JP2002539193A - カスパーゼ−３阻害薬としてのγ−ケト酸ジペプチド類 - Google Patents

カスパーゼ−３阻害薬としてのγ−ケト酸ジペプチド類

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プラジツト，ペツピブーン
ブラツク，キヤメロン
ジロー，アンドレ
ベイリイ，クリストフアー
マツケイ，ダニエル
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）によって表される化合物ならびにそれの医薬的に許容される塩、エステルおよび水和物が、医薬組成物および治療方法とともに開示されている。当該化合物は、アポトーシスの調節に密接に関連するカスパーゼ−３阻害薬として有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） （背景技術） アポトーシス細胞自殺は、多細胞生物の完全性および恒常性を維持する上で必
要な基本的に重要な生物プロセスである。しかしながら不適切なアポトーシスが
最も難治性のヒト疾患の多くにおいて病因の基礎となっている。過去数年間だけ
でも、非常に秩序だったアポトーシス細胞自殺プロセスに介在する保存生化学的
経路に関与する分子が多く同定されている。この経路の中心には、哺乳動物イン
ターロイキン−１β変換酵素（ＩＣＥ／カスパーゼ−１）および線虫C. elegans
におけるアポトーシス自殺に必要な遺伝子産物であるＣＥＤ−３に関連するある
種のシステインプロテアーゼファミリーである「カスパーゼ類」がある（Nichol
son et al., 1997, Trends Biochem Sci 22: 299-306）。これらプロテアーゼの
細胞自殺における役割は、必須の恒常性プロセスおよび修復プロセスを機能停止
させ、重要な構造成分を開裂させて、死亡すべき細胞の全身的で秩序だった除去
を行うことにある。
【０００２】 これらプロセスにおいてカスパーゼ類が中心的な重要性を有することが、高分
子阻害剤およびペプチド系阻害剤（in vitroおよびin vivoでアポトーシスが起
こるのを防止）の両方を用い、さらには遺伝的アプローチによって示されている
。従って、カスパーゼ活性低下によるアポトーシスの阻害は、不適切なアポトー
シスが顕著であるかそれが疾患の病因に寄与しているヒト疾患の治療において有
用なはずである。そこでカスパーゼ阻害薬は、心臓および大脳虚血／再潅流損傷
（例：卒中）、脊髄損傷および移植時の臓器損傷などの急性障害ならびに神経変
性疾患（例：アルツハイマー病、ポリグルタミン反復（repeat）障害、ダウン症
候群、脊髄性筋萎縮症、多発性硬化症）、免疫不全症（例：ＨＩＶ）、糖尿病、
脱毛および加齢などの慢性障害のような（これらに限定されるものではない）ヒ
ト疾患の治療に有用であると考えられる。
【０００３】 これまでに、ヒト細胞で１０種類のカスパーゼが確認されている。それぞれが
、アミノ末端前領域とそれに続くヘテロダイマー酵素の大および小サブユニット
を有する触媒的に休止している前駆体酵素として合成される。そのサブユニット
は、Ａｓｐ−Ｘ接合部での開裂によって前駆体酵素から切り離される（Nicholso
n et al., 1997, Trends Biochem Sci 22: 299-306）。基質のＰ１位置でのＡｓ
ｐをカスパーゼが厳密に要求することは、前駆体酵素成熟が自己触媒的であるか
他のカスパーゼによって行うことができる機序と一致していることである。成熟
カスパーゼ−１および−３の３次元結晶構造は、大きいサブユニットが、保存ペ
ンタペプチド部分ＱＡＣｘＧ内に存在する活性部位Ｃｙｓ残基ならびに四面体遷
移状態のオキシアニオンを安定化させる残基を含む触媒構造（machinery）の主
要構成要素を有することを示している（Wilson et al., 1994, Nature 370: 270
-75; Walker et al., 1994, Cell 78: 342-52; Rotonda et al., 1996, Nat Str
uct Biol 3: 619-25）。いずれのサブユニットも基質のＰ１Ａｓｐを安定化させ
る残基に寄与するが、小さいサブユニットが、基質特異性を指示する決定因子、
特には特異性決定Ｓ４サブサイトを形成する決定因子のほとんどを有するように
思われる。これらプロテアーゼの一つの明らかな特徴は、基質Ｐ１位置でアスパ
ラギン酸残基が絶対的に必要であるという点である。基質Ｐ１Ａｓｐのカルボキ
シレート側鎖は、全てのカスパーゼファミリー構成要素で絶対的に保存されてい
るカスパーゼ−１中の４つの残基（ｐ２０からのＡｒｇ１７９、Ｇｌｎ２３８お
よびｐ１０からのＡｒｇ３４１、Ｓｅｒ３４７）によって繋ぎ止められている。
触媒作用には、Ｈｉｓ２３７およびＣｙｓ２８５（絶対保存ＱＡＣｘＧペンタペ
プチド内にある）からなる触媒性二分子が関与する代表的なシステインプロテア
ーゼ機序ならびにＧｌｙ２３８およびＣｙｓ２８５が関与する「オキシアニオン
ホール」が関与する。しかしながら阻害薬は予想外の非遷移状態配置で結合し（
阻害薬設計において重要な考慮点を提起する）、チオヘミアセタールのオキシア
ニオンは活性部位Ｈｉｓ２３７によって安定化される。
【０００４】 カスパーゼファミリーの構成員は、位置走査結合基質アプローチによって定義
されている基質特異性に基づいて３種類の機能小群に分けることができる。アポ
トーシスの主要エフェクターは（カスパーゼ−２、−３および−７を含むＩＩ類
カスパーゼならびにC. elegansＣＥＤ−３）、アポトーシス時に開裂することが
知られているほとんどの蛋白の開裂部位で認められる部分である［Ｐ４］ＤＥｘ
Ｄ［Ｐ１］に対する特異性を有する。他方、ＩＩＩ類カスパーゼ（カスパーゼ−
６、−８、−９および−１０ならびにＣＴＬ由来グランザイムＢ）の特異性は、
ＩＩ類（エフェクター）ファミリー構成員を含む他のカスパーゼプロ酵素の大お
よび小サブユニット間の接合部での活性化部位に相当する［Ｐ４］（Ｉ，Ｖ，Ｌ
）ＥｘＤ［Ｐ１］である。上記および他の証拠は、死亡信号を増幅する蛋白分解
カスケードにおけるＩＩ類カスパーゼの上流活性化因子としてＩＩＩ類カスパー
ゼが機能することを示している。Ｉ類カスパーゼ（カスパーゼ−１、−４および
−５）の役割はサイトカイン成熟に介在することであるように思われ、アポトー
シスにおいて役割があるとしてもその役割については実証されていない。
【０００５】 基質Ｐ４〜Ｐ１残基に相当するテトラペプチドは、カスパーゼによる特異的認
識には十分であり、結果的にそれによって阻害薬設計の基礎が形成されてきた。
Ｐ１Ａｓｐについての要件に加えて、特にＰ４残基は基質認識および特異性にお
いて最も重要であるように思われる。例えばカスパーゼ−１は、Ｐ４においてＴ
ｙｒなどの疎水性残基（プロＩＬ−１β内のＹＶＨＤ開裂部位に相当する）を好
み、カスパーゼ−３（および他のＩＩ郡酵素）はアニオン性Ａｓｐ残基（アポト
ーシス時にこれら酵素によって開裂されるほとんどのポリペプチド類内のＤＸＸ
Ｄ開裂部位に相当する）を好む。ペプチドアルデヒド、ニトリルおよびケトンは
これらプロテアーゼの強力な可逆的阻害薬であり、活性部位システインとチオメ
チルケトン付加物を形成する化合物（例：ペプチド（アシロキシ）メチルケトン
類）は強力な不可逆的阻害薬である。例えば、テトラペプチドアルデヒドＡｃ−
ＹＶＡＤ−ＣＨＯ（プロＩＬ−１β内のＹＶＨＤカスパーゼ−１認識配列を模倣
するよう設計されたもの）はカスパーゼ−１の強力な阻害薬であるが（Ｋｉ＜１
ｎＭ）、カスパーゼ−３の阻害活性は低い（Ｋｉ＝１２μＭ）（Thornberry et
al., 1992, Nature 356: 768-74）。それとは対照的に、Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨ
Ｏテトラペプチドアルデヒド（カスパーゼ−３認識部位を模倣するよう設計され
たものはカスパーゼ−３の非常に強力な阻害薬である（Ｋｉ＜１ｎＭ）。ただし
それは、恐らくはこの酵素のＳ４サブ部位ではプロミスカスであるために、比較
的弱いが妥当なカスパーゼ−１阻害薬でもある（Nicholson et al., 1995, Natu
re 376: 37-43）。
【０００６】 いくつかの特徴により、薬剤設計の基本骨格としてのこれらペプチド由来阻害
薬には問題がある。代謝不安定性および膜不浸透性に加えて、低速結合時間依存
性の活性阻害（例：ｋｏｎカスパーゼ−１：Ａｃ−ＹＶＡＤ−ＣＨＯ＝３．８×
１０５Ｍ−１ｓ−１；ｋｏｎカスパーゼ−３：Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ＝１．３
×１０５Ｍ−１ｓ−１）のために、それらはin vivoでの酵素活性をなくす上で
必要と考えられる急速な阻害特性を持たない。本特許出願は、非常に好適なカス
パーゼ阻害薬を与えるいくつかの新規γ−ケト酸を発見したことで、この問題が
解決されることを述べるものである。
【０００７】 （発明の開示） 下記式Ｉによって表される化合物ならびにそれの医薬的に許容される塩、エス
テルおよび水和物が開示される。
【０００８】
【化３】 式中、 ａは０または１であり； ｍおよびｎは０、１または２であり； Ｚは １）Ｃ１−８アルキル、 ２）Ｃ３−１１シクロアルキル （前記アルキルおよびシクロアルキル基は１〜４個のハロ基で置換されていても
良い）、 ３）ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる
群から選択される１もしくは２個の基によって置換されていても良いフェニルま
たはナフチル（前記アルキルおよびアルコキシ基は、１〜３個のハロ基によって
置換されていても良い）、 ４）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、
Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アシルから選択される１〜２個の基で置換され
ていても良いＨＥＴ１（ＨＥＴ１は５または６員の芳香族もしくは非芳香族環を
表す）およびそれのベンゾ縮合類縁体 からなる群から選択され； Ｒ１は、Ｈ、アリール、ＯＲ７によって置換されていても良いＣ１−６アルキ
ルおよびＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個のヘテロ原子を有していても良
いＣ５−７シクロアルキルからなる群から選択されるものを表し； Ｒ２はＨを表し； あるいは別の形態として、Ｒ１とＲ２が一体となって４〜７員の環を表し、該
環はＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個のヘテロ原子を有していても良く； Ｒ７はＨ、Ｃ１−５アルキルならびにハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１ −４ アルコキシから選択される１〜２個の基で置換されていても良いベンジルか
らなる群から選択され；Ｒ８はＨまたはＣ１−４アルキルであり； 各Ｒ３は独立に、Ｈ、１〜２個のオキソ基を有していても良いＣ１−６アルキ
ル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロゲンからなる基から選択され； Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、 １）Ｈ、 ２）ハロゲン、 ３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルコキシ、 ４）ＮＯ２、 ５）ＯＨ、 ６）ベンジルオキシ（それのベンジル部分は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アル
キルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１〜２個のもので置換
されていても良く；前記アルキルおよびアルコキシは１〜３個のハロゲン原子で
置換されていても良い） ７）ＮＨ−Ｃ１−４アシル、 ８）Ｃ１−４アシル、 ９）Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−７シクロアルキル基でエステル化されてい
ても良いＯ−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｈ、 １０）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、 １１）Ｃ０−５アルキルＣＯ２Ｈ、 １２）１〜２個のＣ１−４アルキル基によって窒素原子上で置換されていても
良いＣ０−５アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、 １３）Ｃ０−２アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、 １４）Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキルまたはＳ（Ｏ）０−２−フェニル（
これらのアルキルおよびフェニル部分は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルお
よびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１〜３個のもので置換されて
いても良く、前記アルキルおよびアルコキシ基は１〜３個のハロゲン基で置換さ
れていても良い）、 １５）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる
群から選択される１〜２個のもので置換されていても良いベンゾイル（前記アル
キルおよびアルコキシ基は１〜３個のハロゲン基で置換されていても良い）； １６）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる
群から選択される１〜２個のもので置換されていても良いフェニルまたはナフチ
ル（前記アルキルおよびアルコキシ基は１〜３個のハロゲン基で置換されていて
も良い）； １７）ＣＮ、 １８）−Ｃ１−４アルキル−ＨＥＴ２（ＨＥＴ２は、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から
選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜２個のオキソ基を有していても良
く、１〜３個のＣ１−４アルキル、ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アシル基で置
換されていても良い５〜７員の芳香族または非芳香族環を表す）、 １９）−ＯＣ０−４アルキル−ＨＥＴ３（ＨＥＴ３は、Ｏ、ＳおよびＮから選
択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選
択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く、１〜２個のオキソ基を
有していても良い５員または６員の芳香族または非芳香族環を表す）ならびに ２０）ＨＥＴ４（ＨＥＴ４は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテ
ロ原子を有する５または６員の芳香族もしくは非芳香族環およびそのベンゾ縮合
類縁体であり、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アシルから選択され
る１個または２個の基で置換されていても良い） からなる群から選択され；あるいは Ｒ４とＲ５が一体となって、下記に示す縮合ヘテロアリール環を表す。
【０００９】
【化４】 式中、ＹはＣＨおよびＮからなる群から選択され；ＸはＯ、ＳおよびＮＨから
選択され；Ｒ６は上記で定義の通りである。
【００１０】 医薬組成物および治療方法も含まれる。
【００１１】 （発明の詳細な説明） 下記式Ｉによって表される化合物ならびにその医薬的に許容される塩、エステ
ルおよび水和物が開示される。
【００１２】
【化５】 式中、 ａは０または１であり； ｍおよびｎは０、１または２であり； Ｚは １）Ｃ１−８アルキル、 ２）Ｃ３−１１シクロアルキル （前記アルキルおよびシクロアルキル基は１〜４個のハロ基で置換されていても
良い）、 ３）ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる
群から選択される１もしくは２個の基によって置換されていても良いフェニルま
たはナフチル（前記アルキルおよびアルコキシ基は、１〜３個のハロ基によって
置換されていても良い）、 ４）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、
Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アシルから選択される１〜２個の基で置換され
ていても良いＨＥＴ１（ＨＥＴ１は５または６員の芳香族もしくは非芳香族環を
