ （３Ｈ， ｍ）， １．０１−１．２７ （６Ｈ，ｍ）， ２．０６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ６．５６ （１Ｈ， ｍ），７．３３−７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ７．５４−７．６５ （３Ｈ， ｍ）， ７．８６−７．８８ （２Ｈ， ｍ）， １０．５６ （１Ｈ， ｓ），１１．０１ （１Ｈ， ｓ）．
【００８２】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−ベンゼンスルホニルレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−ベンゼンスルホニルレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物７）（９７．３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．００−１．５５ （４Ｈ， ｍ）， １．２３−１．３３ （２Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．０７ （２Ｈ， ｍ）， ３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ６．５７ （１Ｈ， ｍ）， ７．５３−７．６６ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．８８ （２Ｈ， ｍ）， ８．７７ （１Ｈ， ｓ）， １０．４１ （１Ｈ， ｓ），１０．５７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【００８３】
実施例８ （３Ｓ）−３−（３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物８）
工程１） 実施例３、工程１のフェニルイソシアネートの代わりに４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートを用い、実施例３、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（６４．３％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ０．７１−０．７６ （３Ｈ， ｍ）， １．００−１．２７ （６Ｈ， ｍ）， ２．０６−２．０７ （２Ｈ， ｍ）， ３．７５ （１Ｈ， ｍ）， ４．７１ （２Ｈ， ｓ）， ６．５８ （１Ｈ， ｍ）， ７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ７．６３−７．６５ （２Ｈ， ｍ）， ７．８６−７．８９ （２Ｈ， ｍ）， １０．６６ （１Ｈ， ｓ）， １１．０１ （１Ｈ，ｓ）．
【００８４】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物８）（９９．０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．０１−１．３３ （６Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．０６ （２Ｈ， ｍ）， ３．７４ （１Ｈ， ｍ）， ６．６６ （１Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．６８ （４Ｈ， ｍ）， ７．８６−７．８９ （２Ｈ， ｍ）， １０．１２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４２ （１Ｈ， ｓ）， １０．６１ （１Ｈ， ｓ）．
【００８５】
実施例９ （１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（３−メチル−１−（（２−ナフタレニル）カルバモイル）ブチル）ウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物９）
工程１） トリホスゲン（０．０７５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、（３Ｓ）−３−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩（０．２００ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１９６ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液４ｍＬを３０分かけて室温で滴下した。室温で５分攪拌した後、Ｌ−ロイシン−２−ナフチルアミド塩酸塩（０．２０２ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１９６ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２ｍＬを加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液にジクロロメタン１００ｍＬを加え、有機層を飽和炭酸化水素ナトリウム水溶液、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧留去して得られた無色固形物を酢酸エチル２ｍＬで再結晶して、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（３−メチル−１−（（２−ナフタレニル）カルバモイル）ブチル）ウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（０．１５６ｇ，０．２９ｍｍｏｌ，４１．９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３−０．９１ （９Ｈ， ｍ）， １．２３ （４Ｈ， ｍ）， １．４８ （２Ｈ， ｍ）， １．６７ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．７３ （１Ｈ， ｍ）， ３．２２−３．５３ （３Ｈ， ｍ）， ４．３５ （１Ｈ， ｍ）， ４．８９ （２Ｈ， ｓ）， ６．３８ （１Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．４５ （７Ｈ， ｍ）， ７．６０ （１Ｈ， ｍ）， ７．７０−７．８５ （３Ｈ， ｍ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， １０．２３ （１Ｈ， ｓ）．
【００８６】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（３−メチル−１−（（２−ナフタレニル）カルバモイル）ブチル）ウレイド）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（３−メチル−１−（（２−ナフタレニル）カルバモイル）ブチル）ウレイド）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物９）（９８．１％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４−０．９１ （９Ｈ， ｍ）， １．２３−１．２５ （４Ｈ，ｍ）， １．４９ （４Ｈ， ｍ）， １．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ８．４ Ｈｚ）， ２．６９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ４．８ Ｈｚ）， ２．７３ （１Ｈ， ｍ）， ４．３６ （１Ｈ， ｍ）， ６．４４ （１Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．４８ （２Ｈ， ｍ）， ７．６１ （１Ｈ， ｍ）， ７．７７−７．８５ （３Ｈ， ｍ）， ８．２８ （１Ｈ， ｓ）， １０．２４ （１Ｈ， ｓ）．
【００８７】
実施例１０ （１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０）
工程１） 実施例９、工程１のＬ−ロイシン−２−ナフチルアミド塩酸塩の代わりにＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩を用い、実施例９、工程１と同様の操作をし、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−（１−ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７０．７％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２３−１．４２ （８Ｈ， ｍ）， １．６８−１．９３ （３Ｈ， ｍ）， ２．１１ （１Ｈ， ｍ）， ２．７１−２．７７ （１Ｈ， ｍ）， ３．４０−３．４８ （２Ｈ， ｍ）， ３．５８ （３Ｈ， ｓ）， ４．２４ （１Ｈ， ｍ）， ４．９０ （２Ｈ， ｓ）， ７．３５−７．４５ （５Ｈ， ｍ）， ７．９７ （１Ｈ， ｓ）．
【００８８】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−（１−ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（１−（１−ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０）（９７．７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２４−１．４５ （６Ｈ， ｍ），１．６８−１．９３ （３Ｈ， ｍ）， ２．１０−２．１６ （１Ｈ， ｍ）， ２．３９−２．４４ （１Ｈ， ｍ）， ２．６６−２．７３ （１Ｈ，ｍ）， ３．３６−３．４６ （３Ｈ， ｍ）， ３．５７ （３Ｈ， ｓ）， ４．２４ （１Ｈ， ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｓ）， ９．６１ （１Ｈ， ｓ）．
【００８９】
実施例１１ （１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−（（４−アミノフェニル）アミド）１−（（（１−ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド）（化合物１１）
