KR20010042535A - 파파인 상과의 시스테인 프로테아제 저해에 의한 기생충질환의 치료 - Google Patents

파파인 상과의 시스테인 프로테아제 저해에 의한 기생충질환의 치료 Download PDF

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KR20010042535A
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스코트 케빈 톰슨
다니엘 프랑크 베버
타데우스 안토니 토마스제크
데이비드 그라함 튜
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

본 발명은 프로테아제, 예를 들어 시스테인 프로테아제를 저해하는 화합물 및 제약 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 파파인 상과의 시스테인 프로테아제를 저해하는 화합물 및 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 상기 프로테아제에 의해 매개되는 질환, 특히 기생충 질환 치료용으로 유용하다. 특히, 본 발명은 시스테인 프로테아제인 팔시파인 저해에 의한 말라리아 치료 방법에 관한 것이다.

Description

파파인 상과의 시스테인 프로테아제 저해에 의한 기생충 질환의 치료 {Treatment of Parasitic Diseases by Inhibition of Cysteine Proteases of the Papain Superfamily}
2억 8천만명 이상이 최고 독성의 인간 말라리아 병원균인 열대열원충(Plasmodium falciparum)에 감염되어 있고 연간 100만명 이상이 그로 인해 사망하는 것으로 추정된다[깁슨(Gibbons, A.)의 문헌[Science 1992, 256,1135], 발쉬(Walsh)의 문헌[J. A. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1989, 569,1135]]. 팔시파룸 말라리아의 모든 임상 징후의 원인인 열대열원충 기생충의 숙주 적혈구내의 생활환은 48시간이다. 이 48시간 동안, 메로조이트(merozoite)가 숙주 적혈구에 침입한 다음, 이 세포내의 기생충이 환형 단계(ring stage)에서 대사적으로 보다 활성인 트로포조이트(trophozoite)로 발육하고, 무성 분열하여 쉬존트(schizont)가 되고, 최종적으로 숙주 적혈구를 파열시킴으로써, 다른 적혈구에 침입하여 생활환을 재개하는 다음 대의 메로조이트를 방출한다. 트로포조이트 단계 동안, 숙주 적혈구의 헤모글로빈은 분해되어 열대열원충 기생충의 아미노산 주 공급원으로 사용된다.
로젠탈(Rosenthal)과 그의 동료들은 숙주 헤모글로빈의 분해를 매개하며[로젠탈(Rosenthal, P. J.), 맥케로우(McKerrow, J. H.), 아이카와(Aikawa, M.), 나가사와(Nagasawa, H.), 리치(Leech, J. H.)의 문헌[J. Clin. Invest]] 트로포조이트 단계에서만 발현되는[로젠탈(Rosenthal, P. J.), 김(Kim, J. H.), 맥케로우(McKerrow, J. H.), 리치(Leech, J. H.)의 문헌[J. Exp. Med]], 말라리아 원충 유래의 28 kD 트로포조이트 시스테인 프로테아제(TCP 또는 팔시파인)를 확인하였다. 이 효소를 억제하면 헤모글로빈 분해가 차단되어 배양된 기생충은 죽게된다[로젠탈(Rosenthal, P. J.), 볼리쉬(Wollish, W. S.), 팔머(Palmer, J. T.), 라스니크(Rasnick, D.)의 문헌[J. Clin. Invest.], 리(Li, R.), 케뇬(Kenyon, G. L.), 코헨(Cohen, F. E.), 켄(Chen, X.), 공(Gong, B.), 도밍궤즈(Dominguez, J. N.), 데이비슨(Davidson, E.), 쿠르쯔반(Kurzban, G.), 밀러(Miller, R. E.), 누줌(Nuzum, E. O.), 로젠탈(Rosenthal, P. J.), 맥케로우(McKerrow, J. H.)의 문헌[J. Med. Chem]]. 이와 유사한 쥐과 말라리아 원충인 플라스모디움 빈케이(P. vinckei)를 감염시킨 마우스 모델에서, 시스테인 프로테아제 저해제를 사용한 치료는 마우스의 80 %가 장기간(76일 이상)의 치료 효과를 나타내었다[로젠탈(Rosenthal, P. J.), 리(Lee, G. K.), 스미스(Smith R. E.)의 문헌[J. Clin. Invest]]. 따라서, 팔시파인의 선별적 저해제를 퀴놀린계 약물과 병용하거나 퀴놀린계 약물을 대용하는 방법은 효과적인 항-말라리아 요법일 수 있다.
열대열원충뿐 아니라, 다른 기생충도 그의 생활환내에서 시스테인 프로테아제를 사용한다. 이 기생충에는 크루스파동편모충(Trypanosoma cruzi), 트리파노소마 부루세이(Trypanosoma Brucei)[트리파노소마증(아프리카 수면병, 샤가스병)], 멕시코 리슈마니아(Leishmania mexicana), 리슈마니아 피파노이(Leishmania pifanoi), 리슈마니아 메이저(Leishmania major)(리슈마니아증), 만손주혈흡충(Schistosoma mansoni)(주혈흡충증), 회선사상충(Onchocerca volvulus)[회선사상충증(하천 실명)] 파항기사조충(Brugia pahangi), 이질아메바(Entamoeba histolytica), 람블편모충(Giardia lamblia), 장내 기생충인 위충(胃蟲, Haemonchus contortus) 및 간질(肝蛭, Fasciola hepatica), 및 스피로메트라(Spirometra), 트리키넬라(Trichinella), 네카토르(Necator) 및 아스카리스(Ascaris)속의 장내 기생충, 및 크립토스포리디움(Cryptosporidium), 에이메리아(Eimeria), 톡소플라스마(Toxoplasma) 및 내글레리아(Naegleria)속의 원충이 있다[맥케로우(McKerrow, J. H.)의 문헌[(1995) in Perspect. Drug Dis. Des. 2, eds., Craik, C. S., Debouck, C., pp. 437-444], 로버슨(Robertson, C. D.), 쿰스(Coombs, G. H.), 노쓰(North, M. J.), 모트람(Mottram, J. C.)의 문헌[(1996) in Perspect. Drug Dis. Des. 6, eds., McKerrow, J. H. 및 James, M. N. G., pp. 99-118)]].
본 발명에 이르러, 특정 화합물들은 프로테아제 저해제, 가장 구체적으로는 팔시파인 저해제이고, 이 화합물들은 시스테인 프로테아제에 의해 유발된 질병, 특히 말라리아 치료용으로 유용한 것으로 밝혀졌다.
〈발명의 개요〉
본 발명의 목적은 프로테아제 저해제, 예를 들어 시스테인 프로테아제 저해제를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명은 시스테인 프로테아제, 구체적으로 파파인 상과의 시스테인 프로테아제를 저해하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히 기생충 질환의 치료용으로 유용하며, 상기 프로테아제의 활성을 변화시킴으로써 치료 조절할 수 있다. 특히, 본 발명은 팔시파인을 저해함으로써 말라리아를 치료하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 그의 제1면에서 질병의 치료 방법을 제공하는데, 이 질병 상태는 하기 화합물 1가지 이상을 사용하여 프로테아제, 예를 들어 시스테인 프로테아제를 저해함으로써 치료 조절할 수 있다.
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구체적으로, 본 발명의 방법에 상기 화합물을 사용하여 특히 파파인 상과의 시스테인 프로테아제를 저해함으로써 기생충 질환을 치료한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 상기 화합물을 사용하여 팔시파인을 저해함으로써 말라리아의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 말라리아의 치료 방법, 말라리아 치료용 화합물 및 제약 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 제약 조성물은 파파인(papain) 상과의 시스테인 프로테아제를 특이적으로 저해하는 프로테아제 저해제로 작용하는 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 특히 상기 프로테아제의 활성에 의해 매개되는 기생충 질환 치료용으로 유용하다. 특히, 본 발명은 팔시파인(falcipain) 저해에 의한 말라리아 치료에 관한 것이다.
본 발명은 특히 기생충 질환의 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 하기 화합물 1가지 이상을 그를 필요로 하는 투여대상, 구체적으로 동물, 보다 구체적으로 포유류, 가장 구체적으로 사람에게 투여하여 시스테인 프로테아제의 활성을 변화시킴으로써 치료 조절할 수 있다.
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐글리시닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)]카르보히드라지드,
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1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐아미노)-3-(2-벤질옥시페닐술포닐)아미노-프로판-2-온,
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
1-[N-(4-모르폴리노카르바모일)-L-루이시닐아미노]-3-(4-페녹시페닐술포닐)아미노-프로판-2-온,
N-[2-(l-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피라진카르보닐-L-루이시닐)히드라지드,
N-[N-(1-벤질-5-메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-루이시닐]-N'-[2(-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드,
(3RS)-3-[N-(3-벤질옥시벤조일)-L-루이시닐아미노]테트라히드로푸란-4-온,
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]-3-[N-(2-티오펜카르보닐)-L-루이시닐아미노]프로판-2-온,
(3S)-3-[N-(벤조티아졸-6-일카르보닐)-L-루이시닐아미노]-1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]부탄-2-온,
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드,
1-[N-(벤즈옥사졸-5-일카르보닐)-L-루이시닐아미노]-3-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]프로판-2-온,
1-[N-[4-(2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조일]-L-루이시닐아미노]-3-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]프로판-2-온, 및
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-[5-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조푸란-2-일카르보닐]-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드.
특히, 본 발명의 방법은 상기 기재된 화합물 1가지 이상을 그를 필요로 하는 투여대상, 구체적으로 동물, 보다 구체적으로 포유류, 가장 구체적으로 사람에게 투여하여 파파인 상과의 시스테인 프로테아제를 저해함으로써 특히 기생충 질환의 치료 방법을 제공한다.
기생충의 생활환에서 시스테인 프로테아제를 이용하는 것으로 알려진 기생충에는 크루스파동편모충, 트리파노소마 부루세이[트리파노소마증(아프리카 수면병, 샤가스병)], 멕시코 리슈마니아, 리슈마니아 피파노이, 리슈마니아 메이저(리슈마니아증), 만손주혈흡충(주혈흡충증), 회선사상충[회선사상충증(하천 실명)], 파항기사조충, 이질아메바, 람블편모충, 장내 기생충, 위충 및 간질, 및 스피로메트라, 트리키넬라, 네카토르 및 아스카리스속의 장내 기생충, 및 크립토스포리디움, 에이메리아, 톡소플라스마 및 내글레리아속의 원충이 있다. 본 발명의 방법은 상기 기재된 화합물 1가지 이상을 그를 필요로 하는 투여 대상, 구체적으로 동물, 보다 구체적으로 포유류, 가장 구체적으로 사람에게 투여하여 파파인 상과의 시스테인 프로테아제를 저해함으로써 상기 기생충 감염에 의해 유발된 질환의 치료 방법을 제공한다.
가장 구체적으로, 본 발명은 상기 기재된 화합물 1가지 이상을 그를 필요로 하는 투여 대상, 구체적으로 동물, 보다 구체적으로 포유류, 가장 구체적으로 사람에게 투여하여 팔시파인을 저해함으로써 열대열원충 감염에 의해 유발된 말라리아의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 상기 기재된 화합물을 단독으로 또는 치료상 효과적인 다른 화합물과 병용하여 투여함으로써 수행할 수 있다.
본 명세서에서 몇몇 기들은 약자로 나타냈다. t-Bu는 tert-부틸기, Boc는 t-부틸옥시카르보닐기, Fmoc는 플루오레닐메톡시카르보닐기, Ph는 페닐기, Cbz는 벤질옥시카르보닐기를 의미한다.
