JP2014523888A - フッ素化アリールアルキルアミノカルボキサミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）
Figure 2014523888

（式中、Ｗ、Ｊ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は明細書中に規定されている意味を有している）
のフッ素化アリールアルキルアミノカルボキサミド誘導体及びその医薬的に塩、それを活性成分として含有している医薬組成物、及び神経、精神、心血管、炎症性、眼科、泌尿器科及び胃腸疾患を含めた広範囲の病状の予防、緩和及び治癒において有用なナトリウム及び／またはカルシウムチャネルモジュレーターとしてのその使用が記載されており、ここで上記機序は病理的役割を果たすものとして記載されている。

Description

本発明は、フッ素化アリールアルキルアミノカルボキサミド誘導体、その医薬的に許容され得る塩、それを含む医薬組成物、及びナトリウム及び／またはカルシウムチャネルモジュレーターとしてのその使用に関する。
本発明の主題であるフッ素化アリールアルキルアミノカルボキサミド誘導体は、イオンチャネル（特に、ナトリウム及び／またはカルシウムチャネル）モジュレーターとして活性であり、従って、上記機序が病理的役割を果たすと記載されている広範囲の病状の予防、緩和及び治癒において有用であり、これらの病状には神経、精神、心血管、炎症性、眼科、泌尿器科及び胃腸疾患が含まれるが、これらに限定されない。
化学的背景
ＷＯ ２００７／０７１３１１は、電位依存性カルシウム及び／またはナトリウムチャネルの機能不全に起因する障害に対するカルシウム及び／またはナトリウムチャネルモジュレーターとして活性な薬剤を製造するために使用される電位依存性カルシウム及び／またはナトリウムチャネルモジュレーターとしての一般式Ｉ
Figure 2014523888
 （式中、
（ａ）
Ｊはエチルアミノ鎖に対してパラ位にある基Α−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−であり、ここでｎは０または１であり、ｒは１であり、Ａはトリフルオロメチル；シクロペンチル；または場合によりハロ基で置換されているフェニルであり、
Ｗは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒは水素であり、
Ｒ０は水素または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ１は水素；場合によりヒドロキシ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；シクロプロピルメチル；２−プロピン−１−イル；場合によりベンゼン環上で１または２個の（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基で置換されているベンジル；チアゾリル；窒素原子を含有し、場合により（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されている５〜６員の飽和ヘテロシクリル；またはヘテロシクリル基が窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有している５〜６員のヘテロシクリルであり、場合により（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシメチル及び（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから選択される１〜２個の基で置換されているヘテロシクリルメチルであり、
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は水素；場合によりアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、イミダゾリル及びピロリジニルから選択される基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ここで前記イミダゾリル及びピロリジニル基は場合により（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されている；またはベンジルであり、或いは
Ｒ３及びＲ４は隣接窒素原子と一緒に場合により（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されているピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル環を形成する；または
（ｂ）
Ｊはエチルアミノ鎖に対してパラ位にある基Ａ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−であり、
ここで、
ｎは１であり、
ｒは１であり、
Ａはフェニル；またはハロ基で置換されているフェニルであり、
Ｗは水素であり、
Ｒは水素であり、
Ｒ０は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ３は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；または
（ｃ）
Ｊは水素であり、
Ｗは基Ａ−［（ＣＨ２）ｎ−Ｏ］ｒ−であり、ここで
ｎは０、１または２であり、
ｒは０または１であり、
Ａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；トリフルオロメチル；シクロプロピル；シクロペンチル；場合によりハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されているフェニル；場合によりクロロ基で置換されているチエニル；フラニル；場合により１または２個のメチル基で置換されているイソオキサゾリル；ピペリジニル；モルホリニル；ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記したピリジニル及びピリミジニル環は場合により１または２個のメトキシ基で置換されており、
Ｒは水素またはフルオロであり、
Ｒ０は水素または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、
Ｒ１はイソプロピル、シクロプロピルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロフラニルメチルであり、
Ｒ２は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ３は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は水素；場合により（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノから選択される基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；ヘテロシクリルがイソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル及び１，３，４−チアジアゾリルから選択され、場合により（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり、または
Ｒ３及びＲ４は隣接窒素原子と一緒にピロリジン環を形成し、
ただしＡが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルのときには、ｒは１であり、更にＲ１がイソプロピルのときには、Ａはトリフルオロメチルであり、ｎは１である）
の置換２−フェニルエチルアミノ誘導体を記載している。
ＷＯ ２００８／１５１７０２は、電位依存性カルシウム及び／またはナトリウムチャネルモジュレーターとしての、場合により単離された形態の単一光学異性体としてまたは任意の比率のその混合物としての一般式（Ｉ）
Figure 2014523888
 （式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり、
Ｙは水素、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
Ｚは＝Ｏまたは＝Ｓであり、
Ｒは（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル、ω−トリフルオロ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキルであり、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり、またはＲ１及びＲ２の１つはＲ−Ｘ−に対してオルト位にあり、同じＲ−Ｘ−と一緒に
Figure 2014523888
 （ここで、Ｒ０は（Ｃ２−Ｃ９）アルキルである）
を表し、
Ｒ３及びＲ’３は独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４及びＲ５は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またはＲ４は水素であり、Ｒ５は−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ、−（ＣＨ２）２−Ｓ−ＣＨ、ベンジル及び４−ヒドロキシベンジルから選択される基であり、または Ｒ４及びＲ５は隣接炭素原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル残基を形成し、
Ｒ６及びＲ７は独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、または隣接窒素原子と一緒に場合により−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ８−から選択される１個の追加ヘテロ原子を含有している５〜６員の単環式飽和ヘテロ環を形成し、ここでＲ８は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
ただしＸが−Ｓ−または−ＳＯ２−のときにはＹはＯＨでもＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルでもない）
の置換２−［２−（フェニル）−エチルアミノ］アルカンアミド誘導体及びその医薬的に許容され得る塩を記載している。
本願に記載されているフッ素化化合物はＷＯ ２００７／０７１３１１にもＷＯ ２００８／１５１７０２にも含まれていない。
生物学的背景
ナトリウムチャネルは、電気インパルスを細胞及び細胞ネットワーク中に迅速に伝達し、よって運動から認識までの範囲のより高いプロセスを調整することにより神経ネットワークにおいて重要な役割を発揮する。これらのチャネルは大きな膜貫通タンパク質であり、ナトリウムイオンに対する選択的透過性を可能にするように異なる生物物理的状態間を切り換えることができる。このプロセスを生じさせるためには、膜を脱分極させるために活動電位が必要であり、よってこれらのチャネルは電位依存性である。
電位依存性ナトリウムチャネルは元々テトロドトキシンに対するその感受性に基づいて低ナノモル（テトロドトキシン感受性，ＴＴＸｓ）から高マイクロモル（テトロドトキシン耐性，ＴＴＸｒ）に分類されていた。これまで、１０個の異なるナトリウムチャネルαサブユニットが確認され、Ｎａｖ１．１〜Ｎａｖ１．９として分類されている。
異なる感度で、Ｎａｖ１．１〜Ｎａｖ１．４、Ｎａｖ１．６及びＮａｖ１．７はＴＴＸｓであり、Ｎａｖ１．５、Ｎａｖ１．８及びＮａｖ．１．９はＴＴＸｒである。Ｎａｖ１．１〜Ｎａｖ１．３及びＮａｖ１．６は主にＣＮＳにおいて発現するのに対して、Ｎａｖ１．４及びＮａｖ１．５は主に筋肉（それぞれ、骨格筋及び心筋）において発現し、Ｎａｖ１．８及びＮａｖ１．９は主に矮小化後根神経節（ＤＲＧ）において発現する。
成人ニューロン中には通常存在しないＴＴＸ−ｓナトリウムチャネルであるＮａｖ１．３は、慢性神経損傷後の齧歯類の感覚ニューロン及び脊髄ニューロン中で観察され（Ｗａｘｍａｎ Ｓ．Ｇ．，Ｋｏｃｓｉｓ Ｊ．Ｄ．，Ｂｌａｃｋ Ｊ．Ａ．：“Ｔｙｐｅ ＩＩＩ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍＲＮＡ ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｓｐｉｎａｌ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ，ａｎｄ ｉｓ ｒｅｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｘｏｔｏｍｙ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ． ７２，４６６−４７０（１９９４）；Ｈａｉｎｓ Ｂ．Ｃ．，Ｋｌｅｉｎ Ｊ．Ｐ．，Ｓａａｂ Ｃ．Ｙ．ら：“Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａｖ１．３ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｈｙｐｅｒｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ａｆｔｅｒ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｉｎｊｕｒｙ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２３，８８８１−８８９２（２００３）；Ｈａｉｎｓ Ｂ．Ｃ．，Ｓａａｂ Ｃ．Ｙ．，Ｋｌｅｉｎ Ｊ．Ｐ．ら：“Ａｌｔｅｒｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｓｅｃｏｎｄ−ｏｒｄｅｒ ｓｐｉｎａｌ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐａｉｎ ａｆｔｅｒ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２４，４８３２−４８３９（２００４））、末梢軸索切断後のヒト損傷神経（Ｃｏｗａｒｄ Ｋ．，Ａｉｔｋｅｎ Ａ．，Ｐｏｗｅｌｌ Ａ．ら：“Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｏｆ ＴＴＸ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ＰＮＩ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ＩＩＩ ｉｎ ｉｎｊｕｒｅｄ ｈｕｍａｎ ｎｅｒｖｅｓ”，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １２，４９５−５００（２００１））及びヒトの有痛性神経腫（Ｂｌａｃｋ Ｊ．Ａ．，Ｎｉｋｏｌａｊｓｅｎ Ｌ．，Ｋｒｏｎｅｒ Ｋ．ら：“Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａｓ”，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ． ６４（６），６４４−６５３（２００８））において確認されているように、神経損傷後アップレギュレートされる。Ｎａｖ１．３チャネルはニューロン過興奮に寄与し得る幾つかの特性を示す。不活化からの迅速回復、並びに永久電流及び小／遅脱分極に対するランプ応答を生じさせる能力は高周波発火を裏付け得る。興味深いことに、疼痛状態でのニューロン興奮性の向上に寄与するであろう神経損傷後の高い回復率が記載されている（Ｃｕｍｍｉｎｓ Ｔ．Ｒ．，Ｗａｘｍａｎ Ｓ．Ｇ．：“Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ａｎｄ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｒａｐｉｄｌｙ ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｓｍａｌｌ ｓｐｉｎａｌ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｆｔｅｒ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １７，３５０３−３５１４（１９９７）；Ｃｕｍｍｉｎｓ Ｔ．Ｒ．，Ａｇｌｉｅｃｏ Ｆ．，Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ Ｍ．ら：“Ｎａｖｌ．３ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒａｐｉｄ ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ ａｎｄ ｓｌｏｗ ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｉｓｐｌａｙ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ａｆｔｅｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｓｐｉｎａｌ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２１，５９５２−５９６１（２００１）；Ｌａｍｐｅｒｔ Ａ．，Ｈａｉｎｓ Ｂ．Ｃ．，Ｗａｘｍａｎ Ｓ．Ｇ．：“Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ａｎｄ ｒａｍｐ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｄｏｒｓａｌ ｈｏｒｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ａｆｔｅｒ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｉｎｊｕｒｙ”，Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １７４，６６０−６６６（２００６））。
概して、Ｎａｖ１．３の特異的発現及び生物物理的特性によりこのチャネルは慢性疼痛に関連するＴＴＸ感受性異所性放電の発生に関与している。
Ｎａｖ１．７チャネルは、一次ＤＲＧ侵害受容器ニューロン及び交換神経節ニューロンにおいて優先的に発現するＴＴＸ−ｓチャネルである。このチャネルは不活化状態への及び該状態からの転移の遅いカイネティックを示し、小さい閾下脱分極に応答して電流を発生させる可能性を決定し、チャネルを閾値チャネルとして作用させることができ、よって起動電位を増幅させる（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ Ｗ．Ａ．，Ｇｏｌｄｉｎ Ａ．Ｌ．，Ｗａｘｍａｎ Ｓ．Ｇ．：“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ＸＬＶＩＩ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ． ５７，３９７−４０９（２００５））。過去数年にわたり、Ｎａｖ１．７は、ヒト遺伝子研究がＮａｖ１．７をコードするＳＣＮ９Ａ遺伝子の単一点突然変異を特定の疼痛症候群に直接リンクさせているので、疼痛研究において顕著な役割を得た。チャネル活性化に対する閾値を低下させる機能突然変異の獲得は、特徴的な症状が適度な暖気及び運動に応答した手足の重篤な灼熱痛である遺伝性の肢端紅痛症の優性遺伝性神経障害に関連している（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ Ｓ．Ｄ．，Ｒｕｓｈ Ａ．Ｍ．，Ｃｕｍｍｉｎｓ Ｔ．Ｒ．ら：“Ｇａｉｎ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｎａｖ１．７ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ｅｒｙｔｈｒｏｍｅｌａｌｇｉａ ｉｎｄｕｃｅｓ ｂｕｒｓｔｉｎｇ ｏｆ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ”，Ｂｒａｉｎ １２８（８），１８４７−１８５４（２００５）；Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ Ｓ．Ｄ．，Ｒｕｓｈ Ａ．Ｍ．，Ｃｕｍｍｉｎｓ Ｔ．Ｒ．，Ｗａｘｍａｎ Ｓ．Ｇ．：“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｏｄｉｕｍｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａｖ１．７ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｅｒｙｔｈｒｏｍｅｌａｌｇｉａ”，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ：Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ３（３），３４３−３５０（２００６））。
多くの会社にＮａｖ１．７特異的阻害剤に対する研究プログラムを遂行するように促す最も説得力がある証拠の１つは、Ｎａｖ１．７遺伝子の機能突然変異の損失が先天的無痛症（ＣＩＰ）を決定するという知見であった（Ｃｏｘ Ｊ．Ｊ．，Ｒｅｉｍａｎｎ Ｆ．，Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ａ．Ｋ．ら：“Ａｎ ＳＣＮ９Ａ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ ｃａｕｓｅｓ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｐａｉｎ”，Ｎａｔｕｒｅ ４４４，８９４−８（２００６））。
ＴＴＸ−ｒチャネルＮａｖ１．８は専ら末梢感覚ニューロンにおいて発現する。遅い不活化カイネティック、迅速な再プライミング、活性化及び不活化学の脱分極閾値は前記チャネルを脱分極した線維における活動電位発火を維持するのに理想的とする（Ｅｌｌｉｏｔｔ Ａ．Ａ．，Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｊ．Ｒ．：“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＴＸ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ＴＴＸ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｉｎ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ａｄｕｌｔ ｒａｔ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ”，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ． ４６３，３９−５６（１９９３）；Ａｋｏｐｉａｎ Ａ．Ｎ．，Ｓｏｕｓｌｏｖａ Ｖ．，Ｅｎｇｌａｎｄ Ｓ．ら：“Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ ｈａｓ ａ ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ”，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２，５４１−５４８（１９９９）；Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ Ｍ．，Ｃｕｍｍｉｎｓ Ｔ．Ｒ．，Ｗａｘｍａｎ Ｓ．Ｇ．：“Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａｖ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｔｏ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ． ８６，６２９−６４０（２００１））。しかしながら、動物で、最近ではヒトでの免疫組織化学的研究で観察された損傷の末梢部位でのＮａｖ１．８タンパク質の特異的転位及び再分配（Ｎｏｖａｋｏｖｉｃ Ｓ．Ｄ．，Ｔｚｏｕｍａｋａ Ｅ．，ＭｃＧｉｖｅｒｎ Ｊ．Ｇ．ら：“Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＰＮ３ ｉｎ ｒａｔ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １５，１８（６），２１７４−２１８７（１９９８）；Ｂｌａｃｋ Ｊ．Ａ．，Ｎｉｋｏｌａｊｓｅｎ Ｌ．，Ｋｒｏｎｅｒ Ｋ．ら：“Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｅｌ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａｓ”，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ． ６４（６），６４４−６５３（２００８））、或いは残りの損傷されていないニューロンにおける再分配及びその活性の変化から（Ｇｏｌｄ Ｍ．，Ｗｅｉｎｒｅｉｃｈ Ｄ．，Ｋｉｍ Ｃ．Ｓ．ら：“Ｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａｖ １．８ ｉｎ ｕｎｉｎｊｕｒｅｄ ａｘｏｎｓ ｅｎａｂｌｅｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２３，１５８−１６６（２００３））、このチャネルの侵害受容インパルスの発生及び維持における動的関与が示唆される。
別のＴＴＸ−ｒチャネルのＮａｖ１．９は専ら細径ＤＲＧニューロンにおいて発現する。このチャネルは、非相同発現系で組換え形態を発現させることが困難であるために、電位依存性ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）ファミリーの一番理解されていないメンバーの１つである。このチャネルの生物物理的特性のキャラクタリゼーションがＮａｖ１．８欠損マウス由来の感覚ニューロンにおいてなされた（Ｃｕｍｍｉｎｓ Ｔ．Ｒ．，Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ Ｓ．Ｄ．，Ｂｌａｃｋ Ｊ．Ａ．ら：“Ａ ｎｏｖｅｌ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ＳＮＳ−ｎｕｌｌ ａｎｄ ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ ｓｍａｌｌ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １９（２４）：ＲＣ４３（１９９９））。これらのニューロンは、静止電位の近くに集中している活性化と定常不活化の間に実質的重複しながら永久（不活化しない）ＴＴＸ−ｒ電流を発現することが判明した（Ｒｏｚａ Ｃ，Ｌａｉｒｄ Ｊ．Ｍ．Ａ．，Ｓｏｕｓｌｏｖａ Ｖ．ら：“Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａｖ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ”，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ． ５５０，９２１−９２６（２００３））。これらの特性の結果として、Ｎａｖ１．９チャネルは、これらが存在している細胞において興奮性の強い調節剤として振る舞い、静止膜電位の設定において重要な役割を発揮し、矮小化ＤＲＧニューロンにおける閾下電気発生に関与する。
今まで作用機序が知られていない多数の薬物、例えば局所麻酔薬（ＬＡ）、Ｉ型抗不整脈薬及び抗けいれん薬が実際ナトリウムチャネルコンダクタンスをモジュレートすることにより作用することが明らかとなった。ニューロンナトリウムチャネルブロッカーはてんかん（フェニトイン及びカルバマゼピン）、双極性障害（ラモトリギン）の治療において、神経変性の予防において、神経障害性疼痛の緩和において使用される用途を見つけた。他の作用機序を通してであるが、ニューロン興奮性を安定化させる各種抗てんかん薬（ガバペンチン、プレガバリン及びカルバマゼピン）が各種形態の神経障害性疼痛に対して認可されている。
加えて、ナトリウムチャネル発現及び／または活性の増加も炎症性疼痛の幾つかのモデルにおいて観察され、ナトリウムチャネルの炎症性疼痛における役割が示唆される。