表す）およびそれのベンゾ縮合類縁体 からなる群から選択され； Ｒ１は、Ｈ、アリール、ＯＲ７によって置換されていても良いＣ１−６アルキ
ルおよびＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個のヘテロ原子を有していても良
いＣ５−７シクロアルキルからなる群から選択されるものを表し； Ｒ２はＨを表し； あるいは別の形態として、Ｒ１とＲ２が一体となって４〜７員の環を表し、該
環はＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個のヘテロ原子を有していても良く； Ｒ７はＨ、Ｃ１−５アルキルならびにハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１ −４ アルコキシから選択される１〜２個の基で置換されていても良いベンジルか
らなる群から選択され；Ｒ８はＨまたはＣ１−４アルキルであり； 各Ｒ３は独立に、Ｈ、１〜２個のオキソ基を有していても良いＣ１−６アルキ
ル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロゲンからなる基から選択され； Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、 １）Ｈ、 ２）ハロゲン、 ３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルコキシ、 ４）ＮＯ２、 ５）ＯＨ、 ６）ベンジルオキシ（それのベンジル部分は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アル
キルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１〜２個のもので置換
されていても良く、前記アルキルおよびアルコキシは１〜３個のハロゲン原子で
置換されていても良い） ７）ＮＨ−Ｃ１−４アシル、 ８）Ｃ１−４アシル、 ９）Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−７シクロアルキル基でエステル化されてい
ても良いＯ−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｈ、 １０）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、 １１）Ｃ０−５アルキルＣＯ２Ｈ、 １２）１〜２個のＣ１−４アルキル基によって窒素原子上で置換されていても
良いＣ０−５アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、 １３）Ｃ０−２アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、 １４）Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキルまたはＳ（Ｏ）０−２−フェニル（
これらのアルキルおよびフェニル部分は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルお
よびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１〜３個のもので置換されて
いても良く、前記アルキルおよびアルコキシ基は１〜３個のハロゲン基で置換さ
れていても良い）、 １５）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる
群から選択される１〜２個のもので置換されていても良いベンゾイル（前記アル
キルおよびアルコキシ基は１〜３個のハロゲン基で置換されていても良い）； １６）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる
群から選択される１〜２個のもので置換されていても良いフェニルまたはナフチ
ル（前記アルキルおよびアルコキシ基は１〜３個のハロゲン基で置換されていて
も良い）； １７）ＣＮ、 １８）−Ｃ１−４アルキル−ＨＥＴ２（ＨＥＴ２は、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から
選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜２個のオキソ基を有していても良
く、１〜３個のＣ１−４アルキル、ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アシル基で置
換されていても良い５〜７員の芳香族または非芳香族環を表す）、 １９）−ＯＣ０−４アルキル−ＨＥＴ３（ＨＥＴ３は、Ｏ、ＳおよびＮから選
択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選
択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く、１〜２個のオキソ基を
有していても良い５員または６員の芳香族または非芳香族環を表す）ならびに ２０）ＨＥＴ４（ＨＥＴ４は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテ
ロ原子を有する５または６員の芳香族もしくは非芳香族環およびそのベンゾ縮合
類縁体であり、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アシルから選択され
る１個または２個の基で置換されていても良い） からなる群から選択され；あるいは Ｒ４とＲ５が一体となって、下記に示す縮合ヘテロアリール環を表す。
【００１３】
【化６】 式中、ＹはＣＨおよびＮからなる群から選択され；ＸはＯ、ＳおよびＮＨから
選択され；Ｒ６は上記で定義の通りである。
【００１４】 本発明はさらに、医薬的に許容される担体との組合せで式Ｉの化合物を含む医
薬組成物をも包含する。
【００１５】 本発明はさらに、心臓および脳虚血／再潅流損傷（例：卒中）、Ｉ型糖尿病、
免疫不全症候群（ＡＩＤＳなど）、脳および脊髄外傷、移植時臓器損傷、脱毛、
加齢、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄性筋萎縮症、多
発性硬化症および神経変性障害の治療方法であって、そのような治療を必要とす
る哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法をも包含する
ものである。
【００１６】 本明細書に関してアルキルとは、別段の断りがない限り１〜２０個の炭素原子
を有する直鎖、分枝または環状の構造およびそれらの組合せを意味する。アルキ
ル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−および
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジ
エチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル、シクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１
−ビシクロ［４．４．０］デシルなどがある。
【００１７】 アルキルカルボニルとは、式−Ｃ（Ｏ）−アルキル（アルキルは上記で定義の
通りである）を有する基を意味している。
【００１８】 アルキルスルホニルとは、式−Ｓ（Ｏ）２−アルキル（アルキルは上記で定義
の通りである）を有する基を意味している。
【００１９】 フルオロアルキルとは、１以上６以下の水素がフッ素によって置き換わってい
る炭素原子数１〜１０の直鎖、分枝または環状アルキル基およびそれらの組合せ
を意味する。例としては、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆおよび−ＣＨ２ＣＦ３な
どがある。
【００２０】 アルコキシとは、直鎖、分枝または環状の配置の炭素原子数１〜１０のアルコ
キシ基を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシなどがある。
【００２１】 アルコキシカルボニルとは、式−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（アルコキシは上記で
定義の通りである）を有する基を意味する。
【００２２】 アルキルチオとは、直鎖、分枝または環状の配置の炭素原子数１〜１０のアル
キルチオ基を意味する。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオなどがある。例示すると、プロピルチオ基は−ＳＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ３を意味する。
【００２３】 アリールとは例えば、フェニルまたはナフチルである。ヘテロアリールは例え
ば、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル
、ベンズイミダゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベ
ンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、イソオキサ
ゾリル、オキサゾリルおよびクマリニルなどである。
【００２４】 ハロゲンには、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどがある。
【００２５】 本明細書に関して、以下の略称はここに示す意味を有する。
【００２６】 Ａｌｌｏｃ＝アリルオキシカルボニル、 ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化、 ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、 ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ、 ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、 ＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチル、 ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、 ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、 ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩、 ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸・４ナトリウム塩水和物、 ＥＳＩ＝電子噴霧イオン化、 ＦＡＢ＝高速原子衝撃、 ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル、 ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド、 ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ
’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、 ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析スペクトル測定、 ＩＣｌ＝一塩化ヨウ素、 ＩＢＣＦ＝クロロギ酸イソブチル、 ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン、 ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、 ＭＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、 Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル、 ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレート、 ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド、 ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン、 ＰＣＣ＝クロロギ酸ピリジニウム、 ＰＤＣ＝ジクロム酸ピリジニウム、 Ｐｈ＝フェニル、 ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、 ｐＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸、 ｒ．ｔ．＝室温、 ｒａｃ．＝ラセミ、 ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート、 ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【００２７】 アルキル基略称： Ｍｅ＝メチル、 Ｅｔ＝エチル、 ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル、 ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、 ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル、 ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、 ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル、 ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル。
【００２８】 特に興味深い本発明の１態様は、ａが１である式Ｉの化合物に関するものであ
る。
【００２９】 本発明の別の好ましい態様は、ｍが１である式Ｉの化合物に関するものである
。
【００３０】 本発明の別の好ましい態様は、ｎが０である式Ｉの化合物に関するものである
。
【００３１】 本発明の別の好ましい態様は、Ｚがハロゲン、ニトロ、３個以下のハロゲン原
子で置換されていても良いＣ１−４アルコキシまたは３個以下のハロゲン原子で
置換されていても良いＣ１−４アルキルから選択される１もしくは２個の基によ
って置換されていても良いフェニルである式Ｉの化合物に関するものである。
【００３２】 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ１がＯＲ７によって置換されていても良いＣ１−５ アルキルである式Ｉの化合物に関するものである。この小群において、他
の変数は全て最初に定義した通りである。
【００３３】 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物に関するもので
ある。この小群において、他の変数は全て最初に定義した通りである。
【００３４】 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物に関するもので
ある。この小群において、他の変数は全て最初に定義した通りである。
【００３５】 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ２がＨでありｎが０である式Ｉの化合物に関
するものである。この小群において、他の変数は全て最初に定義した通りである
。
【００３６】 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ１がＨ、ＯＲ７によって置換されていても良
いＣ１−４アルキルならびにＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個のヘテロ原
子を有していても良いＣ５−７シクロアルキルからなる群から選択されるものを
表す式Ｉの化合物に関するものである。この小群において、他の変数は全て最初
に定義した通りである。
【００３７】 本発明の別の好ましい態様は、ＺがＨＥＴ１を表し；ＨＥＴ１がＯ、Ｓおよび
Ｎから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルお
よびＣ１−４アシルから選択される１〜２個の基で置換されていても良い５員ま
たは６員の芳香環あるいはそれのベンゾ縮合類縁体を表す式Ｉの化合物に関する
ものである。この小群において、他の変数は全て最初に定義した通りである。
【００３８】 ＨＥＴ１の例としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフ
ェン、チアゾールおよびオキサゾールなどがある。
【００３９】 ＨＥＴ２の例としては、ブチロラクトン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ピランおよび２−ピロリジノンなどがある。