工程１） 実施例９、工程１のＬ−ロイシン−２−ナフチルアミド塩酸塩の代わりにＬ−プロリン４−ニトロアニリドトリフルオロ酢酸塩を用い、実施例９、工程１と同様の操作をし、（１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（（（１−ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド）２−（（４−ニトロフェニル）アミド）（５８．８％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２３−１．４５ （６Ｈ， ｍ）， １．８１ （２Ｈ， ｍ）， １．９８ （１Ｈ， ｍ）， ２．１８ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （１Ｈ， ｍ）， ２．７４ （１Ｈ， ｍ）， ３．４７ （２Ｈ， ｍ）， ３．５８ （２Ｈ， ｍ）， ４．３５ （１Ｈ， ｍ）， ４．９０ （２Ｈ， ｓ）， ７．３３−７．４８ （５Ｈ， ｍ），７．８０−７．８３ （２Ｈ， ｍ）， ７．９６ （１Ｈ， ｓ）， ８．１８−８．２１ （２Ｈ， ｍ）， １０．４７ （１Ｈ， ｓ）．
【００９０】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（（（１−ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド）２−（（４−ニトロフェニル）アミド）を用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−（（４−アミノフェニル）アミド）１−（（（１−ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド）（化合物１１）（９８．０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ０．８５ （３Ｈ， ｍ）， １．２４−１．４５ （８Ｈ， ｍ），１．７４−１．８８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ８．７ Ｈｚ）， ２．７０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ４．５ Ｈｚ）， ３．３３ （１Ｈ， ｍ）， ３．４７ （１Ｈ， ｍ）， ４．３５ （１Ｈ， ｍ）， ４．７９ （１Ｈ， ｍ）， ６．４３−６．４６ （２Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．２２ （２Ｈ， ｍ）， ７．７８ （１Ｈ， ｓ）， ８．２８ （２Ｈ， ｓ）， ９．３２ （１Ｈ， ｓ）．
【００９１】
実施例１２ （１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（（（１−ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド）２−（（２−ナフタレニル）アミド）（化合物１２）
工程１） 実施例９、工程１のＬ−ロイシン−２−ナフチルアミド塩酸塩の代わりにＬ−プロリン−２−ナフチルアミド塩酸塩を用い、実施例９、工程１と同様の操作をし、（（１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（（（１−ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド）２−（（２−ナフタレニル）アミド）（５８．２％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２３−１．４７ （８Ｈ， ｍ）， １．８３−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４７ （１Ｈ， ｍ）， ２．７５ （１Ｈ， ｍ）， ３．３９ （１Ｈ， ｍ）， ３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ４．４６ （１Ｈ， ｍ）， ４．９０ （２Ｈ， ｓ）， ７．３６−７．４５ （９Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｍ）， ７．７０ （１Ｈ， ｍ）， ７．８０ （１Ｈ， ｍ）， ７．９７ （１Ｈ， ｍ）， ８．２９ （１Ｈ， ｍ）， １０．００ （１Ｈ，ｍ）．
【００９２】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（（（１−ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド）２−（（２−ナフタレニル）アミド）を用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−（（（１−ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド）２−（（２−ナフタレニル）アミド）（化合物１２）（９５．６％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−０．８６ （３Ｈ， ｍ）， １．２４−１．４５ （８Ｈ，ｍ）， １．８３−１．９９ （３Ｈ， ｍ）， ２．２６ （１Ｈ， ｍ）， ２．４２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ８．４ Ｈｚ）， ２．６９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ４．８ Ｈｚ）， ３．３１ （１Ｈ， ｍ）， ３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ４．４７ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．４３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｍ）， ７．７８ （３Ｈ， ｍ）， ８．２７ （１Ｈ，ｍ）， ８．２８ （１Ｈ， ｓ）， ９．６２ （１Ｈ， ｍ）， １０．００ （１Ｈ， ｓ）．
【００９３】
実施例１３ （１Ｓ，２Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（化合物１３）
工程１） Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（０．２６８ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、氷冷下、（３Ｓ）−３−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩（０．３００ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１４０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３１５ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、最後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２６４ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液にジクロロメタン５０ｍＬと水５０ｍＬを加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。無機物を濾去した後、溶媒を減圧留去して無色固形物を得た。これをアセトンから再結晶して得られた無色結晶を酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、氷冷下４Ｎの塩酸−酢酸エチル溶液（２．６２ｇ，１０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル１００ｍＬを加え、再び溶媒を減圧留去して得られた無色固形物をメタノールと酢酸エチルの混合溶媒（１：１０ ｖ／ｖ）から再結晶して、（１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド塩酸塩（０．４００ｇ，９７．４％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ０．８１−０．８４ （３Ｈ， ｍ）， １．２２−１．３８ （６Ｈ， ｍ）， １．８３ （２Ｈ， ｍ）， ２．０９−２．２６ （２Ｈ， ｍ）， ３．１４−３．３２ （４Ｈ， ｍ）， ４．０８ （２Ｈ， ｍ）， ４．７４ （２Ｈ， ｓ）， ７．３６−７．３９ （５Ｈ， ｍ）， ８．４５ （１Ｈ， ｍ）， ９．６４ （１Ｈ， ｍ）， １１．０９ （１Ｈ， ｓ）．
【００９４】
工程２） （１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド塩酸塩をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．２０９ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下攪拌しながら２−ナフトイルクロリド（０．０７５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間攪拌した。反応液に水１０ｍＬとジクロロメタン５０ｍＬを加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。無機物を濾去した後、溶媒を減圧留去して得られた無色固形物を酢酸エチルから再結晶して、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（０．１１８ｇ，６９．４％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５８−０．６３ （３Ｈ， ｍ）， ０．８２−０．９８ （４Ｈ，ｍ）， １．２１−１．４３ （４Ｈ， ｍ）， １．８５ （２Ｈ， ｍ）， ２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ３．６１ （２Ｈ， ｍ）， ４．７１−４．７５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３４ （５Ｈ， ｍ）， ７．５１−７．６４ （３Ｈ， ｍ）， ７．７７−８．１２ （５Ｈ， ｍ）， １０．９１−１０．９８ （１Ｈ， ｍ）．