본 발명의 방법에는 상기 기재된 유용한 화합물의 모든 에스테르, 수화물, 용매화물, 복합물 및 프로드러그가 포함된다. 프로드러그란 생체내에 활성의 모 약물을 방출하는 임의 공유결합 화합물이다. 본 발명의 화합물에 키랄 중심 또는 또다른 형태의 이성질체 중심이 존재한다면, 본 명세서는 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 비롯한 모든 형태의 이성질체 또는 이성질체들을 포함하는 셈이다. 키랄 중심을 1개 포함하는 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물, 또는 거울상 이성질체가 많은 혼합물로 사용하거나, 또는 잘 알려진 기술을 이용하여 이 라세미 혼합물을 분리하여 각각의 거울상 이성질체를 단독으로 사용할 수 있다. 화합물에 불포화 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 경우, 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성질체는 모두 본 발명의 범위내이다. 화합물이 케토-에놀 호변제와 같은 호변체 형태로 존재하는 경우, 각 호변체 형태가 평형으로 존재하든지 1가지 형태로 우세하게 존재하든지 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 생각된다.
〈합성 방법〉
하기 합성 프로토콜은 본 명세서와 합성 반응식에 나타낸 중간 화합물 및 최종 산물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 제법은 하기 실시예에 상세히 설명되어 있으나, 기술된 화학 반응은 본 발명의 시스테인 프로테아제 저해성 화합물의 제법에 대해 일반적으로 적용되는 것으로 기재되어 있다. 경우에 따라, 이 반응은 본 발명의 기재 범위내에 포함된 각 화합물에 대해 기재된 바와 같이 적용되지 않기도 한다. 이러한 화합물은 당업자에 의해 쉽게 인지될 것이다. 상기 모든 경우에, 각 반응은 당업자에 공지된 통상의 변형법, 즉 방해기를 적절히 보호하는 방법, 다른 통상의 시약으로 바꾸는 방법 또는 일반적으로 반응 조건을 변화시키는 방법에 의해 성공적으로 수행할 수 있다. 또는, 본 명세서에 기재된 다른 반응 또는 그 밖의 통상의 반응은 본 발명에 상응하는 화합물의 제법에 적용할 수 있을 것이다. 모든 제법에서, 모든 출발 물질은 공지되어 있거나 공지된 출발 물질로부터 쉽게 제조할 수 있고, 모든 온도는 섭씨로 나타내고, 다른 지시가 없다면 모든 비율 및 퍼센트는 중량을 기준으로 한다.
시약은 민간 제조업자, 예를 들어 알드리치사(Aldrich Chemical Company), TCI, 시그마사(Sigma), 란캐스터사(Lancaster Synthesis), 비오넷사(Bionet), 플루카사(Fluka), 메이브리지사(Maybridge) 또는 바켐사(Bachem)로 부터 구입하였고, 다른 지시가 없다면 추가의 정제 없이 사용하였다. 다른 지시가 없다면 모든 용매는 당업자에게 알려진 표준 방법을 이용함으로써 쉽게 정제할 수 있었다. 출발 물질은 시판되거나, 권위 있는 참고 문헌, 예를 들어 문헌[Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-IV(출판사는 Wiley-Interscience임)]에서 찾을 수 있는 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있었다.
본 명세서에 있어, 아미드 결합을 형성하는 연결 방법은 일반적으로 당업계에 잘 알려져 있다. 펩티드 합성 방법은 일반적으로 보단스키(Bodansky) 등의 문헌[THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984], 그로스(E. Gross) 및 마이엔호퍼(J. Meienhofer)의 문헌 [THE PEPTIDES, Vol. 1,1-284 (1979)], 및 스튜워트(J. M. Stewart) 및 영(J. D. Young)의 문헌[SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2d Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, Ill., 1984]에 개시되어 있고, 이 문헌들에는 펩티드 합성 기술이 설명되어 있으며, 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 합성 방법은 흔히 보호기를 사용하여 반응성 작용을 차단하거나 불필요한 부반응을 최소화한다. 이러한 보호기는 일반적으로 그린(Green, T. W)의 문헌[PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley ＆ Sons, New York (1981)]에 개시되어 있다. 당업계에 공지된 바와 같이 "아미노 보호기"라는 용어는 일반적으로 Boc기, 아세틸기, 벤조일기, Fmoc기 및 Cbz기, 및 그의 유도체를 의미한다. 보호 방법 및 보호기 제거 방법, 및 아미노 보호기를 다른 잔기로 치환하는 방법은 잘 알려져 있다.
본 발명의 방법에 유용한 상기 기재된 화합물의 산 부가염은 표준 방법에 의해 적합한 용매에서 모 화합물 및 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄술폰산으로부터 제조된다.
본 명세서에 기재된 몇몇의 화합물은 비대칭 중심을 1개 이상 포함하기 때문에, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 그 밖의 입체 이성질체 형태를 나타낼 수 있다. 본 발명은 가능한 이러한 모든 입체 이성질체 및 그의 라세미체 및 그의 광학상 순수한 형태를 포함하는 것으로 여겨진다. 광학상 활성인 (R) 및 (S) 이성질체는 키랄 합성단위체, 키랄 시약을 사용하여 제조하거나 통상의 기술을 이용하여 분할시킬 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀계 2중 결합을 포함하는 경우, 이 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것이다.
1-반응식 1 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올) 중 히드라진 수화물로 처리하여 2-반응식 1 화합물을 제공하고, 2-반응식 1 화합물을 톨루엔 중 포스진으로 처리하여 3-반응식 1 화합물을 제공하였다. 이 물질을 양성자성 용매(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올) 중 히드라진 수화물로 처리하여 4-반응식 1 화합물을 제공하였다. 4-반응식 1 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, DMF) 중 카르복실산(예를 들어, N-벤질옥시카르보닐글리신) 및 펩티드 커플링 시약(예를 들어, EDC·HCl/1-HOBT)으로 처리하여 5-반응식 1 화합물을 제공하였다.
1-반응식 2 화합물을 염화 메틸렌 중 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리하여 2-반응식 2 화합물을 제공하고, 2-반응식 2 화합물을 염화 메틸렌 중 m-클로로페르벤조산으로 처리하여 3-반응식 2 화합물을 제공하였다. 이 물질을 메탄올/물 중 아지드화 나트륨 및 염화 암모늄으로 처리하여 4-반응식 2 화합물을 수득하고, 4-반응식 2 화합물을 메탄올 중 탄소 상 10 % 팔라듐의 존재하에 수소 가스로 처리하여 5-반응식 2 화합물을 수득하였다. 5-반응식 2 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, DMF) 중 카르복실산(예를 들어, 4-페녹시벤조산) 및 펩티드 커플링 시약(예를 들어, EDC·HCl/1-HOBT)으로 처리하여 6-반응식 2 화합물을 제공하고, 6-반응식 2 화합물을 에틸 아세테이트 중 HCl 가스로 처리하여 7-반응식 2 화합물을 제공하였다. 7-반응식 2 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, DMF) 중 카르복실산(예를 들어, N-벤질옥시카르보닐-L-루이신) 및 펩티드 커플링 시약(예를 들어, EDC·HCl/1-HOBT)으로 처리하여 8-반응식 2 화합물을 제공하고, 8-반응식 2 화합물을 아세톤 중 존스 시약(Jones reagent)으로 처리하여 9-반응식 2 화합물을 제공하였다.
1-반응식 3 화합물을 THF 중 이소부틸 클로로포르메이트, N-메틸모르폴린 및 암모니아로 처리하여 2-반응식 3 화합물로 전환시켰다. 2-반응식 3 화합물을 THF 중 라베슨 시약(Lawesson's reagent)으로 처리하여 티오아미드 3-반응식 3 화합물을 제공하였다. 이 물질을 a-케토에스테르와 축합 반응시켜 티아졸로 전환시킨 다음, 염화 메틸렌 중 트리플루오로아세트산 무수물 및 피리딘으로 처리하여 4-반응식 3 화합물을 제공하고, 4-반응식 3 화합물을 히드라진 일수화물로 처리하여 5-반응식 3 화합물로 전환시켰다. 5-반응식 3 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, DMF) 중 카르복실산(예를 들어, N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이신 또는 N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이신) 및 펩티드 커플링 시약(예를 들어, EDC·HCl/1-HOBT)으로 처리하여 6-반응식 3 화합물을 제공하였다.
1-반응식 4 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, DMF) 중 카르복실산(예를 들어, N-벤질옥시카르보닐-L-루이신 또는 N-tert-부톡시카르보닐-L-루이신) 및 펩티드 커플링 시약(예를 들어, EDC·HCl/1-HOBT, EDC·MeI/1-HOBT 또는 HBTU)으로 처리하여 2-반응식 4 화합물을 제공하고, 2-반응식 4 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, DMF) 중 술포닐 클로라이드(예를 들어, 2-벤질옥시페닐술포닐 또는 4-페녹시페닐술포닐 클로라이드) 및 N-메틸모르폴린으로 처리하여 3-반응식 4 화합물을 수득하였다. 별법으로, 2-반응식 4 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, DMF) 중 카르복실산(예를 들어, 3-(2-피리디닐)페닐아세트산) 및 펩티드 커플링 시약(예를 들어, EDC·HCI/1-HOBT, EDC·MeI/1-HOBT 또는 HBTU)으로 처리하여 3-반응식 4 화합물을 제공하였다. 그 후에, 3-반응식 4 화합물을 아세톤 중 존스 시약 또는 염화 메틸렌 중 데스-마틴 시약(Dess-Martin reagent)으로 처리하여 4-반응식 4 화합물을 수득하였다. R1CO가 N-벤질옥시카르보닐-아미노산인 경우, 3-반응식 4 화합물을 에탄올 중 탄소 상 10 % 팔라듐의 존재하에 수소 가스로 처리하여 5-반응식 4 화합물을 제공하였다. 별법으로, R1CO이 N-tert-부톡시카르보닐-아미노산인 경우, 3-반응식 4 화합물을 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산으로 처리하여 5-반응식 4 화합물을 제공하였다. 5-반응식 4 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, DMF) 중 카르바모일 클로라이드(예를 들어, 4-모르폴린 카르보닐 클로라이드) 및 3급 아민 염기(예를 들어, N-메틸모르폴린)으로 처리하여 6-반응식 4 화합물을 제공하였다. 별법으로, 5-반응식 4 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, DMF) 중 카르복실산(예를 들어, 티오펜-2-카르복실산, 벤즈옥사졸-5-카르복실산 또는 4-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸옥시]벤조산) 및 펩티드 커플링 시약(예를 들어, EDC·HCl/1-HOBT, EDC·MeI/1-HOBT 또는 HBTU)으로 처리하여 6-반응식 4 화합물을 제공하였다. 6-반응식 4 화합물을 염화 메틸렌 중 데스-마틴 시약으로 처리하여 7-반응식 4 화합물을 제공하였다.
에탄올 환류하에 에틸 브로모피루베이트(1-반응식 5 화합물)를 티오우레아로 처리하여 2-반응식 5 화합물을 제공하고, 2-반응식 5 화합물을 16 % 수성 HBr 중 아질산나트륨 및 Cu(I)Br로 연속 처리하고, 생성물과 촉매량의 HBr을 에탄올 중 가열하여 3-반응식 5 화합물을 수득하였다. DME 환류하에 3-반응식 5 화합물을 아릴붕산(예를 들어, 2-벤질옥시페닐붕산 또는 1-나프틸붕산), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 및 플루오르화 세슘으로 처리하여 4-반응식 5 화합물을 제공하였다. 4-반응식 5 화합물을 에탄올 중 히드라진 수화물로 처리하여 5-반응식 5 화합물을 제공하고, 5-반응식 5 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, DMF) 중 카르복실산(예를 들어, N-tert-부톡시카르보닐-L-루이신, N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이신 또는 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이신) 및 펩티드 커플링 시약(예를 들어, EDC·HCl/1-HOBT)으로 처리하여 6-반응식 5 화합물을 제공하였다. R1CO이 N-tert-부톡시카르보닐-아미노산인 경우, 6-반응식 5 화합물을 디클로로메탄 중 트리풀루오로아세트산으로 처리하여 7-반응식 5 화합물을 제공하고, 7-반응식 5 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, DMF) 중 카르복실산(예를 들어, 피라진카르복실산 또는 1-벤질-5-메틸이미다졸-4-카르복실산) 및 펩티드 커플링 시약(예를 들어, EDC·HCl/1-HOBT)으로 처리하여 8-반응식 5 화합물을 제공하였다.