カルシウムチャネルは、カルシウムイオンを細胞外液から細胞に制御流入させる膜貫通の多サブユニットタンパク質である。一般的に、カルシウムチャネルは電位依存性であり、電位依存性カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）と称されている。ＶＧＣＣは、細胞生存性及び機能にとって重要な細胞内カルシウムイオンレベルを調節する哺乳動物神経系の至る所に存在している。細胞内カルシウムイオン濃度は動物における多数の生命プロセス、例えば神経伝達物質放出、筋収縮、ペースメーカー活動及びホルモンの分泌に関与している。動物中のすべての「興奮性」細胞、例えば中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン、末梢神経細胞、骨格筋、心筋及び静脈及び動脈平滑筋の細胞を含めた筋細胞は電位依存性カルシウムチャネルを有している。
カルシウムチャネルは、多くの遺伝的、生理学的及び薬学的に異なるサブタイプのある大きなファミリーである。個別のニューロンから記録されたカルシウム電流の生物物理的特性に基づいて、２つのスーパーファミリー、すなわち高閾値活性型（ＨＶＡ）及び低閾値活性型（ＬＶＡ）カルシウムチャネルが記載されている。Ｌ型、Ｐ型、Ｑ型、Ｎ型、Ｒ型と称されるカルシウム電流はＨＶＡであり、Ｔ型と称されるカルシウム電流はＬＶＡである。特に、用語「Ｌ型」は元々大きい単一チャネルコンダクタンス及び長い開放時間を有するチャネルに適用されており、「Ｔ型」は非常に小さい単一チャネルコンダクタンス及び一時的な開放時間を有するチャネルに適用されていた。種々の機能性カルシウムチャネルの更なる探求により、ニューロンで発現する「Ｎ型」チャネル、及び小脳プルキンエニューロンにおいて発現する優性型であり、Ｌ型及びＮ−型カルシウムチャネルの公知のブロッカーに対して薬理学的に耐性である「Ｐ型」チャネルが同定された。分子の独自性から、１０個の異なるカルシウムチャネルサブタイプが同定され、クローン化され、発現され、３つのファミリーに分類された。Ｃａｖ１ファミリー（Ｃａｖ１．１、１．２、１．３、１．４）はＬ型Ｃａ電流に機能的に関連しており、Ｃａｖ２ファミリー（Ｃａｖ２．１、２．２、２．３）はＰ／Ｑ、Ｎ、Ｒ型電流に機能的に関連しており、Ｃａｖ３（Ｃａｖ３．１、３．２、３．３）ファミリーはＴ型電流に機能的に関連している。
カルシウムチャネルは特定の病的状態において問題とされると考えられる。ヒトを含めた哺乳動物における各種心血管疾患を治療するのに有用な多数の化合物が心筋及び／または血管平滑筋中に存在する電位依存性カルシウムチャネルの機能をモジュレートすることによりその有益効果を発揮すると考えられる。カルシウムチャネルに対して活性を有する化合物も疼痛の治療のために関係している。特に、神経伝達物質放出の調節に関与するＮ型カルシウムチャネル（Ｃａｖ２．２）は、その組織分布のために及び幾つかの薬理学的研究の結果から侵害受容伝達において重要な役割を発揮すると考えられている。Ｎ型カルシウムチャネルは損傷の神経障害性疼痛モデルにおいて同側後角でアップレギュレートされることが判明した（Ｃｉｚｋｏｖａ Ｄ．，Ｍａｒｓａｌａ Ｊ．，Ｌｕｋａｃｏｖａ Ｎ．，Ｍａｒｓａｌａ Ｍ．，Ｊｅｒｇｏｖａ Ｓ．，Ｏｒｅｎｄａｃｏｖａ Ｊ．，Ｙａｋｓｈ Ｔ．Ｌ．，Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １４７：４５６−４６３（２００２））。特定のＮ型カルシウムチャネルブロッカーが神経障害性疼痛モデル（Ｍａｔｔｅｗｓ Ｅ．Ａ．，Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ Ａ．Ｈ．，Ｐａｉｎ ９２：２３５−２４６（２００１））、ホルマリン試験のフェーズＩＩ（Ｄｉａｚ Ａ．，Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ Ａ．Ｈ．，Ｐａｉｎ ６９：９３−１００（１９９７））、及び膝関節炎症により開始する痛覚過敏（Ｎｅｂｅ Ｊ．，Ｖａｎｅｇａｓ Ｈ．，Ｓｃｈａｉｂｌｅ Ｈ．Ｇ．，Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １２０：６１−６９（１９９８））において疼痛応答を低下させるのに有効であることが判明した。Ｎ型カルシウムチャネルを欠く突然変異マウスはホルマリン試験のフェーズＩＩ中の疼痛応答の低下により見られるように持続性疼痛に対して（Ｋｉｍ Ｃ，Ｊｕｎ Ｋ．，Ｌｅｅ Ｔ．，Ｋｉｍ Ｓ．Ｓ．，Ｍｃｅｎｅｒｙ Ｍ．Ｗ．，Ｃｈｉｎ Ｈ．，Ｋｉｍ Ｈ．Ｌ，Ｐａｒｋ Ｊ．Ｍ．，Ｋｉｍ Ｄ．Ｋ．，Ｊｕｎｇ Ｓ．Ｊ．，Ｋｉｍ Ｊ．，Ｓｈｉｎ Ｈ．Ｓ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １８：２３５−２４５（２００１）；Ｈａｔａｋｅｙａｍａ Ｓ．，Ｗａｋａｍｏｒｉ Ｍ．，Ｉｎｏ Ｍ．，Ｍｉｙａｍｏｔｏ Ｎ．，Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｅ．，Ｙｏｓｈｉｎａｇａ Ｔ．，Ｓａｗａｄａ Ｋ．，Ｉｍｏｔｏ Ｋ．，Ｔａｎａｋａ Ｉ．，Ｙｏｓｈｉｚａｗａ Ｔ．，Ｎｉｓｈｉｚａｗａ Ｙ．，Ｍｏｒｉ Ｙ．，Ｎｉｄｏｍｅ Ｔ．，Ｓｈｏｊｉ Ｓ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １２：２４２３−２４２７（２００１））、及び脊髄神経結紮モデルにおいて機械的異痛及び温痛覚過敏の低下により評価される神経障害性疼痛に対して（Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ．，Ｔａｋａｈａｒａ Ａ．：“Ｒｅｃｅｎｔ ｕｐｄａｔｅｓ ｏｆ Ｎ−ｔｙｐｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ａｎｄ ｓｔｒｏｋｅ”，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ９，３７７−３９５（２００９））低下した応答を有することが判明した。興味深いことに、マウスはまた野生型と比較したとき低レベルの不安も示した（Ｓａｅｇｕｓａ Ｈ．，Ｋｕｒｉｈａｒａ Ｔ．，Ｚｏｎｇ Ｓ．，Ｋａｚｕｎｏ Ａ．，Ｍａｔｓｕｄａ Ｙ．，Ｎｏｎａｋａ Ｔ．，Ｈａｎ Ｗ．，Ｔｏｒｉｙａｍａ Ｈ．，Ｔａｎａｂｅ Ｔ．，ＥＭＢＯ Ｊ． ２０：２３４９−２３５６（２００１））。疼痛におけるＮ型カルシウムチャネルの関与は、海生巻貝ヤキイモ（Ｃｏｎｕｓ Ｍａｇｎｕｓ）の毒液に由来するペプチドのジコノチドにより臨床で実証された（Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｊ．Ａ．，Ｄａｙ Ｍ．，Ｈｅａｖｎｅｒ Ｊ．Ｅ．：“Ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ ａｎｄ ｒｅｖｉｅｗ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ９（９），１５７５−１５８３（２００８））。このペプチドの治療用途の制限はヒトにおいてくも膜下腔内に投与しなければならないことである（Ｂｏｗｅｒｓｏｘ Ｓ．Ｓ． ａｎｄ Ｌｕｔｈｅｒ Ｒ．，Ｔｏｘｉｃｏｎ，３６：１６５１−１６５８（１９９８）；Ｖｉｔａｌｅ Ｖ．，Ｂａｔｔｅｌｌｉ Ｄ．，Ｇａｓｐｅｒｏｎｉ Ｅ．，Ｍｏｎａｃｈｅｓｅ Ｎ．：“Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｉｔｓ ｕｓｅ”，Ｍｉｎｅｒｖａ Ａｎｅｓｔｅｓｉｏｌ． ７４，７２７−７３３（２００８））。
神経障害性疼痛治療におけるイオンチャネルモジュレーターの役割及び有用性についての包括的概説が最近発表された（Ｅ．Ｃｏｌｏｍｂｏら：“Ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ”，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２（５）：８０３−８４２（２０１０））。
これらの所見を合わせて、ナトリウム及び／またはカルシウムチャネルを遮断し得る化合物は上記機序が病理学的役割を発揮すると記載されている広範囲の病状、例えば神経、精神、心血管、泌尿器科、胃腸及び炎症疾患の予防、緩和及び治癒において重要な治療可能性を有することが示される。
極めて多くの障害の治療またはモジュレーションのためのナトリウムチャネル及び／またはカルシウムチャネルモジュレーターまたはアンタゴニスト、例えば局所麻酔薬、抗不整脈薬、制吐薬、抗躁病薬、抗うつ薬；単極性うつ病、不安症、心血管疾患、尿失禁、下痢、炎症、てんかん、神経変性状態、神経細胞死、神経障害性疼痛、偏頭痛、急性痛覚過敏及び炎症、腎疾患、アレルギー、喘息、気管支痙攣、月経困難症、食道痙攣、緑内障、尿管障害、消化管運動障害、早産、肥満、多発性硬化症を含めた免疫及び内分泌系障害の治療用薬物としてのその使用を記載している論文及び特許は多くある。
ナトリウム及び／またはカルシウムチャネルブロッカー及びその使用を記載している特許／特許出願の非包括的リストには以下に示す参考文献が含まれる。
米国特許５，０５１，４０３は、神経組織において選択的に電位依存性カルシウムチャネル電流を特異的阻害することを特徴とする結合／阻害性ω−コノトキシンペプチドを投与することによる虚血状態、例えば卒中に関連する神経傷害を減ずる方法に関する。
米国特許５，５８７，４５４は、特に疼痛及び神経障害性疼痛の治療において痛覚消失を生じさせる組成物及び方法に関する。
米国特許５，８６３，９５２は、虚血性卒中の治療用カルシウムチャネルアンタゴニストに関する。
米国特許６，０１１，０３５は、卒中や疼痛のような状態の治療において有用なカルシウムチャネルブロッカーに関する。
米国特許６，１１７，８４１は、カルシウムチャネルブロッカー及び卒中、脳虚血、疼痛、頭部外傷またはてんかんの治療におけるその使用に関する。
米国特許６，３６２，１７４は、卒中、脳虚血、疼痛、てんかん及び頭部外傷の治療におけるＮ型カルシウムチャネルブロッカーに関する。
米国特許６，３８０，１９８は、緑内障の局所治療のためのカルシウムチャネルブロッカーのフルナリジンの使用に関する。
米国特許６，４２０，３８３及び米国特許６，４７２，５３０は、多数の障害、例えば過敏症、アレルギー、喘息、気管支痙攣、月経困難症、食道痙攣、緑内障、早産、尿管障害、胃腸管運動障害及び心血管障害の治療及び予防のために有用な新規なカルシウムチャネルブロッカーに関する。
米国特許６，４５８，７８１は、カルシウムチャネルを遮断するように作用する化合物及び卒中、脳虚血、疼痛、頭部外傷またはてんかんを治療するためのその使用に関する。
米国特許６，５２１，６４７は、動物における腎疾患、特に慢性腎不全の治療におけるカルシウムチャネルブロッカーの使用に関する。
ＷＯ ９７／１０２１０は、三環式ヘテロ環式誘導体及び治療における、特に例えば虚血、特に虚血性卒中の治療用カルシウムチャネルアンタゴニストとしてのその使用に関する。
ＷＯ ０３／０１８５６１は、Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニストとしてのキノリン化合物及び疼痛または侵害受容を治療または予防するための前記化合物の使用方法に関する。
ＷＯ ０３／０５７２１９は、中枢神経系障害、例えば神経障害性疼痛、炎症性疼痛、炎症関連疼痛またはてんかんを治療またはモジュレートするための薬物として有用なナトリウムチャネルブロッカーに関する。
ＷＯ ９９／１４１９９は、幾つかの疾患、例えば卒中、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び心血管障害の治療のために有用な強力なナトリウムチャネルブロッカーとしての置換１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン−１０−オールを開示している。
ＷＯ ０１／７４７７９は、新規なアミノピリジンナトリウムチャネルブロッカー、及び抗てんかん薬として、局所麻酔薬として、抗不整脈薬として、神経変性状態、例えば筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防のため、急性及び／または慢性疼痛の治療または予防のため、及び糖尿病性腎症の治療のためのその使用を開示している。
ＷＯ ０４／０８７１２５は、慢性及び急性疼痛、耳鳴り、腸障害、膀胱機能不全及び脱髄疾患の治療において有用な哺乳動物ナトリウムチャネルの阻害剤としてのアミノ酸誘導体を開示している。
ＷＯ ０６／０２８９０４は、イオンチャネルのモジュレーターとして有用なキナゾリン、並びにその製造、医薬組成物及び各種疾患の治療において有用な電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤としての使用に関する。
ＷＯ ０６／０２４１６０は、カルシウムチャネルブロッカーとしてのピペラジン−１−カルボキサミド誘導体の製造を開示している。
ＷＯ ０６／１１０９１７は、スピロ−オキシインドール化合物、並びにその製造、医薬組成物及びナトリウムチャネルブロッカーとしての使用を記載している。
ＷＯ ０６／０２７０５２は、ナトリウム及び／またはカルシウムチャネルモジュレーターとして選択的に活性であり、従って上記機序が病理学的役割を発揮すると記載されている広範囲の病状、例えば疼痛、偏頭痛、末梢疾患、心血管疾患、全身に影響を及ぼす炎症プロセス、皮膚及び関連組織に影響を及ぼす障害、呼吸器系の障害、免疫及び内分泌系の障害、胃腸、尿生殖器、代謝及び発作障害を予防、緩和及び治癒するのに有用である薬剤を製造するための特定の（Ｒ）−２−［（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］−プロパンアミド及びその医薬的に許容され得る塩の使用を記載している。
ＷＯ ０７／１４５９２２は、ナトリウムチャネルブロッカーとしてのベンゾアゼピノンアミノ酸の製造を開示している。
ＷＯ ０７／０２１９４１は、電位依存性ナトリウムチャネルの阻害剤としてのＮ−チアゾリルベンゼンスルホンアミドの製造に関する。
ＷＯ ０８／１４１４４６は、カルシウムチャネルブロッカーとしてのアミノ酸誘導体を開示している。
ＷＯ ０９／００５４６０は、疼痛障害を治療するためのＮａｖ１．７ナトリウムチャネル阻害剤の製造及び適用を記載している。
ＷＯ ０９／０３９３２８は、ナトリウムチャネルのモジュレーターとしてのピリジル−スルホンアミド、その製造、医薬組成物及び各種疾患の治療における使用を開示している。
ＷＯ ０９／０４５３８１は、カルシウムチャネルブロッカーとしてのＮ−置換オキソインドリン誘導体に関する。
ＷＯ １０／００７０７３は、Ｃａｖ２．２カルシウムチャネルモジュレーターとしてのピペラジン誘導体の製造を開示している。
ＷＯ １０／０１４２５７は、疼痛及び他の障害を治療するためのカルシウムチャネルブロッカーとしてのテトラヒドロピリジン及びジヒドロピロール化合物の製造を記載している。
シトクロムＰ４５０スーパーファミリー（ＣＹＰと略す）は酵素の大きな種々のグループであり、多くのＣＹＰ酵素の機能は有機物質の酸化を触媒することである。ＣＹＰ酵素の基質には、薬物及び他の毒性化学物質のような生体異物の物質が含まれる。ＣＹＰは薬物代謝及び生体内活性化に関与する主要酵素であり、全代謝の少なくとも７５％を占めている。ヒトＣＹＰは主にミトコンドリアの内膜または細胞の小胞体のいずれかに位置している膜結合タンパク質である（Ｓｍｉｔｈ Ｇ．，Ｓｔｕｂｂｉｎｓ Ｍ．Ｊ．，Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２８（１２）：１１２９−６５（１９９８））。多くの薬物は、アイソザイムの生合成を誘導する（酵素誘導）ことにより、またはＣＹＰの活性を直接阻害する（酵素阻害）ことにより各種ＣＹＰアイソザイムの活性を上昇または低下させ得る。このことは、ＣＹＰ酵素活性の変化が各種薬物の代謝及びクリアランスに影響を及ぼし得るので悪い薬物相互作用の主な原因である。例えば、１つの薬物が別の薬物のＣＹＰ媒介代謝を阻害すると、第２の薬物は体内で有毒レベルまで蓄積するおそれがある。よって、薬物相互作用を避けるには投与量調節またはＣＹＰ系と相互作用しない薬物の選択が必要となり得る。
シトクロムＰ４５０複合機能オキシダーゼ系のメンバーであるシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）は、体内の生体異物の代謝に関与する最も重要な酵素の１つである（Ｗｏｌｆ Ｃ．Ｒ．，Ｓｍｉｔｈ Ｇ．，ＩＡＲＣ Ｓｃｉ．Ｐｕｂｌ．，１４８：２０９−２９（１９９９））。ＣＹＰ２Ｄ６はすべてのＣＹＰの広範囲の基質の酸化に関与するが、肝臓でのその発現はかなり異なる。遺伝子は染色体２２ｑｌ３．１上の２つのシトクロムＰ４５０偽遺伝子の近くに位置している。異なるアイソフォームをエンコードする選択的スプライシングされた転写バリアントがこの遺伝子に対して見つけられた。
ＣＹＰ２Ｄ６は、多くは遺伝的多型のためにＣＹＰ中で最大の表現型変異を示す。遺伝子型は患者における正常、低下したＣＹＰ２Ｄ６機能及びＣＹＰ２Ｄ６機能の不在を説明する。
具体的患者におけるＣＹＰ２Ｄ６機能は以下の１つと記載され得る：
・低代謝者−これらの被験者はＣＹＰ２Ｄ６機能を全くまたは殆ど有していない。
・中間代謝者−これらの被験者は低代謝者と高代謝者の間の速度で薬物を代謝する。
・高代謝者−これらの被験者は正常なＣＹＰ２Ｄ機能を有している。
・超迅速代謝−これらの被験者は発現されたＣＹＰ２Ｄ６遺伝子の複数のコピーを有し、従って正常以上のＣＹＰ２Ｄ６機能を有している。
従って、治療を受けている患者は上の患者の定義に従って分類され得る。
統合失調症治療に対して使用されている多くの抗精神病薬はＣＹＰ２Ｄ６基質である。これらの薬物の例には、ハロペリドール、リスペリドン、ペルフェナジン、チオリダジン、アリピプラゾール及びセルチンドールが含まれる。薬物がＣＹＰ２Ｄ６を強力に阻害し得るならば、この薬物を服用している患者は低代謝者になり得る。すなわち、同時に服用したＣＹＰ２Ｄ６代謝薬物の血漿レベルの上昇を経験し得る。キニジン、パロキセチン、ブプロピオン及びフルオキセチンは強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤であり、強力な阻害剤を使用すると、ＣＹＰ２Ｄ６高代謝者である患者は表現型低代謝者になり得る（Ｄｅ Ｌｅｏｎ Ｊ．，Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ Ｓ．Ｃ．，Ｃｏｚｚａ Ｋ．Ｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃｓ；４７（１）：７５−８５（２００６））。ＣＹＰ２Ｄ６低代謝者表現型はリスペリドン用量を個人化する際に重要な役割を有し得る（Ｄｅ Ｌｅｏｎ Ｊ．，Ｓｕｓｃｅ Ｍ．Ｔ．，Ｐａｎ Ｒ．Ｍ．，Ｗｅｄｌｕｎ Ｐ．Ｊ．，Ｏｒｒｅｇｏ Ｍ．Ｌ．，Ｄｉａｚ Ｆ．Ｊ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；４０（３），９３−１０２（２００７））。更なる例として、セルチンドールは２つの主要代謝物へのＣＹＰ２Ｄ６及び３Ａ４による広い肝代謝を受ける。ＣＹＰ２Ｄ６低代謝者は５０〜６７％低下したセルチンドールクリアランスを有し得る。セルチンドール及びＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の同時投与は十分注意して使用されなければならない（Ｍｕｒｄｏｃｈ Ｄ．，Ｋｅａｔｉｎｇ Ｇ．Ｍ．，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ；２０（３）：２３３−２５５（２００６））。
従って、不当な薬物−薬物相互作用の回避を考慮して、例えば精神病及び統合失調症の状況及びＣＹＰ２Ｄ６基質でもある薬物で治療される病状において主要なヒトＣＹＰ、特にＣＹＰ２Ｄ６を阻害することができない化合物を得ることが非常に望ましい（Ｆｏｓｔｅｒ Ａ．，Ｍｏｂｌｅｙ Ｅ．，Ｗａｎｇ Ｚ．，Ｐａｉｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ；７（４）：３５２−３５６（２００７））。
国際公開第２００７／０７１３１１号 国際公開第２００８／１５１７０２号 米国特許第５，０５１，４０３号明細書 米国特許第５，５８７，４５４号明細書 米国特許第５，８６３，９５２号明細書 米国特許第６，０１１，０３５号明細書 米国特許第６，１１７，８４１号明細書 米国特許第６，３６２，１７４号明細書 米国特許第６，３８０，１９８号明細書 米国特許第６，４２０，３８３号明細書 米国特許第６，４７２，５３０号明細書 米国特許第６，４５８，７８１号明細書 米国特許第６，５２１，６４７号明細書 国際公開第９７／１０２１０号 国際公開第２００３／０１８５６１号 国際公開第２００３／０５７２１９号 国際公開第９９／１４１９９号 国際公開第２００１／０７４７７９号 国際公開第２００４／０８７１２５号 国際公開第２００６／０２８９０４号 国際公開第２００６／０２４１６０号 国際公開第２００６／１１０９１７号 国際公開第２００６／０２７０５２号 国際公開第２００７／１４５９２２号 国際公開第２００７／０２１９４１号 国際公開第２００８／１４１４４６号 国際公開第２００９／００５４６０号 国際公開第２００９／０３９３２８号 国際公開第２００９／０４５３８１号 国際公開第２０１０／００７０７３号 国際公開第２０１０／０１４２５７号
Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ． ７２，４６６−４７０（１９９４） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２３，８８８１−８８９２（２００３） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２４，４８３２−４８３９（２００４） Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １２，４９５−５００（２００１） Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ． ６４（６），６４４−６５３（２００８） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １７，３５０３−３５１４（１９９７） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２１，５９５２−５９６１（２００１） Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １７４，６６０−６６６（２００６） Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ． ５７，３９７−４０９（２００５） Ｂｒａｉｎ １２８（８），１８４７−１８５４（２００５） Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ：Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ３（３），３４３−３５０（２００６） Ｎａｔｕｒｅ ４４４，８９４−８（２００６） Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ． ４６３，３９−５６（１９９３） Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２，５４１−５４８（１９９９） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ． ８６，６２９−６４０（２００１） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １５，１８（６），２１７４−２１８７（１９９８） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２３，１５８−１６６（２００３） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １９（２４）：ＲＣ４３（１９９９） Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ． ５５０，９２１−９２６（２００３） Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １４７：４５６−４６３（２００２） Ｐａｉｎ ９２：２３５−２４６（２００１） Ｐａｉｎ ６９：９３−１００（１９９７） Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １２０：６１−６９（１９９８） Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １８：２３５−２４５（２００１） Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １２：２４２３−２４２７（２００１） Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ９，３７７−３９５（２００９） ＥＭＢＯ Ｊ． ２０：２３４９−２３５６（２００１） Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ９（９），１５７５−１５８３（２００８） Ｔｏｘｉｃｏｎ，３６：１６５１−１６５８（１９９８） Ｍｉｎｅｒｖａ Ａｎｅｓｔｅｓｉｏｌ． ７４，７２７−７３３（２００８） Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２（５）：８０３−８４２（２０１０） Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２８（１２）：１１２９−６５（１９９８） ＩＡＲＣ Ｓｃｉ．Ｐｕｂｌ．，１４８：２０９−２９（１９９９） Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃｓ；４７（１）：７５−８５（２００６） Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；４０（３），９３−１０２（２００７） ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ；２０（３）：２３３−２５５（２００６） Ｐａｉｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ；７（４）：３５２−３５６（２００７）
本発明の主題は、ナトリウム及び／またはカルシウムチャネルモジュレーターとして非常に強力であり、従って上記機序が病理的役割を果たすと記載されている広範囲の病状の予防、緩和及び治癒において有用であるフッ素化アリールアルキルアミノカルボキサミド誘導体の新規クラスである。前記病状には神経、精神、心血管、炎症性、眼科、泌尿器科及び胃腸疾患が含まれるが、これらに限定されない。前記化合物は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害作用が実質的にない、または有意に低いＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を示すことをも特徴とする。
本明細書及び特許請求の範囲において、表現「ナトリウム及び／またはカルシウムチャネルモジュレーター」は化合物がナトリウム及び／またはカルシウム電流を電位及び／または使用依存的に遮断することを意味する。
本明細書及び特許請求の範囲において、表現「ＣＹＰ２Ｄ６阻害作用が実質的にない」は化合物が実施例１０に従うインビトロシトクロム阻害試験において４０以上のＩＣ５０［μΜ］値を示し、表現「低いＣＹＰ２Ｄ６阻害作用」は化合物が２０以上のＩＣ５０［μΜ］値を示すことを意味する。
特に、本発明の主題は、場合により単離された形態の単一光学異性体としてまたは任意の比率のその混合物としての一般式Ｉ
Figure 2014523888
 （式中、
Ｗは基Ａ−［（ＣＨ２）ｍ−Ｏ］−であり、ここでｍは０、１、２または３であり、Ａは場合により１〜３個のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；場合によりハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されているフェニル；場合によりクロロ基で置換されているチエニル；フラニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；ピペリジニル；モルホリニル；ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記したピリジニル及びピリミジニル環は場合により１または２個のメトキシ基で置換されており、