【００９５】
工程３） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（化合物１３）（９９．２％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６２−０．７０ （３Ｈ， ｍ）， ０．８２−０．９２ （４Ｈ，ｍ）， １．２３−１．３９ （４Ｈ， ｍ）， １．８５−１．９２ （２Ｈ， ｍ）， ２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．６２ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．６４ （３Ｈ， ｍ）， ７．８８−７．９５ （４Ｈ， ｍ）， ８．１２ （１Ｈ， ｓ）， ８．７３ （１Ｈ， ｍ）， １０．３６ （１Ｈ， ｍ）．
【００９６】
実施例１４ （１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アミノベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（化合物１４）
工程１） 実施例１３、工程２の２−ナフトイルクロリドの代わりに２−ニトロベンゾイルクロリドを用い、実施例１３、工程２と同様の操作をし、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ニトロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（８３．７％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１−０．８１ （３Ｈ， ｍ）， １．０２−１．３７ （４Ｈ，ｍ）， １．８４−１．９６ （４Ｈ， ｍ）， ２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ３．２５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ３．７６ （１Ｈ， ｍ）， ４．０１ （１Ｈ， ｍ）， ４．１９ （１Ｈ， ｍ）， ４．４０ （１Ｈ， ｍ）， ４．７１−４．７４ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ７．５８−７．７９ （２Ｈ， ｍ）， ８．１９−８．２９ （２Ｈ， ｍ）， １０．９２−１０．９８ （１Ｈ， ｍ）．
【００９７】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ニトロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−アミノベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド（化合物１４）（９７．８％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ０．８２ （３Ｈ， ｍ）， １．１２−１．３３ （６Ｈ， ｍ），１．８０ （２Ｈ， ｍ）， ２．０６ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．９６ （１Ｈ， ｍ）， ４．３１ （１Ｈ， ｍ）， ５．４８ （２Ｈ， ｍ）， ６．４８−６．５０ （２Ｈ， ｍ）， ７．２４ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．７１ （１Ｈ， ｓ）， １０．３６ （１Ｈ， ｓ）．
【００９８】
実施例１５ （１Ｓ，１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボン酸）（１−（（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバモイル）−３−メチルブチル）アミド（化合物１５）
工程１） 実施例１３、工程１のＢｏｃ−Ｌ−プロリンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン−ＯＳｕを用い、実施例１３、工程１と同様の操作をし、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−メチルペンタノイルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩（５６．５％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０−０．９３ （９Ｈ， ｍ）， １．１７−１．７２ （９Ｈ，ｍ）， ２．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．７０ （１Ｈ， ｍ）， ４．０７ （１Ｈ， ｍ）， ４．７７ （２Ｈ， ｓ），６．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．３０−７．４５ （５Ｈ， ｍ）， ８．２３ （３Ｈ， ｍ）， ８．４４ （１Ｈ， ｍ）， １１．１６ （１Ｈ， ｓ）．
【００９９】
工程２） 実施例１３、工程２の（１Ｓ，２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミド塩酸塩の代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−アミノ−４−メチルペンタノイルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩を用い、実施例１３、工程２と同様の操作をし、（１Ｓ，１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバモイル）−３−メチルブチル）アミド（６９．４％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ０．８０ （３Ｈ， ｍ）， ０．９１ （６Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．１０−１．８０ （９Ｈ， ｍ）， ２．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．０５ （１Ｈ， ｍ）， ４．５３（１Ｈ， ｍ）， ４．７５ （２Ｈ， ｓ）， ７．３６ （５Ｈ， ｍ）， ７．８０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３２ （１Ｈ， ｍ）， ７．９５−７．０９ （４Ｈ， ｍ）， ８．５３ （１Ｈ， ｓ）， ８．５９ （１Ｈ， ｍ）， １１．００ （１Ｈ， ｓ）．
【０１００】
工程３） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１Ｓ，１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバモイル）−３−メチルブチル）アミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１Ｓ，１Ｓ）−１−（ナフタレン−２−カルボン酸）（１−（（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバモイル）−３−メチルブチル）アミド（化合物１５）（９９．８％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０−０．９５ （９Ｈ， ｍ）， １．０５−１．８０ （９Ｈ，ｍ）， ２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ４．００ （１Ｈ， ｍ）， ４．４９ （１Ｈ， ｍ）， ７．５９ （５Ｈ， ｍ）， ７．６５−７．８５ （１Ｈ， ｍ）， ７．８７−８．２０ （４Ｈ， ｍ）， ８．４０−８．６２ （１Ｈ， ｍ）， ８．７０ （１Ｈ， ｂｒ）， １０．３６ （１Ｈ， ｂｒ）．
【０１０１】
実施例１６ （１Ｓ，１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバモイル）−３−メチルブチル）ベンズアミド（化合物１６）
工程１） 実施例１３、工程１のＢｏｃ−Ｌ−プロリンの代わりにＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシン−ＯＳｕを用いて実施例１３、工程１と同様に操作をし、さらに実施例１３、工程２の２−ナフトイルクロリドの代わりに２−ニトロベンゾイルクロリドを用い、実施例１３、工程２と同様の操作をし、（１Ｓ，１Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバモイル）−３−メチルブチル）−４−ニトロベンズアミド（４２．０％）を無色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８１ （３Ｈ， ｍ）， ０．８８ （６Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， １．２２ （２Ｈ， ｍ）， １．３８ （２Ｈ， ｍ）， １．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．６６ （３Ｈ， ｍ）， ２．１０ （２Ｈ，ｍ）， ４．０４ （１Ｈ， ｍ）， ４．４６ （１Ｈ， ｍ）， ４．７４ （２Ｈ， ｓ）， ７．３７ （５Ｈ， ｍ）， ７．８４ （２Ｈ， ｍ）， ８．１２ （２Ｈ， ｍ）， ８．３１（２Ｈ， ｍ）， ８．８１（１Ｈ， ｍ）， １０．９９ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０２】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１Ｓ，１Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバモイル）−３−メチルブチル）−４−ニトロベンズアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１Ｓ，１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（（１−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチル）カルバモイル）−３−メチルブチル）ベンズアミド（化合物１６）（９７．９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７５−０．９５ （９Ｈ， ｍ）， １．１０−１．７０ （９Ｈ，ｍ）， ２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ４．０１ （１Ｈ， ｍ）， ４．４０ （１Ｈ， ｍ）， ６．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ），７．６２ （２Ｈ， ｍ）， ７．６８ （２Ｈ， ｍ）， ７．８６（２ｈ， ｍ）， ８．７２（１Ｈ， ｓ）， １０．３６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０３】
