CN1842328A - 可用作抗炎剂的α－氨基酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

作为抗炎剂使用某些α－氨基酰胺衍生物的方法。本发明的抗炎剂能大大减轻或甚至停止炎性疾患而没有副作用。

Description

可用作抗炎剂的α-氨基酰胺衍生物
                        发明领域
本发明涉及α-氨基酰胺衍生物，其是一类钠通道阻滞剂化学物质，可用作抗炎剂。具体而言，本发明涉及它们作为治疗性抗炎剂的用途和含有它们的药物组合物。
                        发明背景
炎症引起支配发炎组织的初级传入神经元的兴奋性发生很大变化。这些变化构成了引发和保持慢性炎症状态的基础。研究已经表明组织发炎后背根神经节(DRG)神经元的钠通道发生翻译后修饰或异常表达。
人们认为炎症和炎症诱导的组织损伤以多重和多样的方式发生。例如，钠通道在发炎组织中被大量上调。向大鼠后足跖面内注射角叉菜胶会引起水肿、高热和痛觉过敏，其被用作动物炎症模型。尽管钠通道阻滞剂可以有效减轻神经性疼痛，但不是所有钠通道阻滞剂均能产生明显的抗炎作用。事实上，两个钠通道阻滞剂、克罗奈汀和mexeletine能够逆转机械性痛觉过敏，但对角叉菜胶所诱导的发炎关节的肿胀和僵硬没有任何效果。因此，这些发现表明钠通道阻滞剂的镇痛活性与抗炎性质不是必须相关的。
但是，发炎后DRG神经元中的炎症介质如P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)(其与疼痛感觉传递有关)增加。P物质在神经源性炎症的诱导中发挥重要作用，已经证明它发挥强促炎作用如舒张血管、增加毛细血管通透性和分泌前列腺素E2。
PCT专利出版物WO 90/14334、WO 94/22808、WO 97/05102、WO97/0511和WO 99/35215(将其内容引入本文作为参考)公开了取代的苄基氨基丙酰胺化合物，其对中枢神经系统具有活性，可用作抗癫痫药、抗帕金森药、神经保护药、抗抑郁药和解痉安眠药(还可参见Pevarello P.等(1998)，“新一类2-[(芳基烷基)氨基]链烷酰胺衍生物的合成和抗惊厥活性”，J.Med.Chemistry，41：579-590)。WO 99/35125和WO 99/35123公开了取代的苄基氨基丙酰胺化合物，其对中枢神经系统具有活性，可用作镇痛药(还可参见Veneroni O.等(2003)“NW-1029—一种新的Na+通道阻滞剂在炎性疼痛和神经源性疼痛的实验动物模型中的抗异常性疼痛(antiallodynic)作用”，Pain 102(1-2)：17-25)。
Leigh等的美国专利No.3,549,690进一步描述了下列通式的羧酸衍生物：
Figure A20048002427500071
其可降低血清的胆固醇和/或甘油三酯浓度，并且具有抗炎活性。Bountra等的美国专利No.6,548,507涉及钠通道拮抗剂用于治疗由神经元凋亡、特别是感觉神经元凋亡所介导的或被其加剧的疾病的用途。
                       发明概述
尽管有大量可利用的抗炎剂，但是，在一些炎性疾患中这类抗炎剂的使用被严重的副作用和/或中等程度的活性所限制。例如，一定水平的传统抗炎药如吲哚美辛(一种非甾体抗炎药(NSAID))常常诱发胃肠道的不良副作用。类似地，COX-2抑制剂仅部分地减轻炎性病症。因此，仍然明显需要开发在治疗炎性病症方面具有更佳治疗指数的新化合物。本发明提供了通过在治疗中体内应用某些本发明的α-氨基酰胺化合物而治疗机体器官和系统的各种炎性病症的快速和高效的方法，其是现有治疗方法的更优越的替代方案。
在一个实施方案中，本发明包括通过施用有效量的至少一种式(I)的α-氨基酰胺化合物而对有需要的患者进行一种或多种炎性病症的治疗：
Figure A20048002427500072
其中：
●A为-(CH2)n-X-基团，其中n为0至5的整数，X为CH2、-O-、-S-或-NH-；
●s为1或2；
●R为呋喃基，噻吩基，或吡啶基环或苯基环，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；
●R1为氢或C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
●R2和R3独立地选自氢；C1-C4烷基，其任选地被羟基或苯基取代；苯基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；且
●R4、R5独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7个原子的饱和的杂环；
或其异构体、混合物和可药用盐。
烷基和烷氧基可以为支链的或可以为直链的基团。
在本发明的一个实施方案中，当n为1，s为1，X为O，R1、R2、R4和R5为H且R3为CH3时，R不为间-氟-取代的苯基环。
本发明化合物的可药用盐包括例如与无机酸的酸加成盐，所述的无机酸例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等，或与有机酸的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。
式(I)的一些化合物可能具有不对称碳原子，因此可能以外消旋混合物形式或以单个的光学异构体(对映体)形式存在。因此，术语式(I)的α-氨基酰胺的“可药用盐”还意指在其范围中包括所有可能的异构体和它们的混合物，以及任何可药用的代谢物、生物前体和/或前药，即这样的化合物，其具有与式(I)的α-氨基酰胺的结构式不同的结构式，施用于哺乳动物、特别是人后仍可直接或间接地在体内转化为具有式(I)结构的化合物。