1-반응식 6 화합물을 메탄올/물 중 아지드화 나트륨 및 염화 암모늄으로 처리하여 2-반응식 6 화합물을 수득하고, 2-반응식 6 화합물을 에탄올 중 탄소 상 10 % 팔라듐의 존재하에 수소 가스로 처리하여 3-반응식 6 화합물을 수득하였다. 3-반응식 6 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 중 N-tert-부톡시카르보닐 아미노산, 피발로일 클로라이드 및 3급 아민 염기(예를 들어, N,N-디이소프로필아민)으로 처리하여 4-반응식 6 화합물을 제공하고, 4-반응식 6 화합물을 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산으로 처리하여 5-반응식 6 화합물을 제공하였다. 5-반응식 6 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, DMF 또는 디클로로메탄) 중 카르복실산(예를 들어, 3-벤질옥시벤조산) 및 펩티드 커플링 시약(예를 들어, EDC·HCl/1-HOBT, EDC·MeI/1-HOBT, HBTU 또는 디에틸 시아노포스페이트)로 처리하여 6-반응식 6 화합물을 제공하고, 6-반응식 6 화합물을 디클로로메탄 중 데스-마틴 시약으로 처리하여 7-반응식 6 화합물을 제공하였다.
알데히드(1-반응식 7 화합물)를 양성자성 용매(예를 들어, 염화 메틸렌) 중 1급 아민(예를 들어, 시클로프로필아민)으로 처리한 다음, 환원제(예를 들어, 소듐 트리아세톡시보로하이드리드)로 처리하여 2-반응식 7 화합물을 제공하고, 2-반응식 7 화합물을 클로로포름 중 벤조일 이소티오시아네이트로 처리하여 3-반응식 7 화합물을 산출하였다. 3-반응식 7 화합물을 메타올/물 중 탄산칼륨으로 처리하여 4-반응식 7 화합물을 제공하고, 에탄올 환류하에 4-반응식 7 화합물을 에틸 브로모피루베이트로 처리하여 5-반응식 7 화합물을 수득한 다음, 5-반응식 7 화합물을 에탄올 중 히드라진 수화물로 처리하여 6-반응식 7 화합물을 수득하였다. 6-반응식 7 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, DMF) 중 카르복실산(예를 들어, N-tert-부톡시카르보닐-L-루이신) 및 펩티드 커플링 시약(예를 들어, EDC·HCl/1-HOBT)으로 처리하여 7-반응식 7 화합물을 수득하였다. R3CO가 N-tert-부톡시카르보닐-아미노산인 경우, 7-반응식 7 화합물을 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산으로 처리하여 8-반응식 7 화합물을 제공하고, 8-반응식 7 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, DMF) 중 카르복실산(예를 들어, 5-메틸-2-페닐옥사졸-4-카르복실산, 7-메톡시벤조푸란-2-카르복실산 또는 5[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조푸란-2-카르복실산) 및 펩티드 커플링 시약(예를 들어, EDC·HCl/1-HOBT)으로 처리하여 9-반응식 7 화합물을 제공하였다.
1-반응식 8 화합물을 THF 중 이소부틸 클로로포르메이트 및 N-메틸모르폴린, 에테르 중 디아조메탄 및 아세트산 중 30 % HBr로 연속 처리하여 2-반응식 8 화합물을 제공하고, 2-반응식 8 화합물을 DMF 중 아지드화 나트륨 및 포타슘 플루오라이드로 처리하여 3-반응식 8 화합물을 제공하였다. 3-반응식 8 화합물을 메탄올 중 소듐 보로하이드라이드로 처리하여 4-반응식 8 화합물을 제공하고, 4-반응식 8 화합물을 메탄올 중 1,3-프로판디티올 및 트리에틸아민으로 처리하여 5-반응식 8 화합물을 산출하였다. 5-반응식 8 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, DMF) 중 카르복실산(예를 들어, 3-(2피리디닐)페닐아세트산) 및 펩티드 커플링 시약(예를 들어, EDC·HCl/1-HOBT, EDC·MeI/1-HOBT 또는 HBTU)으로 처리하여 6-반응식 8 화합물을 제공하고, 6-반응식 8 화합물을 에탄올 중 탄소 상 10 % 팔라듐의 존재하에 수소 가스로 처리하여 7-반응식 8 화합물을 수득하였다. 7-반응식 8 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, DMF) 중 N-tert-부톡시카르보닐 아미노산(예를 들어, N-tert-부톡시카르보닐-L-루이신) 및 펩티드 커플링 시약(예를 들어, EDC·HCl/1-HOBT, EDC·MeI/1-HOBT 또는 HBTU)으로 처리하여 8-반응식 8 화합물을 제공하고, 8-반응식 8 화합물을 디옥산/디클로로메탄 중 HCl로 처리하여 9-반응식 8 화합물을 제공하였다. 9-반응식 8 화합물을 양성자성 용매(예를 들어, DMF) 중 카르복실산(예를 들어, 벤조티아졸-6-카르복실산) 및 펩티드 커플링 시약(예를 들어, EDC·HCl/1-HOBT, EDC·MeI/1-HOBT 또는 HBTU)으로 처리하여 10-반응식 8 화합물을 제공하고, 10-반응식 8 화합물을 디클로로메탄 중 데스-마틴 시약으로 처리하여 11-반응식 8 화합물을 제공하였다.
또한, 본 발명은 하기 화합물 1가지 이상 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐글리시닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)]카르보히드라지드,
(3RS)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)-3-[N-(4-페녹시벤조일)아미노]피롤리딘-4-온,
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐아미노)-3-(2-벤질옥시페닐술포닐)아미노프로판-2-온,
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
1-[N-(4-모르폴리노카르바모일)-L-루이시닐아미노]-3-(4-페녹시페닐술포닐)아미노-프로판-2-온,
N-[2-(l-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피라진카르보닐-L-루이시닐)히드라지드,
N-[N-(1-벤질-5-메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-루이시닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드,
(3RS)-3-[N-(3-벤질옥시벤조일)-L-루이시닐아미노]테트라히드로푸란-4-온,
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]-3-[N-(2-티오펜카르보닐)-L-루이시닐아미노프로판-2-온,
(3S)-3-[N-(벤조티아졸-6-일카르보닐)-L-루이시닐아미노]-1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]부탄-2-온,
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드,
1-[N-(벤즈옥사졸-5-일카르보닐)-L-루이시닐아미노]-3-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]프로판-2-온,
1-[N-[4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조일]-L-루이시닐아미노]-3-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]프로판-2-온, 및
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-[5-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조푸란-2-일카르보닐]-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드. 따라서, 상기 기재된 화합물은 약물 제조에 사용할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이 제조된 상기 기재된 화합물의 제약 조성물은 비경구 투여용 용액 또는 동결 건조 분말 형태로 제제화할 수 있다. 사용에 앞서, 분말은 적합한 희석액 또는 그 밖의 제약상 허용되는 담체를 첨가함으로써 녹일 수 있다. 이 액체 제형은 완충액, 등장액, 수용액일 수 있다. 적합한 희석액의 예로는 등장의 염수, 표준 5 % 덱스트로스 수용액, 또는 아세트산 나트륨 또는 아세트산 암모늄 완충액이 있다. 상기 제형은 특히 비경구 투여에 적합하나, 경구 투여용으로 사용하거나 또는 계량 투여 흡입기 또는 흡입용 분무기에 담을 수도 있다. 부형제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시 셀룰로스, 아카시아검, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 시트르산 나트륨을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
또는, 상기 화합물을 캅셀화하거나 타정하거나 또는 경구 투여용 에멀젼 또는 시럽으로 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 고상 또는 액상 담체를 첨가하여 조성을 향상 또는 안정화시키거나, 조성물 제조를 촉진시킬 수 있다. 고상 담체는 전분, 락토스, 황산칼슘, 이수화물, 테라 알바(terra alba), 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아카시아검, 아가 또는 젤라틴을 포함한다. 액상 담체는 시럽, 땅콩 기름, 올리브유, 염수 및 물을 포함한다. 이 담체는 지속성 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함한다. 고상 담체의 양은 다르지만, 바람직하게는 1회 투여 당 약 20 mg 내지 약 1 g일 것이다. 본 발명의 제약 제제는 정제 형태의 경우, 제분, 혼합, 과립화 및 경우에 따라 압착, 또는 경질 젤라틴 캅셀 형태의 경우, 제분, 혼합 및 충전을 비롯한 통상의 조제 기술로 만든다. 액상 담체를 사용하는 경우, 제제는 시럽, 엘릭서제, 에멀젼, 또는 수성 또는 비수성 현탁액 형태일 것이다. 이러한 액상 제형은 직접 투여하거나 연질 젤라틴 캅셀내에 충전할 수 있다.
직장 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 부형제, 예를 들어 코코아 버터, 그릴세린 또는 폴리에틸렌 글리콜과 배합하여 좌제 형태로 성형할 수도 있다.
본 발명에 있어, 상기 기재된 화합물 1가지 이상을 유효량 투여하여 특정 증상 또는 질병과 관련된 프로테아제를 저해한다. 물론, 이 투여량은 본 발명의 화합물의 투여 형태에 따라 추가로 변할 것이다. 예를 들어, 급성 요법의 경우, 본 발명의 화합물을 유효량으로 비경구 투여하는 것이 바람직하다. 근육내 환괴 주입하는 방법 또한 유용하지만, 5 % 덱스트로스 수용액 또는 염수 중 본 발명의 화합물 또는 유사한 제형을 적합한 부형제와 함께 정맥 주입하는 방법이 가장 효과적인 방법이다. 통상적으로, 상기 비경구 투여량은 프로테아제, 예를 들어 팔시파인을 저해하는데 효과적인 농도에서 혈장내 약물의 농도를 유지하는 식으로는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 20 mg/kg일 것이다. 본 발명의 화합물은 일일 총 투여량을 약 0.4 내지 약 400 mg/kg/일로 달성하는 수준으로 매일 1회 내지 4회 투여한다. 당업자에 의해 본 발명의 약물의 혈중 수준과 치료 효과를 얻는데 요구되는 농도와 비교함으로써 치료상 효과적인 본 발명의 화합물의 정확한 양 및 이 화합물을 가장 잘 투여하는 투여 경로를 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 흡수를 증대시키도록 설계되고 생체내에서 잘려져서 활성 성분을 형성시키는 프로드러그 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 활성인 대사물질 또는 생체 동배체(bioisostere)를 투여함으로써 효능 수준을 달성할 수도 있다. 임의 적합한 방법에 의해 본 발명의 화합물의 프로드러그를 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약물의 농도가 시스테인 프로테아제, 특히 팔시파인을 저해하거나 본 명세서에 기재된 임의 다른 치료 적응증을 달성하기에 충분한 방식으로 환자에게 경구 투여할 수도 있다. 통상적으로, 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 환자의 증상과 일치하는 방식으로 약 0.1 내지 약 50 mg/kg의 경구 투여량으로 투여한다. 바람직하게는, 경구 투여량은 1일 1회 내지 2회로 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이다.
본 발명의 화합물을 본 발명의 방법에 따라 투여하는 경우, 예상치 못한 독성 효과는 예상되지 않는다.
여러 생물 분석법 중 1가지 방법에 의해 본 발명의 화합물을 시험하여 목적하는 제약적 효과를 내는데 필요한 화합물 농도를 결정할 수 있다. 예를 들어, 열대열원충 시스테인 프로테아제 촉매의 활성을 결정하는 분석법 및 본 발명의 화합물에 의해 억제되는 시스테인 프로테아제의 양을 결정하는 분석법이 제공된다.
트로포조이트 추출물에 열대열원충 시스테인 프로테아제에 관한 모든 분석법을 수행하였다[로젠탈(Rosenthal, P. J.) 등의 문헌[J. Clin. Invest. 1991, 88, 1467-1472]]. 운동 상수 결정을 위한 표준 분석 조건으로는 형광성 펩티드 기질인 Cbz-Phe-Arg-AMC(바켐사)을 사용하였고 5 mM 시스테인을 함유 100 mM Na 아세테이트(pH 5.5) 중에서 측정하였다. 이 분석에서 기질 원액은 최종 기질 농도 10 uM의 DMSO 중 10 mM 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 2 %, 최종 부피는 100 uL이었다. 모든 분석법은 주변 온도에서 수행하였다. AMC 생성물이 형성된 후 20 내지 30분에 걸쳐 생성물 진행 곡선(progress curve)이 나타났다.
상기 진행 곡선 방법을 사용하여 잠재적인 저해제를 평가하였다. 농도가 다른 시험 화합물의 존재하에 분석을 수행하였다. 효소를 저해제 및 기질의 완충액에 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 저해제 존재하에 진행 곡선의 외양에 따른 2가지 방법 중 1가지 방법에 따라 자료 분석을 수행하였다. 진행 곡선이 선형인 본 발명의 화합물의 경우, 겉보기 저해 상수(Ki, app)는 하기 식 1[브란트(Brandt) 등의 문헌[Biochemistry, 1989, 28, 140]]에 따라 산정한다.
〈식 1〉
v=VmA/[Ka(1+I/Ki,app)+A]
식 중, v는 반응 속도이고 Vm은 최대 속도이고, A는 기질 농도이고 Ka 및 I에 대한 미카엘 상수(Michaelis constant)는 저해제의 농도이다.
진행 곡선이 시간-의존성 저해의 특징인 아래 방향 만곡을 나타내는 화합물의 경우, 각 세트의 데이터를 분석하여 식 2에 따른 kobs값을 구하였다
〈식 2〉
[AMC]=vsst+(v0-vss)-[1-exp(-kobst)]/kobs
식 중, [AMC]는 시간 t 동안 형성된 생성물 농도이고, vo는 초기 반응 속도이고, vss는 최종 정상 상태의 속도이다. 그 후에, kobs값은 저해제 농도에 대한 일차 함수로 분석한 결과, 시간-의존성 저해를 나타내는 분명한 2차 속도 상수(kobs/저해제 농도 또는 kobs/[I])임이 밝혀졌다. 상기 운동 처리에 대한 전체적인 논의는 충분히 기재되어 있다[모리슨(Morrison) 등의 문헌[Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988,61,201]].
상기 설명된 방법에 따라 수집된 본 발명의 화합물에 대한 예시적인 저해 데이타는 하기 표 1에 기재되어 있다.
표 1의 데이타는 본 발명의 화합물이 열대열원충 시스테인 프로테아제에 대해 효능 있는 저해제이며 따라서, 본 발명의 방법에 따라 투여한다면 동물, 구체적으로 포유류, 가장 구체적으로 인간에서 본 명세서의 상기에 나타낸 말라리아 및 그 밖의 기생충 질환의 치료에 있어서 치료상 효과적일 수 있다.
하기 합성 실시예에서, 다른 지시가 없다면 모든 출발 물질은 시판 회사로부터 구입하였다. 추가로 설명하지 않아도, 당업자라면 상기 기술한 방법에 의해 본 발명을 본 발명의 전범위로 실시할 수 있으리라 여겨진다. 하기 실시예는 본 발명에 대한 설명이나 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
실리카 겔 60(Merck Art 9385)을 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다.1H NMR(300 MHz) 스펙트럼은 CDCl3용액에서 측정하고 Varian UNITYplus300 오퍼레이팅 소프트웨어를 이용한 Varian 300 장치 상에서 결정하였다. 화학적 이동이 내부 표준으로 테트라메틸실란으로부터 아래 방향으로 백만분의 일(ppm)로 보고하였고 결합 상수는 헤르쯔(Hertz)로 나타내었다. 하기 약자를 스핀 다중도(spin multiplicity)로서 사용하였다. br은 광폭, s는 단일선, d는 이중선, t는 삼중선, q는 사중선, m은 다중선, cm은 복다중선의 약자이다. 적외선(IR) 스펙트럼을 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 1600 시리즈 FTIR 스펙트로미터 상 기록하고 파장수(cm-1)로 기록하였다.
〈실시예 1〉
2-[N-(N-벤즈옥시카르보닐글리시닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)]카르보히드라지드의 제조
a) N-벤질옥시카르보닐-L-루이신 메틸 에스테르
1,4-디옥산(20 mL) 중 L-루이신 메틸 에스테르 염산염(2.0 g, 11.0 mmol)의 교반 용액에 Na2CO3(12.1 ml, 물 중 2 M)을 첨가한 다음, 벤질클로로포르메이트(1.96 g, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하여 무색 오일인 표제 화합물(3.1 g, 100 %)을 산출하였다.
b) N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐히드라지드
메탄올 15 mL 중 실시예 1(a) 화합물(3.1 g, 11.0 mmol)의 교반 용액에 히드라지드 수화물(5.9 g, 118 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축하여 회색이 도는 흰색 고체인 표제 화합물(3.1 g, 100 %)을 산출하였다. MS (ESI): 280.2 (M+H)+.
c) (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-온-5-일)부탄
톨루엔(50 mL) 중 실시예 1(b) 화합물(3.0 g, 10.8 mmol)의 교반 용액에 포스진(56 mL, 톨루엔 중 1.93 M)을 첨가하였다. 이 용액을 환류하에 4시간 동안 가열한 다음, 농축하여 연한 황색 포말체인 표제 화합물(3.15 g, 96 %)을 산출하였다. MS (ESI): 306.1 (M+H)+.
d) 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)]카르보히드라지드
N-벤질옥시카르보닐-L-루이신 메틸 에스테르를 (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-1-(1,3,4-옥사디아졸-2-온-5-일)로 대체한 점을 제외하고는 실시예 1(b)의 방법에 따라 흰색 포말체인 표제 화합물(0.097 g, 60 %)을 제조하였다. MS (ESI): 338.2 (M+H)+.
e) 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐글리시닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)]카르보히드라지드
DMF(6 mL) 중 실시예 1 (d) 화합물(0.2 g, 0.593 mmol), N-벤질옥시카르보닐글리신(0.137 g, 0.653 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.016 g, 0.119 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.125 g, 0.653 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 연속하여 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgS04)하고 여과하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피법(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올)으로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물(0.204 g, 65 %)을 산출하였다. MS (ESI): 529.2 (M+H+).
〈실시예 2〉
(3RS)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)-3-[N-(4-페녹시벤조일)아미노]피롤리딘-4-온의 제조
a) 1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤린
실온에서 CH2Cl2(25 mL) 중 3-피롤린(5.0 g, 72.35 mmol)의 용액에 CH2Cl2(50 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트(16.58 g, 75.97 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 감압 농축하여 표제 화합물을 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
b) 1-tert-부톡시카르보닐-3,4-에폭시피롤리딘
CH2C12(200 mL) 중 실시예 2(a) 화합물(5.0 g, 29.5 mmol)의 용액에 NaHC03(9.03 g, 118.2 mmol) 및 m-클로로페르벤조산(15. 29 g, 88.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 철야 교반한 다음, 농축하고 석유 에테르로 여과하였다. 석유 에테르층을 포화 K2CO3(2×), 물, 포화 염수로 세척하고, 건조(MgS04)하고, 여과 및 농축하여 투명한 무색 오일을 수득하였다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 4:1)처리하여 표제 화합물을 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다.
c) 트랜스-3-아지도-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피롤리딘
메탄올:물(8:1 용액 18 mL) 중 실시예 2 (b) 화합물(2.03 g, 10.96 mmol)의 용액에 염화 암모늄(2.5 g, 10.96 mmol) 및 아지드화 나트륨(3.56 g, 54.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60 ℃로 철야 가열한 다음, 석유 에테르로 희석하고 pH 4 완충액인 포화 중탄산나트륨, 포화 염수로 세척하고, 건조(MgS04)하고 여과하고 농축하여 표제 화합물 2.12 g을 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
d) 트랜스-3-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피롤리딘
CH30H(10 mL) 중 실시예 2(c)화합물(210 mg, 0.92 mmol)의 용액에 탄소 상 10 % Pd를 첨가하였다. 수소 분위기하에 TLC 분석 결과 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 이 혼합물을 교반하였다. 반응물을 CH2C12를 함유하는 셀리트 패드를 통해 여과 및 농축하여 표제 화합물을 202 mg 수득하고 다음 단계에 직접 사용하였다.
e) 트랜스-(3RS,4RS)-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시-3-[N-(4-페녹시벤조일)아미노]피롤리딘
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)]카르보히드라지드를 트랜스-3-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피롤리딘으로, N-벤질옥시카르보닐글리신을 4-페녹시벤조산으로 대체한 점을 제외하고는 실시예 1(e)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하여 다음 단계에 사용하였다.
f) 트랜스-(3RS,4RS)-4-히드록시-3-[N-(4-페녹시벤조일)아미노]피롤리딘 염산염
건조 EtOAc(5.0 mL) 중 실시예 2(e) 화합물(228 mg, 0.57 mmol)의 용액에 HCl 가스를 약 5분 동안 버블링하였다. TLC 분석 결과 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 이 반응물을 교반하였다. 그 후에, 반응물을 감압 농축하여 표제 화합물 168 mg(88 %)을 수득하고 다음 단계에 사용하였다.
g) 트랜스-(3RS,4RS)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)-4-히드록시-3-[N-(4-페녹시벤조일)아미노]피롤리딘
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)]카르보히드라지드를 트랜스-(3RS,4RS)-4-히드록시-3-[N-(4-페녹시벤조일)아미노]피롤리딘 염산염으로, N-벤질옥시카르보닐글리신을 N-벤질옥시카르보닐-L-루이신으로 대체한 점을 제외하고는 실시예 1(e)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 546.3 (M+H)+, 568.2 (M+Na)+.
h) (3RS)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)-3-[N-(4-페녹시벤조일)아미노]피롤리딘-4-온
아세톤(5 mL) 중 실시예 2(g) 화합물(150 mg)의 0 ℃용액에 존스 시약을 갈색이 지속될 때까지 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 약 18시간 동안 교반한 다음, 이소-프로판올로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 포화 K2CO3, 물 및 포화 염수로 연속하여 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 잔류물(EtOAc:헥산 2:1)을 컬럼 크로마토그래피처리하여 표제 화합물을 49 mg 수득하였다. MS (ESI): 544.2 (M+H)+.
〈실시예 3〉
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐l-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드의 제조
a) N-벤질옥시카르보닐-L-루이신아미드
40 ℃로 냉각한 THF 중 N-벤질옥시카르보닐-L-루이신(4.6 g, 17.3 mmol)의 교반 용액에 N-메틸모르폴린(3.68 g, 36.4 mmol; 4.0 mL) 및 이소부틸 클로로포르메이트(2.37 g, 17.3 mmol, 2.25 mL)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 다음, 이 용액에 암모니아를 5분 동안 버블링하였다. 용액을 실온으로 가온하고 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중 용해시키고, 0.1 N HCl 및 포화 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)하고, 여과하고 증발시켜 건조하여 흰색 고체인 표제 화합물(4.58 g, 100 %)을 수득하였다.
b) N-벤질옥시카르보닐-L-루이신티오아미드
THF 중 실시예 3(a) 화합물(4.58 g, 17.3 mmol) 및 라베손 시약(Lawesson's reagent)(4.21 g, 10.4 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 230-400 메쉬 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피법(EtOAc:헥산 1:3으로 용출함)에 의해 잔류물을 정제하여 연한 황색 고체인 표제 화합물(3.74 g, 77 %)을 제공하였다.
c) (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄
실시예 3(b) 화합물(2.20 g, 7.83 mmol)을 아세톤(35 mL) 중 용해시키고 -10 ℃로 냉각하고 에틸 브로모피루베이트(1.68 g, 8.62 mmol, 1.08 mL)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 다음, 용액을 염화 메틸렌/물 중에 붓고나서 포화 NaHCO3수용액에 부었다. 수층을 염화 메틸렌으로 추출하고 유기층을 모아서 포화 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 염화 메틸렌 중 용해시키고, -20 ℃로 냉각하고, 피리딘(1.36 g, 17.2 mmol, 1.39 mL) 및 트리플루오로아세트산 무수물(1.81 g, 8.62 mmol, 1. 22 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 다음, 용액을 포화 NaHC03수용액 및 포화 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 230-400 메쉬 실리카 겔 90 g 상 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:3으로 용출함)처리하여 정제하고, 연한 황색 오일(2.36 g, 80 %)인 표제 화합물을 제공하였다.
d) (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-히드라지노카르보닐티아졸-2-일)-3-메틸부탄
실시예 3(c) 화합물(2.16 g, 5.73 mmol)을 에탄올(60 mL) 중 용해시키고 히드라진 수화물(2.87 g, 57.3 mmol, 2.8 mL)을 첨가하고 용액을 75 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각하고 증발 건조하여 연한 황색 포말체인 표제 화합물(2.01 g, 97 %)을 제공하였다.
e) a-이소시아나토-L-루이신 메틸 에스테르
L-루이신 메틸 에스테르 염산염(25 g, 0.14 mol)을 염화 메틸렌(450 mL) 중 용해시키고, 0 ℃로 냉각하고 피리딘(43.5 g, 0.55 mol, 44.5 mL)을 첨가한 다음, 톨루엔 중 1.93 M 포스진 용액(0.18 mol, 92.7 mL)을 천천히 첨가하였다. 0 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 0.5 N HCl(1400 mL) 및 얼음(900 mL) 중에 부었다. 유기층을 0.5 N HCl(1400 mL) 및 얼음(900 mL)으로 세척하였다. 수층을 염화 메틸렌(450 mL)으로 추출하고 유기층을 모아서 포화 염수(1400 mL) 및 얼음(900 mL)으로 세척한 다음, 건조(MgSO4)하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 증류(56 내지 58 ℃, 0.78 mmHg)하여 무색 액체인 표제 화합물(20.4 g, 86 %)을 제공하였다.
f) N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이신 메틸 에스테르
톨루엔(35 mL) 중 실시예 3(e) 화합물(5.5 g, 32.3 mmol) 및 2-피리딜카르비놀(3.5 g, 32.3 mmol)의 용액을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 230 내지 400 메쉬 실리카 겔 60 g 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 30 % 에틸 아세테이트로 용출함)처리하여 정제하고 연한 황색 오일인 표제 화합물(8.06 g, 89 %)을 제공하였다. MS (ESI): 281.2 (M+H)+.
g) N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이신
THF(3 mL) 중 실시예 3(f) 화합물(745 mg, 2.6 mmol)의 교반 용액에 물 3 mL을 첨가한 다음, LiOH·H2O(120 mg, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 농축하였다. 잔류물을 물(4 mL)에 재용해시키고 3 N HCl(0.95 mL)을 첨가하였다. 용액을 동결 건조하여 흰색 고체(680 mg, 94 %)를 산출하였다. MS (ESI): 267.2 (M+H)+.
h) (1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)]카르보히드라지드를 (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-히드라지노카르보닐티아졸-2-일)-3-메틸부탄으로, N-벤질옥시카르보닐글리신을 N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이신으로 대체한 점을 제외하고는 실시예 1(e)의 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물(125 mg, 65 %)을 제조하였다. MS (ESI): 611.2 (M+H)+.
〈실시예 4〉
1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐아미노)-3-(2-벤질옥시페닐술포닐)아미노-프로판-2-온의 제조
a) 1-아미노-3-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐아미노)프로판-2-올
1,3-디아미노-프로판-2-올(6.75 g, 75 mmol)을 DMF(100 mL) 중에 용해시켰다. 그 후에, 1-히드록시벤조티아졸 수화물(11. 0 g, 81.5 mmol), N-벤질옥시카르보닐-L-루이신(20 g, 75.5 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오디드(15.5 g, 81.2 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 철야 교반하였다. 그 후에, DMF를 감압 제거하고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(150 mL) 및 MeOH(90 mL)로 희석하였다. 그 후에, 디에틸 에테르 중 1M HCl(1M, 100 mL)을 첨가하여 검을 형성시키고, 추가로 디에틸 에테르(200 ml)로 추출하였다. 유기물을 모아서 감압 농축한 다음, 크로마토그래피(실리카 겔, 트리플루오로아세트산, MeOH, 디클로로메탄 1:10:89)처리하여 표제 화합물을 산출하였다. MS (ESI): 338.3 (M+H)+.
b) 2-벤질옥시페닐술포닐 클로라이드
소량의 요오드 결정을 THF(20 mL) 중 마그네슘 분말(0.63 g, 26.25 mmol) 및 2-벤질옥시브로모벤젠[프리센(Friesen), 리처드(Richard W.), 스투리노(Sturino), 클라우디오(Claudio F.)의 문헌[J. Org. Chem. 55; 9; 1990; 2572-2574](6.0 g, 22.8 mmol)의 슬러리에 첨가하고 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 후에, 반응물을 0 ℃로 냉각하고, S02Cl2(3.5 ml, 43.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 그 후에, 유기층을 모아서 포화 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 여과 및 농축하여 고체를 수득하고 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
c) 1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐아미노)-3-(2-벤질옥시페닐술포닐)아미노프로판-2-올
실시예 4(a) 화합물(0.4 g, 1 mmol)을 DMF(4 mL) 중에 용해시키고 N-메틸모르폴린(0.3 g, 0.35 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, 실시예 4(b) 화합물(0.28 g, 1 mmol)을 첨가하고 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 다음, 실리카 겔 상 크로마토그래피처리하여 표제 화합물을 산출하였다. MS (ESI): 584.2 (M+H)+.
d) 1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐아미노)-3-(2-벤질옥시페닐술포닐)아미노프로판-2-온
트랜스-(3RS,4RS)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)-4-히드록시-3-[N-(4-페녹시벤조일)아미노]피롤리딘을 1-[N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐아미노]-3-(2-벤질옥시페닐술포닐)아미노-프로판-2-올로 대체한 점을 제외하고는 실시예 2(h)의 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물(35 mg, 70 %)을 제조하였다. MS (ESI): 582.5 (M+H)+.
〈실시예 5〉
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드의 제조
a) 에틸 2-아미노티아졸-4-카르복실레이트 하이드로브로마이드
에탄올(80 mL) 중 티오우레아(6.0 g, 78.8 mmol)이 교반 현탁액에 에틸 브로모피루베이트(15.4 g, 78.8 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 45 ℃에서 23시간 동안 가열하였다. 용액을 0 ℃에서 24시간 동안 냉각하고, 결정을 여과하여 수집하고 찬 에탄올로 세척하여 표제 화합물(15.8 g, 79 %)을 제공하였다.
b) 에틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트
0 ℃로 냉각시킨 16 % HBr 수용액(150 mL) 중 실시예 5(a) 화합물(12.15 g, 48 mmol)의 교반 현탁액에 물(6 mL) 중 아질산나트륨(3.44 g, 49.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 35분 동안 교반한 다음, Cu(I)Br(7.83 g, 54.6 mmol) 및 16 % HBr 수용액(60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 NaCl로 포화시킨 다음, 에틸 아세테이트(2×170 mL)로 추출하였다. 추출물을 모아서 건조(MgSO4)하고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 첫번째 여과에서 수집한 고체와 배합하고, 환류하에 에탄올(500 mL) 중 5분 동안 가열한 다음, 여과하였다. 여과물에 48 % HBr 수용액 1.5 mL를 첨가하고 이 용액을 환류하에 16시간 동안 가열한 다음, 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3수용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고, 목탄으로 탈색시키고, 여과 및 농축하여 연한 황색 고체인 표제 화합물(7.46 g, 75 %)을 제공하였다. MS (ESI): 236.0 (M+H)+.
c) 2-벤질옥시페닐붕산
-78 ℃에서 THF(100 mL) 중 2-벤질옥시브로모벤젠(15.2 g, 57.8 mmol) 화합물의 교반 용액에 n-BuLi(23.1 mL, 헥산 중 2.5M, 57.8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 25분 동안 교반하고 캐뉼라 삽입법에 의해 -78 ℃의 THF(100 mL) 중 트리이소프로필보레이트(54.4 g, 289 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 3 N HCl(100 mL) 중에 붓고 에틸 아세테이트(3×200 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 물과 염수로 연속하여 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피법(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 연한 황색 고체인 표제 화합물(6.9 g, 30.3 mmol)을 산출하였다.
d) 에틸 2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-카르복실레이트
디메톡시에탄(60 mL) 중 실시예 5(b) 화합물(4.0 g, 16.9 mmol), 실시예 5(d) 화합물(4.29 g, 18.8 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.65 g, 0.57 mmol)의 교반 용액에 플루오르화 세슘(8.58 g, 56.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 85 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.65 g, 057 mmol)을 첨가하고 85 ℃에서 5시간 동안 계속 가열하였다. 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2×120 mL)로 추출하였다. 추출물을 모아서 포화 NaHCO3수용액 및 포화 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 230-400 메쉬 실리카 겔 180 g 상 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 15 % 에틸 아세테이트로 용출함)처리하여 정제하고 흰색 고체인 표제 화합물(3.22 g, 56 %)을 제공하였다. MS (ESI): 340.3 (M+H)+.
e) 2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐히드라지드
(1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄을 에틸 2-(2-벤질옥시페닐)티아졸로 대체한 점을 제외하고는 실시예 3(d)의 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 326.2 (M+H)+.
f) N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드
단계 (f)의 2-피리딜카르비놀을 3-피리딜카르비놀로, N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이신을 N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이신으로, 단계 (h)의 (1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-히드라지노카르보닐티아졸-2-일)-3-메틸부탄을 2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐히드라지드로 대체한 점을 제외하고는 실시예 3(e) 내지 3(h)의 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물(93.8 mg, 53 %)을 제조하였다. MS (ESI): 574.3 (M+H)+.
〈실시예 6〉
(1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드의 제조
단계 (f)의 2-피리딜카르비놀을 3-피리딜카르비놀로 대체한 점을 제외하고는 실시예 3(a) 내지 3(h)의 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물(63 mg, 42 %)을 제조하였다. MS (ESI): 611.5 (M+H)+.
