JP2010529969A - 置換2−[2−(フェニル)エチルアミノ]アルカンアミド誘導体ならびにナトリウムおよび/またはカルシウムチャネル調節剤としてのこれらの使用 - Google Patents
置換2−[2−(フェニル)エチルアミノ]アルカンアミド誘導体ならびにナトリウムおよび/またはカルシウムチャネル調節剤としてのこれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010529969A JP2010529969A JP2010511510A JP2010511510A JP2010529969A JP 2010529969 A JP2010529969 A JP 2010529969A JP 2010511510 A JP2010511510 A JP 2010511510A JP 2010511510 A JP2010511510 A JP 2010511510A JP 2010529969 A JP2010529969 A JP 2010529969A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethylamino
- alkyl
- butoxyphenyl
- compound
- dimethylacetamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000011734 sodium Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 title claims abstract description 38
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 title claims abstract description 38
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 35
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 title claims abstract description 34
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 title claims abstract description 33
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 title claims abstract description 33
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 title claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title abstract description 16
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 216
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 70
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 62
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 60
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 52
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 48
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 47
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 42
- -1 2- [2- (3-butoxyphenyl) -ethylamino] -N-methylacetamide 2- [2- (3-pentyloxyphenyl) -ethylamino] -N-methylacetamide 2- [2- ( 3-hexyloxyphenyl) -ethylamino] -N-methylacetamide Chemical compound 0.000 claims description 40
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 18
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 17
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 17
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 14
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- GRHBODILPPXVKN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxyphenyl)ethylamino]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(CCNCC(=O)N(C)C)=C1 GRHBODILPPXVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 claims description 4
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006531 (C2-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LAWWHHNHRFTULU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxy-2,4-difluoro-4-methylcyclohexa-1,5-dien-1-yl)ethylamino]-n,n-dimethylacetamide;2-[2-(3-butoxy-2,6-difluoro-4-methylphenyl)ethylamino]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CCCCOC1C(F)=C(CCNCC(=O)N(C)C)C=CC1(C)F.CCCCOC1=C(C)C=C(F)C(CCNCC(=O)N(C)C)=C1F LAWWHHNHRFTULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZDDXUQXCXKUAR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxyphenyl)ethylamino]-3-hydroxy-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(CCNC(CO)C(=O)N(C)C)=C1 HZDDXUQXCXKUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGYMDVZYADOSEF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxyphenyl)ethylamino]-n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(CCNC(C)C(=O)N(C)C)=C1 UGYMDVZYADOSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEPMAXZCFQLVCV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxyphenyl)ethylamino]acetamide;2-[2-(3-hexoxyphenyl)ethylamino]acetamide;2-[2-(3-pentoxyphenyl)ethylamino]acetamide Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(CCNCC(N)=O)=C1.CCCCCOC1=CC=CC(CCNCC(N)=O)=C1.CCCCCCOC1=CC=CC(CCNCC(N)=O)=C1 KEPMAXZCFQLVCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNRFURQIKMEICE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-hexoxyphenyl)ethylamino]-1-pyrrolidin-1-ylethanone;2-[2-(3-pentoxyphenyl)ethylamino]-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC(CCNCC(=O)N2CCCC2)=C1.CCCCCCOC1=CC=CC(CCNCC(=O)N2CCCC2)=C1 SNRFURQIKMEICE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYGYAKKZFMALTM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-hexoxyphenyl)ethylamino]-n,n,2-trimethylpropanamide Chemical compound CCCCCCOC1=CC=CC(CCNC(C)(C)C(=O)N(C)C)=C1 QYGYAKKZFMALTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLQSGCHZCFJUNG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-butoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl]ethylamino]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(CCNCC(=O)N(C)C)=C1C(F)(F)F QLQSGCHZCFJUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMIQHDRVKGLRRK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-butoxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethylamino]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CCCCOC1=CC(CCNCC(=O)N(C)C)=CC(C(F)(F)F)=C1 HMIQHDRVKGLRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWXPHDBIBGZOJX-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OC=1C=C(C=CC1C)CCNCC(=O)N(C)C.C(CCC)OC=1C=C(C=CC1OC)CCNCC(=O)N(C)C Chemical compound C(CCC)OC=1C=C(C=CC1C)CCNCC(=O)N(C)C.C(CCC)OC=1C=C(C=CC1OC)CCNCC(=O)N(C)C BWXPHDBIBGZOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PAHUZOPJBQGVKJ-UHFFFAOYSA-N C(CCCC)OC=1C=C(C=CC1)CCNCC(=O)N(C)C.C(CCC)OC=1C=C(C=CC1)CCNCC(=O)N(CCCC)CCCC.C(CCC)OC=1C=C(C=CC1)CCNCC(=O)N(CCC)CCC Chemical compound C(CCCC)OC=1C=C(C=CC1)CCNCC(=O)N(C)C.C(CCC)OC=1C=C(C=CC1)CCNCC(=O)N(CCCC)CCCC.C(CCC)OC=1C=C(C=CC1)CCNCC(=O)N(CCC)CCC PAHUZOPJBQGVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 claims description 2
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000026781 habituation Effects 0.000 claims description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- PEFUSHFQQPUGQX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[2-[3-(4,4,4-trifluorobutoxy)phenyl]ethylamino]acetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CNCCC1=CC=CC(OCCCC(F)(F)F)=C1 PEFUSHFQQPUGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 claims 2
- IMFFKOWDBWQFOM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-hexoxyphenyl)ethylamino]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CCCCCCOC1=CC=CC(CCNCC(=O)N(C)C)=C1 IMFFKOWDBWQFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 claims 1
- VRLSELRYHHSXAL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[2-(3-pentoxyphenyl)ethylamino]acetamide Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC(CCNCC(=O)N(C)C)=C1 VRLSELRYHHSXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 abstract description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 98
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 46
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 46
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 45
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 45
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 42
- 230000004044 response Effects 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 31
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 28
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 24
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 22
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 19
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 19
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 17
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 17
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 17
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 17
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 17
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 17
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 12
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 12
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 12
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 11
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 11
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 10
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 9
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 8
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- BHJIBOFHEFDSAU-LBPRGKRZSA-N ralfinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F BHJIBOFHEFDSAU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 8
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 7
- 102100028728 Bone morphogenetic protein 1 Human genes 0.000 description 7
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 7
- 108090000699 N-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 7
- 102000004129 N-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 7
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 7
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 7
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 7
- NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N safinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 7
- DXNSJWVLSBMXNR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxyphenyl)ethylamino]-n,n-dimethylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC=CC(CCNCC(=O)N(C)C)=C1 DXNSJWVLSBMXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 6
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229950002652 safinamide Drugs 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 230000024188 startle response Effects 0.000 description 6
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 5
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 5
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 5
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 5