【００４０】 ＨＥＴ３の例としては、ブチロラクトン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ピラン、２−ピロリジノン、ピリジンおよびピリミジンなどがある。
【００４１】 ＨＥＴ４の例としては、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサ
ジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１
，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、チオフェン、ピロー
ル、ピリジン、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、１，２，３−トリア
ゾール、１，２，４−トリアゾールおよび１，３，４−トリアゾールなどがある
。
【００４２】 特に興味深い化合物の小群には、 ａおよびｍが１であり； ｎが０であり； Ｚがハロゲン、ニトロ、３個以下のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１ −４ アルコキシまたは３個以下のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４ アルキルから選択される１もしくは２個の基によって置換されていても良いフェ
ニルであり； Ｒ１がＨ、ＯＲ７によって置換されていても良いＣ１−４アルキルならびにＯ
、ＳおよびＮＲ８から選択される１個のヘテロ原子を有していても良いＣ５−７ シクロアルキルからなる群から選択されるものであり； Ｒ２が水素であり； Ｒ３が水素であり； ＺがＨＥＴ１を表し；ＨＥＴ１が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１− ４ アシルから選択される１〜２個の基で置換されていても良いピリジン、ピリミ
ジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾールまたはオキサゾールを表し
； ＨＥＴ２が、ブチロラクトン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよ
び２−ピロリジノンからなる群から選択され； ＨＥＴ３が、ブチロラクトン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、２
−ピロリジノン、ピリジンおよびピリミジンからなる群から選択され； ＨＥＴ４が、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール
、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−
チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、チオフェン、ピロール、ピリジ
ン、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１
，２，４−トリアゾールおよび１，３，４−トリアゾールからなる群から選択さ
れる式Ｉの化合物などがある。この小群において、他の変数は全て最初に定義し
た通りである。
【００４３】
【化７】 式Ｉの化合物の代表例を以下の表Ｉに示してある。
【００４４】
【表２】 本明細書に記載の化合物および特に表Ｉに示した化合物は、純粋な形での塩、
エナンチオマー、エステルおよび水和物ならびにそれらの混合物を含むものであ
る。さらに、窒素原子がある場合、その窒素原子の原子価を満足するだけの水素
原子が存在することは明らかである。
【００４５】 キラル構造を以下に示すが、合成図式中で示したもの以外のエナンチオマーに
代えることで、あるいはその図式でエナンチオマーの混合物に代えることで、異
なる異性体またはラセミ混合物を得ることができる。そこで、そのような全ての
異性体および混合物は本発明に含まれるものである。
【００４６】 別の実施態様において本発明は、処置を必要とする哺乳動物患者におけるカス
パーゼ−３介在疾患の治療方法であって、そのカスパーゼ−３介在疾患を治療す
る上で有効な量で式Ｉの化合物を該患者に投与する段階を有する方法を包含する
ものである。
【００４７】 別の実施態様では本発明は、心臓および脳虚血／再潅流損傷（例：卒中）、Ｉ
型糖尿病、免疫不全症候群（ＡＩＤＳなど）、脳および脊髄外傷、移植時臓器損
傷、脱毛、加齢、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄性筋
萎縮症、多発性硬化症および神経変性障害の治療方法であって、そのような治療
を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を
包含する。
【００４８】 別の実施態様において本発明は、処置を必要とする哺乳動物患者における心臓
および大脳虚血／再潅流損傷（例：卒中）、脊髄損傷および移植時の臓器損傷な
どの急性障害の治療方法であって、その哺乳動物に対して、前記急性障害を治療
する上で有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を包含する。
【００４９】 別の実施態様において本発明は、処置を必要とする哺乳動物患者における神経
変性疾患（例：アルツハイマー病、ポリグルタミン反復（repeat）障害、ダウン
症候群、脊髄性筋肉萎縮症、多発性硬化症）、免疫不全症（例：ＨＩＶ）、糖尿
病、脱毛および加齢などの慢性障害の治療方法であって、その哺乳動物に対して
、前記慢性障害を治療する上で有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方
法を包含する。
【００５０】 別の実施態様において本発明は、処置を必要とする哺乳動物患者におけるカス
パーゼ−３介在疾患の治療方法であって、そのカスパーゼ−３介在疾患を治療す
る上で有効な量で式Ｉの化合物を該患者に投与する段階を有する方法を包含する
ものである。
【００５１】 詳細にはこれらの化合物は好ましくは、哺乳動物および特にヒトにおいて以下
の疾患（これらに限定されるものではないが）などの疾患を治療、予防または緩
和する上で有用である。
【００５２】 心臓および脳虚血／再潅流損傷（例：卒中）、 Ｉ型糖尿病、 免疫不全症候群（ＡＩＤＳなど）、 脳および脊髄外傷、 移植時臓器損傷、 脱毛、 加齢、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 ダウン症候群、 脊髄性筋萎縮症、 多発性硬化症、 神経変性障害。
【００５３】 当該化合物の投与では、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物患者
に対して、疾患または状態を治療または予防する上で有効である量の本明細書に
記載の化合物を投与する。
【００５４】 本明細書に記載の化合物は代表的には不斉中心を有することから、ジアステレ
オマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような可能なジア
ステレオマーならびにそれのラセミ体および分割されてエナンチオマー的に純粋
な形、ならびにそれらの医薬的に許容される塩を含むものとする。
【００５５】 本明細書に記載の化合物の中には、オレフィン系二重結合を有するものもあり
、別段の断りがない限り、それはＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものとす
る。
【００５６】 本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体および適宜に他の治療成分と
組み合わせて、有効成分としての式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容さ
れる塩を含むものである。「医薬的に許容される塩」という用語は、無機塩基お
よび有機塩基などの医薬的に許容される塩基から製造される塩を指す。無機塩基
から誘導される代表的な塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム
塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩
、第一マンガン塩、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが
ある。特に好ましいものとしては、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩
およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機塩基から誘導される代表的
な塩には、１級、２級および３級アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミンの
塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニ
ン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、
ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノー
ル、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチル
ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロ
ピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン
、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン
、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。
【００５７】 本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの医薬的に許容
される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸の例としては、酢
酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタン
スルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチ
オン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸
、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、
マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００５８】 以下に記載の治療方法についての議論では、式Ｉの化合物について言及する場
合、それは医薬的に許容される塩も含むものである。
【００５９】 式Ｉの化合物はカスパーゼ−３を阻害する能力を有することから、アポトーシ
スの分野における有用な研究手段となる。
【００６０】 当然のことながら、式Ｉの化合物の治療用量の大きさは、治療対象の状態の重
度の性質ならびに式Ｉの特定の化合物およびそれの投与経路によって変わるもの
でり、臨床医の判断に応じて変わるものである。それはまた、個々の患者の年齢
、体重および応答に応じても変わるものである。そこで、活性成分の有効な用量
は、全ての基準について検討した後に臨床医が決定することができ、使用につい
ては患者利益に基づいて最良の判断を下す。代表的な用量は、０．００１ｍｐｋ
／ｄ〜約１００ｍｐｋ／ｄの範囲である。
【００６１】 許容される眼科製剤で式Ｉの化合物の０．００１〜１重量％溶液または懸濁液
を含む眼球投与用眼科製剤を用いることができる。
【００６２】 好適な投与経路を用いて、本発明の化合物の有効用量を提供することができる
。例えば、経口投与、非経口投与および局所投与を行うことができる。製剤には
、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾ
ルなどがある。
【００６３】 組成物には、経口投与、非経口投与および眼球投与（眼科投与）に好適な組成
物などがある。それらは簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で
公知の方法によって製造することができる。
【００６４】 実際の使用では式Ｉの化合物は、従来の医薬配合法に従って、十分に混合され
た混合物の状態で有効成分として、医薬担体と組み合わせることができる。担体
は、投与において望ましい製剤に応じて、非常に多様な形態とすることができる
。経口製剤用の組成物を製造する場合、例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤
などの経口液体製剤の場合には水、アルコール類、油類、香味剤、保存剤、着色
剤など；あるいは例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合に
はデンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩
壊剤などの担体のような有用な医薬媒体を用いることができ、固体経口製剤の方
が液体製剤より好ましい。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最
も遊離な経口単位製剤を代表するものであり、その場合は固体医薬担体を用いる
ことは明らかである。所望に応じて、標準的な水系または非水系法によって錠剤
をコーティングすることができる。
【００６５】 経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分をそれぞれ含むカ
プセル、カシェ剤または錠剤などの個別単位として、粉剤もしくは粒剤として、
あるいは水系液体、非水系液体中の溶液もしくは懸濁液、水中油型乳濁液または
油中水型乳濁液として提供することができる。そのような組成物はいなかる製薬
方法によっても製造することができるが、いずれの方法にも、１以上の必要な成
分を構成する担体を有効成分に加える段階がある。概して組成物は、液体担体も
しくは微粉砕固体担体またはその両方と有効成分を均一かつ十分に混和し、次に
必要に応じて生成物を所望の形に成形することで製造される。例えば錠剤は、適
宜に１以上の補助成分とともに、圧縮もしくは成形することで製造することがで
きる。圧縮錠は、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散
剤と混合した粉剤もしくは粒剤などの自由に流動する形の有効成分を、好適な機
械で圧縮することで製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿ら
せた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することで製造することができる。
例えば各用量単位は、有効成分約０．０１ｍｇ〜約１．０ｇを含むことができる
。
【００６６】 合成方法 本発明の化合物は簡便には、以下に概略を示し後述の実施例部分によって明瞭
に説明される手順を用いて製造される。
【００６７】
【化８】 ブロモメチルケトン１は、図式１に示した方法に従って製造される。Ｎ−フル
オレニルメチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ）（２）（Novabiochem）とク
ロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）とを反応させ、次に反応混合物を過剰のジアゾ
メタンで処理することで、ジアゾメチルケトン中間体３を得る。その中間体につ
いて、in situでＡｃＯＨと４５％臭化水素酸水溶液（ＨＢｒ）の１：１混合物
による処理を行って、化合物２を白色粉末として得る。
【００６８】 セミカルバジド樹脂Ａは、図式２に従って製造される。化合物４（Webb et al
., J. Am. Chem. Soc., 114, 3156 (1992)）をＥＤＣＩおよびＨＯＢＴ存在下に
塩化メチレン中で市販のアミノ−メリフィールド樹脂で処理し、次に塩化メチレ
ン中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）によってＢｏｃ基を脱離させることで、樹脂Ａ
が得られる。
【００６９】
【化９】 いずれかのスルフィドＰ１’硫黄側鎖を組み込むジペプチドＩの固相合成につ
いての一般的手順を図式３に示してある。ブロモメチルケトン１を、ＡｃＯＨ存
在下にＴＨＦ中で樹脂Ａと終夜混合して樹脂Ｂを得る。好適な塩基存在下での適
切なチオールによる求核置換によって、示した樹脂Ｃを得る。樹脂Ｃ上のＦｍｏ
ｃ基をＤＭＦ中２０％（体積基準）ピペリジンによって開裂させ、得られる樹脂