実施例１７ （３Ｓ）−３−（１−ナフチルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物１７）
工程１） （３Ｓ）−３−アミノヘプタン酸ベンジルオキシアミド塩酸塩（０．２００ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン（０．２０９ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下攪拌しながら１−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１８７ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水１０ｍＬを加え、ジクロロメタンを減圧留去し、（３Ｓ）−３−（１−ナフチルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（９１．１％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．５７−０．８８ （４Ｈ， ｍ）， １．０８ （２Ｈ， ｍ）， ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．６７ （２Ｈ， ｓ）， ７．３４ （５Ｈ， ｍ）， ７．６２−７．７８ （３Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｍ）， ８．０８ （１Ｈ， ｍ）， ８．１８−８．２４ （２Ｈ， ｍ）， ８．６６−８．６７ （２Ｈ， ｍ）， １０．９６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０４】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（１−ナフチルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（１−ナフチルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物１７）（８８．０％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．５０−０．９２ （４Ｈ， ｍ）， １．０２−１．３５ （２Ｈ， ｍ）， １．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．３９ （１Ｈ， ｍ）， ７．６２−７．７５ （３Ｈ， ｍ）， ７．９４ （１Ｈ， ｍ）， ８．０９ （１Ｈ， ｍ）， ８．１６−８．２４ （２Ｈ， ｍ）， ８．６５−８．６８ （２Ｈ， ｍ）， １０．３４ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０５】
実施例１８ （３Ｓ）−３−（フェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物１８）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりにフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（フェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８０．７％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８２−１．２２ （６Ｈ， ｍ）， １．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ７．３６ （５Ｈ， ｓ）， ７．５４−７．７３ （４Ｈ， ｍ）， ７．８０ （２Ｈ， ｍ）， １０．９９ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０６】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（フェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（フェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物１８）（９７．５％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．８５−１．３４ （６Ｈ， ｍ）， １．９３ （２Ｈ， ｍ）， ３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ７．５４−７．７０ （４Ｈ， ｍ）， ７．７１−７．８８ （２Ｈ， ｍ）， ８．７４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４１ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０７】
実施例１９ （３Ｓ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物１９）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりにキノリン−８−イルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（キノリン−８−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（７５．０％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．７２−１．００ （４Ｈ， ｍ）， １．０５−１．２８ （２Ｈ， ｍ）， １．８２−２．０２ （２Ｈ， ｍ）， ３．６１ （１Ｈ， ｍ）， ４．６５ （２Ｈ， ｓ）， ７．３３ （６Ｈ， ｍ）， ７．７４ （２Ｈ， ｍ）， ８．３１ （２Ｈ， ｍ）， ８．５５ （１Ｈ， ｍ）， ９．０８ （１Ｈ， ｍ）， １０．８９ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０８】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（キノリン−８−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物１９）（３９．５％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．８２−１．０７ （４Ｈ， ｍ）， １．０７−１．３４ （２Ｈ， ｍ）， １．８０ （２Ｈ， ｍ）， ２．０２ （２Ｈ， ｍ）， ２．７２ （２Ｈ， ｍ），３．３２ （３Ｈ， ｍ）， ５．９０ （１Ｈ， ｓ）， ６．４５ （１Ｈ， ｍ）， ７．０８ （１Ｈ， ｍ）， ７．３８ （１Ｈ， ｍ）， ７．４９ （１Ｈ， ｍ）， ８．７２ （１Ｈ， ｓ）， １０．３８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１０９】
実施例２０ （３Ｓ）−３−（４−アミノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２０）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに４−ニトロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（４−ニトロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８０．７％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．９２−１．１８ （４Ｈ， ｍ）， １．１８−１．３７ （２Ｈ， ｍ）， ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ４．６８ （２Ｈ， ｓ），７．３４ （６Ｈ， ｍ）， ８．０４ （２Ｈ， ｍ）， ８．４１ （２Ｈ， ｍ）， １０．９６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１１０】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（４−ニトロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（４−アミノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２０）（８２．８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．９０−１．３０ （６Ｈ， ｍ）， １．９２ （２Ｈ， ｍ）， ３．５４ （１Ｈ， ｍ）， ５．８８ （２Ｈ， ｓ）， ６．５９ （２Ｈ， ｍ）， ７．０６（１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ８．７１ （１Ｈ， ｓ）， １０．３５ （１Ｈ， ｓ）．
【０１１１】