Ｊは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはハロ基であり、
ｎは１または２であり、
Ｒ１は水素；場合によりヒドロキシ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、
Ｒ２及びＲ２’は独立して水素；場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはハロ基で置換されているフェニル；場合によりベンゼン環上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはハロ基で置換されているベンジルであり、或いは
Ｒ２及びＲ２’は隣接炭素原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキリデン基を形成し、
Ｒ３は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、シクロヘキシルまたはベンジルであり、或いは
Ｒ３及びＲ４は隣接窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環、前記ピペリジニル環は場合により１または２個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されており、前記ピペラジニル環は場合により他のＮ原子上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはフェニルスルホニル基で置換されている；またはベンゼン環と縮合したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル環を形成し、
Ｒ５は水素またはフルオロであり、
Ｒ６はフルオロである）
の化合物及びその医薬的に許容され得る塩である。
本明細書及び特許請求の範囲中で使用されている用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」、或いは他の置換基（例えば、用語「アルコキシ」）中の「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」部分は、特に断りがない限り直鎖または分岐状アルキル基または部分を指す。この基または部分の例には、それぞれメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、またはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシもイソブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
「１〜３個のフッ素原子」で置換されている場合、用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、同一または異なる炭素原子に結合している１〜３個の水素原子が独立してフッ素で置換されている１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐状アルキル基を指す。この用語の好ましい代表例はトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル及び４，４，４−トリフルオロブチルである。
本明細書及び特許請求の範囲中で使用されている用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」及び「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキリデン」は、特に断りがない限り環を形成するアルキルまたはアルキリデン基または部分を指す。この基または部分の例には、それぞれシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、またはシクロプロピリデン、シクロブチリデン、シクロペンチリデン及びシクロヘキシリデンが含まれる。
用語「ハロ」は、本明細書中で特に断りがない限りハロゲン原子、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
本発明の化合物が少なくとも１個の不斉炭素原子を含有している場合、該化合物は単一エナンチオマーまたはジアステレオマー、またはその混合物として存在し得、本発明はその範囲内に単離された形態の前記化合物のすべての可能性ある単一光学異性体及び任意の比率のその混合物、例えばラセミ混合物を包含する。
式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩の例は、有機及び無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸、安息香酸、コハク酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、グルタル酸等との塩である。
式Ｉの化合物は、カルシウム及び／またはナトリウムチャネルモジュレーターとして活性であり、従って上記機序が病理的役割を果たすと記載されている広範囲の病状の予防、緩和及び治癒において有用である。前記病状には、神経、精神、心血管、炎症性、眼科、泌尿器科及び胃腸疾患が含まれるが、これらに限定されない。前記化合物は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害作用が実質的にない、または有意に低いＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を示すことを特徴とする。
本発明の式Ｉの化合物の好ましいグループは、場合により単離された形態の単一光学異性体としてまたは任意の比率のその混合物としての
Ｗが基Ａ−［（ＣＨ２）ｍ−Ｏ］−であり、ここでｍは０、１、２または３であり、Ａが場合により１〜３個のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；場合によりハロ基で置換されているフェニル；またはチアゾリルであり、
Ｊが独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、クロロまたはフルオロであり、
ｎが１または２であり、
Ｒ１が水素；場合によりヒドロキシ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ２が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２’が水素；または場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはフェニル基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、前記フェニル基は場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されており、
Ｒ３が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはシクロヘキシルであり、或いは
Ｒ３及びＲ４が隣接窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、前記ピペリジニル環は場合により１または２個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されており、前記ピペラジニル環は場合により他のＮ原子上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはフェニルスルホニル基で置換されている；またはベンゼン環と縮合したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル環を形成し、
Ｒ５が水素またはフルオロであり、
Ｒ６がフルオロである
化合物及びその医薬的に許容され得る塩を含む。
本発明の式Ｉの化合物のより好ましいグループは、場合により単離された形態の単一光学異性体としてまたは任意の比率のその混合物としての
Ｗが基Ａ−［（ＣＨ２）ｍ−Ｏ］−であり、ここでｍは１または２であり、Ａは場合により１〜３個のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；場合によりクロロまたはフルオロ基で置換されているフェニル；またはチアゾリルであり、
Ｊが独立して水素、メチルまたはフルオロであり、
ｎが１〜２であり、
Ｒ１が水素；場合によりヒドロキシ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２が水素またはメチルであり、
Ｒ２’が水素；場合によりメトキシまたはフェニル基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、前記フェニル基は場合によりメトキシ基で置換されており、
Ｒ３が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはシクロヘキシルであり、或いは
Ｒ３及びＲ４が隣接窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環、前記ピペリジニル環は場合により１または２個のメチル基で置換されており、前記ピペラジニル環は場合により他のＮ原子上でメチル、ベンジルまたはフェニルスルホニル基で置換されている；またはベンゼン環と縮合したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル環を形成し、
Ｒ５が水素またはフルオロであり、
Ｒ６がフルオロである
化合物及びその医薬的に許容され得る塩を含む。
最も好ましくは、本発明の式Ｉの化合物は、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１−１）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１−２）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド（実施例１−３）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシ−４−メチルフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１−４）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジブチル−アセトアミド（実施例１−５）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ヘキシルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１−６）、
２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１−７）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド（実施例１−８）、
２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−（３−フルオロフェニル）−プロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１−９）、
２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−（３−クロロフェニル）−プロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１−１０）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１−１１）、
２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１−１２）、
２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−チアゾル−２−イル−プロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１−１３）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１−１４）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン（実施例１−１５）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（実施例１−１６）、
２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン（実施例１−１７）、
２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン（実施例１−１８）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（モルホリン−４−イル）−エタノン（実施例１−１９）、
２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（モルホリン−４−イル）−エタノン（実施例１−２０）、
２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（モルホリン−４−イル）−エタノン（実施例１−２１）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−エタノン（実施例１−２２）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン（実施例１−２３）、
２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（実施例１−２４）、
２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド（実施例１−２５）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エタノン（実施例１−２６）、
２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エタノン（実施例１−２７）、
２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エタノン（実施例１−２８）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン（実施例１−２９）、
２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン（実施例１−３０）、
２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン（実施例１−３１）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド（実施例１−３２）、
２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１−３３）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（シス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−エタノン（実施例１−３５）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−エタノン（実施例１−３５）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アセトアミド（実施例１−３６）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例１−３７）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン（実施例１−３８）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−［４−（フェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例１−３９）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（インドリン−１−イル）−エタノン（実施例１−４０）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−エタノン（実施例１−４１）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（アゼチジン−１−イル）−エタノン（実施例１−４２）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド（実施例２−１）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド（実施例２−２）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド（実施例２−３）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−２−Ｎ，Ｎ−トリメチル−プロパンアミド（実施例２−４）、
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−ペンタンアミド（実施例２−５）、
２−｛［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチル］−メチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例３−１）、
２−｛［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチル］−（３−メトキシプロピル）−アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例３−２）、
２−｛［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチル］−（２−メトキシエチル）−アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例３−３）、
２−［２−フルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例４−１）、
２−｛２−フルオロ−２−［３−（３−クロロベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例４−２）、
２−｛２−フルオロ−２−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例４−３）
からなる群から選択され、場合により単離された形態の単一光学異性体としてまたは任意の比率のその混合物であり、及びその医薬的に許容され得る塩である。
本発明の主題の式Ｉの化合物は、
ａ）式ＩＩ
Figure 2014523888
 （式中、Ｊ、Ｗ及びｎは上の式Ｉに規定されているのと同じ意味を有する）
の化合物を適当なフッ素化剤、例えばＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドと反応させて、式ＩＩＩ
Figure 2014523888
 （式中、Ｊ、Ｗ、ｎ、Ｒ５及びＲ６は上の式Ｉに規定されているのと同じ意味を有する）
の化合物を得る；
ｂ）式ＩＩＩの化合物を適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムと反応させて、式ＩＶ
Figure 2014523888
 （式中、Ｗ、Ｊ、ｎ、Ｒ５及びＲ６は上の式Ｉに規定されているのと同じ意味を有する）
の化合物を得る；
ｃ）式ＩＶの化合物のアミノ基を適当な保護剤、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ジカーボネートで保護して、式Ｖ
Figure 2014523888
 （式中、Ｗ、Ｊ、ｎ、Ｒ５及びＲ６は上の式Ｉに規定されているのと同じ意味を有し、ＰＲＯＴは適当なＮ−保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である）
の化合物を得る；
ｄ）式Ｖの化合物を式ＶＩ
Figure 2014523888
 （式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ４は上の式Ｉに規定されているのと同じ意味を有する）
の適当なハロアルキルアミドと反応させて、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を得る
ことを含む合成方法に従って製造される。
Ｊ、Ｗ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が上と同じ意味を有し、Ｒ１は水素を除いて上と同じ意味を有する式Ｉの化合物は、式ＶＩＩ
Figure 2014523888
 （式中、Ｊ、Ｗ、ｎ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は式Ｉと同じ意味を有する）
の化合物を、塩基の存在下で化合物Ｒ１−Ｚ（ここで、Ｒ１は水素を除いて上に記載されている意味を有し、Ｚはハロゲン原子または良好な離脱基、例えばメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである）と反応させること、または還元剤の存在下で式Ｒ７Ｒ８ＣＯ（ここで、Ｒ７及びＲ８は両方水素を表し、または隣接カルボニル基と一緒に場合によりヒドロキシル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ２−Ｃ４）脂肪族アルデヒドまたは（Ｃ３−Ｃ４）脂肪族ケトンを表し、或いはＲ７及びＲ８は隣接カルボニル基と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）脂環式ケトンを表す）のカルボニル化合物と反応させることにより製造され得る。
本発明の化合物は本発明の別の化合物に変換され得る。例えば、Ｗがベンジルオキシ基を表す式Ｉの化合物を接触水素化により対応するヒドロキシ誘導体に変換した後、元のベンジル部分を別の基、例えばトリフルオロメチルベンジル、フェニルエチル、トリフルオロエチル、シクロペンチル及びシクロプロピルメチルに置換させる適当な試薬と反応させる。所望ならば本発明の化合物を医薬的に許容され得る塩に変換し得、及び／または所望ならば塩を遊離化合物に変換し得、及び／または所望ならば本発明の化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物を対応する単一光学異性体に分離し得る。
式ＩＩ及びＶＩの化合物は市販されているか、または市販されている化合物から公知方法に従って製造される。
Ｒ１が水素である式Ｉの化合物（すなわち、式ＶＩＩの化合物）を得る場合には、上に規定されている水素以外である基Ｒ１の導入は第二級または第三級アミンを製造するための慣用方法、例えば上記したアルキル化または還元アミノ化技術に従って実施される。
本発明の好ましい実施形態によれば、アルキル化反応は塩基の存在下で実施され、より好ましくは塩基はＫ２ＣＯ３、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される。
本発明の別の好ましい実施形態によれば、Ｒ７及びＲ８が上に記載されているのと同じ意味を有する化合物Ｒ７Ｒ８ＣＯを用いる還元アミノ化はＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ及び（ポリスチリルメチル）−トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリドから選択される還元剤の存在下で実施される。
式Ｉの化合物及び本明細書中に記載されている出発物質及び／または中間体の製造において、反応条件に対して感受性の特定の基を保護することも有用である。
本発明の化合物の製造において実施される反応及び保護すべき官能基に従う任意の保護の有用性の評価及び適当な保護剤の選択は当業者の常識の範囲内である。
任意の保護基の除去は慣用技術に従って実施される。
有機化学における保護基の使用の一般的参考については、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＩＩ Ｅｄ．，１９９１を参照されたい。
式Ｉの化合物の塩の製造は公知方法に従って実施される。
場合により式Ｉの化合物の単一エナンチオマーまたはジアステレオマーを製造するためには、前記化合物は立体的に制御された合成により、或いは適切なキラリティーを有する試薬を用いるかまたは所望の異性体をそのエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物から慣用手順に従って分離することにより得られ得る。例えば、単一の光学活性エナンチオマーは、そのラセミ体からキラルクロマトグラフィーにより、或いはジアステレオマー誘導体の混合物に変換し、そのジアステレオマー誘導体を分離し、それぞれのエナンチオマーに戻すことにより得られ得る。
ジアステレオマーはその混合物から異なる物理化学特性に基づく慣用技術により、例えばクロマトグラフィー、蒸留または分別結晶により分離され得る。
薬理
本発明の化合物は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害作用が実質的にないことまたは有意に低いＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を示すことを特徴とし、電位依存性カルシウム及び／またはナトリウムチャネルの機能不全に起因する障害に対するナトリウム及び／またはカルシウムチャネルモジュレーターとして活性な薬剤を製造するために使用され得る。
フッ素化フェニルアルキルアミノ誘導体のナトリウムチャネル調節活性を蛍光をベースとするナトリウム流入アッセイ（表１）により、構成的及び／またはＮａｖ１．３トランスフェクトした細胞株（表２）及び皮質ニューロンにおけるパッチクランプ技術により調べた。
ＣＹＰ２Ｄ６阻害をバキュロウィルス感染した昆虫細胞由来のミクロソームであるスーパーソームを用いるインビトロ阻害研究を実施することにより評価した。バキュロウィルスは酵素ｃＤＮＡを代謝する１つ以上の薬物を発現するように遺伝子操作されている（表３）。
上記化合物のインビボ鎮痛活性を「ラット完全フロイントアジュバントモデル」及び「ラットにおける神経障害性疼痛のベネットモデル」において評価した。
インビボナトリウムチャネル遮断及び抗痙攣活性をマウスにおける「最大電気ショック試験」を用いて調べた（表４）。
抗躁活性をマウスにおける「アンフェタミン及びクロロジアゼポキシド誘発性自発運動の亢進」モデルを用いて調べた。
抗統合失調症及び抗嗜癖活性をラットにおける「統合失調症における認知障害の試験」及び「コカイン誘発性行動感作試験」を用いて評価した。
「ラットにおける酢酸による急性膀胱刺激」及び「ラットにおけるシクロホスファミドによる中間膀胱刺激」試験を泌尿器科疾患のためのモデルとして使用した。
抗偏頭痛活性をラットにおける「偏頭痛試験」を用いて調べた。
これらの物質は「使用及び周波数依存性」をも示す。すなわち、不活性化状態、例えばニューロン生理学的条件でチャネルが多量に蓄積されている高周波数刺激中遮断が強化される。機能的に、使用依存性遮断により、高周波数発火及び正常発火速度でより低い遮断能力でニューロン活性が抑えられ、本発明の化合物は生理学的活性に影響を及ぼさないままでカルシウム及び／またはナトリウムチャネルの異常活性を選択的に抑え、よってＣＮＳ抑制作用を低下させる（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ Ｗ．Ａ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ． ８：５７−６５（１９８７））と示唆される。
本発明の化合物は、以下に記載する各種動物モデルで０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で経口または腹腔内投与したときインビボで活性である。
上記した作用機序にてらして、本発明の化合物は神経障害性疼痛の予防または治療において有用である。神経障害性疼痛症候群には、糖尿病性神経障害；座骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化性疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、モートン神経痛、灼熱痛のような神経痛；身体的外傷、切除術、幻肢、癌、毒素または慢性炎症状態から生ずる疼痛；視床症候群で見られるような中枢性疼痛、反射性交感神経性ジストロフィーとも称される複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）のような混合中枢性及び末梢形態の疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、慢性疼痛の治療のためにも有用である。慢性疼痛には、炎症または炎症関連状態に起因する慢性疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、急性損傷または外傷、上背痛または腰痛（神経根障害のような全身性、限局性または原発性脊髄疾患により生ずる）、骨痛（変形性関節炎、骨粗鬆症、骨転移または理由不明による）、骨盤痛、脊髄損傷関連痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、中枢性卒中後痛、筋筋膜疼痛、鎌状赤血球疼痛、癌痛、ファブリー病、ＡＩＤＳ痛、老人性疼痛、または頭痛に起因する疼痛、顎関節症候群、痛風、線維症または胸郭出口症候群、特に関節リウマチ及び変形性関節炎が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、急性損傷、病気、スポーツ医学損傷に起因する急性疼痛、手根管症候群、熱傷、筋骨格捻挫及び張り、筋腱緊張、頸腕疼痛症候群、消化不良症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、月経困難症、子宮内膜症、手術（例えば、開心術またはバイパス手術）、術後痛、腎結石痛、胆嚢痛、胆石痛、陣痛または歯痛の治療においても有用である。
本発明の化合物は、頭痛、例えば偏頭痛、緊張型頭痛、変容型偏頭痛または進化性頭痛、群発性頭痛、並びに感染、代謝障害、または他の全身の病気及び他の急性頭痛に由来するもののような続発性頭痛障害、上に挙げた原発性及び続発性頭痛の悪化により生ずる発作性偏頭痛等の治療においても有用である。
本発明の化合物は、神経状態、例えば単純部分発作、複雑部分発作、続発性全身性発作を含めたてんかん、更に欠神発作、ミオクロニー発作、間代性発作、強直性発作、強直性間代性発作及び脱力発作の治療においても有用である。本発明の化合物は、各種起源の神経変性障害、例えばアルツハイマー病、及びレヴイ小体認知症、前頭側頭型認知症及びタウオパシーのような他の認知症状態；筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病及び他のパーキンソン症候群；本態性振戦；他の脊髄小脳変性及びシャルコ・マリー・トゥース病の治療においても有用である。
本発明の化合物は、認知障害及び精神障害の治療においても有用である。精神障害には、大鬱病、気分変調症、躁病、双極性障害（例えば、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害）、気分循環障害、急速交代型、日内交代型、躁病、軽躁病、統合失調症、分裂情緒性障害、統合失調感情障害、人格障害、多動性を伴うまたは伴わない注意障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身病状に起因する精神障害、物質誘発性精神障害または他に特定されない精神障害、全般性不安障害を含めた不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、衝動抑制障害、恐怖症、解離状態、更に喫煙、薬物嗜癖及びアルコール依存症、特に双極性障害、精神病、不安症及び嗜癖が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、疾患、例えば眩暈、耳鳴り、筋痙攣、及び障害の病態生理が内因性物質（例えば、カテコールアミン、ホルモンまたは成長因子）の過度の分泌または分泌過多、或いは不適切な細胞分泌を伴う他の障害の治療においても有用である。前記した他の障害には、心血管疾患（例えば、心臓不整脈、心筋梗塞または狭心症、高血圧、心臓虚血、脳虚血）、内分泌障害（例えば、先端肥大症または尿崩症）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、肝疾患、例えば慢性ウイルス性Ｂ型肝炎、慢性ウイルス性Ｃ型肝炎、アルコール性肝損傷、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎及び肝移植拒絶反応のような炎症性肝疾患の選択的治療においても有用である。
本発明の化合物は、全身に影響を及ぼす炎症プロセスを抑制し、従って筋骨格系の炎症プロセスの治療において有用である。以下は前記プロセスの例のリストであるが、すべての標的障害を網羅していない：関節炎状態、例えば強直性脊椎炎、頸部関節炎、線維筋痛、痛風、若年性慢性関節リウマチ、腰仙部関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、乾癬性関節炎、リウマチ性疾患；皮膚及び関連組織に影響を与える障害：湿疹、乾癬、皮膚炎、及び日焼けのような炎症状態；呼吸器系の障害：喘息、アレルギー性鼻炎及び呼吸窮迫症候群、喘息及び気管支炎のような炎症を伴う肺障害；慢性閉塞性肺疾患；免疫及び内分泌系の障害：結節性関節周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症及び他の脱髄障害、脳脊髄炎、サルコイドーシス、腎炎症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎。
本発明の化合物は、胃腸（ＧＩ）管障害、例えば非限定的に潰瘍性大腸炎、クローン病、回腸炎、直腸炎、セリアック病、腸症、顕微鏡的または膠原性大腸炎、好酸球性胃腸炎、直腸結腸切除術後及び回腸吻合後に生ずる回腸のう炎、及び腹痛及び／または腹部不快感を伴う障害、例えば幽門痙攣、神経性消化不良、痙攣性大腸炎、痙攣性大腸、腸神経症、機能性大腸炎、粘液性大腸炎、下痢性大腸炎及び機能性消化不良を含めた過敏性腸症候群を含む炎症性腸障害の治療において、並びに萎縮性胃炎、変形性胃炎、潰瘍性大腸炎、消化管潰瘍形成、胸やけ、及び例えはピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）によるＧＩ管に対する他のダメージ、胃食道逆流症、糖尿病性軽症胃アトニーのような軽症胃アトニー；及び他の機能性腸障害、例えば非潰瘍性消化不良症（ＮＵＤ）；嘔吐、下痢及び内臓炎症の治療のためにも有用である。
本発明の化合物は、尿生殖器の障害、例えば過活動膀胱、前立腺炎（慢性細菌性及び慢性非細菌性前立腺炎）、前立腺痛、間質性膀胱炎、尿失禁及び前立腺肥大症、アネキシティー（ａｎｎｅｘｉｔｉｅｓ）、骨盤炎症、バルトリン腺炎（ｂａｒｔｈｏｌｉｎｉｔｉｅｓ）及び膣炎、特に過活動膀胱及び尿失禁の治療においても有用である。
本発明の化合物は、眼科疾患、例えば網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎及び眼の組織に対する急性損傷、黄斑変性または緑内障、結膜炎の治療においても有用である。
本発明の化合物は、摂食障害、例えば抑制型及び気晴らし食い／排泄型のサブタイプを含めた神経性食欲不振；排泄型及び非排泄型のサブタイプを含めた神経性過食症；肥満；強迫性摂食障害；気晴らし食い障害；及び他に特定されない摂食障害の治療においても有用である。
本発明の化合物はＣＹＰ２Ｄ６阻害作用が実質的にないまたは非常に低いＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を示すという事実にてらして、本発明の化合物は低代謝者であると規定されるまたはＣＹＰ２Ｄ６阻害剤である薬物を服用している患者において電位依存性ナトリウム及び／またはカルシウムチャネルの機能不全に起因する上記障害を治療するために特に有用である。
本発明の化合物は有利には１つ以上の他の治療薬と一緒に使用され得ると考えられる。補助治療のために適した物質の例には、トリプタン（例：スマトリプタンまたはナラトリプタン）のような５ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストを含めたセロトニン受容体モジュレーター；アデノシンＡ１アゴニスト；アデノシンＡ２アンタゴニスト；プリン作動性Ｐ２Ｘアンタゴニスト、ＥＰリガンド；ＮＭＤＡモジュレーター、例えばグリシンアンタゴニスト；ＡＭＰＡモジュレーター；サブスタンスＰアンタゴニスト（例：ＮＫ１アンタゴニスト）；カンナビノイド；ニコチン性受容体アゴニスト；α−１または２アドレナリン作動性アゴニスト；アセトアミノフェンまたはフェナセチン；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ（例：メトトレキサート）；ギャバペンチン、プレガバリン及び関連化合物；Ｌ−ドーパ及び／またはドーパミンアゴニスト；カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤；三環式抗鬱薬（例：アミトリプチリン）；ニューロン安定化抗てんかん薬；モノアミン作動性取り込み阻害剤（例：ベンラファキシン）；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；ｉＮＯＳまたはｎＮＯＳ阻害剤のような一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤；フリー基スカベンジャー；α−シヌクレイン凝集阻害剤；コリンエステラーゼ阻害剤、コレステロール低下薬；α−セクレターゼモジュレーター；β−セクレターゼモジュレーター；β−アミロイド凝集阻害剤；腫瘍壊死因子αの放出または作用の阻害剤；モノクローナル抗体治療のような抗体治療；ヌクレオシド阻害剤（例：ラミブジン）のような抗ウイルス薬、または免疫系モジュレーター（例：インターフェロン）；モルヒネのようなオピオイド鎮痛薬；バニロイド受容体アンタゴニスト；シクロオキシゲナーゼ−１及び／またはシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤のような鎮痛薬；リドカイン及び誘導体のような局所麻酔薬；カフェィンを含めた興奮薬；Ｈ２−アンタゴニスト（例：ラニチジン）；プロトンポンプ阻害剤（例：オメプラゾール）；制酸薬（例：水酸化アルミニウムまたはマグネシウム）；整腸薬（例：シメチコン）；鬱血除去薬（例：フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デスオキシエフェドリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシエフェドリン）；鎮咳薬（例：コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン）；利尿薬；或いは鎮静型または非鎮静型抗ヒスタミン薬；定型または非定型抗精神病薬（例：ハロペリドール、リスペリドン、クロザピン）を含めた抗精神病薬；選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ＭＡＯ阻害剤及び三環式抗うつ薬のような抗うつ薬；気分安定薬（例：リチウム、ラモトリジン、バルプロエート）；抗不安薬（例：ベンゾジアゼピン、ブスピロン）、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、モルヒネまたはモルヒネ誘導体、他のカルシウムまたはナトリウムチャネルブロッカーが含まれる。本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の１つ以上の他の治療薬との併用をも包含すると理解されるべきである。前記使用に関して、式（Ｉ）の化合物及び１つ以上の他の治療薬は一緒にまたは逐次投与され得る。
本発明の化合物はヒト及び動物用薬剤において有用である。本明細書中で使用されている用語「治療」または「治療する」は、他の方法で特定されていないときでも病的疾患の予防、緩和及び治癒を含み、特に確立されている症状の治療及び予防的治療の両方を含む。上に挙げた病状の治療的または予防的使用のための本発明の化合物を医薬組成物中の活性成分として使用することが好ましい。
従って、本発明の更なる主題は、治療有効量の本発明の化合物またはその塩を医薬的に許容され得る担体と混合して含有している医薬組成物である。
従って、本発明の化合物の「量」、「用量」または「投与量」を指すときの表現「治療有効的」は、上記した病的疾患の確立されている症状の治療及び予防的治療において使用するのに十分な「量」、「用量」または「投与量」として意図される。
本発明の医薬組成物は、各種の速放性及び徐放性剤形で、例えば錠剤、トローチ剤、カプセル剤、糖衣錠、フィルムコーティング錠、溶液剤、エマルション剤または懸濁液剤の形態で経口的に；座剤の形態で直腸内に；非経口的に、例えば筋肉内及び／またはデポ剤により；静脈内注射または注入；パッチ剤、ゲル剤及びクリーム剤の形態で局所的及び経皮的に投与され得る。
前記組成物の製造において有用な適当な医薬的に許容され得る治療上不活性の有機及び／または無機担体材料には、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、デンプン、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、シクロデキストリン、ポリアルキレングリコール等が含まれる。
上に規定されている式Ｉのフッ素化アリールアルキルアミノカルボキサミド誘導体を含む組成物は滅菌されていてもよく、更に公知の成分、例えば保存剤、安定化剤、湿潤または乳化剤、例えばパラフィン油、マンニットモノオレエート、浸透圧を調節するための塩、バッファー等を含有させてもよい。
例えば、固体経口形態は、活性成分と一緒に希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシ澱粉またはジャガイモ澱粉；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、及び／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウム；飽和剤；染料；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート、並びに一般的に医薬製剤中に使用されている非毒性で医薬的に不活性の物質を含有し得る。前記医薬製剤は公知方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティングまたはフィルムコーティング方法により製造され得る。
本発明の医薬組成物の製造は一般的技術に従って実施され得る。
経口製剤は、慣用の方法で、例えば錠剤または顆粒剤に対して腸溶性コーティングを施すことにより製造され得る徐放性製剤を含む。
経口投与用分散液剤は、例えばシロップ剤、エマルション剤及び懸濁液剤であり得る。
シロップ剤は、担体として例えばサッカロース、またはサッカロースとグリセリン及び／またはマンニトール及び／またはソルビトールを含有し得る。
懸濁液剤及びエマルション剤は、担体として例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有し得る。筋肉内注射用懸濁液剤または溶液剤は、活性化合物と一緒に医薬的に許容され得る担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコールのようなグリコール、並びに所望ならば適量の塩酸リドカインを含有し得る。静脈内注射または注入用溶液剤は、担体として例えば滅菌水を含有し得、好ましくは滅菌の水性等張性食塩水溶液の形態であり得る。
座剤は、活性成分と一緒に医薬的に許容され得る担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤、またはレシチンを含有し得る。
上に規定されている式Ｉのフッ素化アリールアルキルアミノカルボキサミド誘導体を含む医薬組成物は、投与単位、例えばカプセル剤、錠剤、散剤、注射剤、茶匙１杯、座剤等あたり約０．１〜約５００ｍｇ、最も好ましくは１〜１０ｍｇの活性成分を含有している。
投与しようとする眼科治療有効量は当業者により容易に決定され得、基本的に製剤の強度、投与モード、及び治療される状態または障害の進行により異なる。
加えて、治療対象の具体的被験者に関連する要因、例えば被験者の年齢、体重、食事及び投与時期により、用量を適切な治療有効量に調節しなければならない。
本発明はその好ましい実施形態に関連して記載しているが、当業者は本発明の趣旨を逸脱することなく他の実施形態が得られることを認識していることを理解すべきである。
実験の部
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６の溶液中Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２００ＭＨｚ分光計を用いて保存する。化学シフトは内部標準としてＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６及びＤ２Ｏを用いてδとして規定する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、ＵＶ検出器（２２０ｎｍ）及びＦｉｎｎｉｇａｎ Ａｑａ質量分析計（エレクトロスプレー，陽イオン化モード）に接続させたＸ−Ｔｅｒｒａ ＲＰ１８カラム（５μｍ，４．６×５０ｍｍ）を使用することによりＧｉｌｓｏｎ計器を用いて実施する。分析のために使用した一般的条件：流速：１．２ｍＬ／分、カラム温度：５０℃、Ａ／Ｂ溶離勾配（溶離液Ａ：水中０．１％ ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル中０．１％ ギ酸）：０から８．０分まで５〜９５％ Ｂ、８．０から９．５分まで９５％ Ｂ。
以下の略号がスキーム及び実施例の記載中で使用されている：
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＡｃ：酢酸エチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＰＥ：石油エーテル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＬｉＡｌＨ４：水素化アルミニウムリチウム
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分光法
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＲＴ：室温
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
本発明をより深く説明するために、以下の実施例を提示する。
実施例１−１：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１６Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３１４．３６
質量電荷比：３１５．３６（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５８（ｂｓ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），６．９８−７．２９（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
上記化合物はスキーム1に従って製造される。
Figure 2014523888
ステップＡ：
２−（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（２ｇ；１３．５９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１３ｍＬ）中に含む０℃に冷却された溶液に窒素雰囲気下、ＤＣＭ中ＢＢｒ３の１Ｍ溶液（２８．５４ｍｍｏｌ；２８．５４ｍＬ）をゆっくり１滴ずつ添加する。混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、反応混合物を氷に注ぎ、水を添加し、有機相をＤＣＭで３回抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。蒸発後、粗な混合物をシリカゲルで溶離液としてＰＥ／ＥｔＡｃ（８０／２０）を用いるクロマトグラフィーにかけて、１．２８ｇ（７１％）の２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトニトリルを得る。
ステップＢ：
２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（２．２９ｇ；１７．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に含む溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．０８ｇ；５１．３３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．６１ｇ；３．７０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモブタン（４．６９ｇ；３．６９ｍＬ；３４．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で５時間、次いで室温で一晩撹拌する。反応混合物をＥｔＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄する。水性相を０．１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで再び抽出する。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗な混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＡｃ ９９／１）により精製し、蒸発後、３．０７ｇ（９５％）の２−（３−ブトキシフェニル）アセトニトリルを得る。
ステップＣ：
２−（３−ブトキシフェニル）アセトニトリル（９０３ｍｇ；４．８０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中に含む溶液を−７８℃で冷却し、−７５℃〜−７８℃の内部温度を維持しながらｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．６Ｍ；６．６ｍＬ；１０．５６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加する。溶液を−７８℃で１０分間撹拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（Ｎ−ＦＳＩ；３．７８ｇ；１２．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に含む溶液を１５分以内に添加する。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、−７８℃で０．０１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、室温とする。次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、混合物を蒸発させる。１．７９ｇのベンゼンスルホンイミド副生成物沈殿物（白色固体）を濾別する。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。蒸発後、粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ９９．５／０．５、次いで石油ＰＥ／ＥｔＡｃ ９９／１）にかけて、５５９ｍｇ（５２％）の純粋な２，２−ジフルオロ−［２−（３−メトキシフェニル）］アセトニトリル及び３５５ｍｇの更に精製すべき同一生成物を得る。
ステップＤ：
ＡｌＣｌ３（４００ｍｇ；３．００ｍｍｏｌ）を乾燥エチルエーテル（６ｍＬ）中に含む溶液を０℃で３０分間撹拌する。前記混合物にＬｉＡｌＨ４の予冷した（０℃）懸濁液（ＴＨＦ中１Ｍ；３．００ｍＬ；３．００ｍｍｏｌ）を添加する。５分後、２，２−ジフルオロ−［２−（３−メトキシフェニル）］アセトニトリルを乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中に含む予冷した（０℃）溶液を添加する。０℃で２時間後、反応が完了する。溶液を数滴の飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＡｃで３回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）エチルアミン（５８７ｍｇ）が得られ、以下のステップＥにおいて粗な残渣として使用する。
ステップＥ：
乾燥ＴＨＦ（４１ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）エチルアミン（５０９ｍｇ；２．２２ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）及びＥｔ３Ｎを添加する。混合物を室温で２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗な残渣を溶離液としてＰＥ／ＥｔＡｃ ９７／３を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）エチルアミンをオフホワイト色固体（４８１ｍｇ、６６％）として得た。
ステップＦ：
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）エチルアミン（１５０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％；２２ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１０分間、更に室温で１０分間撹拌する。反応混合物を再び０℃で冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロアセトアミド（７３ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で２４時間継続する。反応物を水でクエンチし、ＥｔＡｃで３回抽出し、ブラインで洗浄する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＡｃ，９８／２から９５／５）にかける。２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１６５ｍｇ；８７％）を白色固体として得る。
ステップＧ：
２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１６０ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した後、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．６ｍＬ；２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩放置する。更に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．２ｍＬ；２ｅｑ）（全部で０．８ｍＬ）を添加し、混合物を一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルを添加した後、蒸発させて、１３９ｍｇ（１００％）の白色固体２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩（実施例１−１）を得る。
実施例１−２〜１−４２
これらの化合物は適当な試薬を用いてスキーム１に記載されている同一手順に従って製造される。
実施例１−２：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１７Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３２８．４１
質量電荷比：３２９．２５（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３７（ｂｓ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．０２−７．２４（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｑ，２Ｈ），１．２８−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）。
実施例１−３：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２０Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３７０．４９