を活性化アイとしてのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）
および塩基としてのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を用いてＦｍｏｃ
ＨＮＣＲ１（Ｒ２）ＣＯＯＨと反応させて樹脂Ｄを得る。樹脂Ｄを同様に処理し
て樹脂Ｅを得る。樹脂Ｅをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液（９／１、体積基
準）で処理することで、固体担体から最終ジペプチドＩを遊離させる。
【００７０】
【化１０】 以下、実施例を用いて本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれ
ら実施例に限定されるものではない。
【００７１】 実施例１ （３Ｓ）−５−（ベンジルスルファニル）−３−｛［（２Ｓ）−２−（｛２−
（２，５−ジメトキシフェニル）アセチル｝アミノ）−３−メチルブタノイル］
アミノ｝−４−オキソペンタン酸。
【００７２】
【化１１】 段階１：（３Ｓ）−５−ブロモ−３−［（９Ｈ−９−フルオレニルメトキシ） カルボニル］アミノ−４−オキソ−ペンタン酸ｔ−ブチル（１）
【００７３】
【化１２】 Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．０ｇ
、５１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）溶液に−
７８℃で、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、７．９ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ）を
加え、次にクロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ、８．６ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）
を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、その混合物を昇温させて−１５℃とし１
５分間経過させた。混合物に１０分間間隔で、ジアゾメタンのエーテル溶液（１
Ｍ、４０ｍＬ）を撹拌しながら２回加えた。混合物を昇温させて０℃とし、それ
に追加のジアゾメタン溶液６０ｍＬを加えた。次に、溶液を昇温して室温とし、
１０分間撹拌し、再度冷却して０℃とし、ＨＢｒ（４８％水溶液）／ＡｃＯＨ（
１／１体積基準、１００ｍＬ）の溶液で５分間処理し、酢酸エチルと水で希釈し
た。有機相を分液し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した
。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）によって溶離することで、所望の生成物を白
色粉末として得た（２０ｇ、収率８１％）。
【００７４】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．８５（ｄ、２Ｈ）、７
．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、２Ｈ）、７．０２
（ｂｄ、１Ｈ、ＮＨ）、４．７０（ｄｄ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．
３８〜４．３０（２×ｄ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、１
Ｈ）、２．７０（ｄｄ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【００７５】 段階２：樹脂Ａの製造 アミノ−メリフィード（Merrified）樹脂（Novabiochem、３０ｇ、３１．２ｍ
ｍｏｌ）、酸４（１４．７ｇ、４６．８ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０．７７ｇ、５
６．１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（８．６ｇ、５６．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（２４０ｍＬ）懸濁液を軌道（orbital）振盪機で１９０ｒｐｍにて終夜振盪し
た。混合物を濾過し、残留樹脂をＤＭＦ、メタノール、塩化メチレンおよびメタ
ノールの順で洗浄し、真空乾燥した。次に、樹脂をＴＦＡ／塩化メチレンの溶液
（１：２、３００ｍＬ）に懸濁させ、軌道振盪機で２時間振盪した。懸濁液を濾
過し、塩化メチレン（５回）およびメタノール（５回）で洗浄し、終夜真空乾燥
して、樹脂Ａを得た（４０．５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ／ｇ）。
【００７６】 段階３：ケトン１の樹脂Ａへの負荷 ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）存在下でケトン１（４．５ｇ、９．
２２ｍｍｏｌ）および樹脂Ａ（８．８ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍ
Ｌ）懸濁液を軌道振盪機で２００ｒｐｍにて終夜振盪した。懸濁液を濾過し、残
留樹脂をＴＨＦ、塩化メチレン、酢酸エチルおよびジエチルエーテルの順で洗浄
した。高真空下で乾燥することで、樹脂Ｂを得た（１１．７ｇ）。
【００７７】 段階４：樹脂ＦおよびＧの製造
【００７８】
【化１３】 フリット容器中、樹脂Ｂ（１．６ｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）懸濁液に、ベンジル
メルカプタン溶液（５．５ｍＬ、１Ｍ ＤＭＦ溶液）およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を加え、混合物を円板（Glas-Col（商標））上で
３時間回転させ、濾過した。樹脂をＤＭＦで洗浄し、２０％ピペリジンのＤＭＦ
溶液で２０分間処理し、ＤＭＦ、メタノール、塩化メチレンおよびメタノールの
順で洗浄し、高真空下で乾燥させて樹脂Ｆを得た。その樹脂０．５ｇをＦｍｏｃ
−バリン−ＯＨ（０．６１ｇ）およびＨＡＴＵ（０．６８ｇ）およびＤＩＥＡ（
０．３１ｍＬ）とＤＭＦ（４ｍＬ）中で２時間反応させ、ＤＭＦで洗浄した。得
られた樹脂を２０％（体積）ピペリジンのＤＭＦ溶液で処理し、ＤＭＦ、メタノ
ール、塩化メチレンおよびメタノールで再度洗浄し、真空乾燥して樹脂Ｇを得た
。
【００７９】 そうして得られた樹脂Ｇの一部（０．５ｇ）をＤＭＦ中、２，５−ジメトキシ
フェニル酢酸（０．２９４ｇ）、ＨＡＴＵ（０．３７ｇ）およびＤＩＥＡ（０．
２６ｍＬ）で処理し、ＤＭＦ、メタノール、塩化メチレン、酢酸エチルおよびエ
ーテルの順で洗浄した。ＴＦＡおよび水からなるカクテル（９：１、１０ｍＬ）
を加え、混合物を１時間回転させ、濾過した。濾液を回収し、残留樹脂を塩化メ
チレンとアセトニトリルで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、減圧下に濃縮し
、エーテルで磨砕して、標題化合物を白色粉末として得た（１３６ｍｇ）。
【００８０】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．８５（ｂｒｄ、１Ｈ、
ＮＨ）、７．３４〜７．２３（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｂｒｄ、１Ｈ、ＮＨ）、
６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ）、４．
９２（ｄｄ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７
８（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｄｄ、２Ｈ）、３．５４（ｄ、１Ｈ）、３．４７（
ｄ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、
１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ
）、０．８４（ｄ、３Ｈ）。
【００８１】 ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ７Ｓ 計算値：５３０．２ 実測値（Ｍ−１）：５２９．１。
【００８２】 実施例２ （３Ｓ）−５−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）スルファニル］−３
−｛［（２Ｓ）−２−（｛２−［２−エトキシ−５−（メタンスルホニル）フェ
ニル］アセチル｝アミノ）−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−オキソペン
タン酸。
【００８３】
【化１４】 段階１：５−メタンスルホニル−２−メトキシベンジルブロマイド（５）の製 造
【００８４】
【化１５】 ５−メタンスルホニル−２−メトキシトルエン（製造に関しては、ＵＳ２８０
３５８０およびMonatsh. Chem. 91, 57 (1960)参照）（２９８ｍｇ）、ＮＢＳ（
２６５ｍｇ）および過酸化ベンゾイル（触媒量）のＣＣｌ４中混合物を、窒素雰
囲気下に還流しながら太陽灯で２時間照射し、冷却して室温とした。固体を濾去
し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：
１）を行って、ブロマイド５を白色固体として得た。
【００８５】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．９８（ｄ、１Ｈ）、７
．９０（ｄｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．０
５（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）。
【００８６】 段階２：５−メタンスルホニル−２−メトキシフェニル酢酸（６）の製造
【００８７】
【化１６】 臭化物５（３３４ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウ
ム（６４ｍｇ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を１時間加熱還
流した。室温まで冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、酢
酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、
濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を黄色固体として得た（２５
０ｍｇ）。
【００８８】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．９６〜７．９２（ｍ、
２Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）
、３．１０（ｓ、３Ｈ）。
【００８９】 上記からのニトリルをＡｃＯＨ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）およびＨ２ ＳＯ４（８ｍＬ）の混合液に溶かし、混合物を３．５時間加熱還流した。室温ま
で冷却した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＨ２ Ｏ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗生成物につい
てシルカゲルクロマトグラフィーを行った。メタノールおよび塩化メチレン（１
：１０）で溶離することで、所望の酸６を得た。
【００９０】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．８４（ｄｄ、１Ｈ）、
７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７
０（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）。
【００９１】 段階３：樹脂ＨおよびＩの製造
【００９２】
【化１７】 樹脂ＦおよびＧについてそれぞれ記載の方法と同様にして、樹脂ＨおよびＩを
製造した。
【００９３】 段階４：標題化合物 実施例１に記載の方法に従って、５−メタンスルホニル−２−メトキシフェニ
ル酢酸（６）の樹脂１へのカップリングとそれに続く開裂を行って、標題化合物
を得た。
【００９４】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．９６（ｂｄ、１Ｈ、Ｎ
Ｈ）、７．８３〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．２５（ｍ、３Ｈ、１個
のＮＨを含む）、７．２０（７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｄｄ、１Ｈ）、
４．３０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．
７０〜３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ
）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、０．９３〜０．８５（ｍ、６Ｈ）。
【００９５】 ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ６２９．４（Ｍ−１）−。
【００９６】 実施例３ （３Ｓ）−５−（ベンジルスルファニル）−３−（｛（２Ｓ）−２−［（２−
｛２−エトキシ−５−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル｝アセチ
ル）アミノ）−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−オキソペンタン酸。
【００９７】
【化１８】 段階１：２，５−ジヒドロキシフェニル酢酸−ラクトン ｔ−ブチルジメチル シリルエーテル（７）
【００９８】
【化１９】 ２，５−ジヒドロキシフェニル酢酸−ラクトン（３．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍ
Ｌ）溶液にイミダゾール（１．７７ｇ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イド（３．６２ｇ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１
００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機
層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に
濃縮し、残留物についてシリカゲルクロマトグラフィーを行った。酢酸エチル／
ヘキサン（１：５）で溶離することで、標題化合物７を粘稠性油状物として得た
。
【００９９】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：６．９７（ｄ、１Ｈ）、６
．８９（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、０．９
０（ｓ、９Ｈ）、０．２１（ｓ、６Ｈ）。
【０１００】 段階２：樹脂Ｊの製造
【０１０１】
【化２０】 樹脂Ｇ（１６ｇ、９．ｍｍｏｌ）およびラクトン７（１２．７ｇ、４８ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液を、４−ｎｍジメチルアミノピリジン（ＤＭ
ＡＰ）（５．８ｇ、４８ｍｍｏｌ）存在下に軌道振盪機で４５〜５０℃にて終夜
振盪し、濾過した。樹脂をＤＭＦ、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）、Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ
／Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびエーテルの順で洗浄し、真空乾燥
して、樹脂Ｊを得た。
【０１０２】 段階３：樹脂Ｋの製造
【０１０３】
【化２１】 フリット容器中、樹脂Ｊ（３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を最初に塩化メチレン／ト
ルエン（１：１、２８ｍＬ）に懸濁させた。その懸濁液にエタノール（０．５３
ｍＬ、９ｍｍｏｌ）および試薬８（３．４５ｇ、９ｍｍｏｌ）（Castro, J. L.