実施例２１ （１’Ｓ）−２−（１’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸メチル（化合物２１）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに２−（クロロスルホニル）安息香酸メチルを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（１’Ｓ）−２−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸メチル（８８．０％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．９２−１．１８ （４Ｈ， ｍ）， １．２６ （２Ｈ， ｍ）， ２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ４．７３（２Ｈ， ｓ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３６ （５Ｈ， ｓ）， ７．６５ （１Ｈ， ｍ）， ７．７７−７．７５ （２Ｈ， ｍ）， ７．９３ （１Ｈ， ｍ）， １０．９８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１１２】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１’Ｓ）−２−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸メチルを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１’Ｓ）−２−（１’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸メチル（化合物２１）（９９．０％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．９２−１．２０ （４Ｈ， ｍ）， １．２７ （２Ｈ， ｍ）， ２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０ （１Ｈ， ｓ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ７．３５（１Ｈ， ｍ）， ７．６２−７．７８ （３Ｈ， ｍ）， ７．９０−７．９６ （１Ｈ， ｍ）， ８．７６ （１Ｈ， ｓ）， １０．４１ （１Ｈ，ｓ）．
【０１１３】
実施例２２ （３Ｓ）−３−（２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２２）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾールスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（６７．９％）を無色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．００−１．３８ （６Ｈ， ｍ）， ２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ２．１５ （３Ｈ， ｓ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１ （１Ｈ， ｍ）， ４．７３（２Ｈ， ｓ）， ７．３６ （５Ｈ， ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， １１．００ （１Ｈ， ｓ）， １２．４７ （１Ｈ， ｓ）．
【０１１４】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（２−アセトアミド−４−メチル−チアゾール−５−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベヒドロキシアミド（化合物２２）（５１．３％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ０．９８−１．３８ （６Ｈ， ｍ）， ２．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１ （１Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．７４ （１Ｈ， ｓ）， １０．４０ （１Ｈ， ｓ）， １２．４６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１１５】
実施例２３ （３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２３）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに２−ニトロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（２−ニトロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８１．３％）を微黄色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．９４−１．２０ （４Ｈ， ｍ）， １．３０ （１Ｈ， ｍ）， ２．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．６３ （１Ｈ， ｍ）， ４．７０ （２Ｈ， ｓ）， ７．３６ （６Ｈ， ｍ）， ７．８５ （２Ｈ， ｍ）， ７．９９ （３Ｈ， ｍ）， １１．０１ （１Ｈ， ｓ）．
【０１１６】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（２−ニトロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（２−アミノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２３）を定量的に無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．００ （４Ｈ， ｍ）， １．１９ （２Ｈ， ｍ）， ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ５．８７ （２Ｈ， ｓ）， ６．６０ （１Ｈ，ｍ）， ６．７９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ （１Ｈ， ｍ）， ７．５０ （２Ｈ， ｍ）， ８．７３ （１Ｈ， ｓ）， １０．３７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１１７】
実施例２４ （３Ｓ）−３−（３−アミノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２４）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに３−ニトロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−ニトロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８１．８％）を微黄色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．９２−１．１８ （４Ｈ， ｍ）， １．１８−１．３６ （２Ｈ， ｍ）， ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２ （１Ｈ， ｍ）， ４．６７ （２Ｈ， ｓ），７．３５ （６Ｈ， ｍ）， ８．２１ （２Ｈ， ｍ）， ８．４６ （１Ｈ， ｍ）， ８．５３ （１Ｈ， ｍ）， １０．９７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１１８】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−ニトロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−アミノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２４）を定量的に無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ０．９０−１．４０ （６Ｈ， ｍ）， １．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２ （１Ｈ， ｍ）， ５．５４ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．７２ （１Ｈ， ｍ）， ６．８８ （１Ｈ， ｍ）， ７．００ （１Ｈ， ｍ）， ７．１７ （１Ｈ， ｍ）， ７．３７ （１Ｈ， ｍ）， ８．７３ （１Ｈ， ｓ）， １０．３８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１１９】
実施例２５ （３Ｓ）−３−（４−シアノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２５）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに４−シアノフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（４−シアノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８３．５％）を微黄色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８８−１．１５ （４Ｈ， ｍ）， １．２５ （２Ｈ， ｍ）， １．９９ （２Ｈ， ｍ）， ３．５１ （１Ｈ， ｍ）， ４．７０ （２Ｈ， ｓ）， ７．３６（５Ｈ， ｓ）， ７．９６ （３Ｈ， ｍ）， ８．０８ （２Ｈ， ｍ）， １０．９８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１２０】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（４−シアノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（４−シアノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２５）（８７．０％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．９０−１．３４ （６Ｈ， ｍ）， １．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．４３ （１Ｈ， ｍ）， ７．３８ （２Ｈ， ｍ）， ７．５２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．６８ （２Ｈ， ｍ）， ８．７５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１２１】