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 5
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 5
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PRNVHVUEIITLRV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-n-methyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-imine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=12C=C(Cl)C=CC2=NC(=NC)CN(O)C=1C1=CC=CC=C1 PRNVHVUEIITLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 4
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 4
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 4
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 4
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012549 training Methods 0.000 description 4
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 4
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 description 3
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 3
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009184 walking Effects 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- YKOCHIUQOBQIAC-YDALLXLXSA-N (2s)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 YKOCHIUQOBQIAC-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- ZYGSFFRTJZACEL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-butylsulfanylphenyl)acetonitrile Chemical compound CCCCSC1=CC=CC(CC#N)=C1 ZYGSFFRTJZACEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOJXZSPCDKVBM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-4-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=C(CC#N)C=C1O QAOJXZSPCDKVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMUMJIHZRRIBPK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)(C)C#N)=C1 YMUMJIHZRRIBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CC#N)=C1 LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLGNOVVGMAGHFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxy-4-methylphenyl)ethylamino]-n,n-dimethylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC(CCNCC(=O)N(C)C)=CC=C1C MLGNOVVGMAGHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLNNONQJXBRLKM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxyphenyl)ethylamino]-3-hydroxy-n,n-dimethylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC=CC(CCNC(CO)C(=O)N(C)C)=C1 SLNNONQJXBRLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJGNZNWEJNBYPC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxyphenyl)ethylamino]-n,n,2-trimethylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC=CC(CCNC(C)(C)C(=O)N(C)C)=C1 LJGNZNWEJNBYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGUGPXRQOMPBED-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxyphenyl)ethylamino]-n,n-dimethylethanethioamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC=CC(CCNCC(=S)N(C)C)=C1 LGUGPXRQOMPBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMPHGYJSDLSUDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxyphenyl)ethylamino]-n,n-dimethylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC=CC(CCNC(C)C(=O)N(C)C)=C1 JMPHGYJSDLSUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNMUBJSRKQDUFE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butylsulfanylphenyl)ethylamino]-n,n-dimethylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCSC1=CC=CC(CCNCC(=O)N(C)C)=C1 CNMUBJSRKQDUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSLSNPVDHCCYIU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butylsulfonylphenyl)ethylamino]-n,n-dimethylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC(CCNCC(=O)N(C)C)=C1 CSLSNPVDHCCYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUMBHBKKMAMFNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(3-butoxyphenyl)-2-methylpropyl]amino]-n,n-dimethylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC=CC(C(C)(C)CNCC(=O)N(C)C)=C1 OUMBHBKKMAMFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQIPHZFLIDOCB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)phenol Chemical compound OCCC1=CC=CC(O)=C1 AMQIPHZFLIDOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 2
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 2
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 208000005872 Diffuse Esophageal Spasm Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010030184 Oesophageal spasm Diseases 0.000 description 2
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040108 Serotonin syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- CMGIBGQOOLCMCQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[2-(3-pentoxyphenyl)ethylamino]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCOC1=CC=CC(CCNCC(=O)N(C)C)=C1 CMGIBGQOOLCMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 2
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- HGDKMPFGWLNLNM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-butoxyphenyl)-3-[[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]amino]propanoate Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(C(CNCC(=O)N(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 HGDKMPFGWLNLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVCAFLLYIWNAKZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[3-acetyloxy-1-(dimethylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-(3-butoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(C(CNC(COC(C)=O)C(=O)N(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 YVCAFLLYIWNAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLHAKXCWWIMCLP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-2-(3-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(CN)C1=CC=CC(O)=C1 SLHAKXCWWIMCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTVVOZLXESVEPH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(3-butoxyphenyl)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(CCNC(=O)OC(C)(C)C)=C1 JTVVOZLXESVEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 2
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 2
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 2
- 239000000664 voltage gated sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- KNJNGVKTAFTUFL-OCMUWRIYSA-N ω-conotoxin Chemical compound N([C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CSSC1)C(N)=O)=O)=O)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1 KNJNGVKTAFTUFL-OCMUWRIYSA-N 0.000 description 2
- 108091058550 ω-conotoxin Proteins 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclopentanecarboxylic acid 2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFOZBGIIGPILD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(F)C(CC#N)=C1F WCFOZBGIIGPILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHBUNJHJPGYIIE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-butoxy-4-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound CCCCOC1=CC(CC#N)=CC=C1C AHBUNJHJPGYIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBKENHNQPJSCV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-butoxyphenyl)acetaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(CC=O)=C1 KHBKENHNQPJSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCPEALMBGPMED-UHFFFAOYSA-N 2-(3-butoxyphenyl)ethanol Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(CCO)=C1 RFCPEALMBGPMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRGXHARSWLJCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-4-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC(CC#N)=CC=C1C KRGXHARSWLJCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBMRZAHTUFBGE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CCN)=C1 WJBMRZAHTUFBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGUCUSVCMVPQMD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylmethoxyphenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 MGUCUSVCMVPQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIKQSTNYYHSCAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxy-2,6-difluorophenyl)ethylamino]-n,n-dimethylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC=C(F)C(CCNCC(=O)N(C)C)=C1F XIKQSTNYYHSCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIJGBTHMSJZSSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxy-4-fluorophenyl)ethylamino]-n,n-dimethylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC(CCNCC(=O)N(C)C)=CC=C1F LIJGBTHMSJZSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDUKDZAIPPBDQO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxy-4-methoxyphenyl)ethylamino]-n,n-dimethylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC(CCNCC(=O)N(C)C)=CC=C1OC XDUKDZAIPPBDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUSCAXHSGWPDE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxyphenyl)ethylamino]-1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(CCNCC(=O)N2CCCC2)=C1 IQUSCAXHSGWPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSINBBWQHNNTQA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxyphenyl)ethylamino]-n,n-dibutylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC=CC(CCNCC(=O)N(CCCC)CCCC)=C1 MSINBBWQHNNTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQLRZUYGUPTTNV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxyphenyl)ethylamino]-n,n-diethylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC=CC(CCNCC(=O)N(CC)CC)=C1 QQLRZUYGUPTTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPZOLYDGSFTZQR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxyphenyl)ethylamino]-n,n-dipropylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC=CC(CCNCC(=O)N(CCC)CCC)=C1 VPZOLYDGSFTZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWLNDBBBXMKPV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxyphenyl)ethylamino]-n-methylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC=CC(CCNCC(=O)NC)=C1 QKWLNDBBBXMKPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVRSMDUIBNKRC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-butoxyphenyl)ethylamino]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCOC1=CC=CC(CCNCC(N)=O)=C1 PNVRSMDUIBNKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNCDVUPCGOSSRO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-hexoxyphenyl)ethylamino]-n,n-dimethylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCOC1=CC=CC(CCNCC(=O)N(C)C)=C1 LNCDVUPCGOSSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJPQMIBDTHHLMM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-pentoxyphenyl)ethylamino]-n,n-dipropylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCOC1=CC=CC(CCNCC(=O)N(CCC)CCC)=C1 XJPQMIBDTHHLMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000242762 Anemonia sulcata Species 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003628 Atonic seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010056948 Automatic bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010069918 Bacterial prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010004142 Bartholinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- 101150104494 CAV1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 101150047856 Cav2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150110214 Cav3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010056874 Chemical cystitis Diseases 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000037767 Gallbladder pain Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940086575 Glutamate release inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101000932790 Homo sapiens Voltage-dependent L-type calcium channel subunit alpha-1S Proteins 0.000 description 1
- 101000935123 Homo sapiens Voltage-dependent N-type calcium channel subunit alpha-1B Proteins 0.000 description 1
- 101000867850 Homo sapiens Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1G Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 1
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 1
- 208000037039 Monarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002472 Morton Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000020059 Morton neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010073713 Musculoskeletal injury Diseases 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 102000014649 NMDA glutamate receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029315 Neuromuscular blockade Diseases 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 1
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007643 Phytolacca americana Species 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010049677 Salpingo-oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000017143 Secondary Headache disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040026 Sensory disturbance Diseases 0.000 description 1
- 206010040703 Simple partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025485 Voltage-dependent L-type calcium channel subunit alpha-1S Human genes 0.000 description 1
- 102100025342 Voltage-dependent N-type calcium channel subunit alpha-1B Human genes 0.000 description 1
- 102100025330 Voltage-dependent P/Q-type calcium channel subunit alpha-1A Human genes 0.000 description 1
- 102100033024 Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1G Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002582 adenosine A1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003449 adenosine A2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 1
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QSIYTPCKNAPAJY-UHFFFAOYSA-N aluminum;ethoxy-oxido-oxophosphanium;2-(trichloromethylsulfanyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound [Al+3].CCO[P+]([O-])=O.CCO[P+]([O-])=O.CCO[P+]([O-])=O.C1=CC=C2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C2=C1 QSIYTPCKNAPAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 208000025748 atypical depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 231100000876 cognitive deterioration Toxicity 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 208000008609 collagenous colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 239000003479 dental cement Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002451 diencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 238000004134 energy conservation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KERMLSZDRZAXKG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(3-butoxyphenyl)ethylamino]-2-methylpropanoate Chemical compound CCCCOC1=CC=CC(CCNC(C)(C)C(=O)OCC)=C1 KERMLSZDRZAXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010020745 hyperreflexia Diseases 0.000 description 1
- 230000035859 hyperreflexia Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000036724 intravesical pressure Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940023568 magnesium valproate Drugs 0.000 description 1
- LKLLHOIUJVEAGU-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-propylpentanoate Chemical compound [Mg+2].CCCC(C([O-])=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC LKLLHOIUJVEAGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003446 memory effect Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008275 microscopic colitis Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- VYZREHLHXNYBKX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[2-(3-propan-2-yloxyphenyl)ethylamino]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC1=CC=CC(CCNCC(=O)N(C)C)=C1 VYZREHLHXNYBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJVBOCIUQDAEHK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[2-[3-(4,4,4-trifluorobutoxy)phenyl]ethylamino]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=O)CNCCC1=CC=CC(OCCCC(F)(F)F)=C1 JJVBOCIUQDAEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 1
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 1
- 229960003379 pancuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 229960003436 pentoxyverine Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002856 peripheral neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 150000007925 phenylethylamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001696 purinergic effect Effects 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVWBINNBHRDJG-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-amine;sodium Chemical compound [Na].NC1=CC=CC=N1 SZVWBINNBHRDJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000006833 reintegration Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009183 running Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000006137 substance-induced psychosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- UOWJYFRYHDSUIQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[3-acetyloxy-1-(dimethylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-(3-butoxyphenyl)propanoate tert-butyl 2-(3-butoxyphenyl)-3-[[1-(dimethylamino)-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]propanoate Chemical compound C(CCC)OC=1C=C(C=CC1)C(CNC(C(=O)N(C)C)COC(C)=O)C(=O)OC(C)(C)C.C(CCC)OC=1C=C(C=CC1)C(CNC(C(=O)N(C)C)CO)C(=O)OC(C)(C)C UOWJYFRYHDSUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWABVVJMXUNCKX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(3-phenylmethoxyphenyl)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 LWABVVJMXUNCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012720 thalamic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048627 thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000105 vanilloid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000085 vanilloid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 108010078375 voltage-dependent calcium channel (P-Q type) Proteins 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4515—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a butyrophenone group in position 1, e.g. haloperidol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C321/26—Thiols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C327/42—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Addiction (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
GB 586,645特許は下記一般式のアミノ酸誘導体の合成を記載する。
Rは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される1から4の置換基によって置換されていてもよい、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、フリル、チエニル、ピリジルまたはフェニル環であり;Aは−(CH2)m−、−(CH2)p−X−(CH2)q−基であって、mは1から4の整数であり、pおよびqの一方はゼロであり、他方はゼロまたは1から4の整数であり、Xは−O−、−S−または−NR4−であり、ここでR4は水素または(C1−C4)アルキルであり;nは0または1であり;R1およびR2の各々は独立に水素または(C1−C4)アルキルであり;R3は、上述のように置換されていてもよいヒドロキシまたはフェニルによって置換されていてもよい、水素または(C1−C4)アルキルであり;R3’は水素であるか、またはR3およびR3’が一緒になって(C3−C6)シクロアルキル環を形成し;R5およびR6の各々は独立に水素または(C1−C6)アルキルであり、ただし、Rが(C1−C8)アルキルであるとき、Aは−(CH2)p−X−(CH2)q−基であって、pおよびqは両方ともゼロであり、Xは−O−、−S−または−NR4−であり、ここでR4は水素またはC1−C4アルキルである。
WO 03/020273 ギャバペンチンまたはこれらの類似体およびアルファアミノアミドを含む医薬組成物ならびにこの鎮痛用途
WO 04/062655 抗片頭痛薬として有用なアルファ−アミノアミド誘導体
WO 05/018627 抗炎症剤として有用なアルファ−アミノアミド誘導体
WO 05/070405 下部尿路障害の治療において有用なアルファ−アミノアミド誘導体
WO 05/102300 下肢静止不能症候群および付加的障害の治療において有用なアルファ−アミノアミド誘導体
WO 06/027052 ナトリウムおよび/またはカルシウムチャネル選択的調節剤として活性の医薬の製造への(ハロベンジルオキシ)ベンジルアミノ−プロパンアミドの使用
EP出願番号 06012352.8 認知障害の治療において有用なα−アミノアミド誘導体。
ナトリウムチャネルは、細胞および細胞ネットワークを通して電気刺激を迅速に伝達し、それにより歩行から認知までの範囲の高次プロセスを協調させることにより、ニューロンネットワークにおいて重要な役割を果たす。これらのチャネルは巨大膜貫通タンパク質であり、異なる状態間を切り替えてナトリウムイオンの選択的透過性を可能にすることができる。このプロセスには膜の脱分極に活動電位が必要であり、従って、これらのチャネルは電位作動性である。過去数年において、ナトリウムチャネルおよびこれらと相互作用する薬物の非常に良好な理解がなされている。
Xは−O−、−S−または−SO2−であり;
Yは水素、OHまたはO(C1−C4)アルキルであり;
Zは=Oまたは=Sであり;
Rは(C3−C10)アルキル;ω−トリフルオロ(C3−C10)アルキルであり;
R1およびR2は、独立に、水素、ヒドロキシ、(C1−C8)アルコキシ、(C1−C8)アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであるか;またはR1およびR2の一方がR−X−に対してオルト位であり、ならびに同じR−X−と一緒になってR0が(C2−C9)アルキルである
R3およびR’3は、独立に、水素または(C1−C4)アルキルであり;