优选的式(I)化合物包括这样的化合物，其中A为选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-S-、-CH2-CH2-S-和-(CH2)n-O-的基团，其中n为1至5的整数；
●s为1或2；
●R为任选地被一个或两个独立地选自卤素、三氟甲基、甲氧基的取代基取代的苯基环，或噻吩基环；
●R1为氢或C1-C4烷基；
●R2和R3中的一个为氢，另一个为任选地被羟基取代的C1-C4烷基或任选地被一个或两个卤素原子取代的苯基，或者R2和R3均为甲基，或者R2和R3可以与它们所连接的原子一起形成环丙基或环戊基环；且
●R4、R5为氢或C1-C4烷基，或者R4、R5与它们所连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环，
和其可药用盐。
可以以有效量治疗患者的一种或多种炎性病症的式(I)的具体化合物的例子—其可以单独使用或与其它式(I)化合物组合使用—包括但不限于：
2-(4-苄氧基苄基氨基)-丙酰胺；
2-[4-(2-甲氧基苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
(S)-(+)-2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺，甲磺酸盐；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-N-甲基-丙酰胺；
N-{2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]}-丙酰基-吡咯烷；
2-[4-(3-甲氧基苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氰基苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
(S)-(+)-2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-N-甲基-丙酰胺；
N-{2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]}-丙酰基-吡咯烷；
2-[4-(4-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(2-氯苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氯苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-羟基-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-丙酰胺；
2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(2-氯苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氰基苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氰基苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氯苄氧基)-苯基乙基氨基]-丙酰胺；
2-{4-[2-(3-氟苯基)-乙氧基]苄基氨基}-丙酰胺；
2-{4-[2-(3-氟苯基)-乙基]苄基氨基}-丙酰胺；
2-[N-(4-苄氧基苄基)-N-甲基氨基]-丙酰胺；
2-{4-[(3-氯苄氧基)-苯基乙基]-氨基}-丙酰胺；
2-[4-苄基硫基苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄基硫基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄基硫基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-苯基丙氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(4-苯基丁氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(5-苯基戊氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-苯基-N-甲基-丙酰胺；
2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-甲基-N-甲基-丁酰胺；
2-(4-苄氧基苄基氨基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基-N-甲基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基-N-甲基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(3-氯苄氧基)-苄基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-(2-氟苯基)-乙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-(3-氟苯基)-乙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-(2-氟苯基)-乙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-(3-氟苯基)-乙酰胺；
2-[4-(3-氯苄氧基)-苄基氨基]-2-(3-氟苯基)-乙酰胺；
2-(4-(2-噻吩基氧基)-苄基氨基)-丙酰胺；
或其异构体、混合物和可药用盐。
可以单独使用或与其它式(I)化合物组合使用、以有效量用于治疗患者的一种或多种炎性病症的优选的式(I)化合物是(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺或其可药用盐。
在一个实施方案中，所治疗的患者为需要减轻、预防或抑制一种或多种炎性病症的症状的包括人在内的哺乳动物。
特别地，需要上述治疗的哺乳动物被施用剂量为每天约0.3至约100mg/kg体重的上文所定义的式(I)的α-氨基酰胺。本文中所用的“治疗”包括通过对哺乳动物、特别是人进行操作或应用所实现的任何护理，其目的在于：a)预防可能易于罹患所述疾病/病症、但是尚未被诊断为患有所述疾病/病症的对象出现所述疾病或病症；b)抑制所述疾病/病症或疾患，即，阻碍其发展；或c)减轻所述疾病/病症或疾患，即，使所述疾病/病症或疾患消退。
因此，包括人在内的哺乳动物的炎性疾患可以被抑制、减轻和预防。可以通过施用一种或多种式(I)的α-氨基酰胺化合物来治疗的哺乳动物的炎性疾患的例子包括但不限于：关节炎疾患如强直性(alkylosing)脊椎炎、颈椎关节炎、纤维肌痛、gut、幼年型类风湿性关节炎、腰骶关节炎(lumbosacral arthritis)、骨关节炎、骨质疏松、银屑病关节炎、风湿性疾病、类风湿性关节炎、湿疹、银屑病、皮炎和炎性疾患如晒伤；炎性眼病如眼色素层炎和结膜炎；其中涉及炎症的肺病如哮喘和支气管炎；胃肠道疾患，包括溃疡、龈炎、局限性回肠炎、萎缩性胃炎、痘疮样胃炎(gastritisvarialoforme)、溃疡性结肠炎、乳糜泻、节段性回肠炎(regional iletis)、消化性溃疡、pyresis和对胃肠道的其它损伤，例如幽门螺旋杆菌(helicobacterpylori)引起的损伤；内脏炎症如膀胱刺激(bladder irritation)和膀胱炎；中枢或外周神经系统的炎症性神经障碍；多发性硬化；炎症性神经病和AIDS的神经并发症，与自免疫性疾病有关的炎症，创伤，包括由手术、感染、代谢性病症和肿瘤所引起的创伤。
另一方面，本发明包括作为具有抗炎活性的可药用组合物的活性剂施用的式(I)的α-氨基酰胺，所述组合物可以通过本领域已知的常规方法制备，例如通过将活性剂与可药用的治疗上惰性的有机和/或无机载体或赋形剂物质相混合来制备。
                       发明详述
以有效量用于治疗患者的一种或多种炎性病症的优选的式(I)化合物是(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺。式(I)化合物和其可药用盐可以通过上文所引用的国际申请中所述的众所周知的方法制备。
“组合治疗”(或“联合治疗”)包括作为具体治疗方案的一部分施用本发明的式(I)的α-氨基酰胺化合物和至少一种第二种物质以便提供来自这些治疗剂共同作用的有益作用。这类组合的益处包括降低常规抗炎剂(即本发明的活性剂以外的抗炎剂)的剂量，导致这类常规药物的副作用减少。组合的有益作用包括但不限于治疗剂组合所导致的药动学或药效学共同作用。这些治疗剂的组合施用通常在确定的时间段中完成(根据所选择的组合不同，通常为数分钟、数小时、数天或数周)。“组合治疗”可以是、但是一般不是旨在包括作为单独单一疗法方案的一部分施用这些治疗剂中的两种或多种而偶然地和任意地产生本发明所涉及的组合。“组合治疗”旨在包括：以相继的方式施用这些治疗剂，即其中在不同的时间施用各治疗剂，以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或所述治疗中的至少两种。基本上同时施用可以例如通过给施用对象施用含有固定比例的各治疗剂的单个胶囊或多个各治疗剂的单个胶囊来实现。相继或基本上同时施用各治疗剂可以通过任何适当的途径实现，所述途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径或通过口腔粘膜组织的直接吸收。各治疗剂可以通过相同的途径或通过不同的途径施用。例如，所选组合的第一个治疗剂可以通过静脉内注射施用，而该组合的其它治疗剂可以口服施用。
或者，例如，可以口服施用所有治疗剂，或可以通过静脉内注射施用所有治疗剂。治疗剂的施用次序没有严格的限制。“组合治疗”还可包括施用如上所述的治疗剂与其它生物学活性成分和非药物治疗(例如手术或放射治疗)的进一步组合。如果组合治疗进一步包括非药物治疗，则非药物治疗可以在任何合适的时间进行，只要从治疗剂和非药物治疗组合的共同作用中获得有益作用即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗从治疗剂的施用中暂时去除、也许是数天或甚至数周时，仍然可以获得有益作用。
本发明的α-氨基酰胺组合物可以以各种剂型被施用，例如以片剂、锭剂、胶囊剂、糖衣片或薄膜衣片、液体溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用；以栓剂的形式直肠施用；胃肠外施用，例如通过肌内或静脉内注射或输注胃肠外施用；和以贴剂、软膏剂、乳剂、洗剂、溶液剂、凝胶剂、乳膏剂和鼻喷雾剂的形式透皮施用。
可用于制备这类组合物的合适的可药用的、治疗上惰性的有机和/或无机载体或赋形剂物质包括例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、纤维素、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚亚烷基二醇等。式(I)的α-氨基酰胺组合物可以被灭菌，并且可以含有另外的本领域技术人员众所周知的成分，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂，例如石蜡油、二缩甘露醇单油酸酯(mannide monooleate)、调节渗透压的盐、缓冲剂等。
此外，固体口服形式可以含有与活性物质一起的稀释剂例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；粘合剂例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂例如淀粉、海藻酸、藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；湿润剂如卵磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸盐；一般而言，以及用在药物制剂中的无毒的和无药理活性的物质。药物制剂可以以任何已知的方式制备，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣方法制备。
口服制剂包括缓释制剂，其可以用常规方法制备，例如通过对片剂和颗粒进行肠溶包衣来制备。
用于口服施用的液体分散物可以是例如糖浆剂、乳剂和混悬剂。糖浆剂可以进一步含有作为载体的例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨醇。
混悬剂和乳剂可以含有作为载体的例如天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的混悬剂或溶液剂可以含有与活性化合物一起的可药用载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、多元醇例如丙二醇，如果需要以及适量的盐酸利多卡因。用于静脉内注射或输注的溶液剂可以含有作为载体的例如无菌水，或优选地，它们可以是无菌的、水性的或等张的盐水溶液形式。
栓剂可以含有与活性物质一起的可药用载体，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
包含式(I)的α-氨基酰胺的组合物一般是剂量单位的形式，其含有例如21至7000mg活性成分/单位剂量形式。合适的治疗是每天给药1或2或3次，这取决于清除率。因此，所需的剂量可以以单个剂量给予，或者以多个分剂量以适当的时间间隔施用，例如每天2至4个或更多个分剂量。
包含式(I)的α-氨基酰胺的药物组合物每个剂量单位例如胶囊、片剂、粉末注射剂、一茶匙、栓剂等可以含有约21至7000mg活性剂。
被施用的最佳治疗有效剂量可以由本领域技术人员容易地确定，其主要随制剂的浓度、施用方式和所治疗的炎性疾患或病症的程度而变化。此外，包括所述对象的年龄、体重、饮食和施用时间在内的与被治疗的特定对象有关的因素将导致需要将剂量调节至适当的治疗有效水平。
由上述的本发明的用途和方法所产生的优势有许多，包括预防且主要是治疗所有类型的炎性病症的可能性。
令人惊奇的是，本文所述的式(I)的α-氨基酰胺的用途没有显示出通常由传统抗炎药例如NSAID如吲哚美辛以及仅使它们部分减轻的COX-2抑制剂所诱导的胃肠道水平上的相关不良副作用。
给出下列实施例的目的是为了更详细地举例说明本发明的优选实施方案。这些实施例绝对不应被解释为对本发明范围的限制，本发明的范围由所附的权利要求来限定。
                    实施例
实施例1.足肿胀角叉菜胶诱导的炎症
已经证明式(I)的α-氨基酰胺化合物的抗炎活性在由角叉菜胶注射所诱导的大鼠炎症模型中有效。已发现本文所公开的α-氨基酰胺化合物具有抑制注射角叉菜胶后足肿胀形成和体外P物质(SP)释放的活性，因此一般认为可用作抗炎剂。
在足底下(subplantar)注射角叉菜胶诱导的大鼠急性炎症性疼痛模型中研究了(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺(“化合物A”)的潜在抗炎作用。足底下注射角叉菜胶引起足体积的时间依赖性增加。
方法：
使用175-200克的雄性Wistar大鼠。向左后足注射100μl角叉菜胶(2％w/v，在盐水中)。在角叉菜胶注射前1小时口服施用化合物A(30mg/kg)、吲哚美辛(5mg/kg)或对照介质(如蒸馏水)。在角叉菜胶注射前即刻(基础值)和注射后1、2、3、4和5小时用器官充满度测量器(Ugo Basile)测量足体积。
结果：
在对照组中，角叉菜胶注射导致同侧后足体积时间相关性增加，在角叉菜胶注射后5小时体积增加1.02ml。化合物A(30mg/kg)在考察的所有时间点均预防足肿胀。特别地，在注射角叉菜胶后4小时抑制作用最大，与对照介质相比肿胀减小40％。类似地，吲哚美辛(5mg/kg)能预防足肿胀形成，在相同的时间点产生约50％的抑制作用。数据在表1中报告。
表1：
化合物A(30mg/kg口服)和吲哚美辛(5mg/kg口服)对角叉菜胶所诱导的足肿胀体积(ml)的影响
  60′   120′   180′   240′   300′
  对照介质   0.35±0.03   0.54±0.04   0.72±0.03   0.92±0.03   1.02±0.04
  化合物A30mg/kg   0.19±0.03   0.32*±0.03   0.44***±0.03   0.56***±0.04   0.70***±0.05
  吲哚美辛5mg/kg   0.29±0.04   0.31*±0.04   0.38***±0.05   0.45***±0.05   0.57***±0.07
将数据表示为13/15大鼠的平均Δml±s.e.，表示与处理前测定的基础足体积相比角叉菜胶注射后不同时间点的足肿胀体积的差异。用双因素方差分析、然后用Bonferroni检验对数据进行评价。与介质相比，*p＜0.05；***p＜0.001
实施例2.对大鼠脊髓突触小体P物质(SP)释放的测定
方法：
使用雄性成年Sprague-Dawley大鼠。断头处死后，取出脊髓，在0.32MpH7.4的蔗糖缓冲液中匀化。将样品在12000g下离心20分钟，将突触小体部分重新混悬在生理缓冲液中。用KCl(35mM)诱导脊髓渗出的(superfused)突触小体释放SP，并通过RIA方法(参见Lee CM.等(1980)“新的N-端定向的P物质抗血清的研发和应用”，Life Science 27(7)：535-543)对其进行测定。