〈실시예 7〉
1-[N-(4-모르폴리노카르바모일)-L-루이시닐아미노l-3-(4-페녹시페닐술포닐)아미노-프로판-2-온의 제조
a)1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐아미노)-3-(4-페녹시옥시페닐술포닐)아미노프로판-2-올
단계 (a)의 2-벤질옥시브로모벤젠을 4-페녹시브로모벤젠으로 대체한 점을 제외하고는 실시예 4(a) 내지 4(c)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 570.1 (M+H+).
b) 1-(L-루이시닐아미노)-3-(4-페녹시페닐술포닐)아미노프로판-2-올
실시예 7(a) 화합물(5.0 g, 8.79 mmol) 및 EtOH(140 ml) 중 10 % Pd/C (1.03 g)를 수소 가스의 풍선형 플라스크하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트(Celite)를 통해 여과하고 농축하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (ESI): 436 (M+H)+.
c) 1-[N-(4-모르폴리노카르바모일)-L-루이시닐아미노]-3-(4-페녹시페닐술포닐)아미노프로판-2-올
실시예 7(b) 화합물(0.24 g, 0.5 mmol), N-메틸모르폴린(0.15 g, 0.16 mL, 1.5 mmol) 및 모르폴린-4-카르보닐 클로라이드[J. Chem. Soc. 1947; 307,313; 0.076 g, 0.5 mmol]를 DMF(3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 철야 교반한 다음, 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc:헥산 4:1)처리하여 표제 화합물을 산출하였다. MS (ESI): 549.4 (M+H) +.
d) 1-[N-(4-모르폴리노카르바모일)-L-루이시닐아미노]-3-(4-페녹시페닐술포닐)아미노프로판-2-온
트랜스-(3RS,4RS)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)-4-히드록시-3-[N-(4페녹시벤조일)아미노]피롤리딘을 1-[N-(4-모르폴리노카르바모일)-L-루이시닐아미노]-3-(4-페녹시페닐술포닐)아미노-프로판-2-올로 대체한 점을 제외하고는 실시예 2(h)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 547.3 (M+H)+.
〈실시예 8〉
N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드의 제조
단계 (d)의 2-벤질옥시페닐 붕산을 1-나프틸 붕산으로, 단계 (f)의 3-피리딜카르비놀을 4-피리딜카르비놀로 대체한 점을 제외하고는 실시예 5(a) 내지 5(b)의 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물(0.094 g, 58 %)을 제조하였다. MS (ESI): 518.4 (M+H)+.
〈실시예 9〉
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피라진카르보닐-L-루이시닐)히드라지드의 제조
a) N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-tert-부톡시카르보닐-L-루이시닐)히드라지드
단계 (f)의 N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이신을 N-tert-부톡시카르보닐-L-루이신으로 대체한 점을 제외하고는 실시예 5(a) 내지 5(f)의 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물(1.015 g, 94 %)을 제조하였다. MS (ESI): 539.1 (M+H)+.
b) N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(L-루이시닐)히드라지드
디클로로메탄(10 mL) 중 실시예 9(a) 화합물(1.012 g, 1.88 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 용액을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염수로 연속 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하여 흰색 포말체인 표제 화합물(0.766 g, 93 %)을 산출하였다. MS (ESI): 439.3 (M+H)+.
c) N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피라진카르보닐-L-루이시닐)히드라지드
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)]카르보히드라지드를 N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(L-루이시닐)히드라지드로, N-벤질옥시카르보닐글리신을 피라진카르복실산으로 대체한 점을 제외하고는 실시예 1(e)의 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물(0.146 g, 94 %)을 제조하였다. MS (ESI): 545.4 (M+H)+.
〈실시예 10〉
N-[N-(1-벤질-5-메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-루이시닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드의 제조
a) N-(N-tert-부톡시카르보닐-L-루이시닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계 (d)의 2-벤질옥시페닐 붕산을 1-나프틸 붕산으로, 단계 (f)의 N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이신을 N-tert-부톡시카르보닐-L-루이신으로 대체한 점을 제외하고는 실시예 5(a) 내지 5(b) 및 5(d) 내지 5(f)의 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물(2.2 g, 96 %)을 제조하였다. MS (ESI): 483.2 (M+H)+.
b) N-[N-(l-벤질-5-메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-루이시닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
단계 (b)의 N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-tert-부톡시카르보닐-L-루이시닐)히드라지드를 N-(N-tert-부톡시카르보닐-L-루이시닐)-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (c)의 피라진카르복실산을 1-벤질-5-메틸이미다졸-4-카르복실산으로 대체한 점을 제외하고는 실시예 9(b) 내지 9(c)의 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물(0.115 g, 75 %)을 제조하였다. MS (ESI): 581.1 (M+H)+.
〈실시예 11〉
(3RS)-3-[N-(3-벤질옥시벤조일)-L-루이시닐아미노]테트라히드로푸란-4-온의 제조
a) 트랜스-3-아지도-4-히드록시테트라히드로푸란
3,4-에폭시테트라히드로푸란(9 g, 105 mmol)을 수성 메탄올(95 %, 200 mL) 중 아지드화 나트륨(27 g, 415 mmol) 및 염화 암모늄(9 g, 159 mmol)의 교반 수용액에 첨가하였다. 반응물을 75 ℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고 건조(MgS04)하고 여과하고 감압하에 증발시켜 무색 오일인 표제 화합물(10 g, 74 %)을 산출하였다.
b) 트랜스-3-아미노-4-히드록시테트라히드로푸란 염산염
에탄올(150 mL) 중 실시예 11(a) 화합물(10 g, 77 mmol) 및 탄소 상 10 % 팔라듐(1 g)의 혼합물을 수소(35 psi) 분위기하에 12시간 동안 교반하였다. 감압하에 증발시킨 다음, 혼합물을 여과하고 에탄올성 HCl 100 ml로 처리하여 갈색 고체인 표제 화합물(10.5 g, 수율: 97 %)을 산출하였다. 융점 132 ℃.
c) 트랜스-(3RS,4RS)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-L-루이시닐아미노]-4-히드록시테트라히드로푸란
트리메틸아세틸 클로라이드(3.5 ml, 29 mmol)를 디클로로메탄(200 mL) 중 N-tert-부톡시카르보닐-L-루이신(7.3 g, 31 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(9 ml, 52 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 실시예 11(b) 화합물(4 g, 28 mmol)을 첨가하고 혼합물을 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아서 0.5 N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 포화 염수로 세척한 다음, 건조(MgS04)하고 여과하였다. 감압하에 증발시켜 황색 포말체인 표제 화합물(5 g, 44 %)을 산출하였다.
d) 트랜스-(3RS,4RS)-3-(L-루이시닐아미노)-4-히드록시테트라히드로푸란 트리플루오로아세트산염
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-tert-부톡시카르보닐-L-루이시닐)히드라지드를 트랜스-(3RS)-3-[N-(tert-부톡시카르보닐)-L-루이시닐아미노]-4-히드록시테트라히드로푸란으로 대체한 점을 제외하고는 실시예 9(b)의 방법에 따라, 흰색 검인 표제 화합물(2.6 g, 100 %)을 제조하였다.
e) 메틸 3-벤질옥시벤조에이트
DMF(20 mL) 중 NaH(0.395 g, 9.87 mmol, 미네랄유 중 60 %)의 현탁액에 메틸 3-히드록시벤조에이트(1.0 g, 6.58 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 브롬화 벤질(1.1 g, 6.58 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물(2×75 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하여 회색이 도는 흰색 고체인 표제 화합물(1.013 g, 4.2 mmol)을 산출하였다.
f) 3-벤질옥시벤조산
THF(2 mL) 및 물(2 mL) 중 실시예 11(e) 화합물(0.400 g, 1.65 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.076 g, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 환류하에 5시간 동안 교반한 다음, 용액을 에틸 아세테이트와 3 N HCl 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하여 흰색 고체(0.355 g, 1.56 mmol)를 산출하였다.
g) 트랜스-(3RS,4RS)-3-[N-(3-벤질옥시벤조일)-L-루이시닐아미노]-4-히드록시테트라히드로푸란
실시예 11(f) 화합물(251 mg, 1.0 mmol)을 디클로로메탄(5 mL) 중 실시예 11(d) 화합물(329 mg, 1.0 mmol), 디에틸 시아노포스페이트(0.16 ml, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민(0.3 ml, 2.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 에테르로 희석하였다. 유기층을 1 N 염산, 중탄산나트륨 및 포화 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)하고 여과하였다. 용매를 증발시켜 무색 오일인 표제 화합물(302 mg, 71 %)을 수득하였다.
h) (3RS)-3-[N-(3-벤질옥시벤조일)-L-루이시닐아미노]테트라히드로푸란-4-온
데스-마틴 피리오디난(500 mg, 1.2 mmol)을 디클로로메탄(10 mL) 중 실시예 11(g) 화합물(280 mg, 0.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 에테르를 첨가한 다음, 티오황산나트륨(570 mg, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 추가의 15분 후에, 반응물을 포화 중탄산나트륨 및 포화 염수로 세척한 다음, 건조(MgSO4)하고 여과하였다. 용매를 증발시켜 흰색 포말체인 표제 화합물(270 mg, 93 %)을 수득하였다.
〈실시예 12〉
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노l티아졸-4]카르보닐]-N'-[N-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드의 제조
a) N-시클로프로필이소부틸아민
시클로프로필아민(12.0 mL, 173 mmol) 및 이소부티르알데히드(15.8 mL, 173 mmol)을 염화 메틸렌(50 mL) 중 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에, 용액을 0 ℃로 냉각하고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(73 g, 346 mmol)와 염화 메틸렌(400 mL)을 첨가하였다. 용액 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨(5 % 수용액)으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 무색 액체인 표제 화합물(14.0 g, 71 %)을 형성하였다. MS (ESI): 113.7 (M+H)+.
b) N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)-N'-벤조일티오우레아
실시예 12(a)(14.0 g, 123 mmol)의 화합물을 클로로포름(100 mL) 중에 용해시키고 벤조일 이소티오시아네이트(20 g, 123 mmol, 18 mL)를 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 용액을 농축하여 황색 고체인 표제 화합물(29 g, 85 %)을 제공하였다. MS (ESI): 257.1 (M+H)+.
c) N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)티오우레아
실시예 12(b) 화합물(29 g, 105 mmol)을 메탄올(100 mL) 및 물(100 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨(43 g, 315 mmol)을 첨가하고 용액을 환류하에 철야 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고 중탄산나트륨 및 물로 세척하고 MgS04로 건조하고 여과하고 농축하여 황색 고체인 표제 화합물(13.42 g, 75 %)을 형성하였다. MS (ESI): 172.9 (M+H)+.
d) 에틸 2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-카르복실레이트
실시예 12(c) 화합물(13.42 g, 77.7 mmol)을 가열하면서 에탄올(30 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고 에틸브로모피루베이트(9.7 mL, 77.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열한 다음, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 1:3으로 용출함)을 통해 조 생성물을 통과시켜 황색 오일인 표제 화합물(9.9 g, 48 %)을 제공하였다. MS (ESI): 269.4 (M+H)+.
e) 2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐히드라지드
(1S)-1-벤질옥시카르보닐아미노-1-(4-카르보에톡시티아졸-2-일)-3-메틸부탄을 에틸 2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-카르복실레이트(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-카르복실레이트로 대체한 점을 제외하고는 실시예 3(d)의 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물(7.5 g, 80 %)을 제조하였다. MS (ESI): 255.2 (M+H)+.
f) N'-(N-tert-부톡시카르보닐-L-루이시닐)-N'-[2-[N-시클로프로필-N-(2메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드
2-[N-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)]카르보히드라지드를 2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐히드라지드로, N-벤질옥시카르보닐글리신을 N-tert-부톡시카르보닐-L-루이신으로 대체한 점을 제외하고는 실시예 1(e)의 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물(7.5 g, 100 %)을 제조하였다. MS(ESI): 468.3 (M+H)+.
g) N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드
단계 (b)의 N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-tert-부톡시카르보닐-L-루이시닐)히드라지드를 N'-(N-tert-부톡시카르보닐-L-루이시닐)-N'-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]히드라지드로, 단계 (c)의 피라진카르복실산을 5-메틸-2-페닐옥사졸-4-카르복실산으로 대체한 점을 제외하고는, 실시예 9(b) 및 9(c)의 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물(340 mg)을 제조하였다. MS (ESI): 553.4 (M+H)+.
〈실시예 13〉
1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]-3-[N-(2-티오펜카르보닐)-L-루이시닐아미노]프로판-2-온의 제조
a) 메틸 3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐아세테이트
아르곤 분위기하에 소듐 히드라지드(2.54 g, 미네랄유 중 60 % 분산액, 63.5 mmol)를 포함하는 오븐-건조 플라스크에 무수 펜탄(20 mL)을 첨가하였다. 이 슬러리를 5분 동안 교반하여 침전시키고, 대부분의 펜탄을 제거하고, 무수 THF(40 mL)를 첨가하였다. 이 현탁액에 무수 THF(20 mL) 중 메틸 3-히드록시페닐아세테이트(9.99 g, 60.1 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물에 무수 THF(40 mL) 중 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드(22.53 g, 63.1 mmol)의 용액을 첨가하고, TLC 분석 결과 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(1.5 h) 반응물을 실온에서 교반하였다. H20(10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고 초기 부피의 1/2로 농축한 다음, CHCl3(200 mL)로 희석하고 H20로 세척하였다. 수층을 새 CHCl3(50 mL)로 세척하고, 유기층을 모아서 10 % Na2CO3, 물 및 포화 염수로 세척한 다음, 건조(MgS04)하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc:헥산 5:95, 이후 EtOAc:헥산 10:90)처리하여 표제 화합물을 17.47 g 수득하였다.
b) 메틸 3-(2-피리딜)페닐아세테이트
무수 디옥산(100 mL) 중 실시예 13(a) 화합물(6.86 g, 23.0 mmol)의 용액에 2-피리딜트리부틸스탄난(8.89 g, 24.1 mmol), LiCl(2.94 g, 69.3 mmol), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀(약간의 결정물) 및 Pd(PPh3)4(632.1 mg, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 호일로 싸서 빛으로부터 보호하고, 환류하에 철야 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc:헥산 1:3, 이후 EtOAc:헥산 1:2)처리하여 표제 화합물을 3.85 g 수득하였다. MS (ESI): 228.1 (M+H)+.
c) 3-(2-피리딜)페닐아세트산
THF(50 mL) 중 실시예 13(b) 화합물(3.8 g, 16.7 mmol)의 용액에 물(10 mL) 중 LiOH·H2O(780.2 mg, 18.6 mmol)를 첨가하였다. TLC 분석 결과, 출발 물질이 완전히 소모될 때까지(2 시간) 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 THF를 제거한 다음, 1N HCl을 첨가하여 pH 7로 중화시키고 염수(50 mL)로 희석하고 CHCl3(100 mL)로 세척하였다. 1 N NaOH를 첨가하여 수층을 pH 7로 재조정하고 새 CHCl3(100 mL)로 새척하였다. 이 과정을 추가로 1회 반복한 다음, 유기층을 모아서 건조(MgS04)하고 여과하고 농축하여 표제 화합물을 3.79 g 수득하였다. MS (ESI): 214.3 (M+H)+.
d) 1-[N-(tert-부톡시카르보닐)-L-루이시닐아미노]-3-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]프로판-2-올
1,3-디아미노프로판-2-올(5.61 g, 22.5 mmol)을 DMF(36 mL) 중 용해시켰다. 그 후에, 1-히드록시베조티아졸 수화물(3.34 g, 24.75 mmol), N-tert-부톡시카르보닐-L-루이신(5.61 g, 22.5 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오다이드(4.73 g, 24.75 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 실시예 13(c) 화합물(1.68 g, 7.875 mmol)을 첨가한 다음, 1-히드록시벤조티아졸 수화물(1.276 g, 9.45 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오다이드(1.81 g, 9.45 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 다음, 실리카 겔 상 크로마토그래피처리하여 흰색 고체인 표제 화합물(1.70 g, 43 %)을 산출하였다. MS (ESI): 499.3 (M+H)+.
e) 1-L-루이시닐아미노-3-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]프로판-2-올 트리플루오로아세트산염
N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-tert-부톡시카르보닐-L-루이시닐)히드라지드를 1-[N-(tert-부톡시카르보닐)-L-루이시닐아미노]-3-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]프로판-2-올로 대체한 점을 제외하고는 실시예 9(b)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): 399.2 (M+H)+.
f) 1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]-3-[N-(2-티오펜카르보닐)-L-루이시닐아미노]프로판-2-올
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오다이드(0.138 g, 0.722 mmol)을 DMF(10 mL) 중 실시예 13(e) 화합물(0.6 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.23 g, 0.315 mL, 1.81 mmol), 1-히드록시벤조티아졸 수화물(0.097 g, 0.722 mmol) 및 2-티오펜카르복실산(0.077 g, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 철야 교반한 다음, 포화 염수/EtOAc로 세척하였다. 유기층을 모아서 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하고 실리카 겔 상 크로마토그래피처리하여 흰색 포말체인 표제 화합물(0.15 g, 49 %)을 산출하였다. MS (ESI): 509.3 (M+H)+.
g) 1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]-3-[N-(2-티오펜카르보닐)-L-루이시닐아미노]프로판-2-온
트랜스-(3RS,4RS)-3-[N-(3-벤질옥시벤조일)-L-루이시닐아미노]-4-히드록시테트라히드로푸란을 1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]-3-[N-(2-티오펜카르보닐)-L-루이시닐아미노]프로판-2-올로 대체한 점을 제외하고는 실시예 11(h)의 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물(70 mg, 64 %)을 제조하였다. MS (ESI): 507.4 (M+H)+.
〈실시예 14〉
(3S)-3-[N-(벤조티아졸-6-일카르보닐)-L-루이시닐아미노]-1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]부탄-2-온의 제조
a) N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐 브로모메틸 케톤
이소부틸 클로로포르메이트(2.90 g, 21.2 mmol, 2.74 mL)를 -40 ℃에서 THF(40 mL) 중 N-벤질옥시카르보닐-L-알라닌(4.7 g, 21.2 mmol) 및 N-메틸모르폴린(2.14 g, 21.2 mmol, 2.32 mL)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 여과하고 에테르로 세척하였다. 에테르(300 ml) 중 1-메틸-3-니트로-니트로소-구아니딘 12 g 및 40 % KOH 36 ml으로부터 제조한 디아조메탄을 첨가하고 반응물을 냉장기내에 밤새 방치하였다(0 ℃). 30 % HBr/AcOH(14 ml)를 조 반응 혼합물에 적가하고 5분 동안 교반하였다. 용액을 시트르산 수용액(2×50 mL)과 포화 중탄산나트륨 수용액(3×150 mL)으로 세척한 다음, 포화 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기물을 모아서 건조(MgS04)하고 여과하고 감압 농축하여 고체인 표제 화합물을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): 360.3 (M+H)+.
b) N-벤질옥시카르보닐-L-알라닐 아지도메틸 케톤
실시예 14(a) 화합물(1.5 g, 5 mmol)을 DMF(10 mL) 중 용해시킨 다음, 아지드화 나트륨(0.39 g, 6 mmol) 및 포타슘 아지드(0.58 g, 7.5 mmol)를 첨가하고 반응물을 철야 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨 다음, 유기 추출물을 모아서 건조(MgS04)하고 여과하고 감압 농축한 다음, 크로마토그래피(2-5 % MeOH, 염화 메틸렌, 실리카 겔)처리하여 흰색 고체인 표제 화합물(0.5 g, 38 %)을 제공하였다. IR (박막): 2106.4 cm-1.
c) (3S)-1-아지도-3-벤질옥시카르보닐아미노부탄-2-올
실시예 14(b) 화합물(0.5, 1.9 mmol)을 MeOH(10 mL) 중에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드(0.144 g, 3.8 mmol)를 10 ℃에서 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 켄칭하고 EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아서 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하여 표제 화합물(0.5 g, 100 %)을 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
d) (3S)-1-아미노-3-벤질옥시카르보닐아미노부탄-2-올
실시예 14(c) 화합물(0.5 g, 1.9 mmol)을 MeOH(7.5 mL) 및 트리에틸아민(0.72 g, 7.1 mmol, 1.0 mL) 중에 용해시키고, 1,3-프로판디티올(1.08 g, 10 mmol, 1.07 mL)을 첨가하고 반응물을 철야 교반하고 감압 농축한 다음, 흰색 고체를 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 제공하고, 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (ESI): 239.3 (M+H)+.
e) (3S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]부탄-2-올
실시예 14(d) 화합물(0.452 g, 1.9 mmol) 및 실시예 13(c) 화합물(0.4 g, 1.9 mmol)을 DMF(15 mL) 중 용해시키고, 1-히드록시벤조티아졸 수화물(0.27 g, 2 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오다이드(0.38 g, 2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 철야 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 1 N NaOH 사이에 분배시키고, 유기층을 모아서 건조(MgS04)하고 여과하고 농축하여 표제 화합물(0.33 g, 40 %)을 수득하였다. MS (ESI): 434.2 (M+H)+.
f) (3S)-3-아미노-1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]부탄-2-올
1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐아미노)-3-(4-페녹시옥시페닐술포닐)아미노-프로판-2-올을 (3S)-1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]-3-벤질옥시카르보닐아미노부탄-2-올로 대체한 점을 제외하고는 실시예 7 (b)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하여 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (ESI): 300.3 (M+H)+.
g) (3S)-3-tert-부톡시카르보닐-L-루이시닐아미노-1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]부탄-2-올
실시예 14(f) 화합물(0.28 g, 0.75 mmol)을 DMF(10 mL) 중에 용해시켰다. HBTU(0.3 g, 0.8 mmol), N-tert-부톡시카르보닐-L-루이신(0.2 g, 0.8 mmol)과 N-메틸모르폴린(0.34 g, 3.37 mmol, 0.37 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 다음, 실리카 겔 상 크로마토그래피처리하여 흰색 고체인 표제 화합물을 산출하였다. MS (ESI): 513.2 (M+H)+.
h) (3S)-3-(L-루이시닐아미노)-1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]부탄-2-올
실시예 14(g) 화합물(2.0 g, 3.9 mmol)을 염화 메틸렌(140 mL) 및 디옥산 중 4 M HCl(85 mL) 중에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔(100 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 감압 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): 413.2 (M+H)+.
i) (3S)-3-(벤조티아졸-6-일카르보닐-L-루이시닐아미노)-1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]부탄-2-올
(3S)-3-아미노-1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]부탄-2-올을 (3S)-3-(L-루이시닐아미노)-1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]부탄-2-올로, N-tert-부톡시카르보닐-L-루이신을 벤조티아졸-6-카르복실산으로 대체한 점을 제외하고는 실시예 14(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하고, 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (ESI): 574.3 (M+H)+.
j) (3S)-3-[N-(벤조티아졸-6-일카르보닐)-L-루이시닐아미노]-1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]부탄-2-온
트랜스-(3RS,4RS)-3-[N-(3-벤질옥시벤조일)-L-루이시닐아미노]-4-히드록시테트라히드로푸란을 (3S)-3-(벤조티아졸-6-일카르보닐-L-루이시닐아미노)-1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]부탄-2-올로 대체한 점을 제외하고는 실시예 11(h)의 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물(30.1 mg, 20 %)을 제조하였다. MS (ESI): 572.3 (M+H)+.
〈실시예 15〉
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
a) (S)-2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-4-펜텐산
0 ℃에서 1,4-디옥산(105 mL), 물(53 mL) 및 1 N NaOH(53 mL) 중 (S)-2-아미노-4-펜테노산(6.0 g, 52.2 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트(12.5 g, 57.4 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 농축하고 잔류물을 물(75 mL)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 첨가하고, 0.3 N KHSO4를 사용하여 수층을 pH 3으로 산성화하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2×)로 추출하고, 유기층을 모아서 물(2×)로 세척한 다음, 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하여 무색 오일인 표제 화합물(10.6 g, 95 %)을 형성하였다. MS (ESI): 214.0 (M+H+).
b) 메틸 (S)-2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로프로필프로피오네이트
에테르(500 mL) 중 실시예 15(a) 화합물(10.6 g, 49.5 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 한편, 에테르(500 mL) 중 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘(36 g, 247 mmol)의 현탁액에 40 % NaOH(700 mL)를 가끔 돌리면서 천천히 적가하였다. NaOH를 첨가한 다음, 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 방치하였다. 그 후에, 수층을 제거하고, 유기층을 산 용액에 돌리면서 적가하였다. 첨가를 완료했을 때, 용액을 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 20분 후에, 팔라듐 아세테이트(1.0 g, 4.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가의 15분 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 농축하고, 잔류물에 상기 과정을 반복하여 탠 색 오일인 표제 화합물(9.8 g, 82 %)을 산출하였다.
c) (S)-2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로프로필프로피온산
THF(40 mL) 및 물(40 mL) 중 실시예 15(b) 화합물(7.5 g, 30.6 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 일수화물(1.4 g, 33.7 mmol)을 첨가하였다. 환류하에 16시간 동안 가열한 다음, 용액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고 1 N HCl로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하여 황갈색 오일인 표제 화합물(5.9 g, 85 %)을 얻었다. MS (ESI): 252.2 (M+Na)+.
d) N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드
단계 (f)의 N-tert-부톡시카르보닐-L-루이신을 (S)-2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로프로필프로피온산으로, 단계 (g)의 5-메틸-2-페닐옥사졸-4-카르복실산을 7-메톡시벤조푸란-2-카르복실산으로 대체한 점을 제외하고는 실시예 12(f) 및 12(g) 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물(0.120 g, 74 %)을 제조하였다. MS (ESI): 540.3 (M+H+).
〈실시예 16〉
1-[N-(벤즈옥사졸-5-일카르보닐)-L-루이시닐아미노]-3-[3-(2-피리딘페닐아세틸아미노]프로판-2-온의 제조
단계 (f)의 티오펜-2-카르복실산을 벤즈옥사졸-5-카르복실산으로 대체한 점을 제외하고는 실시예 13(a) 내지 13(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 542 (M+H)+.
〈실시예 17〉
1-[N-4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시벤조일]-L-루이시닐아미노]-3-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]프로판-2-온의 제조
단계 (f)의 티오펜-2-카르복실산을 4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조산[J. Med. Chem. 27; 8; 1984; 1057-1066]으로 대체한 점을 제외하고는 실시예 13(a) 내지 13(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 588 (M+H)+.
〈실시예 18〉
N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-카르보닐]-N'-[N-[5-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시벤조푸란-2-일카르보닐]-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드의 제조
a) 에틸 5-히드록시벤조푸란-2-카르복실레이트
0 ℃에서 염화 알루미늄(6.3 g, 47.7 mmol) 및 에탄티올(4.5 g, 72.9 mmol, 5.4 mL)의 혼합물에 에틸 5-메톡시벤조푸란-2-카르복실레이트(3.0 g, 13.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 물에 붓고, 3 N HCl로 산성화하고, 디클로로메탄(2×)으로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피처리하여 정제하고 흰색 고체인 표제 화합물(2.2 g, 77 %)을 산출하였다.
b) 에틸 5-[2(-N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조푸란-2-카르복실레이트
0 ℃에서 THF(3 mL) 중 실시예 18(a) 화합물(0.20 g, 0.971 mmol), N,N-디메틸에탄올아민(0.122 g, 1.26 mmol, 0.127 mL) 및 트리페닐포스핀(0.331 g, 1.26 mmol)의 교반 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.254 g, 1.2 6 mmol, 0.248 mL)를 적가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 용액을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산)처리하여 정제하고 흰색 고체인 표제 화합물(0.161 g, 60 %)을 산출하였다. MS (ESI): 278.2 (M+H+).
c) 5-[2(-N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조푸란-2-카르복실산
메틸 (S)-2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로프로필프로피오네이트를 에틸 5-[2-(-N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조푸란-2-카르복실레이트로 대체한 점을 제외하고는 실시예 15(c)의 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물(0.139 g, 96 %)을 제조하였다.
d) N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-[5-[2-(N,N디메틸아미노)에톡시]벤조푸란-2-일카르보닐]-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드
단계 (f)의 N-tert-부톡시카르보닐-L-루이신을 (S)-2-(N-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로프로필프로피온산으로, 단계(g)의 5-메틸2-페닐옥사졸-4-카르복실산을 5-[2(-N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조푸란-2-카르복실산으로 대체한 점을 제외하고는 실시예 12(f) 및 12(g)의 방법에 따라, 흰색 고체인 표제 화합물(0.131 g, 73 %)을 제조하였다. MS (ESI): 597.3 (M+H+).
상기 설명 및 실시예에는 본 발명의 화합물의 제조 및 사용 방법이 충분히 개시되어 있다. 그러나, 본 발명은 상기 기재된 특정 실시태양에 한정되는 것이 아니라, 하기 청구항의 범위내에서 변형할 수 있음은 물론이다. 본 명세서에 인용된 저널, 특허 및 기타 간행물에 대한 각종 참고 문헌은 당업계의 기술 정도를 이루는 것이며 전체를 기재하지 않았지만 그의 거명을 통해 본 명세서에 포함되는 것이다.

Claims (6)

  1. 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐글리시닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)]카르보히드라지드,
    (3RS)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)-3-[N-(4-페녹시벤조일)아미노]피롤리딘-4-온,
    (1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐아미노)-3-(2-벤질옥시페닐술포닐)아미노프로판-2-온,
    N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    (1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    1-[N-(4-모르폴리노카르바모일)-L-루이시닐아미노]-3-(4-페녹시페닐술포닐)아미노-프로판-2-온,
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피라진카르보닐-L-루이시닐)히드라지드,
    N-[N-(1-벤질-5-메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-루이시닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드,
    (3RS)-3-[N-(3-벤질옥시벤조일)-L-루이시닐아미노]테트라히드로푸란-4-온,
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]-3-[N-(2-티오펜카르보닐)-L-루이시닐아미노]프로판-2-온,
    (3S)-3-[N-(벤조티아졸-6-일카르보닐)-L-루이시닐아미노]-1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]부탄-2-온,
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드,
    1-[N-(벤즈옥사졸-5-일카르보닐)-L-루이시닐아미노]-3-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]프로판-2-온,
    1-[N-[4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조일]-L-루이시닐아미노]-3-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]프로판-2-온, 및
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-[5-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조푸란-2-일카르보닐]-L-β-시클로프로필알라닐]히드라지드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 시스테인 프로테아제 저해용 약물의 제조에 있어서의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 시스테인 프로테아제가 팔시파인인 용도.
  3. 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐글리시닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)]카르보히드라지드,
    (3RS)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)-3-[N-(4-페녹시벤조일)아미노]피롤리딘-4-온,
    (lS)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐아미노)-3-(2-벤질옥시페닐술포닐)아미노-프로판-2-온,
    N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    (1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    1-[N-(4-모르폴리노카르바모일)-L-루이시닐아미노]-3-(4-페녹시페닐술포닐)아미노-프로판-2-온,
    N-[2-(l-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피라진카르보닐-L-루이시닐)히드라지드,
    N-[N-(1-벤질-5-메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-루이시닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드,
    (3RS)-3-[N-(3-벤질옥시벤조일)-L-루이시닐아미노]테트라히드로푸란-4-온,
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]-3-[N-(2-티오펜카르보닐)-L-루이시닐아미노]프로판-2-온,
    (3S)-3-[N-(벤조티아졸-6-일카르보닐)-L-루이시닐아미노]-1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]부탄-2-온,
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드,
    1-[N-(벤즈옥사졸-5-일카르보닐)-L-루이시닐아미노]-3-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]프로판-2-온,
    1-[N-[4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조일]-L-루이시닐아미노]-3-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]프로판-2-온, 및
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-[5-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조푸란-2-일카르보닐]-L-β-시클로프로필알라닐]히드라지드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의, 열대열원충, 크루스파동편모충, 트리파노소마 부루세이, 멕시코 리슈마니아, 리슈마니아 피파노이, 리슈마니아 메이저, 만손주혈흡충, 회선사상충, 파항기사조충, 이질아메바, 람블편모충, 장내 기생충, 위충 및 간질, 및 스피로메트라, 트리키넬라, 네카토르 및 아스카리스속의 장내 기생충, 및 크립토스포리디움, 에이메리아, 톡소플라스마 및 내글레리아속의 원충으로 이루어진 군으로부터 선택된 기생충 감염에 의해 유발된 질병 치료용 약물의 제조에 있어서의 용도.
  4. 제2항에 있어서, 상기 질병이 말라리아, 트리파노소마증(아프리카 수면병, 샤가스병), 리슈마니아증, 주혈흡충증, 회선사상충증(하천 실명) 및 람블편모충증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  5. 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐글리시닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)]카르보히드라지드,
    (3RS)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)-3-[N-(4-페녹시벤조일)아미노]피롤리딘-4-온,
    (1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐아미노)-3-(2-벤질옥시페닐술포닐)아미노-프로판-2-온,
    N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    (1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    1-[N-(4-모르폴리노카르바모일)-L-루이시닐아미노]-3-(4-페녹시페닐술포닐)아미노-프로판-2-온,
    N-[2-(l-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피라진카르보닐-L-루이시닐)히드라지드,
    N-[N-(1-벤질-5-메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-루이시닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드,
    (3RS)-3-[N-(3-벤질옥시벤조일)-L-루이시닐아미노]테트라히드로푸란-4-온,
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]-3-[N-(2-티오펜카르보닐)-L-루이시닐아미노]프로판-2-온,
    (3S)-3-[N-(벤조티아졸-6-일카르보닐)-L-루이시닐아미노]-1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]부탄-2-온,
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드,
    1-[N-(벤즈옥사졸-5-일카르보닐)-L-루이시닐아미노]-3-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]프로판-2-온,
    1-[N-[4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조일]-L-루이시닐아미노]-3-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]프로판-2-온, 및
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-[5-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조푸란-2-일카르보닐]-L-β-시클로프로필알라닐]히드라지드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의, 말라리아 치료용 약물의 제조에 있어서의 용도.
  6. 2-[N-(N-벤질옥시카르보닐글리시닐)]-2'-[N'-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)]카르보히드라지드,
    (3RS)-1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐)-3-[N-(4-페녹시벤조일)아미노]피롤리딘-4-온,
    (1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    1-(N-벤질옥시카르보닐-L-루이시닐아미노)-3-(2-벤질옥시페닐술포닐)아미노프로판-2-온,
    N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    (1S)-N-[2-[1-(N-벤질옥시카르보닐아미노)-3-메틸부틸]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    1-[N-(4-모르폴리노카르바모일)-L-루이시닐아미노]-3-(4-페녹시페닐술포닐)아미노-프로판-2-온,
    N-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    N-[2-(2-벤질옥시페닐)티아졸-4-일카르보닐]-N'-(N-피라진카르보닐-L-루이시닐)히드라지드,
    N-[N-(1-벤질-5-메틸이미다졸-4-일카르보닐)-L-루이시닐]-N'-[2-(1-나프틸)티아졸-4-일카르보닐]히드라지드,
    (3RS)-3-[N-(3-벤질옥시벤조일)-L-루이시닐아미노]테트라히드로푸란-4-온,
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일카르보닐)-L-루이시닐]히드라지드,
    1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]-3-[N-(2-티오펜카르보닐)-L-루이시닐아미노]프로판-2-온,
    (3S)-3-[N-(벤조티아졸-6-일카르보닐)-L-루이시닐아미노]-1-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]부탄-2-온,
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-(7-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)-L-b-시클로프로필알라닐]히드라지드,
    1-[N-(벤즈옥사졸-5-일카르보닐)-L-루이시닐아미노]-3-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]프로판-2-온,
    1-[N-[4-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조일]-L-루이시닐아미노]-3-[3-(2-피리디닐)페닐아세틸아미노]프로판-2-온, 및
    N-[2-[N-시클로프로필-N-(2-메틸프로필)아미노]티아졸-4-일카르보닐]-N'-[N-[5-[2-(N,N-디메틸아미노)에톡시]벤조푸란-2-일카르보닐]-L-β-시클로프로필알라닐]히드라지드
    이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
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