R4およびR5は、独立に、水素、(C1−C4)アルキルであるか;またはR4は水素であり、ならびにR5は−CH2−OH、−CH2−O−(C1−C6)アルキル、−CH(CH3)−OH、−(CH2)2−S−CH3、ベンジルおよび4−ヒドロキシベンジルから選択される基であるか;またはR4およびR5は、隣接する炭素原子と一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル基を形成し;
R6およびR7は、独立に、水素または(C1−C6)アルキルであるか;または、隣接する窒素原子と一緒になって、−O−、−S−および−NR8−(R8は水素または(C1−C6)アルキルである。)のうちから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、5から6員単環式飽和複素環を形成し;
ただし、Xが−S−または−SO2−であるとき、YはOHまたはO(C1−C4)アルキルではない。)
b)YがOHまたはO(C1−C4)アルキルである化合物;
c)Zが=Sである化合物;
d)Rが(C9−C10)アルキルまたはω−トリフルオロ(C3−C10)アルキルである化合物;
e)R1および/またはR2が水素とは異なる化合物;
f)R3およびR’3の両方が水素とは異なる化合物;
g)R4およびR5の両方が水素とは異なるが、隣接する炭素原子と一緒になるときに(C3−C6)シクロアルキル基を形成しない化合物;
h)R6およびR7が、隣接する窒素原子と一緒になって、−O−、−S−および−NR8−(R8は水素または(C1−C6)アルキルである。)のうちから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、単環式5から6員飽和複素環を形成する化合物。
Xが−O−、−S−であり;
Yが水素、OHまたはO(C1−C3)アルキルであり;
Zが=Oまたは=Sであり;
Rが(C4−C7)アルキルまたはω−トリフルオロ(C4−C6)アルキルであり;
R1およびR2が、独立に、水素、(C1−C4)アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであるか;またはR1およびR2の一方がR−X−に対してオルト位であり、ならびに、同じR−X−と一緒になって、R0が(C2−C5)アルキルである
R3およびR’3が、独立に、水素または(C1−C3)アルキルであり;
R4およびR5が、独立に、水素または(C1−C4)アルキルであるか;またR4が水素であり、ならびにR5が−CH2−OH、−CH2−O−(C1−C3)アルキル、−(CH2)2−S−CH3、ベンジルおよび4−ヒドロキシベンジルから選択される基であり;
R6およびR7が、独立に水素または(C1−C4)アルキルであるか;または、隣接する窒素原子と一緒になって、−O−および−NR8−(R8は水素または(C1−C3)アルキルである。)のうちから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、5から6員単環式飽和複素環を形成し;
ただし、Xが−S−であるとき、YはOHまたはO(C1−C4)アルキルではない、
場合により、単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物のいずれかとしての、化合物およびこの医薬的に許容し得る塩である。
Xが−O−、−S−であり;
Yが水素またはO(C1−C3)アルキルであり;
Zが=Oまたは=Sであり;
Rが(C4−C7)アルキルまたはω−トリフルオロ(C4−C6)アルキルであり;
R1およびR2が、独立に、水素、(C1−C3)アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであるか;またはR1およびR2の一方がR−X−に対してオルト位にあり、ならびに、同じR−X−と一緒になって、R0が(C3−C4)アルキルである
R3およびR’3が、独立に、水素または(C1−C3)アルキルであり;
R4およびR5が、独立に、水素または(C1−C4)アルキルであるか;またはR4が水素であり、ならびにR5が−CH2−OH、−CH2−O−(C1−C3)アルキル、ベンジルおよび4−ヒドロキシベンジルから選択される基であり;
R6およびR7が、独立に、水素または(C1−C3)アルキルであるか;または、隣接する窒素原子と一緒になって、−O−および−NR8−(R8は水素または(C1−C3)アルキルである。)のうちから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、5から6員単環式飽和複素環を形成し;
ただし、Xが−S−であるとき、YはO(C1−C4)アルキルではない、
場合により、単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物のいずれかとしての、化合物およびこの医薬的に許容し得る塩である。
Xが−O−であり;
Yが水素であり;
Zが=Oであり;
Rが(C4−C6)アルキルであり;
R1およびR2が、独立に、水素またはハロ、好ましくは、フルオロであり;
R3、R’3、R4およびR5が水素であり;
R6およびR7が、独立に、水素または(C1−C3)アルキルである、
場合により、単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物のいずれかとしての、化合物およびこの医薬的に許容し得る塩である。
2−[2−(3−ペンチルオキシフェニル)−エチルアミノ]−アセトアミド
2−[2−(3−ヘキシルオキシフェニル)−エチルアミノ]−アセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N−メチルアセトアミド
2−[2−(3−ペンチルオキシフェニル)−エチルアミノ]−N−メチルアセトアミド
2−[2−(3−ヘキシルオキシフェニル)−エチルアミノ]−N−メチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブチルチオフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブチルスルホニルフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−(N’−ヒドロキシ)エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−(N’−メトキシ)エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−(N’−プロポキシ)エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−チオアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−2−メチルプロピルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−{2−[3−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル]−エチルアミノ}−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブチルチオフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシ−2−クロロフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシ−4−メトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシ−4−メチルフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシ−2,4−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシ−2,6−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジエチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジプロピルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジブチルアセトアミド
2−[2−(3−ペンチルオキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ヘキシルオキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−1−ピロリジン−1−イル−エタン−1−オン
2−[2−(3−ペンチルオキシフェニル)−エチルアミノ]−1−ピロリジン−1−イル−エタン−1−オン
2−[2−(3−ヘキシルオキシフェニル)−エチルアミノ]−1−ピロリジン−1−イル−エタン−1−オン
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルプロパンアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−3−ヒドロキシ−N,N−ジメチルプロパンアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−3−メトキシ−N,N−ジメチルプロパンアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−3−プロポキシ−N,N−ジメチルプロパンアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−2,N,N−トリメチルプロパンアミド
2−[2−(3−ペンチルオキシフェニル)−エチルアミノ]−2,N,N−トリメチルプロパンアミド
2−[2−(3−ヘキシルオキシフェニル)−エチルアミノ]−2,N,N−トリメチルプロパンアミド
(S)−2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−プロパンアミド
(S)−2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N−メチルプロパンアミド
(S)−2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルプロパンアミド
(R)−2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−プロパンアミド
(R)−2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N−メチルプロパンアミド
(R)−2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルプロパンアミド
2−[2−(3−ブトキシ−2−トリフルオロメチルフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
(場合により、単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物のいずれかとしてである。)およびこの医薬的に許容し得る塩、好ましくは、塩酸またはメタンスルホン酸とのこれらの塩。
R、R1、R2、R3、R’3、R4、R5、R6およびR7は上記式(I)において定義されるものと同じ意味を有し、Phはフェニル基を意味し、bocはtert−ブトキシカルボニル基であり、EWGは「電子吸引性基」、例えば、ハロゲンまたはメシルオキシもしくはトシルオキシまたはトリフルオロメタンスルホネート基である。Lawessons試薬は2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(The Merck Index,13th Ed.,5408,page 966)である。
R、R1、R2、R3、R’3、R4、R5、R6およびR7は式(I)において定義されるものと同じ意味を有し、bocはtert−ブトキシカルボニル基であり、EWGは上と同じ意味を有し、「オキソン」はペルオキシモノ硫酸カリウムにとどまり、Lawessons試薬は2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィドである。)
R、R1、R2、R3、R’3、R4、R5、R6およびR7は式(I)において定義されるものと同じ意味を有し、Phはフェニル基を意味し、EWGは上と同じ意味を有する。Dress−Martinペルヨージナンは以下を参照のこと。Dess,D.B.;Martin,J.C.J.Am.Chem.Soc,1991,113,7277。)
本発明の化合物は、電位作動型ナトリウムおよび/またはカルシウムチャネルの機能不全によって生じる障害に対するナトリウムおよび/またはカルシウムチャネル調節剤として活性の医薬の製造に用いることができる。
1H−NMRスペクトルはCDCl3またはDMSO−d6の溶液中でVarian Gemini 200MHz分光計を用いて決定されている。化学シフトはCDCl3またはDMSO−d6およびD2Oを内部標準として用いるδと定義される。
方法A
H2O(120ml)および1M NaOH(95ml)中の塩酸2−(3−ベンジルオキシフェニル)−エチルアミン(12.6g、47.7mmol)の懸濁液にTHF(120ml)中のboc2O(15.6g、71.5mmol)の溶液を滴下により添加し、この混合物を室温で攪拌した。16時間後、減圧下で有機溶媒を除去し、混合物をCH2Cl2(2×100ml)で抽出した。集めた有機相をNa2SO4で乾燥させて溶液を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗製油を得、これをさらに精製することなしに用いた。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.47−7.28(m,5H)、7.22(m,1H)、6.87−6.77(m,3H)、5.05(s,2H)、4.52(bs,1H)、3.38(dt,J=6.5Hz,J=6.5Hz,2H)、2.77(t,J=7.1Hz,2H)、1.44(s,9H)。
ESI+MS:C20H25NO3の算出値:327.43;実測値:328.1(MH+)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.19(dd,J=7.8Hz,J=7.8Hz,1H)、6.82−6.66(m,3H)、4.56(bs,1H)、3.39(dt,J=7.0Hz,J=6.3Hz,2H)、2.76(t,J=7.0Hz,2H)、1.46(s,9H)。
ESI+MS:C13H19NO3の算出値:237.30;実測値:238.2(MH+)。
酢酸(150ml)中のHBrの33%溶液を0℃に冷却し、3−メトキシフェネチルアミン(10.0g、66.0mmol)を少しずつ添加した。この混合物を80℃に加熱し、16時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を水(160ml)に溶解した。4M NaOH(15ml)、次いで2M NaOH(130ml)を添加した。THF(160ml)中のboc2O(15.8g、72.6mmol)の溶液を滴下により添加し、この混合物を室温で16時間攪拌した。得られる混合物の上部有機層を分離し、水層をCH2Cl2(3×100ml)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。粗製標題化合物(16.8g)が褐色ゴムとして得られ、これを次工程においてさらに精製することなしに用いた。
ESI+MS:C13H19NO3の算出値:237.3;実測値:182.1(MH+−t−ブチル、主フラグメント)。
アセトン(240ml)中の工程1において得られた2−(3−ヒドロキシフェニル)−(tert−ブトキシカルボニル)エチルアミンの溶液にK2CO3(19.8g)および1−ブロモブタン(15ml)を添加した。この懸濁液を3日間還流し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この残留物をH2O(200ml)に溶解し、CH2Cl2(2×200ml)で抽出した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 85:15)によって精製して、標題の化合物1(11.3g、3工程で81%)を無色油として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.22(dd,J=7.6Hz,J=7.6Hz,1H)、6.81−6.72(m,3H)、4.55(bs,1H)、3.97(t,J=6.3Hz,2H)、3.39(dt,J=6.5Hz,J=6.5Hz,2H)、2.78(t,J=7.1Hz,2H)、1.78(m,2H)、1.51(m,2H)、1.45(s,9H)、0.99(t,J=7.3Hz,3H)。
ESI+MS:C7H27NO3の算出値:293.41;実測値:294.1(MH+)。
0℃に冷却した乾燥DMF(125ml)中のNaH(60%、2.0g、51mmol)の懸濁液に、乾燥DMF(125ml)中の2−(3−ブトキシフェニル)−(tert−ブトキシカルボニル)エチルアミン(7.5g、25.5mmol)の溶液を滴下により添加した。室温で1時間後、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(5.2ml、51mmol)を添加し、この混合物を室温で16時間攪拌した。H2O(10ml)を添加し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をH2O(150ml)に溶解し、CH2Cl2(2×150ml)で抽出した。集めた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過して蒸発させた。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 4:6)によって精製し、標題の化合物(7.2g、75%)を明黄色油として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 7.1(m,1H)、6.79−6.71(m,3H)、3.97(t,J=6.0Hz,2H)、3.96(s,2H)、3.40(dd,J=8.7Hz,J=7.2Hz,2H)、2.88(s,6H)、2.76(dd,J=7.9Hz,J=6.4Hz,2H)、1.76(m,2H)、1.46(m,2H)、1.37(s,9H)、0.95(t,J=7.3Hz,3H)。
ESI+MS:C21H34N2O4の算出値:378.52;実測値:379.0(MH+)。
HCl/Et2O(127ml)中の2−[2−(3−ブトキシフェニル)−(tert−ブトキシカルボニル)エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド(9.6g、25.3mmol)の溶液を室温で16時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をEt2O/iPr2O 50/50の混合液と共に粉砕して濾過し、Et2O/iPr2Oで洗浄して、標題の化合物を白色固体として得た(1.71g、收率95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 9.63(br.s.,1H)、7.23(dd,1H)、6.83−6.91(m,2H)、6.80(ddd,1H)、3.96(s,2H)、3.96(t,2H)、3.32−3.44(m,2H)、3.22−3.32(m,2H)、2.97(s,6H)、1.70−1.83(m,2H)、1.41−1.58(m,2H)、0.99(t,3H)。
ESI+MS:C16H26N2O2の算出値:278.40;実測値:279.3(MH+)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 9.00(br.s.,2H)、7.17−7.32(m,1H)、6.78−6.94(m,3H)、4.04(br.s.,2H)、3.91−4.20(m,2H)、3.08−3.22(m,2H)、2.93−3.00(m,2H)、2.94(s,3H)、2.90(s,3H)、2.30−2.48(m,2H)、1.78−2.05(m,2H)。
ESI+MS:C16H23F3N2O2(遊離塩基)の算出値:332.27;実測値:333.25(MH+)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 9.03(br s,2H)、7.14−7.29(m,1H)、6.70−6.88(m,3H)、4.03(s,2H)、3.95(t,2H)、3.06−3.21(m,2H)、2.94(s,3H)、2.90(s,3H)、2.81−3.02(m,2H)、1.62−1.80(m,2H)、1.23−1.48(m,4H)、0.90(t,3H)。
ESI+MS:C17H28N2O2(遊離塩基):292.42;実測値:293.25(MH+)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 9.01(br s,2H)、7.23(dd,1H)、6.65−6.93(m,3H)、4.03(s,2H)、3.95(t,2H)、3.05−3.24(m,2H)、2.94(s,3H)、2.91−3.01(m,2H)、2.90(s,3H)、1.57−1.84(m,2H)、1.35−1.51(m,2H)、1.22−1.36(m,4H)、0.70−1.01(m,3H)。
