JP2007503424A - 抗炎症剤として有用なα−アミノアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
しかし、多数の抗炎症剤が入手できるにもかかわらず、このような抗炎症剤の使用は、炎症病状によっては、激しい副作用および/または少なめの活性により制限される。たとえば、消化管における不利な副作用が、通常、特定のレベルの古典的な抗炎症薬、たとえばインドメタシン、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)により誘発される。同様に、COX−2阻害剤は、炎症性障害を部分的にだけ軽減する。したがって、炎症性障害処置における、より良い処置係数を有する、新規な化合物を開発する、明らかな必要性がある。本発明は、既存の処置の優れた代替である、本発明の特定のα−アミノアミド化合物を、治療において、インビボで、利用することにより、身体器官およびシステムからの、種々の炎症性障害を処置する、迅速で極めて効果的な方法を提供する。
・Aは、−(CH2)n−X−基(式中、nは、0〜5の整数であり、Xは、CH2、−O−、−S−または−NH−である)であり;
・sは、1または2であり;
・Rは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシもしくはトリフルオロメチルから独立に選択される、1つまたは2つの置換基で置換される、フリル、チエニル、もしくはピリジル環またはフェニル環であり;
・R1は、水素またはC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり;
・R2およびR3は、水素;場合により、ヒドロキシまたはフェニルで置換されるC1〜C4アルキル;場合により、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシまたはトリフルオロメチルから独立に選択される、1つまたは2つの置換基で置換されるフェニルから独立に選択されるか;あるいは、R2およびR3は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキル環を形成し;
・R4、R5は、独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであるか;または、R4およびR5は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、原子数5〜7の飽和複素環を形成する]
で示されるα−アミノアミド化合物、またはその異性体、混合物、および薬学的に許容される塩の少なくとも1種を有効な量を投与することにより、1種以上の炎症性障害を、その治療が必要な患者において、処理することを含む。
・sが、1または2であり;
・Rが、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシから独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されるフェニル環、またはチエニル環であり;
・R1が、水素またはC1〜C4アルキルであり;
・R2およびR3の1つが水素であり、他が、場合により、ヒドロキシで置換されるC1〜C4アルキル、または、場合により、1つもしくは2つのハロゲン原子で置換されるフェニルであるか、またはR2およびR3が両方ともメチルであるかまたはこれらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロペンチル環を形成することができ;
・R4、R5が、水素またはC1〜C4アルキルであるか、またはこれらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成するもの、およびその薬学的に許容される塩を含む。
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−プロパンアミド;
2−[4−(2−メトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
(S)−(+)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−メチル−プロパンアミド;
(S)−(+)−2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド、メタンスルホネート;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−N−メチル−プロパンアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]}−プロピオニル−ピロリジン;
2−[4−(3−メトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
(S)−(+)−2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−N−メチル−プロパンアミド;
N−{2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]}−プロピオニル−ピロリジン;
2−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(2−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(2−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−メチル−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−フェニルエチルアミノ]−プロパンアミド;
2−{4−[2−(3−フルオロフェニル)−エチルオキシ]ベンジルアミノ}−プロパンアミド;
2−{4−[2−(3−フルオロフェニル)−エチル]ベンジルアミノ}−プロパンアミド;
2−[N−(4−ベンジルオキシベンジル)−N−メチルアミノ]−プロパンアミド;
2−{4−[(3−クロロベンジルオキシ)−フェニルエチル]−アミノ}−プロパンアミド;
2−[4−ベンジルチオベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルチオ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルチオ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フェニルプロピルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(4−フェニルブチルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(5−フェニルペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−フェニル−N−メチル−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−メチル−N−メチル−ブタンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジル−N−メチルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジル−N−メチルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(2−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(3−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(2−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(3−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(3−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−(4−(2−チエニルオキシ)−ベンジルアミノ)−プロパンアミド、
またはこれらの異性体、混合物、および薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。
患者における1種以上の炎症性障害を処置するための有効な量で用いられる、式(I)で示される好ましい化合物は、(S)−(+)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミドである。式(I)で示される化合物、およびその薬学的に許容されるその塩は、前に引用される国際出願に記載されているように周知方法により得ることができる。
実施例1.足浮腫(カラゲナン誘発炎症)
カラゲナン注入により誘発された炎症のラットモデルにおいて、式(I)で示されるα−アミノアミド化合物の抗炎症活性が有効なことを確かめた。本明細書で開示されるα−アミノアミド化合物は、カラゲナン注入後の足浮腫の形成およびインビトロでのサブスタンスP(SP)放出の阻害において活性であることが見出され、したがって、一般に、抗炎症剤として有用であると思われる。
175〜200gのオスのWistarラットを用いた。左後足に、カラゲナン(2%w/v、生理食塩塩水中)100μLを注入した。化合物A(30mg/kg)、インドメタシン(5mg/kg)、または対照ビヒクル(たとえば、蒸留水)を、カラゲナン注入の1時間前に、経口的に投与した。カラゲナン注入直前(基準)にならびにカラゲナン注入の、1、2、3、4および5時間後に、足の体積をプレチスモメーター(Ugo Basile)で測定した。
対照グループにおいて、カラゲナン注入は、カラゲナン注入後5時間で、時間と相関する、1.02mLの同側の後足の体積の増加になった。化合物A(30mg/kg)は、考慮される全ての時点で、足浮腫の形成を防いだ。特に、抑制は、カラゲナン注入後4時間で最大であり、対照ビヒクルに対する浮腫の低減は40%である。同様に、インドメタシン(5mg/kg)は足浮腫の形成を防ぐことができ、同じ時点で約50%の抑制を得た。データを表1に示す。
手順:
大人のオスSprague-Dawleyラットを用いた。断頭に次いで、脊髄を取り出し、スクロース緩衝液0.32M、pH7.4中で均質化した。サンプルを12000Gで20分遠心分離し、シナプトソームの画分を生理的緩衝液中に再懸濁した。脊髄スーパーフューズドシナプトソームからのSP放出をKCl(35mM)により誘発し、RIA法(Lee CM. et. al.(1980) "The development and application of a novel N-terminal directed substance P antiserum", Life Science 27(7): 535-543を参照)により測定した。
インビトロで、化合物Aは、0.1〜30μMの範囲で濃度依存的に、脊髄スーパーフューズドシナプトソームからの誘発SP放出の低下に極めて強力であり、IC50は2.12μMであった。SPは、炎症の伝達物質であるサイトカインと呼ばれる物質の一つである。SPは、イベントの連鎖における主要なリンクであり、病毒とホストの組織または細胞との相互作用の後、炎症の損傷および炎症の症候を起こす。SPの放出を阻害する能力は、炎症に関連する損傷および症候の軽減において重要な段階である。
当業者は、通常の実験だけを用いて、本明細書で述べる具体的な方法との多数の均等物を認識し、あるいは確認することができる。このような均等物は、本発明の範囲内であると考えられ、次の請求項に包含される。請求項により定義される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の置き換え、代替、および修飾が本発明にされ得る。たとえば、式(I)で示されるα−アミノアミド化合物の個別の置き換え、または具体的な投与製剤の選択は、本明細書で述べる態様を知っている当業者には、通常の手順であると信じられる。他の局面、利点、および修飾は、本発明の範囲内である。本出願を通して引用される、参考文献、発行特許、および公開特許出願の内容は全て、参照によりここに組み入れられる。これらの特許、出願および他の文献の適切な成分および方法は、本発明およびその態様に選択できる。
Claims (7)
- 1種以上の炎症性障害からの炎症を、その処置が必要なヒト患者において、処置する方法であって、ヒト患者に、式(I):
[式中、
・Aは、−(CH2)n−X−基(式中、nは、0〜5の整数であり、Xは、CH2、−O−、−S−または−NH−である)であり;
・sは、1または2であり;
・Rは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシもしくはトリフルオロメチルから独立に選択される、1つまたは2つの置換基で置換される、フリル、チエニル、もしくはピリジル環またはフェニル環であり;
・R1は、水素またはC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり;
・R2およびR3は、水素;場合により、ヒドロキシまたはフェニルで置換されるC1〜C4アルキル;場合により、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシまたはトリフルオロメチルから独立に選択される、1つまたは2つの置換基で置換されるフェニルから独立に選択されるか;あるいは、R2およびR3は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキル環を形成し;
・R4、R5は、独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであるか;または、R4およびR5は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、原子数5〜7の飽和複素環を形成する]
で示されるα−アミノアミド化合物、またはその異性体、混合物、および薬学的に許容される塩もしくはエステルである、抗炎症剤の少なくとも1種の、炎症を軽減または予防するための有効な量を、炎症を軽減または予防するために、投与することを含む、処置方法。 - Aが、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−S−、−CH2−CH2−S−または−(CH2)n−O−から選択され;nが、0〜5の整数であり;sが、1または2であり;Rが、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシから独立に選択される、1つまたは2つの置換基で置換されるフェニル環、またはチエニル環であり;R1が、水素またはC1〜C4アルキルであり;R2およびR3の1つが水素であり、他が、場合により、ヒドロキシもしくはフェニルで置換されるC1〜C4アルキル、または、場合により、1つもしくは2つのハロゲン原子で置換されるフェニルであるか、またはR2およびR3が、両方とも、メチルであるかまたはこれらが結合する原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロペンチル環を形成することができ;R4、R5が、水素またはC1〜C4アルキルであるか、またはこれらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成する、請求項1記載の方法。
- 前記患者が、1日当り、約0.3〜約100mg/kg体重の範囲の医薬の投与量を、投与される、請求項1記載の方法。
- 前記1種以上の炎症性障害が、:強直性脊椎炎;頚部関節炎;繊維筋肉痛;腸疾患(gut);若年性リウマチ様関節炎;腰仙(lumbosacral)関節炎;骨関節炎;骨粗鬆症;乾癬性関節炎;リウマチ性疾患;リウマチ様関節炎;湿疹;乾癬;皮膚炎;日焼け;炎症性の目の病状;ブドウ膜炎;結膜炎;炎症性肺障害;喘息;気管支炎;潰瘍;歯肉炎;クローン病;萎縮性胃炎;胃炎(varialoforme);潰瘍性大腸炎;セリアック病;限局性回腸炎(iletis);消化性潰瘍;ピレシス(pyresis);ヘリコバクター・ピロリによる消化管(GI tract)の炎症;内臓の炎症;膀胱過敏;膀胱炎;中枢または末梢神経系の炎症性神経障害;多発性硬化症;炎症性神経病;AIDSの神経合併症、および炎症に関連する、他の疾患または障害からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 1種以上の炎症性障害からの炎症を、その処置が必要なヒト患者において、処置する方法であって、ヒト患者に、
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−プロパンアミド;
2−[4−(2−メトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
(S)−(+)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−メチル−プロパンアミド;
(S)−(+)−2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド、メタンスルホネート;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−N−メチル−プロパンアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]}−プロピオニル−ピロリジン;
2−[4−(3−メトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−N−メチル−プロパンアミド;
N−{2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]}−プロピオニル−ピロリジン;
2−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(2−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(2−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−メチル−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−フェニルエチルアミノ]−プロパンアミド;
2−{4−[2−(3−フルオロフェニル)−エチルオキシ]ベンジルアミノ}−プロパンアミド;
2−{4−[2−(3−フルオロフェニル)−エチル]ベンジルアミノ}−プロパンアミド;
2−[N−(4−ベンジルオキシベンジル)−N−メチルアミノ]−プロパンアミド;
2−{4−[(3−クロロベンジルオキシ)−フェニルエチル]−アミノ}−プロパンアミド;
2−[4−ベンジルチオベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルチオ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルチオ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フェニルプロピルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(4−フェニルブチルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(5−フェニルペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−フェニル−N−メチル−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−メチル−N−メチル−ブタンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジル−N−メチルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジル−N−メチルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(2−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(3−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(2−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(3−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(3−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−(4−(2−チエニルオキシ)−ベンジルアミノ)−プロパンアミド
またはこれらの異性体、混合物、および薬学的に許容される塩からなる群から選択される、少なくとも1種の抗炎症剤の、炎症を軽減または予防するための有効な量を、炎症を軽減または予防するために、投与することを含む、処置方法。 - α−アミノアミドが、(S)−(+)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミドである、請求項1または5のいずれか1項記載の方法。
- 薬学的に許容される賦形剤、および活性剤として、請求項1で定義される化合物の、ヒトに投与する場合に、炎症を軽減または予防するための有効な量を含む、抗炎症活性を有する医薬組成物。
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