質量電荷比：３７１．１０（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８４（ｂｓ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．０２−７．２６（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ），０．６４（ｔ，３Ｈ）。
実施例１−４：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシ−４−メチルフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１７Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３２８．４１
質量電荷比：３２９．０８（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４４（ｂｓ，２Ｈ），７．１５−７．１７（ｔｄｄ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｔｔ，２Ｈ），１．４０（ｔｑ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）。
実施例１−５：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジブチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２２Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３９８．５４
質量電荷比：３９９．３３（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）。
実施例１−６：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ヘキシルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１８Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３４２．４３
質量電荷比：３４３．３１（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４７（ｂｓ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．０３−７．２４（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３７（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。
実施例１−７：２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１６Ｈ２１Ｆ５Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３６８．３５
質量電荷比：３６９．２０（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４１（ｂｓ，２Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．２９（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３７（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。
実施例１−８：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２１Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３８４．５１
質量電荷比：３８５．２２（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．０３−７．２９（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．６１（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ），０．６３（ｔ，３Ｈ）。
実施例１−９：２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−（３−フルオロフェニル）−プロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ν，Ν−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３９４．４４
質量電荷比：３９５．１９（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）。
実施例１−１０：２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−（３−クロロフェニル）−プロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ν，Ν−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：４１０．９０
質量電荷比：４１１．７５（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）。
実施例１−１１：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１６Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３３２．３７
質量電荷比：３３．１５（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）。
実施例１−１２：２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２１Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３７６．４５
質量電荷比：３７７．２８（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）。
実施例１−１３：２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−チアゾル−２−イル−プロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ
ＭＷ：３８３．４６
質量電荷比：３８４．２２（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）。
実施例１−１４：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３４８．４０
質量電荷比：３４９．２２（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，１５Ｖ，４００℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．２９−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．０９−７．２９（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１−１５：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１８Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３４０．４２
質量電荷比：３４１．０２（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３４（ｂｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．０７−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．３６（ｔ，４Ｈ），１．８５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
実施例１−１６：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２１Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３７６．４５
質量電荷比：３４７．２３（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）。
実施例１−１７：２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：４０２．４９
質量電荷比：４０３．２６（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，１５Ｖ，４００℃）。
実施例１−１８：２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン
Figure 2014523888
 式：Ｃ１８Ｈ２３Ｆ５Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３９４．３９
質量電荷比：３９５．２３（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４８（ｂｓ，２Ｈ），７．３５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．２６（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．６８−２．０４（ｍ，６Ｈ）。
実施例１−１９：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチルアミノ］−１−（モルホリン−４−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ５Ｎ２Ｏ３
ＭＷ：３９０．４３
質量電荷比：３９１．２２（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）。
実施例１−２０；２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（モルホリン−４−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３
ＭＷ：４１８．４９
質量電荷比：４１９．１８（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）。
実施例１−２１：２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（モルホリン−４−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１８Ｈ２３Ｆ５Ｎ２Ｏ３
ＭＷ：４１０．３９
質量電荷比：４１１．２２（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，１５Ｖ，４００℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７０（ｂｓ，２Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），６．８８−７．３７（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），３．５４−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１−２２：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ）−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３
ＭＷ：４０４．４６
質量電荷比：４０５．２９（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）。
実施例１−２３：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３７４．４３
質量電荷比：３７５．２７（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）。
実施例１−２４：２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：４３８．５２
質量電荷比：４３９．３８（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）。
実施例１−２５：２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ５Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：４３０．４２
質量電荷比：４３１．２９（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）。
実施例１−２６：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１９Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２
ＭＷ：３６９．４６
質量電荷比：３７０．０７（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，１５Ｖ，４００℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．２８−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．６２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），２．８７−３．１９（ｍ，８Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄｑ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）。
実施例１−２７：２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２
ＭＷ：４３１．５３
質量電荷比：４３１．３７（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，１５Ｖ，４００℃）。
実施例１−２８：２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１９Ｈ２６Ｆ５Ｎ３Ｏ２
ＭＷ：４２３．４３
質量電荷比：４２４．２８（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．５６（ｂｓ，１Ｈ），９．５７（ｂｓ，１ＩＨ），７．３７−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．２８（ｍ，３Ｈ），４．２９−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），２．８７−３．９４（ｍ，８Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１−２９：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１９Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３５４．４４
質量電荷比：３５５．０３（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，１５Ｖ，４００℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３７（ｂｓ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．０４−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．３２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．６６（ｍ，８Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
実施例１−３０：２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：４１６．５２
質量電荷比：４１７．３４（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，１５Ｖ，３５０℃）。
実施例１−３１：２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１９Ｈ２５Ｆ５Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：４０８．４１
質量電荷比：４０８．０７（ＭＨ＋、ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，１５Ｖ，３５０℃）。
実施例１−３２：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１８Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３４２．４３
質量電荷比：３４３．０５（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，１５Ｖ，３５０℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４７（ｔ，１Ｈ），７．０７−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｑ，２Ｈ），３．２４（ｑ，２Ｈ），１．６４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
実施例１−３３：２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３６６．３９
質量電荷比：３６７．１８（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，１５Ｖ，４００℃）。
実施例１−３４：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（シス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２１Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３８２．５０
質量電荷比：３８３．３４（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，１５Ｖ，３５０℃）。
実施例１−３５：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：４０２．４９
質量電荷比：４０３．２２（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）。
実施例１−３６：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２０Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３７０．４９
質量電荷比：３７１．１９（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）。
実施例１−３７：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２１Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３８２．５０
質量電荷比：３８３．３１（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）。
実施例１−３８：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２１Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３８８．４６
質量電荷比：３８９．２１（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）。
実施例１−３９：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−［４−（フェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ
ＭＷ：４９５．５９
質量電荷比：４９６．２４（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）。
実施例１−４０：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（インドリン−１−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３８８．４６
質量電荷比：３８９．２５（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）。
実施例１−４１：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−エタノン二塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２５Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｏ２
ＭＷ：４４５．５６
質量電荷比：４４６．３４（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）。
実施例１−４２：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ）−１−（アゼチジン−１−イル）−エタノン塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１７Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３２６．３９
質量電荷比：３２７．１３（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．３１−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｔ，４Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１０４（ｄｑ，２Ｈ），２．１８（ｄｔ，２Ｈ），１．６３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄｑ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
実施例２−１：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１７Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３２８．４１
質量電荷比：３２９．０２（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．０４−７．２４（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．７１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），１．３４−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
上記化合物をスキーム２に従って合成した。
Figure 2014523888
ステップＡ：
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミン（７５ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解する。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（６．７ｍｇ；１．２ｅｑ）を添加する。溶液を室温で１０分間撹拌した後、再び０℃に冷却し、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（３１ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を添加する。４時間後、更にＮａＨ（６．７ｍｇ；１．２ｅｑ）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水でクエンチし、蒸発させ、残渣を水及びＥｔＡｃに取る。有機層を分離し、水層をＥｔＡｃで３回抽出する。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。生じた粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＡｃ，９／１〜８／２）にかける。２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（８４ｍｇ；８１％）を薄黄色油状物として得る。
ステップＢ：
２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（８４ｍｇ；０．１９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液（０．４９ｍＬ；１．９６ｍｍｍｏｌ；１０ｅｑ）を添加する。８時間後、更にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．４９ｍＬ；１０ｅｑ）を添加し、混合物を一晩撹拌する。更にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．２４５ｍＬ；５ｅｑ）を添加し、混合物を更に２４時間撹拌する。溶液を蒸発させ、白色残渣をジエチルエーテル中に懸濁した後、２回蒸発させる。残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／１、次にＭｅＯＨ／濃ＮＨ３ ９５／５）にかけ、遊離塩基２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドを薄黄色流体として単離する。化合物をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを添加して、溶液をｐＨ２とする。混合物を１０分間撹拌した後、蒸発させる。白色残渣をエーテルに取り、２回蒸発させる。４５ｍｇ（４９％）の２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド塩酸塩（実施例２−１）を得る。
実施例２−２〜２−５
これらの化合物はスキーム２に記載されている手順に従って製造される：
実施例２−２：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド
Figure 2014523888
 式：Ｃ１８Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ３
ＭＷ：３５８．４３
質量電荷比：３５９．４０（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，１５Ｖ，４００℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．３９−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．５８−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
実施例２−３：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−（４−メトキシフェニル）−Ν，Ν−ジメチル−プロパンアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２４Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ３