ESI+MS:C18H30N2O2(遊離塩基)の算出値:306.45;実測値:307.32(MH+)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.88(br.s.,2H)、7.15−7.30(m,1H)、6.68−6.88(m,3H)、4.02(s,2H)、3.96(t,2H)、3.23−3.28(m,2H)、3.09−3.22(m,4H)、2.87−2.98(m,2H)、1.62−1.75(m,2H)、1.35−1.62(m,6H)、0.94(t,3H)、0.85(dt,6H)。
ESI+MS:C20H34N2O2(遊離塩基)の算出値:334.50;実測値:335.34(MH+)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6+TFA):δ 8.85(br.s.,2H)、7.19−7.28(m,1H)、6.62−6.88(m,3H)、4.01(t,2H)、3.96(t,2H)、3.30(t,2H)、3.06−3.24(m,4H)、2.85−3.00(m,2H)、1.61−1.82(m,2H)、1.40−1.55(m,6H)、1.20−1.38(m,4H)、0.94(t,6H)、0.89(t,3H)。
ESI+MS:C20H38N2O2(遊離塩基)の算出値:362.55;実測値:363.35(MH+)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6+Na2CO3):δ 7.50(br.s.,1H)、7.07−7.24(m,1H)、6.62−6.83(m,3H)、3.93(t,2H)、3.06−3.22(m,5H)、2.58−2.81(m,5H)、1.62−1.78(m,2H)、1.28−1.56(m,8H)、0.68−0.99(m,9H)。
ESI+MS:C21H36N2O2(遊離塩基)の算出値:348.53;実測値:349.28(MH+)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.96(br s,2H)、7.87(br s,1H)、7.54(br s,1H)、7.23(dd,1H)、6.58−6.83(m,3H)、3.96(t,2H)、3.70(s,2H)、3.04−3.18(m,2H)、2.82−3.01(m,2H)、1.57−1.80(m,2H)、1.32−1.54(m,2H)、0.81−1.04(m,3H)。
ESI+MS:C14H22N2O2の算出値:250.34;実測値:251.1(MH+)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.99(br s,2H)、8.39(q,1H)、7.08−7.37(m,1H)、6.65−6.95(m,3H)、3.96(t,2H)、3.70(s,2H)、3.04−3.25(m,2H)、2.79−3.04(m,2H)、2.67(d,3H)、1.57−1.82(m,2H)、1.44(sxt,2H)、0.94(t,3H)。
ESI+MS:C15H24N2O2の算出値:264.37;実測値:265.2(MH+)。1H
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 9.04(br s,2H)、7.12−7.32(m,1H)、6.70−6.81(m,3H)、4.60(spt,1H)、4.03(s,2H)、3.04−3.21(m,2H)、2.94(s,3H)、2.91−3.01(m,2H)、2.90(s,3H)、1.26(d,6H)。
ESI+MS:C15H24N2O2の算出値:264.37;実測値:265.2(MH+)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.89 8.98(br s,2H)、7.24(dd,1H)、6.72−6.88(m,3H)、4.03(s,2H)、3.96(t,2H)、3.34(q,2H)、3.26(q,2H)、3.08−3.21(m,2H)、2.86−3.03(m,2H)、1.59−1.78(m,2H)、1.33−1.54(m,2H)、1.13(t,3H)、1.07(t,3H)、0.94(t,3H)。
ESI+MS:C18H30N2O2の算出値:306.45;実測値:307.2(MH+)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.94(s,2H)、7.14−7.33(m,1H)、6.64−6.93(m,3H)、4.00(t,2H)、3.88(s,2H)、3.33−3.45(m,4H)、3.19−3.29(m,2H)、2.96−3.05(m,2H)、1.78−2.00(m,4H)、1.65−1.78(m,2H)、1.37−1.56(m,2H)、0.96(t,3H)。
ESI+MS:C18H28N2O2の算出値:304.44;実測値:305.2(MH+)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.91(br s,2H)、7.15(dd,1H)、7.05(dd,1H)、6.79(ddd,1H)、3.97−4.12(m,4H)、3.09−3.21(m,2H)、2.94(s,3H)、2.92−2.99(m,2H)、2.90(s,3H)、1.65−1.82(m,2H)、1.36−1.54(m,2H)、0.87−1.01(m,3H)。
ESI+MS:C16H25FN2O2(遊離塩基)の算出値:296.38;実測値:297.22(MH+)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.97(br s,2H)、6.90(d,1H)、6.84(d,1H)、6.74(dd,1H)、4.02(br s,2H)、3.94(t,2H)、3.73(s,3H)、3.04−3.22(m,2H)、2.94(s,3H)、2.90(s,3H)、2.84−2.92(m,2H)、1.57−1.84(m,2H)、1.44(sxt,2H)、0.94(t,3H)。
ESI+MS:C17H28N2O3(遊離塩基)の算出値:308.42;実測値:309.21(MH+)。
工程1:2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
アセトニトリル(8ml)中の塩酸2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミン(0.27g、1.42mmol;実施例1の工程4に記述される標準手順に従い、実施例1の工程2の化合物から得られる。)の溶液に、2−ブロモ−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(0.27ml、1.85mmol)およびトリエチルアミン(0.52ml、3.70mmol)を添加した。この溶液を、マイクロ波照射の下で3時間、100℃で加熱した。この混合物を室温に冷却し、水およびCH2Cl2に分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2:MeOH 100:0から95:5)によって精製し、標題の化合物(0.17g、收率39%)を無色油として得た。
ESI+MS:C18H29NO3の算出値:307.44;実測値:308.2(MH+)。
トルエン(3ml)中のTHF中2Mのジメチルアミン(0.6ml、1.1mmol)の溶液に、ヘキサン中2Mのトリメチルアルミニウム(1.4ml、2.77mmol)を添加し、この混合物を室温で15分間攪拌した。乾燥トルエン(8ml)中の2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.17g、0.55mmol)を添加し、この溶液を90℃に加熱して24時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を水およびジエチルエーテルに分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(第1精製:シリカ、CH2Cl2:MeOH 100:0から97:3;第2精製:シリカ、EtOAc)によって精製して標題の化合物を得、これをHCl/Et2Oに溶解して20分間攪拌した。生じる塩酸塩を濾過してiPr2Oで洗浄し、真空下、40℃で乾燥させた。純粋標題化合物(18.5mg、收率20%)が白色固体として得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 9.39(bs,2H)、7.24(t,1H)、6.71−6.97(m,3H)、3.97(t,2H)、3.13−3.36(m,4H)、3.09(s,6H)、1.90(s,6H)、1.69−1.86(m,2H)、1.51(sxt,2H)、0.99(t,3H)。
ESI+MS:C18H30N2O2の算出値:306.45;実測値:307.32(MH+)。
工程1:2−[2−(3−ブトキシフェニル)−(tert−ブトキシカルボニル)エチルアミノ]−N,N−ジメチルプロパンアミド
乾燥THF(5ml)中の2−[2−(3−ブトキシフェニル)−(tert−ブトキシカルボニル)エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド(0.410g、1.1mmol;実施例1の工程3に従って調製)を−78℃に冷却し、THF中1MのLiHMDS(リチウムヘキサメチルジシラジド)(1.43ml、1.4mmol)を滴下により添加した。この混合物を30分間攪拌した後、乾燥THF(1ml)中のヨウ化メチル(0.187g、1.3mmol)の溶液を滴下により添加した。この混合物を、冷却浴を失効するままにしながら、2時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(15ml)に溶解して水(2×15ml)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:EtOAc 8:2から6:4)によって精製し、標題の化合物(0.22g、收率52%)を無色油として得た。
ESI+MS:C22H36N2O4の算出値:392.54;実測値:393.3(MH+)。
標題の化合物を、2−[2−(3−ブトキシフェニル)−(tert−ブトキシカルボニル)エチルアミノ]−N,N−ジメチル−プロパンアミドから、実施例1の工程4に記述される標準手順に従って調製した。白色固体(收率47%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 9.16(br s,1H)、8.82(br s,1H)、7.14−7.31(m,1H)、6.64−6.93(m,3H)、4.39(q,1H)、3.96(t,2H)、3.08−3.22(m,1H)、3.00(s,3H)、2.96−3.06(m,1H)、2.87−2.96(m,2H)、2.90(s,3H)、1.59−1.82(m,2H)、1.37−1.53(m,2H)、1.38(d,3H)、0.94(t,3H)。
ESI+MS:C17H28N2O2(遊離塩基)の算出値:292.42;実測値:293.25(MH+)。
工程1:2−[2−(3−ブトキシフェニル)−(tert−ブトキシカルボニル)エチルアミノ]−3−アセトキシ−N,N−ジメチル−プロパンアミド
標題の化合物を、[2−[2−(3−ブトキシフェニル)−(tert−ブトキシカルボニル)エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミドおよび酢酸ブロモメチルエステルから、実施例3の工程1に従って調製した。無色油(收率38%)。
ESI+MS:C24H38N2O6(遊離塩基)の算出値:450.58;実測値:451.2(MH+)。
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−(tert−ブトキシカルボニル)エチルアミノ]−3−アセトキシ−N,N−ジメチルプロパン−アミド(0.19g、0.42mmol)を3% NH4OH/MeOH(15ml)に溶解し、室温で5時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:EtOAc 7:3から3:7)によって精製して、標題の化合物(0.13g、收率66%)を無色油として得た。
ESI+MS:C22H36N2O5の算出値:408.54;実測値:409.2(MH+)。
標題の化合物を、2−[2−(3−ブトキシフェニル)−(tert−ブトキシカルボニル)エチルアミノ]−3−アセトキシ−N,N−ジメチルプロパンアミドから、実施例1の工程4に記述される標準手順に従って調製した。白色固体として得られた(收率76%)。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.46−9.44(m,2H)、7.10−7.33(m,1H)、6.65−6.92(m,3H)、5.54(t,1H)、4.44(t,1H)、3.95(t,2H)、3.65−3.88(m,2H)、3.11−3.22(m,1H)、3.03−3.09(m,1H)、3.02(s,3H)、2.91−2.99(m,2H)、2.90(s,3H)、1.61−1.79(m,2H)、1.35−1.53(m,2H)、0.86−1.00(m,3H)。
ESI+MS:C17H28N2O3(遊離塩基)の算出値:308.42;実測値:309.21(MH+)。
工程1:(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−アセトニトリル
−78℃に冷却した乾燥CH2Cl2(50ml)中の3−メトキシ−4−メチルフェニルアセトニトリル(2.0g、12.4mmol)の溶液にCH2Cl2中1MのBBr3(27ml、27mmol)を滴下により添加した。この混合物を、冷却浴を失効するままにしながら、一晩攪拌した。混合物を攪拌下で氷/水に徐々に注いだ。氷が溶融したとき、水相をEtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この粗製標題化合物(1.7g、收率93%)を次工程においてさらに精製することなしに用いた。
アセトン(100ml)中の(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−アセトニトリル(1.7g、11.5mmol)の溶液にK2CO3(7.9g、57.5mmol)および1−ブロモブタン(6.1ml、57.5mmol)を添加した。この懸濁液を24時間還流し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をCH2Cl2に溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc 9.5:0.5)によって精製し、標題の化合物(1.43g、收率61%)を無色油として得た。
ESI+MS:C13H17NOの算出値:203.29;実測値:204.1(MH+)。
メタノール(38ml)中の3−(3−ブトキシフェニル)−プロピオニトリル(0.94g、5.0mmol)の溶液に塩化ニッケル6水和物(0.12g、0.5mmol)およびboc2O(2.18g、10.0mmol)を添加した。この溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.32g、35.0mmol)を30分にわたって少しずつ添加した。この混合物を、冷却浴を失効するままにしながら、一晩攪拌した。ジエチレントリアミン(0.54ml、5mmol)を添加することによって反応を停止させ、30分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をEtOAcに再溶解して水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:EtOAc 90:10)によって精製し、標題の化合物を得た。無色油(收率80%)。
ESI+MS:C18H29NO3の算出値:307.44;実測値:308.1(MH+)。
標題の化合物を、[2−(3−ブトキシ−4−メチルフェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、実施例1の工程3および4に記述される標準手順に従って調製した。白色固体として得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.93(br s,2H)、7.08(dd,1H)、6.79(d,1H)、6.69(dd,1H)、4.03(s,2H)、3.97(t,2H)、3.08−3.19(m,2H)、2.93(s,3H)、2.91−2.97(m,2H)、2.90(s,3H)、2.11(s,3H)、1.65−1.79(m,2H)、1.39−1.54(m,2H)、0.95(t,3H)。
ESI+MS:C17H28N2O2(遊離塩基)の算出値:292.42;実測値:293.25(MH+)。
塩酸2−[2−(3−ブトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 9.16(br s,2H)、7.07−7.18(m,1H)、6.96−7.07(m,1H)、4.07(s,2H)、4.02(t,2H)、3.08(s,4H)、2.93(s,3H)、2.90(s,3H)、1.63−1.76(m,2H)、1.36−1.51(m,2H)、0.93(t,3H)。
ESI+MS:C16H24F2N2O2(遊離塩基)の算出値:314.37;実測値:315.20(MH+)。
工程1:2−(3−メトキシフェニル)−2−メチルプロピオニトリル
0℃に冷却したDMF(25ml)中の(3−メトキシフェニル)−アセトニトリル(8.0g、0.054mol)の溶液にNaH(1.3g、0.054 mol)を添加した。この反応物を30分間攪拌し、MeI(3.3ml、0.054mol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した。この期間の後、反応混合物を再度0℃に冷却し、30分後にNaH(1.3g、0.054mol)、次いでMeI(3.3ml、0.054mol)を添加した。この反応物を室温で一晩攪拌した。DMFを蒸発させ、粗製物を食塩水で希釈してEt2Oで抽出した。有機相を水で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:AcOEt 95:5)によって精製して、標題の化合物(4g、收率42%)を無色油として得た。
ESI+MS:C11H13NOの算出値:175.23;実測値:176.1(MH+)。
標題の化合物を、2−(3−メトキシフェニル)−2−メチルプロピオニトリルから、実施例5に記述される手順に従って調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.44(br.s.,2H)、7.28(t,1H)、6.90−7.04(m,2H)、6.77−6.90(m,1H)、3.99(t,2H)、3.88(s,2H)、3.16(s,2H)、2.88(s,6H)、1.64−1.78(m,2H)、1.42−1.55(m,2H)、1.36−1.42(m,6H)、0.90−1.04(m,3H)。
ESI+MS:C18H30N2O2(遊離塩基)の算出値:306.45;実測値:307.26(MH+)。
工程1:(3−ブチルチオフェニル)−アセトニトリル
n−BuOH(5ml)中の(3−ヨードフェニル)−アセトニトリル(2.0g、8.2mmol)および酢酸S−ブチルエステル(2.4ml、24.6mmol)の溶液にCuI(0.156g、0.8mmol)、エチレングリコール(0.96ml、1.7mmol)およびK2CO3(2.4g、17.3mmol)を添加し、この混合物をマイクロ波照射の下で110℃に1時間加熱した。この反応混合物をAcOEtで希釈し、セライトパッドで濾過した。有機相を水および食塩水で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:AcOEt 10:0から9:1)によって精製して純粋標題化合物を淡黄色油として得(1.0g、收率64%)、これを次工程においてさらに精製することなしに用いた。
ESI+MS:C12H15NSの算出値:205.32、検出可能な質量なし
標題の化合物を、(3−ブチルチオフェニル)−アセトニトリルから、実施例5に記述される手順に従って調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 9.08(br.s.,2H)、7.23−7.36(m,1H)、7.15−7.23(m,2H)、6.95−7.11(m,1H)、4.03(s,2H)、3.08−3.21(m,2H)、2.92−3.02(m,4H)、2.94(s,3H)、2.90(s,3H)、1.49−1.67(m,2H)、1.30−1.49(m,2H)、0.89(t,3H)。
ESI+MS:C16H26N2OS(遊離塩基)の算出値:294.46;実測値:295.20(MH+)。
工程1:2−[2−(3−ブチルスルホニルフェニル)−(tert−ブトキシカルボニル)エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
アセトニトリル(20ml)/水(10ml)中の塩酸2−[2−(3−ブチルチオフェニル)−(tert−ブトキシカルボニル)エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド(0.25g、0.62mmol;実施例7の工程2の化合物から、実施例1の工程1の第1部に記述される手順によるboc2Oとの反応によって調製)の溶液にオキソン(0.92g、1.5mmol)およびNaHCO3(0.2g、2.3mmol)の混合物を5分にわたって少しずつ添加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を水およびCH2Cl2に分配し、有機物を水および食塩水で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:AcOEt 3:7)によって精製し、純粋標題化合物を無色油として得た(0.20g、收率75%)。