and Matassa, V. G., J. Org. Chem., 59, 2289 (1994)参照）を加え、容器にキ
ャップを施し、グラス−コル（Glas-Col（商標））円板上で終夜回転させた。混
合物を濾過し、樹脂Ｊについて記載の方法に従って洗浄した。得られた樹脂を、
ＡｃＯＨ（１．１ｍＬ）存在下にＴＢＡＦ（１８ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）のＴ
ＨＦ（１２ｍＬ）溶液で室温にて１時間処理した。混合物を濾過し、樹脂をＤＭ
Ｆ、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ、Ｈ２Ｏ（２０％ＡｃＯＨを含有）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、酢酸
エチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して樹脂Ｋを得た。
【０１０４】
【化２２】 段階４：標題化合物 樹脂Ｋ（１．５ｇ）を入れたフリット容器に、塩化メチレン（８ｍＬ）および
トルエン（８ｍＬ）を入れた。その懸濁液にグリコール酸メチル（４０５ｍｇ）
および試薬８（１．７２ｇ）を加え、懸濁液を室温で２時間回転させた。その手
順をもう１回繰り返し、樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ、Ｈ２Ｏ、ＤＭ
Ｆ／Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄した。その樹脂の一部（
１ｇ）をＴＦＡ／Ｈ２Ｏの溶液（９：１、８ｍＬ）で１時間処理し、濾過した。
濾液を回収し、残留樹脂を塩化メチレンとアセトニトリルで洗浄した。濾液と洗
液を合わせ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
した。メタノール（５％から１０％）／塩化メチレンで溶離して、標題化合物を
明黄色固体として得た（メタノール／Ｈ２Ｏから）。
【０１０５】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．９０（ｂｒｄ、１Ｈ、
ＮＨ）、７．３６〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、７．０５（
ｂｄ、１Ｈ、ＮＨ）、６．９０〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ
）、４．９０（ｄｄ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｄｄ、１Ｈ）
、４．０２（ｑ、２Ｈ）、３．８９（ｂｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３
．６５（ｄ、１Ｈ）、３．５９〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、１Ｈ）
、２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、
１．３６（ｔ、３Ｈ）、０．８８〜０．８０（２×ｄ、６Ｈ）。
【０１０６】 ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ６５３．６（Ｍ−１）−。
【０１０７】 実施例４ （３Ｓ）−５−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）スルファニル］−３
−（｛（２Ｓ）−２−［（２−｛２−エトキシ−５−（２−イソプロポキシ−２
−オキソエトキシ）フェニル｝アセチル）アミノ）−３−メチルブタノイル］ア
ミノ｝−４−オキソペンタン酸。
【０１０８】
【化２３】 段階１：樹脂Ｌの製造
【０１０９】
【化２４】 樹脂Ｋについて記載の方法と同様にして、樹脂Ｌを製造した。
【０１１０】 段階２：標題化合物 ＴＨＦ中の樹脂Ｌ（２００ｍｇ）を入れたフリット容器に、ＴＭＳＯＫの溶液
（０．３６ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を入れ、懸濁液を１分間混合した。混合物
にブロモ酢酸イソプロピル（０．０７８ｍＬ）を注射器で加え、混合物を終夜回
転させた。濾過後、樹脂をＴＨＦ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ（４：１：１）、
Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄した。上記の方法に従って、
洗浄した樹脂をＴＦＡ／Ｈ２Ｏのカクテル（９：１、２ｍＬ）で開裂させ、次に
粗生成物についてシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレ
ン）を行って、標題化合物を得た（２２ｍｇ）。
【０１１１】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６／ＣＤ３ＯＤ）：７．５０（ｂ
ｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．３１〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）
、６．８５〜６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ）、５．００（ｍ、
１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）
、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．７０〜３．５５（ｍ、３
Ｈ）、３．４８（ｄ、１Ｈ）、２．８０〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ
、１Ｈ）、１．３４（ｔ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、６Ｈ）、０．８９〜０．８２
（２×ｄ、６Ｈ）。
【０１１２】 ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ６８１．９（Ｍ−１）−。
【０１１３】 実施例５ （３Ｓ）−５−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）スルファニル］−３
−（｛（２Ｓ）−２−［（２−｛２−エトキシ−５−（２−ヒドロキシ−２−オ
キソエトキシ）フェニル｝アセチル）アミノ］−３−メチルブタノイル］アミノ
｝−４−オキソペンタン酸。
【０１１４】
【化２５】 フリット容器中で、樹脂Ｌ（１１０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に、ＴＭ
ＳＯＫの溶液（０．３３ｍＬ）を入れ、混合物を２分間混合した。得られた懸濁
液にブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．０５８ｍＬ）を加え、混合物を終夜回転させ、
濾過した。樹脂を前述と同様にして洗浄し、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏで開裂させた。粗生
成物を塩化メチレン／エーテルから結晶化させて、明黄色固体を得た。
【０１１５】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．９２（ｂｒｄ、１Ｈ、
ＮＨ）、７．３９〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ）、６．９０（
ｍ、１Ｈ）、６．８２〜６．６４（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６
１（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ
、２Ｈ）、３．６８〜３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、２．７
９（ｄｄ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、３Ｈ）、０．８８〜
０．８０（ｍ、６Ｈ）。
【０１１６】 ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ６３９．５（Ｍ−１）−。
【０１１７】 実施例６ （３Ｓ）−５−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）スルファニル］−３
−（｛（２Ｓ）−２−（｛２−［２−エトキシ−５−｛ピリミジルオキシ−２−
イル｝フェニル］アセチル｝アミノ）−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−
オキソペンタン酸。
【０１１８】
【化２６】 フリット容器中で、樹脂Ｌ（１２０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）懸濁液に、
ＴＭＳＯＫの溶液（０．３７ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を入れ、混合物を２分間
混合した。得られた懸濁液に２−クロロピリミジン（５７ｍｇ）を加え、容器を
終夜回転させ、濾過した。樹脂について、前述と同様にして洗浄およびＴＦＡ／
Ｈ２Ｏのカクテルでの処理を行って標題化合物を得た。
【０１１９】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：８．５５（ｄ、２Ｈ）、７
．９０（ｂｒｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７．３５〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜
７．００（ｍ、６Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０
８（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．６８〜３．５２（ｍ、４Ｈ）、２
．８８（ｄｄ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．
３９（ｔ、３Ｈ）、０．９０〜０．８１（２×ｄ、６Ｈ）。
【０１２０】 ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ６５９．６（Ｍ−１）−。
【０１２１】 実施例７ （３Ｓ）−５−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）スルファニル）］−
３−（｛（２Ｓ）−２−［（２−｛５−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−オキソ
−１−プロペニル］−２−メトキシフェニル｝アセチル）アミノ］−３−メチル
ブタノイル｝アミノ）−４−オキソペンタン酸。
【０１２２】
【化２７】 段階１：（Ｅ）−５−（３−ｔ−ブトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）− ２−メトキシフェニル酢酸（９）
【０１２３】
【化２８】 ５−ブロモ−２−メトキシフェニル酢酸メチル（０．６ｇ、それの製造につい
ては、Paty et al., Bull. Soc. Chim, Fr. 5, 1676 (1938)参照）、アクリル酸
ｔ−ブチル（３．４ｍＬ）、Ｐ（ｏ−トリル）３（０．１４ｍｇ）およびＰｄ（
ＯＡｃ）２（０．０５２ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（ＴＥ
Ａ、２ｍＬ）中混合物を−１９６℃（液体窒素）で高真空下に２回脱気し、減圧
下に密閉した。反応管を加熱して１１０℃とし（注意：安全シールドを使用する
こと）２０時間経過させてから、冷却して−７８℃とした。密閉反応管を開放し
て大気圧とし、内容物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出した（
１００ｍＬで３回）。有機抽出液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで脱水した。濾過および濃縮後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製した。酢酸エチル（５％から１５％）／ヘキサンで溶離して
、所望の化合物を得た（０．４９ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン
−ｄ６）：７．５０〜７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．２８
（ｄ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、
２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。上記からのエステル（１００ｍｇ）、ＬｉＯＨ
・１水和物（２７ｍｇ）のエタノール／Ｈ２Ｏ（３：１、４ｍＬ）中混合物を室
温で５時間撹拌した。エタノールを減圧下に留去し、残留物を１Ｎ ＨＣｌでｐ
Ｈ＝約１の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水し、濃縮して、酸９を得た（８５ｍｇ）。
【０１２４】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．５７〜７．５０（ｍ、
３Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）
、３．６３（ｓ、２Ｈ）。
【０１２５】 段階３：標題化合物 上記からの酸９（８５ｍｇ）を前述の方法に従って樹脂Ｉ（１００ｍｇ）にカ
ップリングさせ、カップリングした樹脂をＴＦＡ／Ｈ２Ｏで処理して、標題化合
物（２８ｍｇ）を得た。
【０１２６】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．９０（ｂｒｄ、１Ｈ、
ＮＨ）、７．６２〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３５７．２５（ｍ、２Ｈ）、７
．１８（ｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６
．４８（ｄ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８８
（ｓ、５Ｈ）、３．６５〜３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、２
．７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、０．９０〜０．８２（２×ｄ、
６Ｈ）。
【０１２７】 ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ６２１．７（Ｍ−１）−。
【０１２８】 実施例８ （３Ｓ）−５−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）スルファニル）］−
３−（｛（２Ｓ）−２−［（２−｛５−［３−ヒドロキシ−３−オキソ−１−プ
ロピル］−２−メトキシフェニル｝アセチル）アミノ］−３−メチルブタノイル
｝アミノ）−４−オキソペンタン酸。
【０１２９】
【化２９】 段階１：５−（３−ｔ−ブトキシ−３−オキソ−１−プロピル）−２−メトキ シフェニル酢酸（１０）
【０１３０】
【化３０】 （Ｚ）−５−ｔ−ブトキシカルボニルビニル−２−メトキシフェニル酢酸メチ
ル（２５０ｍｇ、上記から）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（１０％Ｐ
ｄ含有率、４４ｍｇ）存在下に、約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素ガス
下でパール装置にて１時間処理した。混合物をセライト濾過し、濾過ケーキを酢
酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、濃縮して、所望の生成物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．０
４（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ
、３Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、２Ｈ）、２．４８（ｔ、２Ｈ
）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。この化合物（１００ｍｇ）を、ＬｉＯＨ・１水和物
（２７ｍｇ）のエタノール／Ｈ２Ｏ（３：１、４ｍＬ）中混合物で４時間処理し
た。エタノールを減圧下に留去し、残留物をｐＨ＝約１の酸性とし、酢酸エチル
で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した
。減圧下での濃縮によって、酸１０（８０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１３１】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．０８（ｄ、１Ｈ）、７
．０７（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５５
（ｓ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、
９Ｈ）。
【０１３２】 段階２：標題化合物 上記からの酸１０（８０ｍｇ）を前述の方法に従って樹脂Ｉ（１００ｍｇ）に
カップリングさせ、カップリングした樹脂をＴＦＡ／Ｈ２Ｏで処理して、標題化
合物（２３ｍｇ）を得た。
【０１３３】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．９３（ｂｒｄ、１Ｈ、
ＮＨ）、７．３５〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１５〜７．０５（ｍ、４Ｈ、１
個のＮＨを含む）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（
ｄｄ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６７〜３．
４９（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、２．７９
（ｄｄ、１Ｈ）、２．５７（ｔ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、０．９０〜０
．８２（２×ｄ、６Ｈ）。
【０１３４】 ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ６２３．７（Ｍ−１）−。
【０１３５】 実施例９ （３Ｓ）−５−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）スルファニル）］−
３−（｛［（２Ｓ）−２−［（２−｛２−エトキシ−５−［（Ｅ）−３−メトキ
シ−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル｝アセチル）アミノ］−３−メチル
ブタノイル｝アミノ）−４−オキソペンタン酸。
【０１３６】
【化３１】 段階１：５−［（Ｅ）−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）］− ２−エトキシトルエン（１１）
【０１３７】
【化３２】 ２５０ｍＬ ＲＢＦに、２−エトキシ−５−トルエン（５ｇ、１９．１ｍｍｏ
ｌ；アセトン中、Ｋ２ＣＯ３存在下にヨウ化エチルと反応させることで、２−ヒ
ドロキシ−５−ヨードトルエンから製造）、アクリル酸メチル（１７ｍＬ）、Ｐ
（ｏ−トリル）３（１．１６ｇ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）およびＴＥＡ（２５ｍＬ
）を入れた。混合物を窒素下に脱気した。その溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．４
３ｇ）を加え、混合物を窒素下に２０時間加熱還流した。室温まで冷却した後、
反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出した（２５０ｍＬで２
回）。エーテル抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し
、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
た。５％から２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することで、所望の生成物を得
た（３．３ｇ）。
【０１３８】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．６０（ｄ、１Ｈ）、７
．４８〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）
、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）。
【０１３９】 段階２：５−［（Ｅ）−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）］− ２−エトキシベンジルブロマイド（１２）
【０１４０】
【化３３】 上記からの生成物（３．３ｇ）をＣＣｌ４（１００ｍＬ）に溶かし、その溶液
にＮＢＳ（２．６７ｇ）および触媒量の過酸化ベンゾイルを加えた。混合物を還
流したに太陽灯で終夜照射し、冷却して室温とした。固体を濾去し、濾液を濃縮
して粗生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィーによって精製した。酢酸
エチル／ヘキサン（１：９）で溶離することで、生成物１２（２．５９ｇ）を白
色固体として得た。
【０１４１】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．７８（ｓ、１Ｈ）、７
．６３〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）
、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、１．
４６（ｔ、３Ｈ）。
【０１４２】 段階３：５−［（Ｅ）−（３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペニル）］− ２−エトキシフェニル酢酸（１３）
【０１４３】
【化３４】 アルパーらの報告（Alper, H. et al, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 167 (1
986)）に記載の文献手順の変法に従って、カルボニル化反応を行った。そうして
、臭化物１２（３００ｍｇ）、［Ｒｈ（１，５−ＣＯＤ）Ｃｌ］２（５０ｍｇ）
およびＫＩ（１０ｍｇ）のギ酸ｔ−ブチル（２ｍＬ）中混合物を１気圧のＣＯ下
に６０℃まで加熱して終夜経過させ、冷却して室温とした。
【０１４４】 混合物をエーテルで希釈し、セライト濾過した。濾液を飽和塩化アンモニウム
（水溶液）、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製した。最初に酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で
溶離することで、１３のｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）を得た。
【０１４５】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．６０（ｄ、１Ｈ）、７
．５０（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、４．０８
（ｔ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、
９Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）。
【０１４６】 メタノール／塩化メチレン（１：９）でさらに溶離することで、所望の酸１３
（１００ｍｇ）を得た。
【０１４７】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．６０（ｄ、１Ｈ）、７
．５５（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．３
８（ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ
、２Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）。このｔ−ブチルエステルを、室温でＴＦＡ／
塩化メチレン（１：１）によって１時間処理して、同じ酸を得た。
【０１４８】 段階４：標題化合物 酸１３（８６ｍｇ）の樹脂Ｉ（１００ｍｇ）へのカップリングを前述の方法に
従って行い、カップリングした樹脂をＴＦＡ／Ｈ２Ｏで処理することで標題化合
物を得た（２３ｍｇ）。
【０１４９】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．９２（ｂｒｄ、１Ｈ、
ＮＨ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ
）、７．３６〜７．１０（ｍ、４Ｈ、１個のＮＨを含む）、７．００（ｄ、１Ｈ
）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、１Ｈ）、
４．１３（ｑ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６
９〜３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ）
、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｔ、３Ｈ）、０．９０〜０．８２（２×ｄ
、６Ｈ）。
【０１５０】 ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ６４９．６（Ｍ−１）−。
【０１５１】 実施例１０ （３Ｓ）−５−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）スルファニル］−３
−｛［（２Ｓ）−２−（｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−メトキシフ
ェニル］アセチル｝アミノ）−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−オキソペ
ンタン酸。
【０１５２】
【化３５】 段階１：５−ジフルオロメトキシ−２−メトキシフェニル酢酸（１４）の製造
【化３６】 ５−メトキシ−サリチルアルデヒド（２．８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３．１ｇ）の
ＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液を窒素下に９０℃とし、それにクロロジフルオロ酢酸
メチル（２．２ｍＬ）を高撹拌しながら１０分以内に滴下し、混合物をさらに４
時間加熱した。懸濁液を冷却して室温とし、水およびエーテルで希釈した。有機
相を分液し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した
。減圧下で濃縮することで粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製した。酢酸エチル／ヘキサン（１：６）で溶離することで、５−
ジフルオロメトキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（０．９９ｇ）を無色油状
物として得た。
【０１５３】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：１０．３１（ｓ、１Ｈ）、
７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ）、７．
０４（ｔ、Ｊ＝７５Ｈｚ、ＣＨＦ２）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
【０１５４】 得られたアルデヒド（０．９９ｇ）のエタノール溶液に０℃で、ＮａＢＨ４（
１．８５ｇ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、ｐＨ＝約１となる
まで１Ｎ ＨＣｌを注意深く加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を常
法に従って処理し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した
。酢酸エチル／ヘキサン（３：１）で溶離することで、２−ジフルオロメトキシ
−５−メトキシベンジルアルコール（０．８３ｇ）を無色油状物として得た。
【０１５５】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．１３（ｄ、１Ｈ）、７
．１０（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、６．８１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７５
Ｈｚ）、４．６７（ｄ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、１Ｈ、ＯＨ）および３．７８（
ｓ、３Ｈ）。
【０１５６】 上記アルコール（３５４ｍｇ）の塩化メチレン溶液に０℃で、ジブロモトリフ
ェニルホスホラン（８８０ｍｇ）を加え、溶液を０℃で１時間撹拌した。常法に
よる後処理とそれに続く粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン１：６）によって、２−ジフルオロメトキシ−５−メトキシベンジル
ブロマイド（４６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１５７】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．１８（ｄ、１Ｈ）、７
．１２（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝７５Ｈｚ、
１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
【０１５８】 この臭化物のカルボニル化を前述の方法と同様にして行った。粗生成物を２０
％ＴＦＡ／塩化メチレンで処理し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製
して、５−ジフルオロメトキシ−２−メトキシフェニル酢酸（１４）（４６０ｍ
ｇ）を得た。
【０１５９】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．１２（ｄ、１Ｈ）、６
．９８（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｔ、Ｊ＝７５Ｈｚ、
１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）。
【０１６０】 段階２：標題化合物 前述の方法と同様にして酸１４（２０４ｍｇ）を樹脂Ｉにカップリングさせ、
カップリングした樹脂をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９：１）で処理して、標題化合物を得
た。
【０１６１】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．９６（ｂｒｄ、１Ｈ、
ＮＨ）、７．４１（ｂｒｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７．３６〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、
７．１５〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．
９０（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．
７６（ｓ、３Ｈ）、３．７１〜３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）
、２．７９（ｄｄ、１Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、０．９５〜０．９１（２×
ｄ、６Ｈ）。
【０１６２】 ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ６１７．３（Ｍ−１）−。
【０１６３】 実施例１１ （３Ｓ）−５−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）スルファニル］−３
−｛［（２Ｓ）−２−（｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−（メチルス
ルホニル）フェニル］アセチル｝アミノ）−３−メチルブタノイル｝アミノ−４
−オキソペンタン酸。
【０１６４】
【化３７】 段階１：２−ジフルオロメトキシ−５−メタンスルホニルトルエン（１５）の 製造
【０１６５】
【化３８】 ４−メチルチオ−ｏ−クレゾール（３．７ｇ）およびＫ２ＣＯ３（４．３ｇ）
のＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液に９０℃で、クロロジフルオロ酢酸メチル（４．２
ｇ）を滴下し、混合物を高撹拌しながら４時間加熱した。固体を濾去し、濾液を
水およびエーテルで希釈した。有機層を分液し、水およびブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製して、２−ジフルオロメトキシ−５−メチルチオト
ルエン（１．５ｇ）を得た。
【０１６６】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．２０（ｄ、１Ｈ）、７
．１５〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝７５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４
８（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
【０１６７】 生成物をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、その溶液にオキソン（Oxone（
商標））（１３．６ｇ）を加え、得られた懸濁液を終夜撹拌した。固体を濾去し
、濾液を濃縮し、酢酸エチルに再度溶かした。その溶液を常法によって処理し、
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。４０％酢酸エチル
／ヘキサンで溶離することで、化合物１５を得た。
【０１６８】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．８８（ｄ、１Ｈ）、７
．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７５Ｈｚ、
１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
【０１６９】 上記からのスルホン１５（０．９２ｇ）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）溶液にＮＢＳ
（０．８３ｇ）および触媒量の過酸化ベンゾイルを加え、得られた混合物を還流
下に４時間太陽灯照射した。冷却して室温とした後、固体を濾去し、濾液を濃縮
した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチル
／ヘキサン（１：５）で溶離することで、２−ジフルオロメトキシ−５−メタン
スルホニルベンジルブロマイドを得た。
【０１７０】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：８．１５（ｄ、１Ｈ）、８
．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７５Ｈｚ、
１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０１７１】 段階２：２−ジフルオロメトキシ−５−メタンスルホニルフェニル酢酸（１６ ）の製造
【０１７２】
【化３９】 前記の方法に従って、このベンジルブロマイドのカルボニル化反応を行った。
そうして、臭化物（６４０ｍｇ）、［Ｒｈ（１，５−ＣＯＤ）Ｃｌ］２（１５０
ｍｇ）およびＫＩ（２０ｍｇ）のギ酸ｔ−ブチル（４ｍＬ）中混合物を１気圧の
ＣＯ下（風船）に６０℃まで加熱して終夜経過させた。混合物を冷却して室温と
し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。抽出液を合わせ、５％Ｎａ２ Ｓ２Ｏ３（２回）、水およびブラインで洗浄し、脱水した。減圧下に濃縮するこ
とで粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
最初に酢酸エチル／ヘキサン（１：１．５）で溶離することで、２−ジフルオロ
メトキシ−５−メタンスルホニルフェニル酢酸ｔ−ブチル（２１２ｍｇ）を得た
。さらにメタノール／塩化メチレン（１：５）で溶離することで、酸１６（２６
０ｍｇ）を得た。
【０１７３】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：８．００（ｄ、１Ｈ）、７
．９５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７５Ｈｚ、
１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）。この酸を前述の方法に
従って処理して、標題化合物を得た。
【０１７４】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６／ＣＤ３ＯＤ（２：１））：７
．９３（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｂｒｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ
）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．３０〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、
１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄｄ、１Ｈ）、４．
２２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、１Ｈ）、３．
７３（ｄ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、１Ｈ）、３．０９（
ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｄｄ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ）、２．０７（ｍ
、１Ｈ）、０．９３〜０．９１（２×ｄ、６Ｈ）。
【０１７５】 ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ６６５．５（Ｍ−１）−。
【０１７６】 実施例１２ （３Ｓ）−５−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）スルファニル］−３
−｛［（２Ｓ）−２−（｛２−［５−（ベンゼンスルホニル）−２−エトキシフ
ェニル］アセチル｝アミノ）−３−メチルブタノイル｝アミノ−４−オキソペン
タン酸。
【０１７７】
【化４０】 段階１：５−ベンゼンチオ−２−エトキシトルエン オルタールらの報告（Ortar, G. et al., Tetrahedron Lett., 36, 4133 (199
5)）に記載の文献法の変法に従って、以下の実験を行った。２−エトキシ−５−
ヨードトルエン（９７０ｍｇ）のＮ−メチルモルホリン（１０ｍＬ）溶液に、Ｐ
ｄ２ｄｂａ３（２７１ｍｇ）およびｄｐｐｆ（６５７ｍｇ）を加え、溶液を窒素
下に室温で５分間撹拌し、その時点でチオフェノール（０．７６ｍＬ）を加え、
混合物を６０℃まで加熱して２時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、ブ
ラインおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を分液し、ブラインで洗浄し、脱水
し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％酢酸エ
チル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（８６０ｍｇ）を白色固体と
して得た。
【０１７８】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．３０〜７．２２（ｍ、
４Ｈ）、７．１７〜７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、４．０８（
ｑ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）。
【０１７９】 段階２：５−ベンゼンスルホニル−２−エトキシトルエン 上記スルフィド（９４０ｍｇ）のメタノール溶液に、オキソン（商標）（７．
１ｇ）を加え、得られた懸濁液を室温で３時間撹拌し、水と酢酸エチルとの間で
分配した。有機層を常法によって処理し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン１：４）によって精製した。所望の生成物を白色固
体として得た（８６０ｍｇ）。
【０１８０】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．９５（ｄｄ、２Ｈ）、
７．７９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６５〜７．５５（ｍ、３
Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、
１．３９（ｔ、３Ｈ）。
【０１８１】 段階３：５−ベンゼンスルホニル−２−エトキシベンジルブロマイド 上記のスルホン（４５０ｍｇ）、ＮＢＳ（２９０ｍｇ）および触媒量の過酸化
ベンゾイルのＣＣｌ４中混合物を還流下に４時間太陽灯照射した。混合物を冷却
して室温とし、濾去し、濾液を濃縮した。残留物について、シリカゲルクロマト
グラフィーを行った。酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離することで、所望
の生成物（４８０ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１８２】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：８．０５（ｄ、１Ｈ）、８
．００〜７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．６３〜７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．１６（
ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、３
Ｈ）。
【０１８３】 段階４：５−ベンゼンスルホニル−２−エトキシフェニル酢酸（１７）の製造
【０１８４】
【化４１】 前記の方法に従って、５−ベンゼンスルホニル−２−エトキシベンジルブロマ
イドのカルボニル化反応を行い、酸１７（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１８５】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．９５（ｄｄ、２Ｈ０、
７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ
）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、３Ｈ）。
【０１８６】 段階５：標題化合物 酸１７を常法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０１８７】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．９７〜７．９２（ｍ、
３Ｈ、１個のＮＨを含む）、７．８６〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６３〜７．
５４（ｍ、３Ｈ）、７．３７〜７．２７（ｍ、３Ｈ、１個のＮＨを含む）、７．
１５〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ）
、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．７２〜３．５９（ｍ、４
Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ
）、１．３８（ｔ、３Ｈ）、０．９０〜０．８２（２×ｄ、６Ｈ）。
【０１８８】 ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ７０５．６（Ｍ−１）−。
【０１８９】 実施例１３ （３Ｓ）−５−（ベンジルスルファニル）−３−｛［（２Ｓ）−２−（｛２−
メトキシ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェ
ニル］アセチル｝アミノ）−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−オキソペン
タン酸。
【０１９０】
【化４２】 段階１：５−ヨード−２−メトキシフェニル酢酸メチル（１８）
【０１９１】
【化４３】 ２−メトキシフェニル酢酸（１４ｇ、８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍ
Ｌ）溶液に０℃で、ＩＣｌ（１４ｇ、８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）
溶液を１５分間かけて加えた。混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、水（２リ
ットル）および５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）の混合液に投入した。溶液が透
明となったら、固体を減圧濾過によって回収し、水で洗浄した。真空乾燥によっ
て、５−ヨード−２−メトキシフェニル酢酸１０ｇを得た。
【０１９２】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．５５（ｄ、１Ｈ）、７
．５４（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５８
（ｓ、２Ｈ）。
【０１９３】 上記で得られた酸を、塩化アセチル（５０ｍＬ）のメタノール（５００ｍＬ）
溶液に加え、混合物を終夜撹拌し、２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、
混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／９）で溶離することで、所望の生成物１８（
９ｇ）を得た。
【０１９４】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：７．５８（ｄ、１Ｈ）、７
．５５（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６０
（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）。
【０１９５】 段階２：化合物１９
【０１９６】
【化４４】 文献法（Young, J. R. and DeVita R. J., Tetrahedron Lett., 39, 3931 (19
98)参照）に従って、以下の反応を行った。
【０１９７】 ヨウ化物１８（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（
３２２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、メチルアミドキシム（５１８ｍｇ、６．９ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）のトルエン（
１０ｍＬ）中混合物をＣＯで注意深くパージし、９０℃まで加熱して１０時間経
過させ、冷却して室温とした。揮発分を濃縮することで粗生成物を得て、それを
カラムクロマトグラフィーによって精製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）
で溶離することで、所望の生成物を白色固体として得た。
【０１９８】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：８．０５（ｄ、１Ｈ）、８
．０１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７５
（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０１９９】 上記エステル（９００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）
および水（１０ｍＬ）に溶かし、その溶液にＬｉＯＨ（５ｍＬ、１Ｍ水溶液）を
加えた。室温で４時間撹拌後、混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで
抽出した（３回）。抽出液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で
脱水し、濃縮して、所望の酸を白色粉末として得た。
【０２００】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：８．０５（ｄ、１Ｈ）、８
．０１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７１
（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０２０１】 段階３：標題化合物 樹脂Ｇ（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２
ｍＬ）懸濁液に酸１９（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ、
０．５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミドメチオジド（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間
撹拌し、濾過した（カップリングは、ＨＡＴＵおよびＤＩＥＡをＤＭＦ中で用い
ても行うことができる）。残留樹脂をＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＡｃＯＨ
、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空乾燥した。乾燥樹脂をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９／１、
２ｍＬ）で３０分間処理し、濾過した。濾液を回収し、濃縮した。残留物をエー
テルで磨砕して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２０２】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６４（ｄ、１Ｈ）、８
．０３（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３５
〜７．１８（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、４．７５〜４．６５（ｍ、１
Ｈ）、４．１８〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７５〜３
．２５（ｍ、６Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．５
５〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．０２〜１．９０（ｍ、
１Ｈ）、０．８４（ｄ、６Ｈ）。
【０２０３】 生理活性測定のためのアッセイ （ａ）蛍光基質開裂によるカスパーゼ活性の測定。
【０２０４】 （ｂ）カスパーゼ−３によって認識され、ＰＡＲＰ開裂部位のＰ１〜Ｐ４アミ
ノ酸に相当するテトラペプチドの蛍光性誘導体であるＡｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣ（
ＡＭＣ、アミノ−４−メチルクマリン）を、ｉ）Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−
Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−Ｖａｌ−ＣＯ２Ｈの合成、ｉｉ）Ａｓｐ（ＯＢｎ）−７−ア
ミノ−４−メチルクマリンのカップリング、ｉｉｉ）ベンジル基の脱離によって
製造した。
【０２０５】
【化４５】 標準的な反応混合物（最終容量３００μＬ）には、Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣお
よび精製もしくは粗カスパーゼ−３−酵素を５０ｍＭＨｅｐｅｓ／ＫＯＨ（ｐＨ
７．０）、１０％（体積基準）グリセリン、０．１％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳ、２
ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭジチオトレイトール中に含有させ、それを２５℃でイン
キュベートした。励起波長３８０ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍで分光蛍光計に
て反応を連続的にモニタリングした。
【０２０６】 （ｃ）細胞死検出ＥＬＩＳＡ（全細胞アッセイ） 誘発細胞死後の細胞質ヒストン関連ＤＮＡ断片（モノおよびオリゴヌクレオソ
ーム）の定性的および定量的in vitro測定のための分光イムノアッセイ。市販の
キット（Boehringer Mannheim、カタログ番号９２０６８５）を用いて、このア
ッセイを行った。
【０２０７】 （ｄ）ラットにおけるin vivoでの心筋虚血および再潅流損傷 雄スプレーグドーリーラット（３００〜４００ｇ）を終夜絶食させ、ペントバ
ルビタールナトリウムの腹腔内投与（６５ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔を施した。
心拍数と大動脈圧をモニタリングするため、左頸動脈を摘出し、その血管にカニ
ューレを挿管した。頸動脈カニューレは、生理機能記録装置に接続された圧力変
換器と連結させた。左尾静脈を摘出し、カスパーゼ阻害薬化合物または媒体（２
％ジメチルスルホキシドの０．９％ＮａＣｌ溶液）を投与するようカニューレ挿
管した。心臓と重なっている領域で左開胸術を行い、囲心腔を開放して心臓を露
出させた。左冠動脈の起点を目視できるようにし、その動脈の起点から約２〜３
ｍｍ離れた所でその動脈下に４．０縫合糸を通した。縫合糸の両端は内径２ｍｍ
の短チューブに通し、管が動脈を圧迫するように縫合糸に張力を加えることで、
冠動脈閉塞を行った。縫合糸／咬合器を最初に取り付けた後、開胸部を小型鉗子
で閉じ、その動脈の閉塞および再還流を行う場合にのみ開放するようにした。真
皮下白金リードを取り付けることでリードＩＩ心電計（ＥＣＧ）信号を得て、そ
れを連続的にモニタリングした。２０〜３０分間の基底線期間後、左冠動脈を４
５分間閉塞した。再潅流時間は３時間とした。カスパーゼ阻害薬または媒体を、
虚血発症の５分前に第１のボラスとして投与し、第２のボラスを再潅流開始時に
再度投与した。さらに第１のボラス投与直後に潅流を開始した。対照動物には、
カスパーゼ阻害薬投与動物と等容量で媒体のみを投与した。再潅流終了後、動物
を屠殺し、二重染色法（梗塞組織を区別するための１．５％（ｗ／ｖ）塩化トリ
フェニルテトラアゾリウムと梗塞の危険のある領域を区別するための０．２５％
（ｗ／ｖ）エバンスブルー）を用いて梗塞の大きさを測定した。次に、心臓を横
方向に切って厚さの等しい４個の切片とし、平面面積測定を用いて梗塞の大きさ
および危険性のある領域を定量した。
【０２０８】 上記の手順を用いると、カスパーゼ阻害薬を投与することで、４５分間の局部
的虚血および３時間の再潅流を行ったラットにおいて梗塞の大きさが小さくなる
ことがわかる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１月１１日（２００１．１．１１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 ａは０または１であり； ｍおよびｎは０、１または２であり； Ｚは １）Ｃ１−８アルキル、 ２）Ｃ３−１１シクロアルキル （前記アルキルおよびシクロアルキル基は１〜４個のハロ基で置換されていても
良い）、 ３）ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる
群から選択される１もしくは２個の基によって置換されていても良いフェニルま
たはナフチル（前記アルキルおよびアルコキシ基は、１〜３個のハロ基によって
置換されていても良い）、 ４）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、
Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アシルから選択される１〜２個の基で置換され
ていても良いＨＥＴ１（ＨＥＴ１は５または６員の芳香族もしくは非芳香族環を
表す）およびそれのベンゾ縮合類縁体 からなる群から選択され； Ｒ１は、Ｈ、アリール、ＯＲ７によって置換されていても良いＣ１−６アルキ
ルおよびＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個のヘテロ原子を有していても良
いＣ５−７シクロアルキルからなる群から選択されるものを表し； Ｒ２はＨを表し； あるいは別の形態として、Ｒ１とＲ２が一体となって４〜７員の環を表し、該
環はＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個のヘテロ原子を有していても良く； Ｒ７はＨ、Ｃ１−５アルキルならびにハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１ −４ アルコキシから選択される１〜２個の基で置換されていても良いベンジルか
らなる群から選択され；Ｒ８はＨまたはＣ１−４アルキルであり； 各Ｒ３は独立に、Ｈ、１〜２個のオキソ基を有していても良いＣ１−６アルキ
ル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロゲンからなる基から選択され； Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、 １）Ｈ、 ２）ハロゲン、 ３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルコキシ、 ４）ＮＯ２、 ５）ＯＨ、 ６）ベンジルオキシ（それのベンジル部分は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アル
キルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１〜２個のもので置換
されていても良く、前記アルキルおよびアルコキシは１〜３個のハロゲン原子で
置換されていても良い） ７）ＮＨ−Ｃ１−４アシル、 ８）Ｃ１−４アシル、 ９）Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−７シクロアルキル基でエステル化されてい
ても良いＯ−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｈ、 １０）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、 １１）Ｃ０−５アルキルＣＯ２Ｈ、 １２）１〜２個のＣ１−４アルキル基によって窒素原子上で置換されていても
良いＣ０−５アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、 １３）Ｃ０−２アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、 １４）Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキルまたはＳ（Ｏ）０−２−フェニル（
これらのアルキルおよびフェニル部分は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルお
よびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１〜３個のもので置換されて
いても良く、前記アルキルおよびアルコキシ基は１〜３個のハロゲン基で置換さ
れていても良い）、 １５）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる
群から選択される１〜２個のもので置換されていても良いベンゾイル（前記アル
キルおよびアルコキシ基は１〜３個のハロゲン基で置換されていても良い）； １６）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる
群から選択される１〜２個のもので置換されていても良いフェニルまたはナフチ
ル（前記アルキルおよびアルコキシ基は１〜３個のハロゲン基で置換されていて
も良い）； １７）ＣＮ、 １８）−Ｃ１−４アルキル−ＨＥＴ２（ＨＥＴ２は、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から
選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜２個のオキソ基を有していても良
く、１〜３個のＣ１−４アルキル、ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アシル基で置
換されていても良い５〜７員の芳香族または非芳香族環を表す）、 １９）−ＯＣ０−４アルキル−ＨＥＴ３（ＨＥＴ３は、Ｏ、ＳおよびＮから選
択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選
択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く、１〜２個のオキソ基を
有していても良い５員または６員の芳香族または非芳香族環を表す）ならびに ２０）ＨＥＴ４（ＨＥＴ４は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテ
ロ原子を有する５または６員の芳香族もしくは非芳香族環およびそれのベンゾ縮
合類縁体であり、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アシルから選択さ
れる１個または２個の基で置換されていても良い） からなる群から選択され；あるいは Ｒ４とＲ５が一体となって、下記に示す縮合ヘテロアリール環を表し、
【化２】 式中、ＹはＣＨおよびＮからなる群から選択され；ＸはＯ、ＳおよびＮＨから
選択され；Ｒ６は上記で定義の通りである。］
【表１】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】 本明細書に関してアルキルとは、別段の断りがない限り１〜２０個の炭素原子
を有する直鎖または分枝構造を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラ
デシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４
−プロピルノニルなどがある。 シクロアルキルとは、１個以上の直鎖または分枝構造と組合わせても良い環状
アルキル構造を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．
０］デシルなどがある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】 フルオロアルキルとは、１以上６以下の水素がフッ素によって置き換わってい
る炭素原子数１〜１０の直鎖または分枝アルキル基を意味する。例としては、−
ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆおよび−ＣＨ２ＣＦ３などがある。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】 アルコキシとは、直鎖または分枝状の配置の炭素原子数１〜１０のアルコキシ
基を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシなどがある。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】 アルキルチオとは、直鎖または分枝状の配置の炭素原子数１〜１０のアルキル
チオ基を意味する。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオなどがある。例示すると、プロピルチオ基は−ＳＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ３を意味する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】 本発明の別の好ましい態様は、Ｒ１がＨ、ＯＲ７によって置換されていても良
いＣ１−４アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個のヘテロ
原子を有していても良いＣ５−７シクロアルキルからなる群から選択されるもの
を表す式Ｉの化合物に関するものである。この小群において、他の変数は全て最
初に定義した通りである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】 特に興味深い化合物の小群には、 ａおよびｍが１であり； ｎが０であり； Ｚが １）ハロゲン、ニトロ、３個以下のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１− ４ アルコキシまたは３個以下のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４ア
ルキルから選択される１もしくは２個の基によって置換されていても良いフェニ
ル、及び ２）ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アシル
から選択される１〜２個の基で置換されていても良いピリジン、ピリミジン、ピ
リダジン、フラン、チオフェン、チアゾールまたはオキサゾールを表す） からなる群から選択され、 Ｒ１がＨ、ＯＲ７によって置換されていても良いＣ１−４アルキルならびにＯ
、ＳおよびＮＲ８から選択される１個のヘテロ原子を有していても良いＣ５−７ シクロアルキルからなる群から選択されるものであり； Ｒ２が水素であり； Ｒ３が水素であり； ＨＥＴ２が、ブチロラクトン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよ
び２−ピロリジノンからなる群から選択され； ＨＥＴ３が、ブチロラクトン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、２
−ピロリジノン、ピリジンおよびピリミジンからなる群から選択され； ＨＥＴ４が、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール
、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−
チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、チオフェン、ピロール、ピリジ
ン、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１
，２，４−トリアゾールおよび１，３，４−トリアゾールからなる群から選択さ
れる式Ｉの化合物などがある。この小群において、他の変数は全て最初に定義し
た通りである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 21/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/00 25/16 25/16 25/28 25/28 31/18 31/18 37/02 37/02 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 グリム，エーリツヒ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 アスピオテイス，ルネー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 フランコウアー，セバスチヤン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ザンボニ，ロベール カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 プラジツト，ペツピブーン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ブラツク，キヤメロン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ジロー，アンドレ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ベイリイ，クリストフアー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 マツケイ，ダニエル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA02 AA07 BA01 BA14 BA23 DC32 NA14 ZA012 ZA162 ZA362 ZA402 ZA922 ZA942 ZB072 ZC352 ZC552 4H045 AA10 BA11 BA50 DA56 EA20

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉによって表される化合物あるいは該化合物の医薬的
    に許容される塩、エステルまたは水和物。 【化１】 ［式中、 ａは０または１であり； ｍおよびｎは０、１または２であり； Ｚは １）Ｃ１−８アルキル、 ２）Ｃ３−１１シクロアルキル （前記アルキルおよびシクロアルキル基は１〜４個のハロ基で置換されていても
    良い）、 ３）ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる
    群から選択される１もしくは２個の基によって置換されていても良いフェニルま
    たはナフチル（前記アルキルおよびアルコキシ基は、１〜３個のハロ基によって
    置換されていても良い）、 ４）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、
    Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アシルから選択される１〜２個の基で置換され
    ていても良いＨＥＴ１（ＨＥＴ１は５または６員の芳香族もしくは非芳香族環を
    表す）およびそれのベンゾ縮合類縁体 からなる群から選択され； Ｒ１は、Ｈ、アリール、ＯＲ７によって置換されていても良いＣ１−６アルキ
    ルおよびＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個のヘテロ原子を有していても良
    いＣ５−７シクロアルキルからなる群から選択されるものを表し； Ｒ２はＨを表し； あるいは別の形態として、Ｒ１とＲ２が一体となって４〜７員の環を表し、該
    環はＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個のヘテロ原子を有していても良く； Ｒ７はＨ、Ｃ１−５アルキルならびにハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１ −４ アルコキシから選択される１〜２個の基で置換されていても良いベンジルか
    らなる群から選択され；Ｒ８はＨまたはＣ１−４アルキルであり； 各Ｒ３は独立に、Ｈ、１〜２個のオキソ基を有していても良いＣ１−６アルキ
    ル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロゲンからなる基から選択され； Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立に、 １）Ｈ、 ２）ハロゲン、 ３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルコキシ、 ４）ＮＯ２、 ５）ＯＨ、 ６）ベンジルオキシ（それのベンジル部分は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アル
    キルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１〜２個のもので置換
    されていても良く；前記アルキルおよびアルコキシは１〜３個のハロゲン原子で
    置換されていても良い） ７）ＮＨ−Ｃ１−４アシル、 ８）Ｃ１−４アシル、 ９）Ｃ１−６アルキルまたはＣ５−７シクロアルキル基でエステル化されてい
    ても良いＯ−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｈ、 １０）ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、 １１）Ｃ０−５アルキルＣＯ２Ｈ、 １２）１〜２個のＣ１−４アルキル基によって窒素原子上で置換されていても
    良いＣ０−５アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２、 １３）Ｃ０−２アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキル、 １４）Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキルまたはＳ（Ｏ）０−２−フェニル（
    これらのアルキルおよびフェニル部分は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルお
    よびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１〜３個のもので置換されて
    いても良く；前記アルキルおよびアルコキシ基は１〜３個のハロゲン基で置換さ
    れていても良い）、 １５）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる
    群から選択される１〜２個のもので置換されていても良いベンゾイル（前記アル
    キルおよびアルコキシ基は１〜３個のハロゲン基で置換されていても良い）； １６）ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる
    群から選択される１〜２個のもので置換されていても良いフェニルまたはナフチ
    ル（前記アルキルおよびアルコキシ基は１〜３個のハロゲン基で置換されていて
    も良い）； １７）ＣＮ、 １８）−Ｃ１−４アルキル−ＨＥＴ２（ＨＥＴ２は、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から
    選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１〜２個のオキソ基を有していても良
    く、１〜３個のＣ１−４アルキル、ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−４アシル基で置
    換されていても良い５〜７員の芳香族または非芳香族環を表す）、 １９）−ＯＣ０−４アルキル−ＨＥＴ３（ＨＥＴ３は、Ｏ、ＳおよびＮから選
    択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選
    択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く、１〜２個のオキソ基を
    有していても良い５員または６員の芳香族または非芳香族環を表す）ならびに ２０）ＨＥＴ４（ＨＥＴ４は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテ
    ロ原子を有する５または６員の芳香族もしくは非芳香族環およびそれのベンゾ縮
    合類縁体であり、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アシルから選択さ
    れる１個または２個の基で置換されていても良い。） からなる群から選択され；あるいは Ｒ４とＲ５が一体となって、下記に示す縮合ヘテロアリール環を表す。 【化２】 式中、ＹはＣＨおよびＮからなる群から選択され；ＸはＯ、ＳおよびＮＨから
    選択され；Ｒ６は上記で定義の通りである。］
  2. 【請求項２】 ａが１である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｍが１である請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ｎが０である請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｚがハロゲン、ニトロ、３個以下のハロゲン原子で置換され
    ていても良いＣ１−４アルコキシまたは３個以下のハロゲン原子で置換されてい
    ても良いＣ１−４アルキルから選択される１もしくは２個の基によって置換され
    ていても良いフェニルである請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１がＯＲ７によって置換されていても良いＣ１−５アルキ
    ルである請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ２が水素である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ３が水素である請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ２がＨでありｎが０である請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１がＨ、ＯＲ７によって置換されていても良いＣ１−４ アルキルならびにＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個のヘテロ原子を有して
    いても良いＣ５−７シクロアルキルからなる群から選択されるものを表す請求項
    ９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ＺがＨＥＴ１を表し；ＨＥＴ１がＯ、ＳおよびＮから選択
    される１〜３個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１− ４ アシルから選択される１〜２個の基で置換されていても良い５員または６員の
    芳香環あるいはそれのベンゾ縮合類縁体を表す請求項９に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ＨＥＴ１が、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン
    、チオフェン、チアゾールおよびオキサゾールからなる群から選択されるものを
    表す請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ＨＥＴ２が、ブチロラクトン、テトラヒドロフラン、テト
    ラヒドロピランおよび２−ピロリジノンからなる群から選択される請求項１に記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ＨＥＴ３が、ピリジンおよびピリミジンから選択される請
    求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ＨＥＴ４が、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４
    −オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾ
    ール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、チオフェン
    、ピロール、ピリジン、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、１，２，３
    −トリアゾール、１，２，４−トリアゾールおよび１，３，４−トリアゾールか
    らなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ａおよびｍが１であり； ｎが０であり； Ｚがハロゲン、ニトロ、３個以下のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１ −４ アルコキシまたは３個以下のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４ アルキルから選択される１もしくは２個の基によって置換されていても良いフェ
    ニルであり； Ｒ１がＨ、ＯＲ７によって置換されていても良いＣ１−４アルキルならびにＯ
    、ＳおよびＮＲ８から選択される１個のヘテロ原子を有していても良いＣ５−７ シクロアルキルからなる群から選択されるものであり； Ｒ２が水素であり； Ｒ３が水素であり； ＺがＨＥＴ１を表し；ＨＥＴ１が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１− ４ アシルから選択される１〜２個の基で置換されていても良いピリジン、ピリミ
    ジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾールまたはオキサゾールを表し
    ； ＨＥＴ２が、ブチロラクトン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよ
    び２−ピロリジノンからなる群から選択され； ＨＥＴ３が、ブチロラクトン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、２
    −ピロリジノン、ピリジンおよびピリミジンからなる群から選択され； ＨＥＴ４が、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール
    、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−
    チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、チオフェン、ピロール、ピリジ
    ン、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１
    ，２，４−トリアゾールおよび１，３，４−トリアゾールからなる群から選択さ
    れ；他の変数が全て前記で定義した通りである請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 以下の表Ｉに示した化合物または該化合物の塩、水和物、
    エステル、エナンチオマーまたは混合物。 【表１】
  18. 【請求項１８】 医薬的に許容される担体との組合せで請求項１ないし１７
    のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 処置を必要とする哺乳動物患者におけるカスパーゼ−３介
    在の疾患もしくは状態の治療または予防方法であって、該カスパーゼ−３介在疾
    患を治療または予防する上で有効な量の請求項１に記載の化合物を該患者に投与
    する段階を有する方法。
  20. 【請求項２０】 前記疾患または状態が、心臓もしくは大脳虚血／再潅流損
    傷、Ｉ型糖尿病、免疫不全症候群、ＡＩＤＳ、大脳および脊髄外傷、移植時臓器
    損傷、脱毛、加齢、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄性
    筋肉萎縮症、多発性硬化症および神経変性障害からなる群から選択される請求項
    １９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記疾患または状態が、心臓および大脳虚血／再潅流損傷
    、脊髄外傷および移植時臓器損傷から選択される請求項１９に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記疾患または状態が、アルツハイマー病、ポリグルタミ
    ン反復障害、ダウン症候群、脊髄性筋肉萎縮症、多発性硬化症から選択される神
    経変性疾患、免疫不全症、ＨＩＶ、糖尿病、脱毛および加齢からなる群から選択
    される慢性障害である請求項１９に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記疾患または状態が、 心臓もしくは大脳虚血もしくは再潅流損傷、 Ｉ型糖尿病、 免疫不全症候群またはＡＩＤＳ、 大脳または脊髄外傷、 移植時臓器損傷、 脱毛、 加齢、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 ダウン症候群、 脊髄性筋肉萎縮症、 多発性硬化症および 神経変性障害 からなる群から選択される請求項１９に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 請求項１ないし１７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物
    の医薬的に許容される塩。
  25. 【請求項２５】 処置を必要とする哺乳動物患者におけるカスパーゼ−３介
    在の疾患または状態を治療または予防するための医薬品製造における、請求項１
    ないし１７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容
    される塩の使用。
  26. 【請求項２６】 前記疾患または状態が、心臓もしくは大脳虚血／再潅流損
    傷、Ｉ型糖尿病、免疫不全症候群、ＡＩＤＳ、大脳および脊髄外傷、移植時臓器
    損傷、脱毛、加齢、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄性
    筋肉萎縮症、多発性硬化症および神経変性障害からなる群から選択される請求項
    ２５に記載の使用。
  27. 【請求項２７】 前記疾患または状態が、心臓および大脳虚血／再潅流損傷
    、脊髄外傷および移植時臓器損傷から選択される請求項２５に記載の使用。
  28. 【請求項２８】 前記疾患または状態が、アルツハイマー病、ポリグルタミ
    ン反復障害、ダウン症候群、脊髄性筋肉萎縮症、多発性硬化症から選択される神
    経変性疾患、免疫不全症、ＨＩＶ、糖尿病、脱毛および加齢からなる群から選択
    される慢性障害である請求項２５に記載の使用。
  29. 【請求項２９】 前記疾患または状態が、 心臓もしくは大脳虚血もしくは再潅流損傷、 Ｉ型糖尿病、 免疫不全症候群またはＡＩＤＳ、 大脳または脊髄外傷、 移植時臓器損傷、 脱毛、 加齢、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 ダウン症候群、 脊髄性筋肉萎縮症、 多発性硬化症および 神経変性障害 からなる群から選択される請求項２５に記載の使用。
  30. 【請求項３０】 医薬的に許容される担体との組合せで、許容されるカスパ
    ーゼ−３阻害量の請求項１ないし１７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物また
    は該化合物の医薬的に許容される塩を含むカスパーゼ−３阻害薬医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 カスパーゼ−３阻害薬として使用される、請求項１ないし
    １７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される
    塩。
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