実施例２６ （３Ｓ）−３−（ベンジルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２６）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりにベンジルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（ベンジルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（７４．０％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５ （３Ｈ， ｍ）， １．１４−１．４６ （６Ｈ， ｍ）， ２．１１ （１Ｈ， ｍ）， ２．２３ （１Ｈ， ｍ）， ３．６２ （１Ｈ， ｍ）， ４．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ）， ４．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ）， ４．８０ （２Ｈ， ｓ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．３１−７．４５ （１０Ｈ， ｍ）， １１．０８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１２２】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（ベンジルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（４−ベンジルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２６）（９５．１％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５ （３Ｈ， ｍ）， １．１４−１．４６ （６Ｈ， ｍ）， ２．１０ （１Ｈ， ｍ）， ２．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．６５ （１Ｈ， ｍ）， ４．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ）， ４．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．３６ （５Ｈ， ｍ）， ８．８０ （１Ｈ， ｓ）， １０．４８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１２３】
実施例２７ （３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２７）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに４−フルオロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（６８．４％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．９２−１．１２ （４Ｈ， ｍ）， １．１２−１．３２ （２Ｈ， ｍ）， １．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ７．２８−７．４７ （７Ｈ， ｍ）， ７．６９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８５ （２Ｈ， ｍ）， １０．９８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１２４】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物２７）を定量的に微褐色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８７−１．４０ （６Ｈ， ｍ）， １．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ７．４３ （２Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．８５ （２Ｈ， ｍ）， ８．７３ （１Ｈ， ｓ）， １０．３８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１２５】
実施例２８ （１’Ｓ）−３−（１’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（化合物２８）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに３−（クロロスルホニル）安息香酸を用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（１’Ｓ）−３−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（７２．２％）を微黄色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８０−１．３４ （６Ｈ， ｍ）， １．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ４．７０ （２Ｈ， ｓ）， ７．３５ （５Ｈ， ｓ）， ７．７３ （１Ｈ， ｍ）， ７．８２ （１Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｍ）， ８．１４−８．１７ （１Ｈ， ｍ）， ８．３４ （１Ｈ， ｍ）， １０．９８ （１Ｈ， ｓ）．
【０１２６】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１’Ｓ）−３−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸を用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１’Ｓ）−３−（１’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（化合物２８）（８８．３％）を微褐色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８０−１．３８ （６Ｈ， ｍ）， １．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．４６ （１Ｈ， ｍ）， ７．７３ （１Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｍ）， ８．０３（１Ｈ， ｍ）， ８．１６ （１Ｈ， ｍ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）， ８．７５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ），１３．３０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１２７】
実施例２９ （１’Ｓ）−４−（１’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（化合物２９）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに４−（クロロスルホニル）安息香酸を用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（１’Ｓ）−４−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（６２．０％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８８−１．１２ （４Ｈ， ｍ）， １．１２−１．３２ （２Ｈ， ｍ）， １．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．３５ （１Ｈ， ｍ）， ４．７０ （２Ｈ， ｓ），７．３５ （５Ｈ， ｓ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．９０ （２Ｈ， ｍ）， ８．１１ （２Ｈ， ｍ）， １０．９７ （１Ｈ， ｓ）．
【０１２８】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１’Ｓ）−４−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸を用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１’Ｓ）−４−（１’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（化合物２９）（７３．７％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， １．０５ （４Ｈ， ｍ）， １．２４ （２Ｈ， ｍ）， １．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４６ （１Ｈ， ｍ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．９０ （２Ｈ， ｍ）， ８．１１ （２Ｈ， ｍ）， ８．７４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．３９ （１Ｈ， ｓ）．
【０１２９】
実施例３０ （３Ｓ）−３−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３０）