ＭＷ：４３４．５３
質量電荷比：４３５．３６（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）。
実施例２−４：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−２−Ｎ，Ｎ−トリメチル−プロパンアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１８Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３４２．４３
質量電荷比：３４２．３１（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）。
実施例２−５：２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−ペンタンアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２０Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３７０．４９
質量電荷比：３７１．３３（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）。
実施例３−１：２−｛［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチル］−メチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１７Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２
ＭＷ：３２８．４１
質量電荷比：３２９．１７（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．４５（ｔ，１Ｈ），７．０４−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．７３−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７０−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．５７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
上記化合物はスキーム３に従って製造される。
Figure 2014523888
実施例３−２〜３−３
これらの化合物はスキーム３に記載されている手順に従って製造される：
ステップＡ：
２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ν，Ν−ジメチル−アセトアミド（実施例１−１を参照されたい）の遊離塩基（１０７．５ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解する。この溶液にホルムアルデヒド（３６．５％水溶液，５２．１μｌ；０．６９ｍｍｏｌ）、酢酸（２．５ｍＬ）及びＭＰ−ＣＮＢＨ３（２．３ｍｍｏｌ／ｇ；３２５ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ）を順次添加する。１時間撹拌した後、反応が完了する。更に１．５時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させる。粗な残渣をシリカゲルで溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９．５／０．５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかける。７３．１ｍｇ（６５％）の薄黄色流体２−｛［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチル］−メチルアミノ｝−Ν，Ν−ジメチル−アセトアミドを得る。
ステップＢ：
２−｛［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチル］−メチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（７３．１ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に含む溶液を撹拌し、ｐＨ２に達するまで数滴のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを添加する。反応混合物を５分間撹拌した後、蒸発させる、白色固体残渣をＥｔ２Ｏ中に懸濁し、２回蒸発させて、７７．４ｍｇ（９６％）の白色固体２−｛［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチル］−メチルアミノ｝−Ν，Ν−ジメチル−アセトアミド塩酸塩（実施例３−１）を得る。
実施例３−２：２−｛［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチル］−（３−メトキシプロピル）−アミノ｝−Ν，Ν−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ２０Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ３
ＭＷ：３８６．４９
質量電荷比：３８７．２８（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ ｐｐｍ ７．３８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ，３Ｈ），３．９８−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
実施例３−３：２−｛［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチル］−（２−メトキシエチル）−アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１９Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ３
ＭＷ：３７２．４６
質量電荷比：３７３．３０（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，４００℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ）δ ｐｐｍ ７．３８（ｔ，１Ｈ），６．９５−７．１１（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
実施例４−１：２−［２−フルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩
Figure 2014523888
 式：Ｃ１６Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２
ＭＷ：２９６．３９
質量電荷比：２９７．０４（ＭＨ＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３５（ｂｓ，２Ｈ），７．２２−７．４８７（ｍ，１Ｈ），６．８３−７．０７（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．００４（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｔｄ，１Ｈ），３．３３−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
上記化合物はスキーム4に従って合成される。
Figure 2014523888
ステップＡ：
２−（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（２ｇ；１３．５９ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１３ｍＬ）中に含む０℃に冷却された溶液に不活性雰囲気下で、ＤＣＭ中ＢＢｒ３の１Ｍ溶液（２８．５４ｍｍｏｌ；２８．５４ｍＬ）をゆっくり１滴ずつ添加する。混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、反応混合物を氷に注ぎ、水を添加し、有機相をジクロロメタンで３回抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。蒸発後、粗な混合物をシリカゲルで溶離液として石油エーテル／ＥｔＡｃ（８０／２０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．２８ｇ（７１％）の２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトニトリルを得る。
ステップＢ：
２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（２．２９ｇ；１７．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に含む溶液にＫ２ＣＯ３（７．０８ｇ；５１．３３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．６１ｇ；３．７０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモブタン（４．６９ｇ；３．６９ｍＬ；３４．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で５時間、次いで室温で一晩撹拌する。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥｔＡｃ ９５／５）は出発物質の不在を示している。蒸発後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄する。水性相を０．１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで再び抽出する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗な混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル ９９／１）により精製し、蒸発後３．０７ｇ（９５％）の２−（３−ブトキシフェニル）アセトニトリルを薄黄色油状物として得た。
ステップＣ：
２−（３−ブトキシフェニル）アセトニトリル（３７１ｍｇ；１．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）中に含む溶液に窒素雰囲気下で−７８℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１２６８ｕＬ；２．１６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加する。明黄色溶液は橙色に変わり、撹拌を１時間継続する。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（６１８ｍｇ；１．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加し、反応物を−７８℃で２時間撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＡｃ ９：１）は出発物質の不在及び２つのより無極のスポットを示している。次いで、０．０１Ｎ ＨＣｌを添加することにより反応物をクエンチした後、更に水を添加し、ＤＣＭで抽出する（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＡｃ、９９／１）により精製して、２１７ｍｇ（５３％）の２−（３−ブトキシフェニル）−２−フルオロアセトニトリルを無色油状物として得る。
ステップＤ：
２−（３−ブトキシフェニル）−２−フルオロアセトニトリル（１０９ｍｇ：０．５３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液にボランテトラヒドロフラン複合体（２．１０ｍＬ；２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で２時間、次いで室温で６時間撹拌する。ＬＣ／ＭＳはほぼ完全変換を示している。数滴のＥｔＯＨ及び数滴の濃ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１：５）をゆっくり添加することにより反応物をクエンチし、撹拌を５分間継続する。次いで、ＤＣＭ及び５％ 水性ＮａＨＣＯ３を順次添加した。２相を分離し、水性相をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗な残渣をＳＣＸカートリッジ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １／１からＭｅＯＨ／濃水性ＮＨ３ ９５／５）を用いて精製して、２−（３−ブトキシフェニル）−２−フルオロエタンアミン（９２ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；８３％）を薄黄色油状物として得る。
ステップＥ：
２−（３−ブトキシフェニル）−２−フルオロエタンアミン（９２ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（０．１２１ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中に含む溶液にＤＩＰＥＡ（０．１０６ｍＬ；０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌する。ＬＣ／ＭＳは完全変換を示している。ＤＣＭを添加し、溶液を５％ 水性ＮａＨＣＯ３及び１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブトキシフェニル）−２−フルオロエチルカルバメート（１３６ｍｇ；０．４３７ｍｍｏｌ；１００％）を薄黄色油状物として得る。
ステップＦ：
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブトキシフェニル）−２−フルオロエチルカルバメート（１３６ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中に含む溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２２．７ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１０分間撹拌した後、再び０℃に冷却し、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（０．０５４ｍＬ；０．５２４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌する。ＬＣ／ＭＳは非常に低い変換を示している。追加の水素化ナトリウム（３８ｍｇ；０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分後２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（０．０９ｍＬ；０．８７ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌を１２時間継続する。ＬＣ／ＭＳはほぼ完全変換を示している。溶媒を蒸発させ、ＥｔＡｃを添加し、溶液をブラインで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＡｃ ９６／４から９５／５）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−ブトキシフェニル）−２−フルオロエチル］−Ｎ−［（２−ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）］−カルバメート（１００ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；５８％）を無色油状物として得る。
ステップＧ：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（３−ブトキシフェニル）−２−フルオロエチル］−Ｎ−［（２−ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）］−カルバメート（９６ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３６３ｕＬ；１．４５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中に含む混合物を室温で４時間撹拌する。ＬＣ／ＭＳは完全変換を示している。溶媒を蒸発させて、２−［２−（３−ブトキシフェニル）−２−フルオロエチルアミノ）］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（５０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；７０％）を薄黄色非晶質固体として得る。これをＥｔＡｃと摩砕し、濾過し、乾燥して、２２．２ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ；４４％）の白色固体２−［２−（３−ブトキシフェニル）−２−フルオロエチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩（実施例４−１）を得た。
実施例４−２〜４−３
これらの化合物をスキーム４に記載されている手順に従って製造した：
実施例４−２：２−｛２−フルオロ−２−［３−（３−クロロベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩；
実施例４−３：２−｛２−フルオロ−２−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド塩酸塩。
実施例５：Ｎ型カルシウムチャネル流入アッセイ
ＩＭＲ３２ヒト神経芽細胞腫細胞はＬ型及びＮ型チャネルの両方を構成的に発現する。分化条件下で、ＩＭＲ３２細胞は膜表面上でＮ型カルシウムチャネルを優先的に発現する。残りのＬ型カルシウムチャネルは選択的Ｌ型ブロッカーのニフェジピンを用いて遮断される。これらの実験条件では、Ｎ型チャネルのみが検出され得る。
ＩＭＲ３２細胞を２２５ｃｍ２フラスコにおいて１ｍＭ ジブチリル−ｃＡＭＰ及び２．５μΜ ブロモデオキシウリジンを用いて８日間（４回）分化させた後、分離し、９６ポリ−Ｌ−リシン被覆プレートに２００，０００細胞／ウェルで接種し、更に分化バッファーの存在下で１８〜２４時間インキュベートした後使用する。
アッセイのために、蛍光カルシウムインジケーターに基づき、脱分極条件により調べられるカルシウム流入を検出することができるＣａ２＋キットアッセイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，米国カリフォルニア州）を使用する。
分化した細胞を染料ローディングと３７℃で３０分間インキュベートした後、ニフェジピン（１μΜ）を単独で、或いはω−コノトキシン（参照標準として）または試験化合物の存在下で更に１５分間添加する。
１００ｍＭ ＫＣｌ脱分極溶液の自動注入前及びその後（３０〜４０ｓ）に蛍光（励起：４８５ｎｍ、発光：５３５ｎｍ波長）をＶｉｃｔｏｒプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，米国マサチューセッツ州）を用いて測定する。
阻害曲線を５つの濃度から各々３回ずつ計算し、ＩＣ５０を線形回帰分析を用いて求める。
本発明の化合物は薬理学的に有意なＩＣ５０値でＮ型カルシウムチャネルを阻害する。
実施例６：ＴＴＸｓ−ナトリウムチャネル流入アッセイ
ＮＤ７／２３ラット後根神経節由来細胞株はＴＴＸｓナトリウムチャネルの混合集団（例えば、Ｎａｖ１．３、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．６）を内生的に発現する。これらの細胞はそれぞれの転写物が存在しないことから分かるようにＴＴＸｒナトリウムチャネルを欠いている。ＮＤ７／２３細胞を１０％ ウシ胎児血清（ＦＢＳ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，米国カリフォルニア州）及び１ｍＭ ピルビン酸ナトリウムを補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，米国カリフォルニア州）において増殖させる。細胞をポリ−Ｌ−リシン被覆プレートに５０，０００細胞／ウェルで接種し、更に１８〜２４時間インキュベートした後使用する。
アッセイのために、チャネル開口によるナトリウム流入に起因する膜電位の変化をモニターすることができる負に帯電した蛍光染料に基づく膜電位キットアッセイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，米国カリフォルニア州）を使用する。
細胞を染料ローディングと２５℃で３０分間インキュベートする。その後、１００ｎＭの（チャネルオープナー応答の強化剤として使用される）毒素アネモニア・スルカタ（Ａｎｅｍｏｎｉａ ｓｕｌｃａｔａ）を単独で、或いはＴＴＸ（参照標準として）または試験化合物の存在下で更に１５分間添加する。
ナトリウムチャネルオープナーのベラトリジン（１００μΜ）の自動注入前及びその後（４０〜４５ｓ）に蛍光（励起：５３０ｎｍ、発光：５６ｎｍ波長）をＶｉｃｔｏｒプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，米国マサチューセッツ州）を用いて測定する。
阻害曲線を５つの濃度から各々３回ずつ計算し、ＩＣ５０を線形回帰分析を用いて求める。
本発明の化合物は薬理学的に有意なＩＣ５０値でＴＴＸｓナトリウムチャネルを阻害する。
本発明の化合物の全クラスを代表する幾つかの化合物で得た結果を表１に報告する。
Figure 2014523888
Figure 2014523888
実施例７：カルシウム電流阻害のパッチクランプ研究
細胞及び方法：Ｎ型Ｃａ電流の機能的阻害を、ｈα１Ｂ（ｈＣａｖ２．２）＋β１ｂ＋α２δ−１サブユニットの一過性トランスフェクション後得た組換えヒトＮ型チャネルを発現するＨＥＫ２９３細胞に対して全細胞パッチクランプ方法（Ｈａｍｉｌｌ Ｏ．Ｐ．，Ｍａｒｔｙ Ａ．，Ｎｅｈｅｒ Ｅ．，Ｓａｋｍａｎｎ Ｂ．，Ｓｉｇｗｏｒｔｈ Ｆ．Ｊ．，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ． ３９１：８５−１００（１９８１））を用いて研究した。
膜電流を記録し、Ａｘｏｎ Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器を用いて５ｋＨｚで濾過し、Ａｘｏｎ Ｄｉｇｉｄａｔａ １３２２Ａ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，米国カリフォルニア州）を用いてデジタル化する。
膜電位の電圧クランピング及びデータ獲得はＡｘｏｎ ｐＣｌａｍｐ８ソフトウェアを用いてオンラインでコントロールする。測定及び参照電極はＡｇＣｌ−Ａｇ電極である。細胞は＞１ＧΩの始動シール抵抗及び４．２＋０．２ΜΩのアクセス抵抗を有している。細胞に細胞外溶液をＢｉｏｌｏｇｉｃ ＲＳＣ−２００（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ Ｓａｓ，フランス）を用いて連続的に潅流させる。
カルシウム電流記録のために、コントロール浴溶液はコリンクロリド（７０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＢａＣｌ２（２０）、ＴＥＡ・Ｃｌ（５０）、Ｈｅｐｅｓ（１０）、グルコース（１０）を含有していた（単位：ｍＭ）。内部ピペット溶液はＣｓＣｌ（１４０）、ＥＧＴＡ（１０）、ＭｇＣｌ２（２）、Ｈｅｐｅｓ（１０）、ＭｇＡＴＰ（１）、ＧＴＰトリス（０．３）から構成されている（単位：ｍＭ）。
化合物をＤＭＳＯ中２０ｍＭストック溶液として溶解した後、外部溶液で最終濃度に希釈する。
電圧プロトコル及びデータ分析：
遮断の電圧依存性を調べるために２ステッププロトコルを使用する：
Ｎ型電流をそれぞれ−１１０ｍＶ（静止状態）または〜−５０／−５５ｍＶ（最大定常不活性化状態の半量）の５０００ｍｓプレコンディショニング電位から＋１０ｍＶ（試験パルス）に６００ｍｓステップパルスにより活性化する。
０．０６Ｈｚの周波数でそれぞれの試験パルスにより生ずるカルシウム電流ピークの振幅を試験物質への露出の前後に測定する。電流の持続性遮断を対照ピークで割った対照外部浴溶液の安定化期間の終わりに測定したピークカルシウム電流と試験物質潅流期間の終わり（静止状態に達したとき）に測定したピーク電流の差として計算する。持続性遮断を薬物濃度に対してプロットすることにより薬物濃度−阻害曲線を得る。用量−応答曲線をロジスティック式：ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｐ］に従って持続性遮断データに当てはめる。ここで、Ａ１及びＡ２は０及び１００％電流阻害に相当する０及び１の固定値であり、ｘは薬物濃度であり、ＩＣ５０は５０％電流阻害をもたらす薬物濃度であり、ｐは対応する傾斜ファクターである。
本発明の化合物は、薬理学的に有意なＩＣ５０値でＮ型カルシウムチャネルを阻害する。
実施例８：ナトリウム電流阻害のパッチクランプ研究
細胞及び方法：ナトリウム電流の機能的阻害を、電位依存性ナトリウムチャネルの混合集団を発現するハイブリッド細胞株ＮＤ７／２３（Ｗｏｏｄ ＪＮ，Ｂｅｖａｎ ＳＪ，Ｃｏｏｔｅ ＰＲ，Ｄｕｎｎ ＰＭ，Ｈａｒｍａｒ Ａ，Ｈｏｇａｎ Ｐ，Ｌａｔｃｈｍａｎ ＤＳ，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ Ｃ，Ｒｏｕｇｏｎ Ｇ，Ｔｈｅｖｅｎｉａｕ Ｍ．：“Ｎｏｖｅｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｄｉｓｐｌａｙ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ”，Ｐｒｏｃ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ． Ｓｅｐ ２２；２４１（１３０２）：１８７−９４（１９９０））に対して全細胞パッチクランプ方法（Ｈａｍｉｌｌ Ｏ．Ｐ．，Ｍａｒｔｙ Ａ．，Ｎｅｈｅｒ Ｅ．，Ｓａｋｍａｎｎ Ｂ．，Ｓｉｇｗｏｒｔｈ Ｆ．Ｊ．，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ． ３９１：８５−１００（１９８１））を用いて研究する。
膜電流を上の実施例に記載されているように記録する。
ナトリウム電流記録のために、コントロール浴溶液はＮａＣｌ（８０）、コリンクロリド（３８）、ＣａＣｌ２（１．３）、ＭｇＣｌ２（２）、ＫＣｌ（２）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．３）、ＴＥＡ・Ｃｌ（２０）、Ｈｅｐｅｓ（１０）、グルコース（１０）を含有していた（単位：ｍＭ）。内部ピペット溶液はＣｓＦ（６５）、ＣｓＣｌ（６５）、ＮａＣｌ（１０）、ＣａＣｌ２（１．３）、ＭｇＣｌ２（２）、Ｈｅｐｅｓ（１０）、ＥＧＴＡ（１０）、ＭｇＡＴＰ（１）から構成されている（単位：ｍＭ）。
化合物をＤＭＳＯ中２０ｍＭストック溶液として溶解した後、外部溶液で最終濃度に希釈する。
電圧プロトコル及びデータ分析：遮断の電圧依存性を調べるために２ステッププロトコルを使用する：
ナトリウム電流をそれぞれ−１００ｍＶ（静止状態）または−７０ｍＶ（最大定常不活性化状態の半量）の２０００ｍｓプレコンディショニング電位から０ｍＶ（試験パルス）に３０ｍｓステップパルスにより活性化する。
静止及び脱分極状態の持続性遮断を薬物濃度に対してプロットすることにより薬物濃度−阻害曲線を得る。用量−応答曲線をロジスティック式：ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｐ］に従って持続性遮断データに当てはめる。ここで、Ａ１及びＡ２は０及び１００％電流阻害に相当する０及び１の固定値であり、ｘは薬物濃度であり、ＩＣ５０は５０％電流阻害をもたらす薬物濃度であり、ｐは対応する傾斜ファクターである。