结果：
在体外，从0.1至30μM，化合物A非常有效地以浓度相关性方式减少被引发的脊髓渗出的突触小体的SP释放，IC50为2.12μM。SP是被称作细胞因子的为炎症介质的那些物质之一。SP是该事件链中的重要环节，在病原与宿主的组织或细胞相互作用之后，导致炎性损伤和炎症症状。抑制SP释放的能力在减少与炎症有关的损伤和症状中是一个重要阶段。
等价物
本领域技术人员仅仅使用常规实验方法就可认识到或能够确定本文所述的具体方法的许多等价物。这类等价物被认为包括在本发明的范围之内，并且被以下的权利要求所覆盖。在不背离权利要求所定义的本发明精神实质和范围的情况下可以对本发明进行各种替代、改变和调整。例如，认为对式(I)的α-氨基酰胺化合物的特定取代或特定给药制剂的选择对于具有本文所述实施方案知识的本领域普通技术人员而言是常规的事情。其它方面、优势和调整也均包括在本发明的范围之内。该申请中所引用的所有参考文献、出版专利和公开的专利申请的内容均引入本文作为参考。这些专利、申请和其它文件的适宜组成部分和方法可以被选择用于本发明和其实施方案。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.对有需要的人类患者治疗一种或多种炎性病症的方法，该方法包括给人类患者施用可有效减轻或预防炎症的量的至少一种抗炎剂，所述抗炎剂是式(I)的α-氨基酰胺化合物，
Figure A20048002427500181
其中：
●A为-(CH2)n-X-基团，其中n为0至5的整数，X为CH2、-O-、-S-或-NH-；
●s为1或2；
●R为呋喃基，噻吩基，或吡啶基环或苯基环，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；
●R1为氢或C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
●R2和R3独立地选自氢；C1-C4烷基，其任选地被羟基或苯基取代；苯基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；且
●R4、R5独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7个原子的饱和的杂环；
或其异构体、混合物和可药用的盐或酯，由此炎症被减轻或预防。
2.权利要求1的方法，其中A选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-S-、-CH2-CH2-S-或-(CH2)n-O-；n为0至5的整数；s为1或2；R为任选地被一个或两个独立地选自卤素、三氟甲基、甲氧基的取代基取代的苯基环，或噻吩基环；R1为氢或C1-C4烷基；R2和R3中的一个为氢，另一个为任选地被羟基或苯基取代的C1-C4烷基或任选地被一个或两个卤素原子取代的苯基，或者R2和R3均为甲基或R2和R3可以与它们所连接的原子一起形成环丙基或环戊基环；且R4、R5为氢或C1-C4烷基，或者R4、R5与它们所连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环。
3.权利要求1的方法，其中所述的患者被施用的药物剂量为每天约0.3至约100mg/kg体重。
4.权利要求1的方法，其中所述的一种或多种炎性病症选自：强直性脊椎炎、颈椎关节炎、纤维肌痛、gut、幼年型类风湿性关节炎、腰骶关节炎、骨关节炎、骨质疏松、银屑病关节炎、风湿性疾病、类风湿性关节炎、湿疹、银屑病、皮炎、晒伤、炎性眼病、眼色素层炎、结膜炎、炎性肺病、哮喘、支气管炎、溃疡、龈炎、局限性回肠炎、萎缩性胃炎、痘疮样胃炎、溃疡性结肠炎、乳糜泻、节段性回肠炎、消化性溃疡、pyresis、由幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)起的胃肠道炎症、内脏炎症、膀胱刺激、膀胱炎、中枢或外周神经系统的炎症性神经障碍、多发性硬化、炎症性神经病、AIDS的神经并发症和其它与炎症有关的疾病或病症。
5.对有需要的人类患者治疗一种或多种炎性病症的方法，该方法包括给人类患者施用可有效减轻或预防炎症的量的至少一种抗炎剂，所述抗炎剂选自：
2-(4-苄氧基苄基氨基)-丙酰胺；
2-[4-(2-甲氧基苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
(S)-(+)-2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺，甲磺酸盐；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-N-甲基-丙酰胺；
N-{2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]}-丙酰基-吡咯烷；
2-[4-(3-甲氧基苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氰基苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-N-甲基-丙酰胺；
N-{2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]}-丙酰基-吡咯烷；
2-[4-(4-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(2-氯苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氯苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-羟基-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-丙酰胺；