工程１） 実施例１、工程５の２−ナフトイルクロリドの代わりにビフェニル−４−スルホニルクロリドを用い、実施例１、工程５と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（５６．８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．９０−１．１８ （４Ｈ， ｍ）， １．１８−１．３４ （２Ｈ， ｍ）， ２．０２ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２ （１Ｈ， ｍ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ），７．３４ （５Ｈ， ｓ）， ７．４０−７．５３ （３Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．７４ （２Ｈ， ｍ）， ７．８８ （５Ｈ， ｓ）， １０．９９（１Ｈ， ｓ）．
【０１３０】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３０）（８９．８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ０．９０−１．１５ （４Ｈ， ｍ）， １．１５−１．３９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ７．４４−７．５４ （３Ｈ， ｍ）， ７．６２−７．８０ （２Ｈ， ｍ）， ７．８８ （５Ｈ， ｓ）， ８．７４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１３１】
実施例３１ （３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３１）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに３−フルオロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８７．７％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８８−１．１１ （４Ｈ， ｍ）， １．１１−１．３３ （２Ｈ， ｍ）， １．９８ （２Ｈ， ｍ）， ３．４９ （１Ｈ， ｍ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ），７．３６ （５Ｈ， ｓ）， ７．４３−７．６０ （２Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．７１ （２Ｈ， ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｍ）， １０．９９（ｂｒ ｓ， Ｈ）．
【０１３２】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３１）（９１．９％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８８−１．３８ （６Ｈ， ｍ）， １．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ７．５４ （１Ｈ， ｍ）， ７．６４ （１Ｈ， ｍ）， ７．７８（１Ｈ， ｍ）， ８．７３ （１Ｈ， ｓ）， １０．３９ （１Ｈ， ｓ）．
【０１３３】
実施例３２ （３Ｓ）−３−（２−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３２）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに２−フルオロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（２−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８７．８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８７−１．２９ （６Ｈ， ｍ）， ２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．４７−７．５７ （６Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｍ）， １１．００ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１３４】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（２−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（２−フルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３２）（９８．２％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．８９−１．３８ （６Ｈ， ｍ）， ２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ３．４５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．５５ （２Ｈ， ｍ）， ７．６９ （１Ｈ， ｍ），７．８１ （１Ｈ， ｍ）， ７．９３−７．９６ （１Ｈ， ｍ）， １０．３９ （１Ｈ， ｓ）．
【０１３５】
実施例３３ （１’Ｓ）−２−（１’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（化合物３３）
工程１） 実施例２１、工程１で得られた（１’Ｓ）−２−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸メチル（０．５ｇ，１．１ｍｍоｌ）をメタノール５０ｍＬに溶解し、氷冷下、水７ｍＬと１ Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３．５ｍＬを加え１０分間攪拌した後、室温で７時間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩酸でｐＨ７とし、減圧濃縮後さらに１Ｎ−塩酸でｐＨ２とした。この液を酢酸エチル２０ｍＬで５回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機物を濾去した後、溶媒を減圧留去して、（１’Ｓ）−２−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（０．３６４ｇ，７５．４％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．９１−１．１８ （４Ｈ， ｍ）， １．２７ （２Ｈ， ｍ）， ２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ７．０１（１Ｈ， ｍ）， ７．３６ （５Ｈ， ｓ）， ７．７１−７．７１ （３Ｈ， ｍ）， ７．９３ （１Ｈ， ｍ）， １０．９８ （１Ｈ， ｓ）， １３．５８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１３６】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（１’Ｓ）−２−（１’−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸を用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（１’Ｓ）−２−（１’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）ペンチルスルファモイル）安息香酸（化合物３３）（８９．１％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ０．９２−１．１８ （４Ｈ， ｍ）， １．２８ （２Ｈ， ｍ）， ２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ７．０３−７．０５ （１Ｈ， ｍ），７．７１ （３Ｈ， ｍ）， ７．９３ （１Ｈ， ｍ）， ８．７６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １０．４０ （１Ｈ， ｓ）， １３．５０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１３７】
実施例３４ （３Ｓ）−３−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３４）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロナフタレン−２−イルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をし、得られた残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、（３Ｓ）−３−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（８４．５％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．８８−１．１２ （４Ｈ， ｍ）， １．２２ （２Ｈ， ｍ）， １．９７ （２Ｈ， ｍ）， ３．５６ （１Ｈ， ｍ）， ７．３３ （５Ｈ， ｍ）， ７．６６（１Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｍ）， ８．２１ （１Ｈ， ｍ）， ８．３７ （１Ｈ， ｍ）， ８．５４ （１Ｈ， ｍ）， １０．９６ （１Ｈ， ｓ）．
【０１３８】
工程２） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３４）（９６．８％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．８２−１．３８ （６Ｈ， ｍ）， １．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２ （１Ｈ， ｍ）， ７．６７ （１Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｍ）， ７．８８（１Ｈ， ｍ）， ８．２２ （１Ｈ， ｍ）， ８．３８ （１Ｈ， ｍ）， ８．５４ （１Ｈ， ｍ）， １０．３７ （１Ｈ， ｓ）．
【０１３９】
実施例３５ （３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３５）
工程１） 実施例１７、工程１の１−ナフタレンスルホニルクロリドの代わりに３，４−ジフルオロフェニルスルホニルクロリドを用い、実施例１７、工程１と同様の操作をして得られた残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで洗浄し、（３Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（９７．６％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．８８−１．３８ （６Ｈ， ｍ）， ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２ （１Ｈ， ｍ）， ４．７１ （２Ｈ， ｓ）， ７．３６ （５Ｈ， ｍ）， ７．６８（１Ｈ， ｍ）， ７．８０ （２Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｍ）， １０．９８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
工程２） （３Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（０．４００ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍＬに溶解し、モルホリン（０．８１０ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で４日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル１００ｍＬと水５０ｍＬを加え分液した。有機層を分取し、水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、（３−フルオロ−４−モルホリノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミド（５１．８％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．９０−１．３４ （６Ｈ， ｍ）， １．９９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９ （４Ｈ， ｍ）， ３．４３ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３ （４Ｈ， ｍ）， ４．７１（２Ｈ， ｓ）， ７．１６ （１Ｈ， ｍ）， ７．３６ （５Ｈ， ｓ）， ７．４３−７．５８ （２Ｈ， ｍ）， １０．９８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）．
【０１４０】
工程３） 実施例１、工程６の（１Ｓ）−ナフタレン−２−カルボン酸（１−（ベンジルオキシカルバモイルメチル）ペンチル）アミドの代わりに（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ベンジルオキシアミドを用い、実施例１、工程６と同様の操作をし、（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニルスルホニルアミノ）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（化合物３５）（６６．０％）を無色ガラス状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ０．８８−１．３５ （６Ｈ， ｍ）， １．９７ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１ （４Ｈ， ｍ）， ３．７５ （４Ｈ， ｍ）， ４．１０ （１Ｈ， ｍ）， ７．１７（１Ｈ， ｍ）， ７．４３−７．５７ （２Ｈ， ｍ）， ８．７３ （１Ｈ， ｓ）， １０．３９ （１Ｈ， ｓ）．
【０１４１】
試験例１
試験管内における大腸菌由来Ｎｉ−ＰＤＦ酵素阻害活性の測定をＬａｚｅｎｎｅｃらの方法（Ｌａｚｅｎｎｅｃ， Ｃ． ａｎｄ Ｍｅｉｎｎｅｌ， Ｔ． Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２４４， １９９７， １８０−１８２．）に準じて行った。なお、Ｎｉ−ＰＤＦの単離精製は、Ｃｈｅｎらの方法（Ｃｈｅｎ，Ｄａｗｎ Ｚ．； Ｐａｔｅｌ，Ｄｉｎｅｓｈ Ｖ．； Ｈａｃｋｂａｒｔｈ，Ｃｏｒｉｎｎｅ Ｊ．； Ｗａｎｇ，Ｗｅｎ； Ｄｒｅｙｅｒ，Ｇｅｏｆｆｒｅｙ； Ｙｏｕｎｇ，Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．； Ｍａｒｇｏｌｉｓ，Ｐｅｔｅｒ Ｓ．； Ｗｕ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ； Ｎｉ，Ｚｉ−Ｊｉｅ； Ｔｒｉａｓ，Ｊｏａｑｕｉｍ； Ｗｈｉｔｅ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｊ．； Ｙｕａｎ，Ｚｈｅｎｇｙｕ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９，２０００，１２５６−６２．）に準じて行った。すなわち、５０ｍＭのＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．２）、１０ｍＭの塩化ナトリウム、０．２ｍｇ／ｍＬの牛血清アルブミン（ＢＳＡ）の緩衝溶液（９０μＬ）にジメチルスルホキシドに溶解した被試験薬（１０μＬ）とＮｉ−ＰＤＦ（０．０２１Ｕ／ｍｇ，１０μＬ）を入れ室温で１０分間インキュベーションした。そこに、０．０２１Ｕ／ｍｇのホルメートデヒドロゲナーゼ（ＦＤＨ）、１ｍＭの酸化型ベータニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（β−ＮＡＤ＋）０．６ｍＭ、０．１ｍＭホルミルメチオニンアラニンセリン（ｆＭＡＳ）の混合溶液（９０μＬ）を加え２０分間反応させた後、３４０ｎｍにおける吸光度減少の値（Ａ）を測定した。被試験薬を含まない反応液とＮｉ−ＰＤＦを含まない反応液をそれぞれ同時に同じ条件下で測定した吸光度減少の値（Ｂ、Ｃ）を下記の式にあてはめ、種々の濃度における被試験薬の阻害率（％）を算出した。
阻害率（％）＝｛１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）｝×１００
Ａ：Ｎｉ−ＰＤＦおよび被試験薬を含む反応液の３４０ｎｍにおける吸光度減少の値
Ｂ：被試験薬を含まない反応液の３４０ｎｍにおける吸光度減少の値
Ｃ：Ｎｉ−ＰＤＦを含まない反応液の３４０ｎｍにおける吸光度減少の値
さらに、反応液中の被試験薬の濃度との関係を対数グラフにプロットし、５０％阻害に必要な量（ＩＣ５０）を求めた。
【０１４２】
試験結果１
その結果を表６に示す。
【０１４３】
【表６】
【０１４４】
試験例２
抗菌活性の測定を、日本化学療法学会の微量液体希釈による最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定法（微量液体希釈法）（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９９０，３８ （１），ｐ．１０３−１０５）に準じて行った。即ち、Ｕ字型ウエルのマイクロプレートに、ＣａイオンとＭｇイオンを添加したミューラーヒントン培地を１ウエルあたり１００μＬ分注し、各被試験薬をそれぞれ２５６、１２８、６４、３２、１６、８、４、および２μｇ／ｍＬとなるように添加し、希釈した。これに最終接種菌量が約１０４ＣＦＵ／ウエルとなるように被検菌液を接種し、約３５℃で１８〜２４時間培養後、観察を行った。なお、被試験薬の溶解にはジメチルスルホキシドを使用した。
【０１４５】
試験結果２
その結果を表７に示す。
【０１４６】
【表７】
【０１４７】
製剤例１ 錠剤
化合物２ １００ｍｇ
乳糖 ８０ｍｇ
デンプン １７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
以上の成分を１錠分の材料として均一に混合し、常法により錠剤を成形する。必要に応じて糖衣を付してもよい。
【０１４８】
製剤例２ 軟膏剤
化合物３０ １ｇ
精製ラノリン ５ｇ
サラシミツロウ ５ｇ
白色ワセリン 全量 １００ｇ
以上の成分を常法により混和して軟膏剤とする。
【０１４９】
製剤例３ 点眼剤
化合物１９ ５０ｍｇ
ホウ酸 ７００ｍｇ
ホウ砂 適量
塩化ナトリウム ５００ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース ０．５ｇ
エデト酸ナトリウム ０．０５ｍｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｍｇ
滅菌精製水 全量 １００ｍＬ
以上の成分を常法により混和して点眼剤とする。
【０１５０】
製剤例４ カプセル剤
化合物３４ ７５ｍｇ
マンニトール ７５ｍｇ
デンプン １７ｍｇ
ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ
以上の成分を１カプセル剤分の材料として均一に混合し、常法により顆粒状とし、硬カプセルに充填する。
【０１５１】
【発明の効果】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、優れたＰＤＦ阻害作用および抗菌作用を有しているため、ＰＤＦ阻害剤および抗菌剤として用いることができる。
Claims (5)
- 一般式（Ｉ）
式（ＩＩｂ）
式（ＩＩｃ）
式（ＩＩｄ）
- Ｒ２の芳香族炭化水素基が炭素数６〜１０の単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基、複素環基が１〜２個の窒素原子および／または１個の硫黄原子を含む単環式または縮合多環式の芳香族または脂肪族複素環基である請求項１記載の化合物またはその塩。
- 請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する医薬。
- ペプチドデホルミラーゼ阻害剤である請求項３記載の医薬。
- 抗菌剤である請求項３記載の医薬。
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-
2002
- 2002-10-22 JP JP2002307534A patent/JP2004143053A/ja not_active Withdrawn
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