ESI+MS:C21H34N2O5Sの算出値:426.58;実測値:427.1(MH+)。
標題の化合物を、2−[2−(3−ブチルスルホニルフェニル)−(tert−ブトキシカルボニル)エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミドから、実施例1の工程4に記述される標準手順に従って調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6+TFA):δ 8.84−9.10(m,2H)、7.74−7.86(m,2H)、7.57−7.71(m,2H)、4.06(t,2H)、3.03−3.34(m,6H)、2.95(s,3H)、2.91(s,3H)、1.45−1.63(m,2H)、1.24−1.42(m,2H)、0.84(s,3H)。
ESI+MS:C16H26N2OS(遊離塩基)の算出値:294.46;実測値:295.20(MH+)。
工程1:2−[2−(3−ブトキシフェニル)−(tert−ブトキシカルボニル)エチルアミノ]−N,N−ジメチルチオアセトアミド
乾燥トルエン(20ml)中の2−[2−(3−ブトキシフェニル)−(tert−ブトキシカルボニル)エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド(0.38g、1.0mmol)の溶液にLawesson試薬(0.58g、1.2mmol)を一度に添加し、この混合物を加熱して還流させ、2時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:AcOEt 9:1から8:2)によって精製して、純粋標題化合物を無色油として得た(0.11g、收率28%)。
ESI+MS:C21H34N2O3Sの算出値:394.58;実測値:395.1(MH+)。
標題の化合物を、2−[2−(3−ブトキシフェニル)−(tert−ブトキシカルボニル)エチルアミノ]−N,N−ジメチルチオアセトアミドから、実施例1の工程4に記述される標準手順に従って調製した。白色固体として得られた。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 8.88(s,2H)、7.16−7.34(m,1H)、6.73−6.88(m,3H)、4.17(s,2H)、3.96(dd,2H)、3.43(s,3H)、3.31(s,3H)、3.16−3.26(m,2H)、2.92−3.04(m,2H)、1.62−1.76(m,2H)、1.36−1.50(m,2H)、0.94(t,3H)。
ESI+MS:C16H26N2OS(遊離塩基)の算出値:294.46;実測値:295.22(MH+)。
工程1:2−(3−ブトキシフェニル)−アセトアルデヒド
CH2Cl2(100ml)中の2−(3−ブトキシフェニル)−エタノール(3.00g、15.4mmol;2−(3−ヒドロキシフェニル)−エタノールから実施例1の工程2に記述される手順に従って調製)の溶液にDess−Martinペルヨージナン試薬(8.5g、20.1mmol)を添加し、室温で一晩反応物を放置した。この溶液を、Na2S2O3(35g)を含有するNaHCO3飽和溶液に注ぎ入れ、この混合物を30分間攪拌した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させた。
水(13ml)中の2−(3−ブトキシフェニル)−アセトアルデヒド(2.00g、10.4mmol)および塩酸O−メトキシアミン(1.12g、13.4mmol)の懸濁液に水(20ml)中のNa2CO3(0.66g、6.2mmol)の溶液を攪拌下、0℃で滴下により添加した。室温で一晩反応物を放置した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させた。
工程2に記述されるように得られた2−(3−ブトキシフェニル)−(N−メトキシ)エチルアミン(0.5g、2.25mmol)をアセトニトリル(15ml)に溶解し、エチルジイソプロピルアミン(1.95ml、11.25mmol)、次いで2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(1.15ml、11.25mmol)を添加した。この溶液をマイクロ波照射の下で6時間、130℃で加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去し、残留物を5% NaHCO3および酢酸エチルに分配した。有機相をNa2SO4で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮乾固した。この粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル 1:1)によって精製し、標題化合物0.25g(收率36%)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6+TFA):7.17(t,1H)、6.61−6.89(m,3H)、3.94(t,2H)、3.56(s,2H)、3.47(s,3H)、2.98(s,3H)、2.89−2.97(m,2H)、2.80(s,3H)、2.72−2.86(m,2H)、1.58−1.77(m,2H)、1.34−1.53(m,2H)、0.93(t,3H)。
ESI+MS:C17H28N2O3(遊離塩基)の算出値:308.42;実測値:309.18(MH+)。
ND7/23ラット後根神経節誘導細胞株はTTXsナトリウムチャネルの混合集団を内因的に発現する。これらの細胞はTTXrナトリウムチャネルを欠き、これはこれらの転写体が存在しないことによって示される。
AtT20/D16v−F2マウス下垂体腫瘍細胞株はL型カルシウムチャネルを優先的に発現する。
細胞の準備および培養
動物およびこれらの管理に関わる手順は国内(D.L.n.116、G.U.,suppl.40,Feb.18,1992)および国際法ならびに方針(EEC Council directive 86/609,OJL358.1,Dec.12 1987;Guide for the Care and Use of Laboratory Animals,U.S.National Research Council,1996)に従う指導指針に準拠して行った。皮質ニューロンは胎児Wistarラット(E17−E19)から調製した。妊娠17から19日の雌ラットに麻酔をかけて犠牲にした。胎児(n=4から5)を切断し、氷冷Hank液(Hank液(Life tech.14170−088)+グルコース30%+Pen−Strep 100×(Life Tech.15140−122)100U−100μg/mlおよびHepes−NaOH 5mM)に入れた。子宮および胎盤を除去し、胎児の首を切断して頭部を氷冷Hank液に入れた。
皮質ニューロンに対する実験は標準全細胞パッチ・クランプ法(Hamillら、1981)を用いて行った。膜電流はAxon Axopatch 200B増幅器を用いて5kHzで記録およびフィルター掛けし、Axon Digidata 1322A(Axon Instruments、CA、USA)でデータをデジタル化した。プロトコルの実施およびデータ獲得はAxon pClamp8ソフトウェアを用いてオンラインで制御した。測定および参照電極はAgCl−Ag電極であった。2から3MΩの抵抗を有するパッチ・クランプ・ピペットをHarwardホウケイ酸ガラス管から引くのにシャッター機器P−87 Puller(CA、USA)を用いた。溶液交換器Biologic RSC−200を用いて、細胞を細胞外溶液で連続的に灌流した。
皮質ニューロンにおけるナトリウム電流に対する化合物の効果を試験するため、細胞を−90mVでクランプ固定した後、2段階プロトコルを用いて遮断の電位依存性を決定した。ナトリウム電流は、−110mV(静止条件)の2000ms予備状態調節電位および約−50mV(半最大安定状態条件)の電位から−10mV(試験パルス)までの30msステップ・パルスによって活性化した。
対照浴溶液は以下を含んでいた(mM):NaCl 60、コリンCl 60、CaCl2 1.3、MgCl2 2、KCl 2、CdCl2 0.4、NiCl2 0.3、TEACl 20、Hepes 10、グルコース 10。
本発明の化合物はラット皮質ニューロンにおいてNa+電流を遮断することが可能である。本発明の化学クラスの代表的な化合物である塩酸2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミドで得られ、我々の標準サフィナミドおよびラルフィナミドと比較した結果を表3において報告する。
細胞株の維持
ND7/23(SIGMAからのECACC No 92090903)は、マウス神経芽細胞腫N18Tg2と融合した新生児ラットDRGから誘導されるハイブリッド細胞株である(Woodら、1990)。ND7/23細胞は感覚神経のような特性を示し、テトロドトキシン感受性(TTX−S)電流は示すがテトロドトキシン抵抗性(TTX−R)電流は示さない(Zhouら;2003;Johnら、2004)。TTX−R電流の欠如はこれらの細胞におけるTTX−Rチャネル転写体の不在と一致する。TTX−S伝導性の原因となるチャネルの分子的な素性は不明であるが、ナトリウムチャネルの混合集団の活動から生じるらしいことが推測される。
ND7/23細胞に対する実験は、前項に記述される標準全細胞パッチ・クランプ法(Hamillら、1981)を用いて行った。
ND7/23細胞におけるナトリウム電流に対する化合物の効果を試験するため、保持膜電位を−90mVに設定した後、2段階プロトコルを用いて遮断の電位依存性を決定した。ナトリウム電流は−110mVの2000ms予備状態調節電位(静止条件)および約−70mVの電位(半最大安定状態条件)から0mVへの30msステップ・パルス(試験パルス)によって活性化した。
対照浴溶液は以下を含んでいた(mM):NaCl 80、コリンHCl 40、CaCl2 1.3、MgCl2 2、KCl 2、CdCl2 0.4、NiCl2 0.3、TEACl 20、Hepes 10、グルコース 10。
本発明の化合物はND7/23細胞においてNa+電流を遮断することが可能である。本発明の化学クラスの代表的な化合物である塩酸2−[2−(3−ペンチルオキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド NW−3525で得られ、我々の標準ラルフィナミドと比較した結果を表4において報告する。
膜調製(粗製ミトコンドリア画分)
雄Wistarラット(Harlan、イタリア、体重175から200g)を軽度の麻酔の下で犠牲にし、脳を迅速に取り出して0.1M EDTA、pH 7.4を含有する氷冷0.32Mスクロースバッファ8体積中でホモジナイズした。この粗製ホモジネートを2220rpmで10分間遠心し、上清を回収した。ペレットをホモジナイズし、再度遠心した。2つの上清をプールし、9250rpm、+4℃で10分間遠心した。得られるペレットを−80℃で保存した。
酵素活性は、MAO−Bに特異的な基質14C−フェニルエチルアミン(PEA)を用いる放射性酵素アッセイで評価した。
Roslandら(Rosland J.H.,Tjolsen A.,Maehle B.,Hole K.Pain(1990)42:235−242)からの修正プロトコルに従い、マウスの左後肢の足底表面にホルマリンの2.7%溶液20μlを皮下注射(s.c.)し、直ちに透明PVC観察チャンバ(23×12×13cm)に入れた。注射した足の累積嘗め時間をカウントすることによって疼痛挙動を定量化した。測定はホルマリン注射後の早期フェーズ(0から5分)および後期フェーズ(20から40分)の間に行った(Tjolsen A.,Berge O.G.,Hunskaar S.,Rosland J.H.,Hole K.Pain(1992)51:5−17)。
神経障害性疼痛に対する効果を脊髄神経結紮モデル(SNL)(Kim S.H.およびChung J.M.(Pain(1992)50:355−363))において試験した。
熱殺菌および乾燥したミコバクテリウム・ツベルキュロシス(Mycobacterium tubercolosis)をパラフィン油および乳化剤モノオレイン酸マンニドの混合物中に含む完全Freundアジュバント(CFA、Sigma)100μlを左後肢に足底内注射することにより、単関節炎を(体重200g)において誘発した。未処置ラットの群を対照として用いた。CFA注射は注射の数時間後から始まる局所浮腫および炎症の領域を、機械的な引っ込め閾値の漸進的な減少と共に生じる。
内蔵痛は、依然として、医療が求められる疼痛の最も一般的な形態の1つである。内蔵痛は体性痛の変種であるという従来の意見にもかかわらず、神経学的機構および伝達経路が異なる。内蔵痛は付託痛覚過敏(ferral hyperalgesia)によって特徴付けられ、組織損傷に常に関連するものでもない。
最大電気ショック試験(MES)は齧歯類モデルにおける抗てんかん薬のスクリーニングにおいて一般に用いられる。
このモデルにおいては、マウスを、d−アンフェタミンに加えてベンゾジアゼピン、クロロジアゼポキシド不安緩解用量の混合物で処置した(Rushton R,Steinberg H.Combined effects of chlordiazepoxide and d−amphetamine on activity of rats in an unfamiliar environment.Nature 1966;211 :1312−3;R.Arban,G.Maraia,K.Brackenborough,L.Winyard,A.Wilson,P.Gerrard,C.Large,Evaluation of the effects of lamotrigine,valproate and carbamazepine in a rodent model of mania Behavioural Brain Research,158:123−132)。このモデルは双極性障害において躁の幾つかの側面を模倣するものと主張されている。重要なことには、d−アンフェタミンおよびクロロジアゼポキシドの混合物によって誘発される活動亢進を、確立された気分安定剤であるリチウムに加えて他の気分安定剤(例えば、マグネシウムバルプロエートおよびカルバマゼピン)の事前投与によって防止できた。従って、このモデルは双極性障害のモデルとしての面および予測有効性を有し、試験化合物が潜在的な気分安定剤候補であるかどうかを決定する有益なツールを代表する。
抗健忘活性を検出する方法はMorris(Learn.Motiv.,12,239−260,1981)によって記述されるものに従う。Morris迷路は、水が充填され、26から28℃に維持された円形水タンク(直径=150cm)からなり、このタンクは、常に水面下1.5cmの同じ位置にある、周から18cmの脱出プラットフォーム(直径=15cm)を備える。水は、プラットフォームを不可視にする非毒性着色剤(例えば、粉乳)を添加することによって不透明にする。
対象認識試験は試行間休止期間(ITI)によって隔てられるサンプル試行および選択試行からなる。サンプル試行では、2つの同一対照を提示する。選択試行では、サンプル試行において提示した対象のうちの一方(馴染みの対象と呼ぶ)を新規対象で置き換える。ラットはITIが1時間以下であるときは馴染みの対象と新規対象とを区別することができるが、24時間ITIでは区別することができない(Deschaux O,ら、 1997,Neurosci.Lett.222,159−162;Ennaceur A,ら、 1989.,Behav.Brain Res.33,197−207;Puma C,Bizot JC,1998,Neurosci.Lett.248,183−186.)。従って、1時間ITIでの対象認識作業は、薬物の健忘効果およびこの健忘効果が他の薬物によって減少するかどうかを検出することを可能にする。24時間ITIでの対象認識試験は記憶の薬物誘発強化の検出を可能にする。薬物の記憶効果を評価するため、多くの研究がなされている。例えば、過去の研究は、ニコチンが24時間ITI条件における記憶を改善し、1時間ITI条件におけるスコポラミン誘発健忘を減少させることを示した。
尾懸垂試験はいわゆる「行動性絶望(behavioural despair)」モデルの1つであり、抗うつ剤のスクリーニングに用いられる。これらはある一般現象に基づく:解決不可能な嫌悪状況におかれた正常動物は興奮(agitation)および不動(immobility)を交互に行う。興奮の理由は探索であって、これは非常にエネルギーを消費するものであり、一方、不動の目的はエネルギー保存である。抗うつ処置後の動物は嫌悪状況においてより均一に奮闘し、不動に費やす時間はより少ない。これらのモデルの助けを借りて、神経性うつの幾つかの側面を研究することができる。
認知障害はしばしば統合失調症と関連付けられ、患者の回復および社会への再統合に対する重荷になる、この障害の核要素であるものと認識されるようになっている。
動物:雄DBA/2Nマウス(Charles River、イタリア)を用いた。これらのマウスは実験の開始時に体重25から30gであり、12時間明12時間暗サイクル(7:00am−7:00pmに点灯)の温度制御条件(21℃)下に収容した。食料(Rieper、イタリア)は自由に入手可能であった。動物は、各日の試験の最後に2時間、水に接する機会を有していた。
前パルス阻害(PPI)は異種間現象(即ち、マウスからヒトまでの範囲の哺乳動物に存在する。)ではあるが、統合失調症患者の間には比較的存在しない。無関係の聴覚刺激を一緒に濾過する能力の低下は、不注意、転導性および認知欠損を含むこれらの状態の特定の徴候に寄与するものと考えられる特徴である。PPI法は環境情報を「ゲート(gate)」または濾過する患者の能力を評価するのに用いられる。感覚運動ゲーティングの音響(驚愕モデル)においては、弱い音響刺激(前パルス)が第2のより強い刺激(パルス)によって生じる反射性尻込み(reflexive flinching)応答(驚愕)を減少させる。ジゾシルピン(MK−801)またはアンフェタミンのような薬物はPPIを破壊し、統合失調症の動物モデルを代表する。抗精神病薬はPPI欠損を防止することができる。この試験は潜在的な抗精神病薬のスクリーニングに非常に有用である。
睡眠と精神病的現象との精神病理学的および神経生物学的関係は古典的臨床観察および心理学的報告の幾つかによって立証されている。統合失調症患者は、睡眠構造の構造的変化の幾つか、例えば、REM睡眠待ち時間および持続時間の減少に加えてSWS(徐波睡眠)時間の減少と共に、重度の不眠を示す。多くの研究が、言語構築の障害、まとまりのない思考、離人症および知覚変化を含み、軽い混乱および異常身体感覚から複雑な幻聴および幻覚までの範囲の、一時的な心理学的障害の幾つかの助けに長期の睡眠剥奪が実際になることを示している。典型的には、これらの障害は精神病的現象と区別することはできないが、長期の回復睡眠の後には通常消滅する。幾つかの研究は、強制睡眠剥奪の期間の後、ラットが行動変化の矛盾整列(paradoxical array)、例えば、定型的行動および活動亢進を限られた時間示すことを文書化している。さらに、ラットにおける睡眠剥奪は驚愕反応を強化してPPIを破壊し、この反応は時間依存性であり、抗精神病薬によって逆転させることができる(Gessa,GLら(1995)、 European Neuropsychopharmacology 5,89−93)。このような現象は、これらがラットにおいて精神病模倣薬(psychotomimetic agent)によっても典型的に生じるため、精神病に関連するものと一般に解釈される。ラットにおける睡眠剥奪のモデルは躁のモデルとみなすことができる。
薬物中毒は脅迫的な薬物探求および摂取によって特徴付けられる病理学的行動である。これらの行動変化の動物モデルの1つは、薬物誘発行動感作として公知の、齧歯類において覚醒剤を反復投与することによって誘発される歩行運動活動の長時間持続する増加である(Robinson T.E.and Berridge K.C.Brain Res.Brain Res.Rev.(1993)18,247−91)。試験化合物の効果をラットにおけるコカイン誘発行動感作のモデルにおいて評価した。
実験は成体麻酔済み雌Sprague Dawleyラット(170から200g)を用いて行った。
実験は覚醒および麻酔済みの両方の雌Sprague Dawleyラット(170から200g)を用いて行った。尿中に除去される刺激物質であるアクロレインに代謝されるCYPによって化学的膀胱炎を誘発した。CYP(150mg/kg/i.p.)を実験の1日前に投与した。CYPでの予備処置は膀胱刺激および、排泄間のICIが約150から200秒である、非常に頻繁な排泄を生じる。
動物および手術:雄Wistarラット(250から350g)を生理食塩水に溶解したナトリウムペントバルビタール(50mg/kg i.p.)で麻酔した。
Claims (34)
- 場合により、単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物のいずれかとしての、一般式(I)の化合物およびこの医薬的に許容し得る塩
Xは−O−、−S−または−SO2−であり;
Yは水素、OHまたはO(C1−C4)アルキルであり;
Zは=Oまたは=Sであり;
Rは(C3−C10)アルキル;ω−トリフルオロ(C3−C10)アルキルであり;