2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(2-氯苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氰基苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氰基苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氯苄氧基)-苯基乙基氨基]-丙酰胺；
2-{4-[2-(3-氟苯基)-乙氧基]苄基氨基}-丙酰胺；
2-{4-[2-(3-氟苯基)-乙基]苄基氨基}-丙酰胺；
2-[N-(4-苄氧基苄基)-N-甲基氨基]-丙酰胺；
2-{4-[(3-氯苄氧基)-苯基乙基]-氨基}-丙酰胺；
2-[4-苄基硫基苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄基硫基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄基硫基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-苯基丙氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(4-苯基丁氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(5-苯基戊氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-苯基-N-甲基-丙酰胺；
2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-甲基-N-甲基-丁酰胺；
2-(4-苄氧基苄基氨基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基-N-甲基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基-N-甲基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(3-氯苄氧基)-苄基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-(2-氟苯基)-乙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-(3-氟苯基)-乙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-(2-氟苯基)-乙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-(3-氟苯基)-乙酰胺；
2-[4-(3-氯苄氧基)-苄基氨基]-2-(3-氟苯基)-乙酰胺；
2-(4-(2-噻吩基氧基)-苄基氨基)-丙酰胺；
或其异构体、混合物和可药用盐，由此炎症被减轻或预防。
6.权利要求1或5中任意一项的方法，其中α-氨基酰胺为(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺。
7.具有抗炎活性的药物组合物，其包含可药用的赋形剂和作为活性剂的一定量的权利要求1中所定义的化合物，其存在的量为当施用于人时可有效减轻或预防炎症的量。

Claims (9)

1.对有需要的患者治疗一种或多种炎性病症的方法，该方法包括给患者施用有效量的至少一种抗炎剂，所述抗炎剂是式(I)的α-氨基酰胺化合物，
Figure A2004800242750002C1
其中：
·A为-(CH2)n-X-基团，其中n为0至5的整数，X为CH2、-O-、-S-或-NH-；
·s为1或2；
·R为呋喃基，噻吩基，或吡啶基环或苯基环，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；
·R1为氢或C1-C6烷基或C3-C7环烷基；
·R2和R3独立地选自氢；C1-C4烷基，其任选地被羟基或苯基取代；苯基，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环；且
·R4、R5独立地为氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7个原子的饱和的杂环；
或其异构体、混合物和可药用的盐或酯。
2.权利要求1的方法，其中A选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-S-、-CH2-CH2-S-或-(CH2)n-O-；n为0至5的整数；s为1或2；R为任选地被一个或两个独立地选自卤素、三氟甲基、甲氧基的取代基取代的苯基环，或噻吩基环；R1为氢或C1-C4烷基；R2和R3中的一个为氢，另一个为任选地被羟基或苯基取代的C1-C4烷基或任选地被一个或两个卤素原子取代的苯基，或者R2和R3均为甲基或R2和R3可以与它们所连接的原子一起形成环丙基或环戊基环；且R4、R5为氢或C1-C4烷基，或者R4、R5与它们所连接的氮一起形成吡咯烷或哌啶环。
3.权利要求1的方法，其中所述的患者为哺乳动物。
4.权利要求3的方法，其中所述的哺乳动物为人。
5.权利要求3的方法，其中所述的哺乳动物被施用的药物剂量为每天约0.3至约100mg/kg体重。
6.权利要求1的方法，其中所述的一种或多种炎性病症选自：强直性脊椎炎、颈椎关节炎、纤维肌痛、gut、幼年型类风湿性关节炎、腰骶关节炎、骨关节炎、骨质疏松、银屑病关节炎、风湿性疾病、类风湿性关节炎、湿疹、银屑病、皮炎、晒伤、炎性眼病、眼色素层炎、结膜炎、炎性肺病、哮喘、支气管炎、溃疡、龈炎、局限性回肠炎、萎缩性胃炎、痘疮样胃炎、溃疡性结肠炎、乳糜泻、节段性回肠炎、消化性溃疡、pyresis、由幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)引起的胃肠道炎症、内脏炎症、膀胱刺激、膀胱炎、中枢或外周神经系统的炎症性神经障碍、多发性硬化、炎症性神经病、AIDS的神经并发症和其它与炎症有关的疾病或病症。
7.对有需要的患者治疗一种或多种炎性病症的方法，该方法包括给患者施用有效量的至少一种抗炎剂，所述抗炎剂选自：
2-(4-苄氧基苄基氨基)-丙酰胺；
2-[4-(2-甲氧基苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
(S)-(+)-2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺，甲磺酸盐；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-N-甲基-丙酰胺；
N-{2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]}-丙酰基-吡咯烷；
2-[4-(3-甲氧基苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氰基苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-N-甲基-丙酰胺；
N-{2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]}-丙酰基-吡咯烷；
2-[4-(4-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-丙酰胺；
2-[4-(2-氯苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氯苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-羟基-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-丙酰胺；
2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(2-氯苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氰基苄氧基)-苄基氨基]-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氰基苄氧基)-苄基氨基]-2-甲基-3-羟基-N-甲基-丙酰胺；
2-[4-(3-氯苄氧基)-苯基乙基氨基]-丙酰胺；
2-{4-[2-(3-氟苯基)-乙氧基]苄基氨基}-丙酰胺；
2-{4-[2-(3-氟苯基)-乙基]苄基氨基}-丙酰胺；
2-[N-(4-苄氧基苄基)-N-甲基氨基]-丙酰胺；
2-{4-[(3-氯苄氧基)-苯基乙基]-氨基}-丙酰胺；
2-[4-苄基硫基苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(2-氟苄基硫基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-氟苄基硫基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(3-苯基丙氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(4-苯基丁氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-[4-(5-苯基戊氧基)-苄基氨基]-丙酰胺；
2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-苯基-N-甲基-丙酰胺；
2-(4-苄氧基苄基氨基)-3-甲基-N-甲基-丁酰胺；
2-(4-苄氧基苄基氨基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基-N-甲基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基-N-甲基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(3-氯苄氧基)-苄基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-(2-氟苯基)-乙酰胺；
2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-(3-氟苯基)-乙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-(2-氟苯基)-乙酰胺；
2-[4-(3-氟苄氧基)-苄基氨基]-2-(3-氟苯基)-乙酰胺；
2-[4-(3-氯苄氧基)-苄基氨基]-2-(3-氟苯基)-乙酰胺；
2-(4-(2-噻吩基氧基)-苄基氨基)-丙酰胺；
或其异构体、混合物和可药用盐。
8.权利要求1或7中任意一项的方法，其中α-氨基酰胺为(S)-(+)-2-[4-(2-氟苄氧基)-苄基氨基]-丙酰胺。
9.具有抗炎活性的药物组合物，其包含可药用的赋形剂和作为活性剂的一定量的权利要求1中所定义的化合物，其存在的量为当体内施用时可有效减轻或预防炎症的量。
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