それぞれ静止及び脱分極膜電位からＩＣ５０として計算する電圧依存性遮断とは別に、不活性化状態に対する薬物の見かけ親和性のより良い評価は式１／Ｋｄｅｐ＝ｈ／Ｋｒ＋（１−ｈ）／Ｋｉに従ってＫｉを計算することにより行われる。ここで、Ｋｒは静止／閉塞状態に対する薬物の親和性であり、Ｋｄｅｐは脱分極状態でのＩＣ５０であり、ｈ及び（１−ｈ）はそれぞれ静止及び脱分極電位で存在するチャネルのフラクションである（Ｄｅ Ｌｕｃａら：“Ｏｐｔｉｍａｌ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｕｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｙ Ｎ−ｂｅｎｚｙｌ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ｔｏｃａｉｎｉｄｅｌｉｋｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ６４：９３２−９４５（２００３））。実際、静止状態（最大利用可能電流の状態＝Ｉｍａｘ）でのＩＣ５０値は閉塞／静止（Ｋｒ）チャネルの親和性定数として見なされ得るが、脱分極電位（特異的Ｖｈａｌｆをプレコンディショニング脱分極電位として使用した）からのＩＣ５０は不活性化チャネルと平衡である静止チャネルの相対的割合により、不活性化状態に対する親和性に基づく前記平衡に影響を与える薬物の能力により影響される。
Ｋｉは閉塞／静止状態遮断から除かれた不活性化状態遮断のよりよい推定を表す。
本発明の化合物の全クラスを代表する化合物で得られた結果を表２に報告する。
Figure 2014523888
μΜ濃度でのＫｉ値として表示したデータは、本発明の化合物がナトリウムチャネルの阻害剤として強力であることを立証している。
実施例９：皮質ニューロンにおけるナトリウム電流の阻害
細胞作成及び培養：皮質ニューロンは未発達のＷｉｓｔａｒラット（Ｅ１７−Ｅ１９）から作成する。Ｅ１７／１９ラットの脳を取り出し、氷冷ハンクス溶液（ハンクス溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，米国カリフォルニア州）＋グルコース ３０％＋Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ １００×（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，米国カリフォルニア州）１００Ｕ−１００μｇ／ｍｌ及びＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ ５ｍＭ）中に入れる。
皮質を単離し、ぶつぶつに切り、ハンクス溶液で２回洗浄する。１〜２ｍＬを除いて溶液を除去し、組織を機械的に分離する。機械的に分離した後、５ｍＬの完全ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，米国カリフォルニア州）＋ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，米国カリフォルニア州） １０％＋グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州） ２ｍＭ＋Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ １００Ｕ−１００μｇ／ｍｌを添加し、細胞懸濁液を１０００ｒｐｍで５分間遠心する。上清を除去し、５ｍＬの完全ニューロバーサル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，米国カリフォルニア州）培地＋Ｂ２７サプリメント（コード１７５０４０４４，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，米国カリフォルニア州） ２％＋グルタミン ２ｍＭ＋Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ １００Ｕ−１０（μｇ／ｍｌ）を添加する。
細胞をカウントし、ニューロバーサル培地でポリ−Ｄ−リシン５μｇ／ｍｌ処理ペトリ皿につき４０００００個の細胞の濃度に希釈する。
平板培養から６日目から１１日目まで皮質ニューロンを使用し、週に一度ニューロバーサル培地を交換する。
全細胞パッチクランプ記録：皮質ニューロンに対する実験を標準の全細胞パッチクランプ方法（Ｈａｍｉｌｌ Ｏ．Ｐ．，Ｍａｒｔｙ Ａ．，Ｎｅｈｅｒ Ｅ．，Ｓａｋｍａｎｎ Ｂ．，Ｓｉｇｗｏｒｔｈ Ｆ．Ｊ．，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ． ３９１（２）：８５−１００（１９８１））を用いて実施する。膜電流を記録し、Ａｘｏｎ Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器を用いて５ｋＨｚで濾過し、データをＡｘｏｎ Ｄｉｇｉｄａｔａ １３２２Ａ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，米国カリフォルニア州）を用いてデジタル化する。プロトコルの実施及びデータ獲得はＡｘｏｎ ｐＣｌａｍｐ８ソフトウェアを用いてオンラインでコントロールされる。測定及び参照電極はＡｇＣｌ−Ａｇ電極である。Ｈａｒｗａｒｄホウケイ酸ガラス管から２〜３ΜΩの抵抗でパッチクランプピペットを引き上げるためにＳｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｓｕｔｔｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，米国カリフォルニア州）Ｐ−８７プラーを使用する。細胞に細胞外溶液を溶液チェンジャーＢｉｏｌｏｇｉｃ ＲＳＣ−２００（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ Ｓａｓ，フランス）を用いて連続的に潅流させる。
溶液：ナトリウム電流記録コントロール浴溶液はＮａＣｌ（６０）、コリンＣｌ（６０）、ＣａＣｌ２（１．３）、ＭｇＣｌ２（２）、ＫＣｌ（２）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．３）、ＴＥＡＣｌ（２０）、Ｈｅｐｅｓ（１０）、グルコース（１０）を含有している（単位：ｍＭ）。内部ピペット溶液はＣｓＦ（６５）、ＣｓＣｌ（６５）、ＮａＣｌ（１０）、ＣａＣｌ２（１．３）、ＭｇＣｌ２（２）、Ｈｅｐｅｓ（１０）、ＥＧＴＡ（１０）、ＭｇＡＴＰ（１）から構成されている（単位：ｍＭ）。
電圧プロトコル及びデータ分析：細胞を−９０ｍＶでクランプした後、遮断の電圧依存性を調べるために２ステッププロトコルを使用する。ナトリウム電流を−１１０ｍＶ（静止状態）及び〜−５０ｍＶ（最大定常状態の半量）の２０００ｍｓプレコンディショニング電位から−１０ｍＶ（試験パルス）に３０ｍｓステップパルスにより活性化する。
静止及び脱分極状態の持続性遮断を薬物濃度に対してプロットすることにより薬物濃度−阻害曲線を得る。用量−応答曲線をロジスティック式：ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｐ］に従って持続性遮断データに当てはめる。ここで、Ａ１及びＡ２は０及び１００％電流阻害に相当する０及び１の固定値であり、ｘは薬物濃度であり、ＩＣ５０は５０％電流阻害をもたらす薬物濃度であり、ｐは対応する傾斜ファクターである。
本発明の化合物は、薬理学的に有意なＩＣ５０値で皮質ニューロンのナトリウム電流を阻害する。
実施例１０：シトクロムＰ４５０２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）の阻害
バキュロウィルス感染した昆虫細胞由来のミクロソームであるスーパーソームを用いるインビトロ阻害研究を実施することによりシトクロムＰ４５０２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）の阻害を評価する。バキュロウィルスは酵素ｃＤＮＡを代謝する１つ以上の薬物を発現するように工学処理されている。スーパーソームはヒト肝臓ミクロソーム酵素と同一の酵素反応を触媒するが、他のミクロソーム源よりも非常に高い酵素活性を含有している（Ｃｒｅｓｐｉ Ｃ．Ｌ． ａｎｄ Ｐｅｎｍａｎ Ｂ．Ｗ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４３，１７１−１８８（１９９７）；Ｃｒｅｓｐｉ Ｃ．Ｌ． ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ Ｖ．Ｐ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２４８，１８８−１９０（１９９７））。
スーパーソームを含むキットはＧＥＮＴＥＳＴ（米国マサチューセッツ州）より供給される。
９６ウェルプレートにおける試験化合物及びポジティブ対照の連続希釈
試験化合物をＩＣ５０アッセイにおいて所望される最高最終濃度の５００×でＤＭＳＯ中に溶解させる。３０ｍの脱イオン水を３７℃に予め加温し、すべてのキット成分を氷上に置く。カラム１の各ウェルに対して、１４９．４μＬのＮＡＤＰＨ−コファクターミックス（１８７．５μＬのコファクター、１５０μＬのＧ６ＰＤＨ、１００μＬの対照タンパク質及び１４．５６ｍＬの３７℃の水）を添加する。
カラム２〜１２の各ウェルに、１００μＬのコファクター／ＤＭＳＯミックス（９．９６ｍＬのＮＡＤＰＨ−コファクターミックス中４０μＬのＤＭＳＯ）を添加する。カラム１の各ウェルに対して０．６μの試験化合物またはポジティブ対照を添加する。カラム１の各ウェルからの５０μＬをカラム８に連続希釈する。カラム８からの余分の５０μＬを捨てる。プレートにカバーを被せ、３７℃で１０分間プレインキュベートする。
酵素／基質ミックスの調製：７．９２ｍＬの予め加温した脱イオン水、７５μＬの酵素、３μＬの１０ｍＭ ＡＭＭＣ及び２ｍＬの予め加温したバッファーを混合する。
反応開始及び停止
プレインキュベーション（１０’）後、カラム１〜１０の各ウェルに１００μＬの酵素／基質ミックスを添加する。プレートを３７℃で３０分間インキュベートする。この後、各ウェルに対して７５μＬの停止試薬を添加する。ブランク対照については、カラム１１及び１２に酵素／基質ミックスを添加する。
結果の読み
プレートを３９０ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍの発光波長でＶｉｃｔｏｒプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，米国マサチューセッツ州）で測定する。
本発明の化合物の全クラスを代表する幾つかの化合物で得た結果を、最も近い従来技術の対応する非フッ素化参照標準と比較して報告する。
Figure 2014523888
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表３に示すデータから、ジフルオロ置換誘導体は常に２０μｍを超える、多くの場合４０μΜに近いまたはそれを超えるＩＣ５０値でＣＹＰ２Ｄ６に対して阻害活性を示すのに対して、従来技術の対応する未置換アナログはほとんどの場合１桁のμＭ範囲の阻害活性しか与えないことが明らかである。
実施例１１：慢性炎症性疼痛の完全フロイントアジュバントモデル
ラット（体重２００ｇ）においてパラフィン油と乳化剤のモノオレイン酸マンニドの混合物中に熱殺菌し、乾燥させた結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｏｌｏｓｉｓ）を含有している完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）の１００μｌを左後肢に足底内注射することにより単関節炎を誘発させる。ＣＦＡ注射により、注射から数時間後から限局性浮腫及び炎症の部分が生じ、機械的引込み閾値は段階的減少する。
各動物は試験前８〜９日にわたって関節炎を発症する。
機械的異痛
機械的異痛閾値をＣｈａｐｌａｎら（Ｃｈａｐｌａｎ Ｓ．Ｒ．，Ｂａｃｈ Ｆ．Ｗ．，Ｐｏｇｒｅｌ Ｊ．Ｗ．，Ｃｈｕｎｇ Ｊ．Ｍ．，Ｙａｋｓｈ Ｔ．Ｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ５３：５５−６３（１９９４））の方法に従って測定する。ラットを２４×１０×１５ｃｍの個別のプラスチックボックス中の金網床上に載せ、試験前約３０分間順化させる。［１０×力（ｍｇ）］のＬｏｇ１０で表示して２．８３から５．８８の範囲で対数的に漸増する剛性を有する一連の校正フォンフレイヘア（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，米国イリノイ州ウッドデール）を修正アップ・ダウン方法（Ｄｉｘｏｎ Ｗ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｔａｔ．Ａｓｓｏｃ． ６０：９６７−９７８（１９６５））で肢に適用する。最初に選択したヘアに対する肢引込み応答の不在下で、機敏な引込みが記録されるまでより強い刺激に対応するより太いヘアを刺す。手順を２回繰り返す。各ヘアを僅かな曲げを起こすのに十分な力で肢に対して垂直に刺し、２〜３秒保持する。同一強度の刺激を数秒間隔で後肢に５／６回加える。機械的閾値を動物が反応する（肢の引込み、殴る、または振とう）フォンフレイヘアの力を示す［１０×力（ｍｇ）］のＬｏｇ１０として表示する。
機械的異痛閾値を処置前（前薬物）及び処置から３０、６０、９０，１２０、２４０及び３６０分後に測定する。２４時間閾値も測定する。
本発明の化合物を０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量の範囲で投与する。
実施例１２：ラットにおける神経障害性疼痛のベネットモデル
神経障害性疼痛に対する効果をラットの慢性絞扼傷モデルにおいて試験する（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ． ａｎｄ Ｘｉｅ，Ｙ．Ｋ．，“Ａ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔ ｔｈａｔ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｐａｉｎ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｌｉｋｅ ｔｈｏｓｅ ｓｅｅｎ ｉｎ ｍａｎ”，Ｐａｉｎ，３３，８７−１０７（１９８８））。ペントバルビタール麻酔（ネンブタール，５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）下で、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１４０〜１６０ｇ）の右総座骨神経に片側複数結紮を実施する。座骨神経を中大腿部のレベルでの鈍的切開により露出させ、神経弓上循環を妨げないように注意を払いながら４本の緩い結紮糸（５−０クローミック腸線）を神経の周りに配置する。手術後、動物を１週間回復させる。動物は少なくとも５週間安定である冷感異痛を生ずる。冷感異痛を水浴により４℃の一定温度まで冷却した金属プレートを用いて試験する。各用量及びビヒクルについて１０のグループに無作為に割り当てた動物を試験化合物の適用の前後２分間観察し、活発な引込み反応の数をカウントする。適用から幾つかの時点を試験する。各時点の可能な最大効果％（％ＭＰＥ）及び平均の標準誤差（ＳＥＭ）を１００％ＭＰＥとして使用した予備試験値で調べる。データ下面積（ＡＵＤ）を観察期間毎に計算し、ビヒクル対照の阻害パーセントとして表示する。有意差はパーセントＡＵＤ値に対する対応ｔ検定により計算する。
実施例１３：マウスにおける最大電気ショック（ＭＥＳ）試験
最大電気ショック（ＭＥＳ）試験は齧歯類モデルにおいて抗てんかん薬をスクリーニングする際に通常使用されている。
動物及び装置：体重２５ｇの雄ＣＤ１マウスを使用する。Ｗｈｉｔｅら（Ｗｈｉｔｅ Ｈ．Ｓ．，Ｗｏｏｄｈｅａｄ Ｊ．Ｈ．，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｍ．Ｒ．，Ｓｗｉｎｙａｒｄ Ｅ．Ａ．，ａｎｄ Ｗｏｌｆ Ｈ．Ｈ．，Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ，第４版：９９−１１０（１９９５），Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｔｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されている手順に従う。Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ電気痙攣発生装置Ｍｏｄｅｌ ＥＣＴ ＵＮＩＴ ７８０１（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ，イタリー）を使用して、対照動物の少なくとも９７％で後肢強直性伸展応答を生じさせるのに十分な電気刺激をデリバリーする。マウスに刺激（０．４ｍｓのパルス期間を有する８０Ｈｚのパルス列で、４０ｍＡショックを０．７ｓ）をクリップ電極を用いて耳内にデリバリーする。ＭＥＳ誘発の１５〜６０分前に腹腔内または経口投与した化合物の急性効果を調べ、ビヒクル対照群と比較する。１群１０匹のマウスを研究する。発作の後肢強直性伸展コンポーネントの完全抑制を抗痙攣活動の証拠として採用する。
本発明の化合物を０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ｉｖ）、経口（ｏｓ）または腹腔内（ｉｐ）投与する。
本発明の全化学クラスを代表する化合物を試験の１５分前にｉｖ及び／またはｐｏ投与して得られた結果を表４に報告する。これらの結果から、これらの化合物が抗痙攣薬として活性であることが立証される。
Figure 2014523888
実施例１４：マウスにおけるアンフェタミン及びクロロジアゼポキシド誘発性自発運動の亢進
このモデルでは、マウスをｄ−アンフェタミンと不安解消量のベンゾジアゼピンのクロロジアゼポキシドの混合物で処置する（Ｒｕｓｈｔｏｎ Ｒ．，Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ Ｈ．，“Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｄ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ ｏｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｒａｔｓ ｉｎ ａｎ ｕｎｆａｍｉｌｉａｒ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ”，Ｎａｔｕｒｅ ２１１：１３１２−３（１９６６）；Ａｒｂａｎ Ｒ．，Ｍａｒａｉａ Ｇ．，Ｂｒａｃｋｅｎｂｏｒｏｕｇｈ Ｋ．，Ｗｉｎｙａｒｄ Ｌ．，Ｗｉｌｓｏｎ Ａ．，Ｇｅｒｒａｒｄ Ｐ．，Ｌａｒｇｅ Ｃ．，“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ，ｖａｌｐｒｏａｔｅ ａｎｄ ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ ｉｎ ａ ｒｏｄｅｎｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｍａｎｉａ”，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１５８：１２３−１３２（２００５））。このモデルは双極性障害中の躁病の幾つかの状態に似せるように要求されている。重要なことは、ｄ−アンフェタミンとクロロジアゼポキシドの混合物により誘発される活動過多は認められている気分安定薬のリチウム及び他の気分安定薬（例えばバルプロ酸マグネシウム及びカルバマゼピン）を予め投与することにより予防され得る。従って、このモデルは双極性障害のモデルとしての面及び予測妥当性を有しており、試験化合物が可能性ある気分安定薬候補者であり得るかを調べるための貴重なツールに相当する。
雄Ａｌｂｉｎｏ Ｓｗｉｓｓマウス（２５〜３２ｇ）に対してアンフェタミン（ＡＭＰ）（２．５ｍｇ／ｋｇ）及びクロロジアゼポキシド塩酸塩（ＣＤＺ）（３ｍｇ／ｋｇ／ｉｐ）を１０ｍＬ／ｋｇの容量で投与する。歩行活動を多チャンネル活動モニターであるＯｐｔｏ−Ｍ３システム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，米国オハイオ州）を用いて記録する。Ｏｐｔｏ−Ｍ３システムは１０個の赤外エミッター及びそれぞれの量のレシーバー（０．５”ビーム間隔）を有しており、これらはＰＣコンピューターに接続されており、歩行活動及び全カウントの両方を計算する。よって、このシステムは前進運動（歩行）を常同様運動（全カウント）と区別する。マウスを試験化合物（５ｍｇ／ｋｇ）で前処置し、１０分後ＡＭＰ（２．５ｍｇ／ｋｇ）またはＡＭＰとＣＤＺ（３ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせで前処置する。次の３０分後、マウスを再び同一用量の試験化合物で処置し、運動活動ケージ中に個別に入れる。歩行活動（歩行及び全活動カウント）を30分間評価する。各群は８〜１０匹のマウスから構成する。
統計分析：データを分散分析（ＡＮＯＶＡ）により評価し、その後、適切ならばダネット検定を用いて対照と個々に比較する。
アンフェタミン−クロロジアゼポキシド投与により、歩行活動の有意な増加が誘発される。
実施例１５：統合失調症における認知障害のモデル
認知障害は多くの場合統合失調症と関連しており、患者の回復及び社会への再統合に向けられる障害のコアエレメントとして認識されるようになった。
最近、複雑な作業を実施するマウスにおいて、注意を欠き、「衝動性」及び「強迫性」保続を高める（Ｇｒｅｃｏ Ｂ，Ｉｎｖｅｒｎｉｚｚｉ ＲＷ，Ｃａｒｌｉ Ｍ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ） １７９（１）：６８−７６（２００５））フェンサイクリジン（ＰＣＰ）及びケタミンのようなグルタメートＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの影響に基づく統合失調症における認知機能不全の薬理学モデルに特に興味が持たれている（Ｊａｖｉｔｔ ＤＣ，Ｚｕｋｉｎ ＳＲ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． １４８：１３０１−１３０８（１９９１））。
材料及び方法
動物：雄ＤＢＡ／２Ｎマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，イタリー）を使用する。マウスの体重は実験開始時２５〜３０ｇであり、恒温条件（２１℃）、１２時間の明−１２時間の暗サイクル（午前７：００〜午後７：００電灯を点灯させる）で収容する。餌（Ｒｉｅｐｅｒ，イタリー）は自由に摂取することができる。動物は試験の日々の終わりに２時間水を摂取できる。
５−選択連続反応時間課題装置：課題装置は、既に記載されているように（Ｇｒｅｃｏ Ｂ，Ｉｎｖｅｒｎｉｚｚｉ ＲＷ，Ｃａｒｌｉ Ｍ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ） １７９（１）：６８−７６（２００５））、４つの２１．６×１７．８×１２．７ｃｍチャンバ（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．，米国ジョージア州）から構成されている。刺激及び応答の読みをＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＭＥＤ−ＰＣ（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．，米国ジョージア州）により追加インターフェース連結を有するＳｍａｒｔＣｔｒｌ（商標）パッケージ８ Ｉｎ／１６ Ｏｕｔ（Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｉｎｃ．，米国ジョージア州）により管理する。５−選択連続反応時間（５−ＣＳＲＴ）課題に対するランニングプログラムは特注されている。
行動手順：液体強化子に対する順化及び穴へのノーズポーキング
マウスを１週間ならし、体重を記録する。その後、体重が安定するまで（８日間）夕方水に２時間しか摂取させないことにより摂水妨害する。次いで、次の２日間にわたりマウスを自分のケージにおいてオペラント手順においてその後使用する強化子（１０％ スクロース溶液）に慣らす。その後２日、マウスをオペラントボックスに慣らす。この段階で、１０％ スクロース溶液はボックスのレセプタクルホールの下に置かれている小さいボールに入れられている。最初、マウスは５秒毎に液体ご褒美がレセプタクルホール中の小さなカップで利用可能であることを学習しなげればならない。この間、頭部入口を記録する。次の期間中、マウスは照明付きホールに鼻を突っ込むように訓練される。水レセプタクルに鼻を突っ込んだ直後に、ホールの１つの背後のＬＥＤが点灯する。点灯しているホール中に鼻を突っ込むと光刺激が消え、液体ディッパーはレセプタクルホール中に０．０１ｍＬの液体ご褒美を与える。他の４つのホールの１つにおける応答は結果を持たず、記録されない。光刺激を順序不同で５つのすべてのホールで与える。１回３０分のセッションで少なくとも５０回のご褒美つきノーズポーキングトライアルが完了した後、マウスは５−ＣＳＲＴ課題に切り換える。
５−選択連続反応時間課題：セッションの開始は小屋の明かりの点灯及び０．０１ｍＬの液体ご褒美のデリバリーにより合図する。レセプタクルホール中のノーズポーキングが第１トライアルの始まりである。一定遅延後（トライアル間間隔，ＩＴＩ）、ホールの１つの背後のＬＥＤが短期間点灯する。ＬＥＤ刺激は全セッション中各ホール中に同一回数を与え、提示の順番はコンピューターによりランダムとする。点灯すると、その後短期間（制限時間）、点灯しているホールにおける応答（正反応）により液体ご褒美が得られる。点灯していないホールにおける応答（誤反応）または制限時間内での応答失敗（無反応）で小屋の明かりは短時間消える（時間切れ）。小屋の明かりが消えている間のホールの応答は時間切れをリスタートさせる。液体ご褒美をデリバリーした後、または時間切れの終了時、マウスはレセプタクルホール中に鼻を突っ込むことにより次のトライアルを開始する。正反応後またはレセプタクルホール中に鼻を突っ込む前に時間切れが過ぎた後のホール中でなされる応答（保続応答）は時間切れの期間を生ずる。ＩＴＩ中のホールにおける応答（予知応答）も時間切れの期間を生ずる。予知応答後、レセプタクルホール中に鼻を突っ込むと電流トライアルがリスタートする。毎日のセッションはいずれか早く完了する方の１００回のトライアルまたは３０分間の試験から構成され、その後すべての光を消し、更なる応答は効果を持たない。試験スケジュールの第１セッションにおいて、刺激及び制限時間は各々１分間続き、個々のパフォーマンスに応じて段階的に１秒に短縮される。刺激期間は次の順序、すなわち６０、３０、１０、５、２．５、２、１．５及び１秒（ベースライン）で短縮する。ＩＴＩ及び時間切れは共に第１セッション中２秒間続き、その後のセッションでＩＴＩは５秒に延長する。時間切れに変化はない。トレーニング及び時間の全期間を通して、各マウスは５−ＣＳＲＴ課題について１日あたり１回のセッションを有する。
薬物及び治療スケジュール：試験化合物を水中に溶解し、１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内（ＩＰ）に投与する。治療から５分後、マウスにビヒクル（食塩水）またはＰＣＰ（１．５ｍｇ／ｋｇ）を注射し、１０分後試験セッションを始める。各実験で、試験化合物とビヒクルまたはＰＣＰの各種組み合わせをラテン方格法に従って投与する。薬物試験日の間少なくとも４８時間あける。これらの中間日の間、マウスを５−ＣＳＲＴ課題について試験して、ベースライン性能を再確定し、薬物の残留効果をチェックする。
統計分析：分析のために選択した主要従属変数は、（ａ）正反応のパーセンテージ（全正反応／全正反応＋全誤反応×１００）；（ｂ）無反応のパーセンテージ（全無反応／全正反応＋全誤反応＋全無反応×１００）；（ｃ）ＩＴＩ中のホールにおける予知応答の数；（ｄ）正反応後のホールにおける保続反応の数；である。パーセンテージとしての正反応及び無反応をＡＮＯＶＡモデルに従って分布を正規化するために式２アークサイン（ＳＱＲＴ（×／１００））に従って変換する。
５−ＣＳＲＴ課題におけるＰＣＰ誘発性不足に対する試験化合物（ｎ＝１２）の効果はファクター薬物（試験化合物）及びＰＣＰで被験者内２×２ ＡＮＯＶＡにより独立して分析する。その後、治療群平均をポストホックテューキー・クレーマー検定を用いて比較する。統計ソフトウェア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．，米国ノースカロライナ州）をＭｉｃｒｏ ＶＡＸ ３５００コンピューター（Ｄｉｇｉｔａｌ，米国マサチューセッツ州）にかける。
実施例１６：コカイン誘発性行動感作試験
薬物嗜癖は強迫感にとらわれて薬物を探し、摂取することを特徴とする病理学的行動である。これらの行動変化の１つの動物モデルは、薬物誘発性行動感作として公知の齧歯類に精神刺激薬を繰り返し投与することにより誘発される歩行活動の長く続く増加である（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ Ｔ．Ｅ． ａｎｄ Ｂｅｒｒｉｄｇｅ Ｋ．Ｃ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１８，２４７−９１（１９９３））。試験化合物の効果はラットのコカイン誘発性行動感作のモデルにおいて評価する。
歩行活動装置：到着時２００〜２５０ｇの体重の雄Ｗｉｓｔａｒラットを使用する。各々が３６ｃｍ（Ｌ）×２５ｃｍ（Ｗ）×２０ｃｍ（Ｈ）の大きさの１６個の同一の金属線ハンギングゲージにおいて歩行活動を調べる。各ケージには、グリッド床の上１ｃｍ及びケージの前後から８ｃｍの長軸に沿って配置されている赤外線エミッタ検出器が２組収容されている。バックグラウンドノイズはホワイトノイズ発生器により発生させる。ケージ内の動きにより光電池が中断し、これはＩＢＭ互換コンピューターにより自動的に記録される。
感作手順及び処置：実験前２〜３日引き続いて動物を歩行活動チャンバで慣らす。ラットにコカイン（１５ｍｇ／ｋｇ）または食塩水、及び試験化合物（０．１−１００ｍｇ／ｋｇ）またはそのビヒクルのいずれかを毎日５回ｉ．ｐ．注射し、歩行活動を３時間記録する。コカインまたは食塩液の最後の注射から１０日後（１５日目）、動物を試験化合物の非存在下で１５ｍｇ／ｋｇのコカインで攻撃し、歩行活動を再び３時間モニターする。
コカインでの治療の５日目まで、ビヒクルでｉ．ｐ．前処置された動物は高い歩行応答を示す（初日よりも２０％高い，ｐ＜０．０５）。コカインまたは食塩液の最後の注射から１０日目に、動物を試験化合物の非存在下で１５ｍｇ／ｋｇのコカインで攻撃し、歩行活動を再び３時間モニターする。前にコカインで処置したが試験化合物を投与されていないラットはコカインに対して高い歩行活動応答（初日よりも３０％高い，ｐ＜０．０５）を示すと予想される。５日のコカイン処置中試験化合物で前処置されたラットが歩行活動の向上を示さないならば、試験化合物は精神刺激薬の嗜癖を予防するのに効果を有すると考えられる（Ｋｏｏｂ Ｇ．Ｆ．，Ｓａｎｎａ Ｐ．Ｐ．，Ｂｌｏｏｍ Ｆ．Ｅ．，Ｎｅｕｒｏｎ ２１：４６７−４７６（１９９８）；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ Ｔ．Ｅ．，Ｂｅｒｒｉｄｇｅ Ｋ．Ｃ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ． １８：２４７−２９１（１９９３））。
統計分析：データ（３時間でのビーム中断の総数）を４つの実験群（すなわち、食塩水／ビヒクル、食塩水／試験化合物、コカイン／ビヒクル及びコカイン／試験化合物）及び２つの時点（１日目及び５日目）を含めた１つの要因についての反復測定値で２元配置ＡＮＯＶＡを用いて分析し、その後単純効果分析にかける。１つの要因についての反復測定値での第２の２元配置ＡＮＯＶＡを用いて１日目及び攻撃日を比較した後、ノイマン−ケウルスポストホック検定にかける。
実施例１７：ラットにおける酢酸による急性膀胱刺激
実験は麻酔下の成体雌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１７０〜２００ｇ）を用いて実施する。カテーテル（ＰＥ−５０）を腹部正中切開して膀胱頂部を介して膀胱に挿入した後、０．１５％ 酢酸の連続注入中膀胱活動をモニターするために膀胱内圧を測定する。酢酸の連続膀胱内注入は膀胱を刺激し、麻酔下のラットの収縮間隔（ＩＣＩ）を短縮する。本発明の化合物で処置されたラットにおいて酢酸を膀胱内注入の前後にＩＣＩ、最大収縮圧、及び膀胱の収縮反射を含めた圧力閾値を測定する。
実施例１８：ラットにおけるシクロホスファミド（ＣＹＰ）による中間膀胱刺激
実験は目が覚めている及び麻酔下の成体雌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１７０〜２００ｇ）を用いて実施する。化学物質性膀胱炎をＣＹＰにより誘発し、ＣＹＰは刺激物のアクロレインに代謝され、尿中に排泄される。ＣＹＰ（１５０ｍｇ／ｋｇ／ｉ．ｐ．）を実験の前日に投与する。ＣＹＰでの前処置は膀胱の刺激及び排尿の間約１５０〜２００秒のＩＣＩで非常に頻繁の排尿を引き起こす。
活性化合物は、この実験モデルで使用した目が覚めている及び麻酔下のラットの両方でＩＣＩを延長させる。
実施例１９：ラットにおける偏頭痛試験
動物及び手術：雄Ｗｉｓｔａｒラット（２５０〜３５０ｇ）に食塩水中に溶解させたペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）を用いて麻酔をかける。
人工通気（５５ストローク／分）及び平均血圧（ＭＢＰ）の測定のためにそれぞれ気管及び左大腿動脈にカニューレを挿入する。試験物質を静脈内投与するために大腿静脈にカニューレを挿入する。
加熱パッドの自動コントロールにより体温を３７〜３８℃に維持する。動物を定位フレームに固定し、頭皮を縦方向に切開する。頭骨にバーホールをドリルで開け、ステンレス鋼双極電極Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｏｎｅ ＭＳ ３０６（Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｏｎｅ Ｉｎｃ．，米国バージニア）を三叉神経節の左眼枝（前頂に対して３．８ｍｍ後、中線から２．５ｍｍ横、硬膜表面の下９．５ｍｍ）に下ろし、歯科用セメントで固定する。電極の定位置を三叉神経線維の活性化のために顎を動かす短時間の電気刺激により確認する。脳を除いた後、電極の線維への定位置を各実験の終わりに肉眼でチェックする。
第２のホールを電極の同側にドリルで開け（前頂に対して１．５ｍｍ吻側、矢状縫合から１．５ｍｍ横）、レーザードップラー血流計の針状プローブ（チップ直径０．８ｍｍ）を中大脳動脈（ＭＣＡ）の分枝上にそのチップで固定し、脳血流量（ＣＢＦ）変化をＰｅｒｉＦｌｕｘ ４００レーザードップラーシステム（Ｐｅｒｉｍｅｄ，イタリア）によりオンラインで記録する。
三叉神経節の電気刺激中の筋肉の動きのためのレーザードップラー記録のアーチファクトは、神経筋遮断薬の臭化パンクロニウムのｉｖ注射（０．６ｍｇ／ｋｇ ｉｖ）のボーラスにより予防される。
麻酔及び神経筋遮断は実験を通してナトリウムペントバルビタール及びパンクロニウム（それぞれ、１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｈ＋２．４ｍｇ／ｋｇ／ｈ）の注入で維持される。
実験プロトコル：手術の終わりに、測定したパラメーターを安定化させるために３０分間の休止を設ける。
０．５ｍｓ長、１〜１０Ｈｚ、０．５〜１ｍＡの方形パルスでの３０秒間の電気刺激により安静時ＣＢＦは増加する。２つの平均した前薬物刺激後、ビヒクルまたは薬物を投与する。
活性化合物は三叉神経刺激により誘発される血流の増加を抑える。
Ｊ、Ｗ、ｎ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が上と同じ意味を有し、Ｒ１は水素を除いて上と同じ意味を有する式Ｉの化合物は、式ＶＩＩ
Figure 2014523888
 （式中、Ｊ、Ｗ、ｎ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は式Ｉと同じ意味を有する）
の化合物を、塩基の存在下で化合物Ｒ１−Ｚ（ここで、Ｒ１は水素を除いて上に記載されている意味を有し、Ｚはハロゲン原子または良好な離脱基、例えばメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである）と反応させること、または還元剤の存在下で式Ｒ７Ｒ８ＣＯ（ここで、Ｒ７及びＲ８は両方水素を表し、または隣接カルボニル基と一緒に場合によりヒドロキシル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ２−Ｃ４）脂肪族アルデヒドまたは（Ｃ３−Ｃ４）脂肪族ケトンを表し、或いはＲ７及びＲ８は隣接カルボニル基と一緒に（Ｃ３−Ｃ８）脂環式ケトンを表す）のカルボニル化合物と反応させることにより製造され得る。
本発明の化合物は、尿生殖器の障害、例えば過活動膀胱、前立腺炎（慢性細菌性及び慢性非細菌性前立腺炎）、前立腺痛、間質性膀胱炎、尿失禁及び前立腺肥大症、子宮付属器炎、骨盤炎症、バルトリン腺炎及び膣炎、特に過活動膀胱及び尿失禁の治療においても有用である。

Claims (27)

  1. 場合により単離された形態の単一光学異性体としてまたは任意の比率のその混合物としての、一般式Ｉ
    Figure 2014523888
     （式中、
    Ｗは基Ａ−［（ＣＨ２）ｍ−Ｏ］−であり、ここでｍは０、１、２または３であり、Ａは場合により１から３個のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；場合によりハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ及びジメチルアミノメチルから選択される基で置換されているフェニル；場合によりクロロ基で置換されているチエニル；フラニル；イソオキサゾリル；チアゾリル；ピペリジニル；モルホリニル；ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記したピリジニル及びピリミジニル環は場合により１または２個のメトキシ基で置換されており、
    Ｊは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはハロ基であり、
    ｎは１または２であり、
    Ｒ１は水素；場合によりヒドロキシ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、
    Ｒ２及びＲ２’は独立して水素；場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはハロ基で置換されているフェニル；場合によりベンゼン環上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはハロ基で置換されているベンジルであり、或いは
    Ｒ２及びＲ２’は隣接炭素原子と一緒に（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキリデン基を形成し、
    Ｒ３は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、シクロヘキシルまたはベンジルであり、或いは
    Ｒ３及びＲ４は隣接窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環、前記ピペリジニル環は場合により１または２個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されており、並びに前記ピペラジニル環は場合により他のＮ原子上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはフェニルスルホニル基で置換されている；またはベンゼン環と縮合したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル環を形成し、
    Ｒ５は水素またはフルオロであり、並びに
    Ｒ６はフルオロである）
    の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
  2. Ｗは基Ａ−［（ＣＨ２）ｍ−Ｏ］−であり、ここでｍは０、１、２または３であり、Ａは場合により１から３個のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；場合によりハロ基で置換されているフェニル；またはチアゾリルであり、
    Ｊは独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、クロロまたはフルオロであり、
    ｎは１または２であり、
    Ｒ１は水素；場合によりヒドロキシ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、
    Ｒ２は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ２’は水素または場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル基であり、前記フェニル基は場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されており、
    Ｒ３は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはシクロヘキシルであり、或いは
    Ｒ３及びＲ４は隣接窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル、前記ピペリジニル環は場合により１または２個の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基で置換されており、並びに前記ピペラジニル環は場合により他のＮ原子上で（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはフェニルスルホニル基で置換されている；またはベンゼン環と縮合したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル環を形成し、
    Ｒ５は水素またはフルオロであり、並びに
    Ｒ６はフルオロである；
    場合により単離された形態の単一光学異性体としてまたは任意の比率のその混合物としての、請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
  3. Ｗは基Ａ−［（ＣＨ２）ｍ−Ｏ］−であり、ここでｍは１または２であり、Ａは場合により１から３個のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；場合によりクロロまたはフルオロ基で置換されているフェニル；またはチアゾリルであり、
    Ｊは独立して水素、メチルまたはフルオロであり、
    ｎは１〜２であり、
    Ｒ１は水素；場合によりヒドロキシ基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ２は水素またはメチルであり、
    Ｒ２’は水素；または場合によりメトキシで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル基であり、前記フェニル基は場合によりメトキシ基で置換されており、
    Ｒ３は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはシクロヘキシルであり、或いは
    Ｒ３及びＲ４は隣接窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環、前記ピペリジニル環は場合により１または２個のメチル基で置換されており、並びに前記ピペラジニル環は場合により他のＮ原子上でメチル、ベンジルまたはフェニルスルホニル基で置換されている；またはベンゼン環と縮合したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル環を形成し、
    Ｒ５は水素またはフルオロであり、並びに
    Ｒ６はフルオロである
    場合により単離された形態の単一光学異性体としてまたは任意の比率のその混合物としての、請求項１及び２のいずれか１項に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
  4. ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシ−４−メチルフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジブチル−アセトアミド、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ヘキシルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ペンチルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アセトアミド、
    ２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−（３−フルオロフェニル）−プロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−（３−クロロフェニル）−プロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシ−２−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−チアゾル−２−イル−プロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
    ２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン、
    ２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（モルホリン−４−イル）−エタノン、
    ２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（モルホリン−４−イル）−エタノン、
    ２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（モルホリン−４−イル）−エタノン、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）−エタノン、
    ．２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（ピロリジン−１−イル）−エタノン、
    ２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
    ２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エタノン、
    ２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エタノン、
    ２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エタノン、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン、
    ２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（３−フェニルプロポキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン、
    ２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド、
    ２−｛２，２−ジフルオロ−２−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（シス−３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−エタノン、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−エタノン、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アセトアミド、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ベンジルオキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（ピペリジン−１−イル）−エタノン、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−［４−（フェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（インドリン−１−イル）−エタノン、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−エタノン、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−１−（アゼチジン−１−イル）−エタノン、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−２−Ｎ，Ｎ−トリメチル−プロパンアミド、
    ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−４−Ｎ，Ｎ−トリメチル−ペンタンアミド、
    ２−｛［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチル］−メチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−｛［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチル］−（３−メトキシプロピル）−アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−｛［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチル］−（２−メトキシエチル）−アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−［２−フルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−｛２−フルオロ−２−［３−（３−クロロベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−｛２−フルオロ−２−［３−（３−フルオロベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
    から選択される、場合により単離された形態の単一光学異性体としてまたは任意の比率のその混合物としての、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩。
  5. ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、２−［２−フルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、単離された形態のその単一光学異性体または任意の比率のその混合物から選択される請求項４に記載の化合物、及びその医薬的に許容され得る塩。
  6. ２−［２，２−ジフルオロ−２−（３−ブトキシフェニル）−エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドである請求項５に記載の化合物。
  7. 医薬的に許容され得る塩は塩酸塩である請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 薬剤として使用するための請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 電位依存性ナトリウム及び／またはカルシウムチャネルの機能不全に起因する障害に対するナトリウム及び／またはカルシウムチャネルモジュレーターとして活性な薬剤として使用するための請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 前記の電位依存性ナトリウム及び／またはカルシウムチャネルの機能不全に起因する障害は神経障害性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、頭痛、神経状態、神経変性障害、認知障害、精神障害、眩暈、耳鳴り、筋痙攣、心血管疾患、内因性物質の過剰分泌、分泌過多または他の不適切な細胞分泌を伴う内分泌障害、肝疾患、全身に影響を及ぼす炎症プロセス、胃腸（ＧＩ）管の障害、尿生殖器の障害、眼科疾患及び摂食障害から選択される請求項９に記載の化合物。
  11. 神経障害性疼痛、慢性疼痛及び／または急性疼痛の治療用薬剤として使用するための請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 頭痛のような神経障害の治療用薬剤として使用するための請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. てんかんのような神経状態の治療用薬剤として使用するための請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 認知及び／または精神障害の治療用薬剤として使用するための請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 電位依存性ナトリウム及び／またはカルシウムチャネルの機能不全に起因する全身に影響を及ぼす炎症プロセス、胃腸管の障害、尿生殖器の障害、眼科疾患、肝疾患、心血管及び／または神経変性障害の治療用薬剤として使用するための請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 低代謝者である、すなわちＣＹＰ２Ｄ６機能を殆どまたは全く持たない、或いはＣＹＰ２Ｄ６阻害剤である薬物を服用している患者における請求項９から１５のいずれか１項に記載の電位依存性ナトリウム及び／またはカルシウムチャネルの機能不全に起因する障害の治療用薬剤として使用するための請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
  17. １つ以上の他の治療薬と共に薬剤として使用するための請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 活性成分としての請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物を医薬的に許容され得る賦形剤と一緒に含有している医薬組成物。
  19. 追加の治療薬を含有している請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 治療を要する患者に対してナトリウム及び／またはカルシウムチャネル調節有効量の請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記患者における電位依存性ナトリウム及び／またはカルシウムチャネルの機能不全に起因する障害の治療方法。
  21. 電位依存性ナトリウム及び／またはカルシウムチャネルの機能不全に起因する障害は請求項１０に記載されている神経障害性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、頭痛、神経状態、神経変性障害、認知障害、精神障害、眩暈、耳鳴り、筋痙攣、心血管疾患、内因性物質の過剰分泌、分泌過多または他の不適切な細胞分泌を伴う内分泌障害、肝疾患、全身に影響を及ぼす炎症プロセス、胃腸（ＧＩ）管の障害、尿生殖器の障害、眼科疾患及び摂食障害から選択される、請求項２０に記載の方法。
  22. 障害は神経障害性疼痛、慢性疼痛及び／または急性疼痛である請求項２０及び２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 障害は頭痛である請求項２０及び２１のいずれか１項に記載の方法。
  24. 障害は認知及び／または精神障害である請求項２０及び２１のいずれか１項に記載の方法。
  25. 障害はてんかんのような神経状態である請求項２０及び２１のいずれか１項に記載の方法。
  26. 障害は電位依存性ナトリウム及び／またはカルシウムチャネルの機能不全に起因する全身に影響を及ぼす炎症プロセス、胃腸管の障害、尿生殖器の障害、眼科疾患、肝疾患、心血管及び／または神経変性障害である請求項２０及び２１のいずれか１項に記載の方法。
  27. 患者は低代謝者である、すなわちＣＹＰ２Ｄ６機能を殆どまたは全く持たない、或いはＣＹＰ２Ｄ６阻害剤である薬物を服用している患者である請求項２０から２６のいずれか１項に記載の方法。
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