R1およびR2は、独立に、水素、ヒドロキシ、(C1−C8)アルコキシ、(C1−C8)アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであるか;またはR1およびR2の一方がR−X−に対してオルト位であり、ならびに同じR−X−と一緒になってR0が(C2−C9)アルキルである
R3およびR’3は、独立に、水素または(C1−C4)アルキルであり;
R4およびR5は、独立に、水素、(C1−C4)アルキルであるか;またはR4は水素であり、ならびにR5は−CH2−OH、−CH2−O−(C1−C6)アルキル、−CH(CH3)−OH、−(CH2)2−S−CH3、ベンジルおよび4−ヒドロキシベンジルから選択される基であるか;またはR4およびR5は、隣接する炭素原子と一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル基を形成し;
R6およびR7は、独立に、水素または(C1−C6)アルキルであるか;または、隣接する窒素原子と一緒になって、−O−、−S−および−NR8−(R8は水素または(C1−C6)アルキルである。)のうちから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、5から6員単環式飽和複素環を形成し;
ただし、Xが−S−もしくは−SO2−であるとき、YはOHまたはO(C1−C4)アルキルではない。)。 - Xが−O−、−S−であり;
Yが水素、OHまたはO(C1−C3)アルキルであり;
Zが=Oまたは=Sであり;
Rが(C4−C7)アルキルまたはω−トリフルオロ(C4−C6)アルキルであり;
R1およびR2が、独立に、水素、(C1−C4)アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであるか;またはR1およびR2の一方がR−X−に対してオルト位であり、ならびに、同じR−X−と一緒になって、R0が(C2−C5)アルキルである
R3およびR’3が、独立に、水素または(C1−C3)アルキルであり;
R4およびR5が、独立に、水素または(C1−C4)アルキルであるか;またR4が水素であり、ならびにR5が−CH2−OH、−CH2−O−(C1−C3)アルキル、−(CH2)2−S−CH3、ベンジルおよび4−ヒドロキシベンジルから選択される基であり;
R6およびR7が、独立に水素または(C1−C4)アルキルであるか;または、隣接する窒素原子と一緒になって、−O−および−NR8−(R8は水素または(C1−C3)アルキルである。)のうちから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、5から6員単環式飽和複素環を形成し;
ただし、Xが−S−であるとき、YはOHまたはO(C1−C4)アルキルではない、
場合により、単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物のいずれかとしての、請求項1の化合物およびこの医薬的に許容し得る塩。 - Xが−O−、−S−であり;
Yが水素またはO(C1−C3)アルキルであり;
Zが=Oまたは=Sであり;
Rが(C4−C7)アルキルまたはω−トリフルオロ(C4−C6)アルキルであり;
R1およびR2が、独立に、水素、(C1−C3)アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたは2,2,2−トリフルオロエチルであるか;またはR1およびR2の一方がR−X−に対してオルト位にあり、ならびに、同じR−X−と一緒になって、R0が(C3−C4)アルキルである
R3およびR’3が、独立に、水素または(C1−C3)アルキルであり;
R4およびR5が、独立に、水素または(C1−C4)アルキルであるか;またはR4が水素であり、ならびにR5が−CH2−OH、−CH2−O−(C1−C3)アルキル、ベンジルおよび4−ヒドロキシベンジルから選択される基であり;
R6およびR7が、独立に、水素または(C1−C3)アルキルであるか;または、隣接する窒素原子と一緒になって、−O−および−NR8−(R8は水素または(C1−C3)アルキルである。)のうちから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、5から6員単環式飽和複素環を形成し;
ただし、Xが−S−であるとき、YはO(C1−C4)アルキルではない、
場合により、単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物のいずれかとしての、請求項1の化合物およびこの医薬的に許容し得る塩。 - Xが−O−であり;
Yが水素であり;
Zが=Oであり;
Rが(C4−C6)アルキルであり;
R1およびR2が、独立に、水素またはハロ、好ましくは、フルオロであり;
R3、R’3、R4およびR5が水素であり;
R6およびR7が、独立に、水素または(C1−C3)アルキルである、
場合により、単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物のいずれかとしての、請求項1の化合物およびこの医薬的に許容し得る塩。 - 2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−アセトアミド
2−[2−(3−ペンチルオキシフェニル)−エチルアミノ]−アセトアミド
2−[2−(3−ヘキシルオキシフェニル)−エチルアミノ]−アセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N−メチルアセトアミド
2−[2−(3−ペンチルオキシフェニル)−エチルアミノ]−N−メチルアセトアミド
2−[2−(3−ヘキシルオキシフェニル)−エチルアミノ]−N−メチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブチルチオフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブチルスルホニルフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−(N’−ヒドロキシ)エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−(N’−メトキシ)エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−(N’−プロポキシ)エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチル−チオアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−2−メチルプロピルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−{2−[3−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル]−エチルアミノ}−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブチルチオフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシ−2−クロロフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシ−2−フルオロフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシ−4−メトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシ−4−メチルフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシ−2,4−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシ−2,6−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジエチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジプロピルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジブチルアセトアミド
2−[2−(3−ペンチルオキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ヘキシルオキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−1−ピロリジン−1−イル−エタン−1−オン
2−[2−(3−ペンチルオキシフェニル)−エチルアミノ]−1−ピロリジン−1−イル−エタン−1−オン
2−[2−(3−ヘキシルオキシフェニル)−エチルアミノ]−1−ピロリジン−1−イル−エタン−1−オン
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルプロパンアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−3−ヒドロキシ−N,N−ジメチルプロパンアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−3−メトキシ−N,N−ジメチルプロパンアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−3−プロポキシ−N,N−ジメチルプロパンアミド
2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−2,N,N−トリメチルプロパンアミド
2−[2−(3−ペンチルオキシフェニル)−エチルアミノ]−2,N,N−トリメチルプロパンアミド
2−[2−(3−ヘキシルオキシフェニル)−エチルアミノ]−2,N,N−トリメチルプロパンアミド
(S)−2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−プロパンアミド
(S)−2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N−メチルプロパンアミド
(S)−2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルプロパンアミド
(R)−2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−プロパンアミド
(R)−2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N−メチルプロパンアミド
(R)−2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルプロパンアミド
2−[2−(3−ブトキシ−2−トリフルオロメチルフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
2−[2−(3−ブトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド
から選択される、場合により、単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物のいずれかとしての、請求項1の化合物およびこの医薬的に許容し得る塩、好ましくは、塩酸またはメタンスルホン酸とのこの塩。 - 2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド、2−[2−(3−ブトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミド、2−[2−(3−ペンチルオキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミドまたは2−[2−(3−ヘキシルオキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミドである請求項5の化合物およびこの医薬的に許容し得る塩、好ましくは塩酸またはメタンスルホン酸との塩。
- 2−[2−(3−ブトキシフェニル)−エチルアミノ]−N,N−ジメチルアセトアミドである請求項6の化合物またはこの医薬的に許容し得る塩、好ましくは、塩酸またはメタンスルホン酸との塩。
- Xが−SO2−であり;または
YがOHまたはO(C1−C4)アルキルであり;または
Zが=Sであり;または
Rが(C9−C10)アルキルまたはω−トリフルオロ(C3−C10)アルキルであり;または
R1および/またはR2が水素とは異なり;または
R3およびR’3の両方が水素とは異なり;または
R4およびR5の両方が水素とは異なるが、隣接する炭素原子と一緒になるとき(C3−C6)シクロアルキル基を形成せず;または
R6およびR7が、隣接する窒素原子と一緒になって、−O−、−S−および−NR8(R8は水素または(C1−C6)アルキルである。)のうちから選択される1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、単環式5から6員飽和複素環を形成する、
場合により、単離形態にある単一の光学異性体またはあらゆる割合のこれらの混合物のいずれかとしての、請求項1の化合物およびこの医薬的に許容し得る塩。 - 医薬として用いるための請求項1から8のいずれかの化合物。
- 神経学的、認知性、精神医学的、炎症性、尿生殖系または胃腸管系障害である、ナトリウムおよび/またはカルシウムチャネル調節機構が病理学的役割を果たす病理を治療するための、ナトリウムおよび/またはカルシウムチャネル調節剤として活性な医薬として用いるための請求項1の化合物であって、前記医薬がいかなるMAO阻害活性をも実質的に有していないか、または著しく低下したMAO阻害活性を有する化合物。
- 請求項10による使用のための請求項2、3および4のいずれかの化合物。
- 請求項10による使用のための請求項5の化合物。
- 請求項10による使用のための請求項6の化合物。
- 請求項10による使用のための請求項7の化合物。
- 請求項10による使用のための請求項1から8のいずれかの化合物であって、障害が疼痛および片頭痛から選択される神経学的障害である、化合物。
- 請求項15による使用のための請求項1から8のいずれかの化合物であって、疼痛が神経障害性疼痛症候群または炎症性疼痛症候群である、化合物。
- 請求項15による使用のための請求項1から8のいずれかの化合物であって、疼痛が急性または慢性疼痛である、化合物。
- 請求項10による使用のための請求項1から8のいずれかの化合物であって、障害がアルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、下肢静止不能症候群、脳卒中または脳虚血から選択される神経学的障害である、化合物。
- 請求項10による使用のための請求項1から8のいずれかの化合物であって、障害がすべての身体系、例えば、筋骨格系を冒す炎症過程、関節炎状態、皮膚および関連組織を冒す障害、呼吸器系の障害または免疫および内分泌系の障害である、化合物。
- 請求項10による使用のための請求項1から8のいずれかの化合物であって、軽度認知障害、うつ、双極性障害、躁、統合失調症、精神病、不安および習慣性から選択される認知性および/または精神医学的障害である、化合物。
- 請求項10による使用のための請求項1から8のいずれかの化合物であって、障害が尿生殖系障害である、化合物。
- 請求項10による使用のための請求項1から8のいずれかの化合物であって、障害が胃腸管系障害である、化合物。
- 請求項10および15から22のいずれかによる使用のための請求項1から8のいずれかの化合物であって、前記化合物が1以上の他の治療薬を伴う化合物。
- 神経学的、認知性、精神医学的、炎症性、尿生殖系または胃腸管系障害である、ナトリウムおよび/またはカルシウムチャネル調節機構が病理学的役割を果たす病理を治療するための、ナトリウムおよび/またはカルシウムチャネル調節剤として活性の医薬の製造への請求項1から8のいずれかの化合物の使用であって、前記医薬がいかなるMAO阻害活性をも実質的に有していないか、または著しく低下したMAO阻害活性を有する、使用。
- 障害が請求項15から22に記載のいずれかにおける通りである請求項24による使用。
- 請求項1から8のいずれかの化合物を、活性成分として、医薬的に許容し得る治療上不活性の有機または無機坦体物質と共に含む医薬組成物。
- 電位作動型ナトリウムおよび/またはカルシウムチャネルの機能障害によって生じる障害の患者を治療するための方法であって、前記患者に請求項1から8のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む方法。
- 障害が神経学的、認知性、精神医学的、炎症性、尿生殖系または胃腸管系障害である請求項27による方法。
- 障害が疼痛および片頭痛から選択される神経学的障害である請求項27および28のいずれかにおける通りの方法。
- 障害がアルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、下肢静止不能症候群、脳卒中または脳虚血から選択される神経学的障害である、請求項27および28のいずれかにおける通りの方法。
- 障害が軽度認知障害、うつ、双極性障害、躁、統合失調症、精神病、不安および習慣性から選択される認知性および/または精神医学的障害である、請求項27および28のいずれかによる方法。
- 必要とする患者に投与される化合物の有効量がいかなるMAO阻害活性をも示さないか、または著しく低下したMAO阻害活性を示す、請求項27から31のいずれかにおける通りの方法。
- 患者がMAO阻害活性による不要な副作用に特に感受性である、請求項27から32のいずれかによる方法。
- 請求項1から8のいずれかの化合物の有効量を1以上の他の治療薬と共にこれらを必要とする患者に投与する、請求項27から33のいずれかにおける通りの方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07011766 | 2007-06-15 | ||
EP07011766.8 | 2007-06-15 | ||
PCT/EP2008/003848 WO2008151702A1 (en) | 2007-06-15 | 2008-05-14 | Substituted 2- [2- (phenyl) ethylamino] alkaneamide derivatives and their use as sodium and/or calcium channel modulators |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010529969A true JP2010529969A (ja) | 2010-09-02 |
JP2010529969A5 JP2010529969A5 (ja) | 2012-06-07 |
JP5440496B2 JP5440496B2 (ja) | 2014-03-12 |
Family
ID=38658156
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010511510A Active JP5440496B2 (ja) | 2007-06-15 | 2008-05-14 | 置換2−[2−(フェニル)エチルアミノ]アルカンアミド誘導体ならびにナトリウムおよび/またはカルシウムチャネル調節剤としてのこれらの使用 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US8519000B2 (ja) |
EP (1) | EP2155663B1 (ja) |
JP (1) | JP5440496B2 (ja) |
KR (1) | KR101545124B1 (ja) |
CN (1) | CN101687773B (ja) |
AR (1) | AR068976A1 (ja) |
AU (1) | AU2008261325B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0813363B8 (ja) |
CA (1) | CA2689561C (ja) |
CY (1) | CY1119787T1 (ja) |
DK (1) | DK2155663T3 (ja) |
EA (1) | EA018195B1 (ja) |
ES (1) | ES2655704T3 (ja) |
HK (1) | HK1138566A1 (ja) |
HR (1) | HRP20180324T8 (ja) |
HU (1) | HUE038113T2 (ja) |
IL (1) | IL202235A (ja) |
LT (1) | LT2155663T (ja) |
MX (1) | MX2009013119A (ja) |
NO (1) | NO2155663T3 (ja) |
NZ (1) | NZ581288A (ja) |
PL (1) | PL2155663T3 (ja) |
PT (1) | PT2155663T (ja) |
RS (1) | RS56780B1 (ja) |
SI (1) | SI2155663T1 (ja) |
TR (1) | TR201802576T4 (ja) |
TW (1) | TWI400071B (ja) |
WO (1) | WO2008151702A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014523888A (ja) * | 2011-06-27 | 2014-09-18 | ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー | フッ素化アリールアルキルアミノカルボキサミド誘導体 |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005018627A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | Newron Pharmaceuticals, Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as anti-inflammatory agents |
JP5213265B2 (ja) * | 2009-10-08 | 2013-06-19 | 花王株式会社 | Lox−1発現調節剤の評価又は選択方法 |
CN103804341B (zh) * | 2012-11-13 | 2018-04-10 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 酰胺衍生物及其医药用途 |
CN104761531B (zh) * | 2014-01-03 | 2017-12-01 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 镇痛活性化合物及其医药用途 |
MX2018005242A (es) * | 2015-11-12 | 2019-03-18 | Afasci Inc | Compuestos inhibidores de canales ionicos, formulaciones farmaceuticas y usos. |
CN106316824B (zh) * | 2016-08-18 | 2018-10-19 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种合成2-氟环丙烷甲酸的新方法 |
CN112041296B (zh) * | 2018-04-28 | 2023-12-29 | 上海璃道医药科技有限公司 | 包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途 |
DE112019004296T5 (de) * | 2018-08-30 | 2021-07-22 | Sabic Global Technologies B.V. | Aromatisierungskatalysator mit verbesserter isomerisierung, herstellungsverfahren und verwendung davon |
EP3725769A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives |
EP3725768A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04500215A (ja) * | 1989-05-25 | 1992-01-16 | フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー | N―フェニルアルキル置換α―アミノカルボキシアミド誘導体およびその製造方法 |
JP2002508302A (ja) * | 1997-12-31 | 2002-03-19 | ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー | 鎮痛薬として有用なα−アミノアミド誘導体 |
WO2005070405A1 (en) * | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders |
JP2006522800A (ja) * | 2003-04-11 | 2006-10-05 | ニューロン・ファーマシューティカルズ・ソチエタ・ペル・アチオニ | パーキンソン病を治療するための方法 |
JP2007503424A (ja) * | 2003-08-25 | 2007-02-22 | ニューロン・ファーマシューティカルズ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 抗炎症剤として有用なα−アミノアミド誘導体 |
JP2009521417A (ja) * | 2005-12-22 | 2009-06-04 | ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー | カルシウム及び/又はナトリウムチャネル調節物質としての2−フェニルエチルアミノ誘導体 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB586645A (en) * | 1944-07-19 | 1947-03-26 | Burroughs Wellcome Co | Improvements relating to the synthesis of amino acid derivatives and salts thereof |
GB1254332A (en) * | 1969-02-27 | 1971-11-17 | Science Union & Cie | Amino acids and their derivatives and processes for preparing them |
US5051403A (en) | 1989-11-22 | 1991-09-24 | Neurex Corporation | Method of treating ischemia-related neuronal damage |
SG50624A1 (en) | 1991-12-30 | 1998-07-20 | Neurex Corp | Methods of producing analgesia and enhancing opiate analgesia |
GB9500691D0 (en) | 1995-01-13 | 1995-03-08 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
GB9515412D0 (en) | 1995-07-27 | 1995-09-27 | Pharmacia Spa | 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives |
GB9518572D0 (en) | 1995-09-12 | 1995-11-15 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
US5845454A (en) * | 1996-04-23 | 1998-12-08 | Malizia; John T. | Drop ceiling hanging system |
JP2000510164A (ja) | 1997-02-14 | 2000-08-08 | バイエル・コーポレーシヨン | 選択的神経ペプチドy受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体 |
US6117841A (en) | 1997-05-30 | 2000-09-12 | Warner-Lambert Company | Substituted peptidylamine calcium channel blockers |
DE19740110A1 (de) | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
WO1999055688A1 (en) | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Warner-Lambert Company | Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists |
US6011035A (en) | 1998-06-30 | 2000-01-04 | Neuromed Technologies Inc. | Calcium channel blockers |
AU4329499A (en) | 1998-07-30 | 2000-02-21 | Warner-Lambert Company | Reduced dipeptide analogues as calcium channel antagonists |
AU7102700A (en) | 1999-09-22 | 2001-04-24 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Benzo-fused dithiepino[6,5-b]pyridines, and related compositions and methods |
JP2003528104A (ja) | 2000-03-23 | 2003-09-24 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | チエピノ[3,2−b]ジヒドロピリジンおよび関連組成物ならびに方法 |
KR20020084278A (ko) | 2000-03-31 | 2002-11-04 | 코센시스 인크 | 항경련제 및 나트륨 통로 차단제로서의 아미노피리딘과이의 용도 |
US6521647B2 (en) | 2000-04-04 | 2003-02-18 | Pfizer Inc. | Treatment of renal disorders |
SE0102858D0 (sv) | 2001-08-27 | 2001-08-27 | Astrazeneca Ab | N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain |
DK1423168T3 (da) | 2001-09-03 | 2006-05-15 | Newron Pharm Spa | Farmaceutisk præparat omfattende gabapentin eller en analog deraf og et alfa-aminoamid og dets analgetiske anvendelse |
JP2005514412A (ja) | 2001-12-27 | 2005-05-19 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 中枢神経系疾患を処置するために有用なアロイルピロールヘテロアリールおよびメタノール類 |
EP1438956A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
WO2004087125A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-14 | Ionix Pharmaceuticals Limited | Amino acid derivatives as inhibitors of mammalian sodium channels |
EP1588704A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-10-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
ES2347581T3 (es) | 2004-09-10 | 2010-11-02 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Uso de (r)-(halobenciloxi)bencilamino-propanamidas como moduladores selectivos del canal de sodio y/o calcio. |
EP1870097A1 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders |
-
2008
- 2008-05-14 AU AU2008261325A patent/AU2008261325B2/en active Active
- 2008-05-14 NO NO08749449A patent/NO2155663T3/no unknown
- 2008-05-14 LT LTEP08749449.8T patent/LT2155663T/lt unknown
- 2008-05-14 JP JP2010511510A patent/JP5440496B2/ja active Active
- 2008-05-14 TR TR2018/02576T patent/TR201802576T4/tr unknown
- 2008-05-14 BR BRPI0813363A patent/BRPI0813363B8/pt active IP Right Grant
- 2008-05-14 WO PCT/EP2008/003848 patent/WO2008151702A1/en active Application Filing
- 2008-05-14 NZ NZ581288A patent/NZ581288A/en unknown
- 2008-05-14 HU HUE08749449A patent/HUE038113T2/hu unknown
- 2008-05-14 EA EA201070018A patent/EA018195B1/ru unknown
- 2008-05-14 PT PT87494498T patent/PT2155663T/pt unknown
- 2008-05-14 CA CA2689561A patent/CA2689561C/en active Active
- 2008-05-14 DK DK08749449.8T patent/DK2155663T3/en active
- 2008-05-14 EP EP08749449.8A patent/EP2155663B1/en active Active
- 2008-05-14 US US12/663,926 patent/US8519000B2/en active Active
- 2008-05-14 RS RS20180061A patent/RS56780B1/sr unknown
- 2008-05-14 KR KR1020107001038A patent/KR101545124B1/ko active IP Right Grant
- 2008-05-14 ES ES08749449.8T patent/ES2655704T3/es active Active
- 2008-05-14 MX MX2009013119A patent/MX2009013119A/es active IP Right Grant
- 2008-05-14 SI SI200831914T patent/SI2155663T1/en unknown
- 2008-05-14 PL PL08749449T patent/PL2155663T3/pl unknown
- 2008-05-14 CN CN200880020386.5A patent/CN101687773B/zh active Active
- 2008-05-19 TW TW097118361A patent/TWI400071B/zh active
- 2008-06-13 AR ARP080102533A patent/AR068976A1/es active IP Right Grant
-
2009
- 2009-11-19 IL IL202235A patent/IL202235A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-04-30 HK HK10104274.7A patent/HK1138566A1/xx unknown
-
2013
- 2013-03-11 US US13/794,377 patent/US9248116B2/en active Active
- 2013-03-11 US US13/794,555 patent/US9051240B2/en active Active
-
2015
- 2015-02-05 US US14/614,758 patent/US9474737B2/en active Active
- 2015-02-05 US US14/614,677 patent/US9585869B2/en active Active
- 2015-02-05 US US14/615,275 patent/US9603832B2/en active Active
- 2015-02-05 US US14/615,176 patent/US9474738B2/en active Active
- 2015-02-05 US US14/615,227 patent/US9474739B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-16 CY CY20181100053T patent/CY1119787T1/el unknown
- 2018-02-22 HR HRP20180324TT patent/HRP20180324T8/hr unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04500215A (ja) * | 1989-05-25 | 1992-01-16 | フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー | N―フェニルアルキル置換α―アミノカルボキシアミド誘導体およびその製造方法 |
JP2002508302A (ja) * | 1997-12-31 | 2002-03-19 | ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー | 鎮痛薬として有用なα−アミノアミド誘導体 |
JP2006522800A (ja) * | 2003-04-11 | 2006-10-05 | ニューロン・ファーマシューティカルズ・ソチエタ・ペル・アチオニ | パーキンソン病を治療するための方法 |
JP2007503424A (ja) * | 2003-08-25 | 2007-02-22 | ニューロン・ファーマシューティカルズ・ソチエタ・ペル・アチオニ | 抗炎症剤として有用なα−アミノアミド誘導体 |
WO2005070405A1 (en) * | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders |
JP2009521417A (ja) * | 2005-12-22 | 2009-06-04 | ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー | カルシウム及び/又はナトリウムチャネル調節物質としての2−フェニルエチルアミノ誘導体 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014523888A (ja) * | 2011-06-27 | 2014-09-18 | ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー | フッ素化アリールアルキルアミノカルボキサミド誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5440496B2 (ja) | 置換2−[2−(フェニル)エチルアミノ]アルカンアミド誘導体ならびにナトリウムおよび/またはカルシウムチャネル調節剤としてのこれらの使用 | |
ES2556937T3 (es) | Derivados de 2-feniletilamino como moduladores de los canales de calcio y/o sodio | |
JP6116555B2 (ja) | フッ素化アリールアルキルアミノカルボキサミド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110509 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110509 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120406 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20130305 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130620 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130625 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130910 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130926 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131025 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131119 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131202 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5440496 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |