CN1501796A - 用二肽基肽酶iv抑制剂治疗2型糖尿病 - Google Patents
用二肽基肽酶iv抑制剂治疗2型糖尿病 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1501796A CN1501796A CNA028080955A CN02808095A CN1501796A CN 1501796 A CN1501796 A CN 1501796A CN A028080955 A CNA028080955 A CN A028080955A CN 02808095 A CN02808095 A CN 02808095A CN 1501796 A CN1501796 A CN 1501796A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- inhibitors
- dipeptidyl
- het
- general formula
- alpha
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
一种治疗处于2型糖尿病发病危险中的或者处于该病早期的个体的方法，以延迟该病的起病和进展，其包括向所述个体给予重复剂量的二肽基肽酶IV抑制剂或其前药。
Description
发明领域
本发明涉及延迟2型糖尿病发生及减轻2型糖尿病生理学结果的方法。
背景
糖尿病影响大约5％的人口，而2型糖尿病，亦称为非胰岛素依赖型糖尿病，占所有病例的80％以上。2型糖尿病在40岁以上的肥胖人群中尤为流行。2型糖尿病的并发症包括视网膜病变和肾病，而且糖尿病患者罹患心血管疾病的机率显著增加。
已有多种治疗2型糖尿病的药物，但是仍然需要新药特别是那些通过新的机制发生作用的药物。一种这样的候选治疗剂包括二肽基肽酶IV(DP-IV，EC.3.4.14.5)的抑制剂。这些化合物至少是部分地通过阻断内源性肠降血糖素例如GLP-1和GIP的失活而起作用，导致对胰岛素敏感性增加和餐后高血糖症减少。可是，迄今为止，这些化合物仅仅是作为急性地控制血糖水平的方法被研究。没有考虑过用这些化合物进行长期治疗。
发明概述
我们现已发现在2型糖尿病标准动物模型中用DP-IV抑制剂长期治疗导致该病的发生延迟。从而，本发明的一个方面是一种治疗处于患2型糖尿病发病危险中的或者处于该病早期阶段的个体的方法，以阻止该病的进展，该方法是给予所述个体重复剂量的包含DP-IV抑制剂的药物组合物。本发明的另一个方面是用于这种治疗的药物组合物。本发明的第三个方面是DP-IV抑制剂用于制备这样的组合物的用途。
发明的详细描述
我们研究了用DP-IV抑制剂长期治疗Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠的效果。ZDF大鼠是熟知的人类2型糖尿病的模型。ZDF大鼠饮食过量，并且当喂食高脂肪饮食时发生糖尿病，表现出高血糖症、高甘油三酯血症、多饮以及循环游离脂肪酸增加。大约在8周时观察到疾病发生，并且到11周龄时动物为完全糖尿病。我们发现用DP-IV抑制剂长期治疗ZDF大鼠导致糖尿病状态的发生显著延迟，这表明这样的长期治疗可有用于处于2型糖尿病发病危险中的或者处于该病早期的人类患者。
从而，本发明的第一个方面是一种治疗处于2型糖尿病发病危险中的或者处于该病早期的个体的方法，以延迟该病的起病和进展。该治疗包括向所述个体给予重复剂量的DP-IV抑制剂。
评估处于2型糖尿病发病危险中的个体通常由有经验的医师进行，他会考虑诸如个体的年龄和体重(更具体地，体重指数，BMI)，以及该个体家族中的任何糖尿病史和其它危险因素。同样的，早期2型糖尿病的诊断可由有经验的医师在若干标准分析和检测的基础上作出。
DP-IV抑制剂可以是任何以药理学相关剂量抑制DP-IV酶活性的化合物。合适的化合物可被确定为那些在体外测定中以低于10μM浓度显著抑制DP-IV酶活性的化合物。特别合适的化合物是那些以低于0.1μM浓度抑制DP-IV酶活性的化合物。这种活性可由本领域熟练技术人员利用已公开的分析方法之一容易地测定。合适的化合物还应当优选是选择性的，也就是说它们不应在等同于其抑制DP-IV的浓度时显著抑制其它无关的酶，而且更优选地，它们在高于其显著抑制DP-IV的浓度10倍，甚至更优选100倍的浓度时不应抑制这样的酶。
本发明的范围延及DP-IV抑制剂前药的用途。前药是本领域公知的。前药是一种本身通常无活性的化合物，但它在给药后会经受化学或代谢修饰，这种修饰导致活性药剂的释放。前药典型地被用来增加口服生物利用率或延长化合物作用持续时间。
合适的化合物的例子及其制备方法公开于，例如，国际专利申请WO91/16339、WO93/08259、WO95/15309、WO98/19998、WO99/46272、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279和WO01/14318；美国专利5,462,928、5,543,396、5,939,560、6,011,155、6,107,317、6,110,949、6,124,305、6,166,063和6,201,132；以及欧洲专利申请0 528 858、0 610 317、0 731789、1 043 328、1 050 540和1 082 314中。
在本发明一个优选的具体实施方案中，DP-IV抑制剂是α-氨基酰基吡咯烷、α-氨基酰基噻唑烷、α-氨基酰基吡咯烷腈或者α-氨基酰基噻唑烷腈。在一个更优选的具体实施方案中，DP-IV抑制剂是根据通式1或通式2的化合物，或者这些化合物中任一个的药学上可接受的盐。
在这些通式中，X选自亚甲基CH2和硫原子S；R1选自C1-C6烷基，包括支链和环状烷基，以及(CH2)nR3；R2选自氢原子H和腈基CN；R3选自NH-Het和NHCO-Het；Het是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其任选被多至两个独立地选自甲基、Cl、F、CN和CF3的基团取代；并且n为2、3、4或5。
根据通式1和2的化合物都具有至少一个碱性氮原子因此能够与质子酸形成加成盐。这样的酸的例子包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、苯甲酸、双羟萘酸以及甲磺酸。只要这些酸是药学上可接受的，这样的盐包括在本发明的范围之内。
根据通式1的化合物在氨基酰基有一个立体中心(不对称的碳原子)。当R2是腈时，根据两个通式的化合物都在五元环有一个立体中心。因此，这些化合物可作为旋光异构体例如对映异构体和非对映异构体存在。所有这些异构体均包括在本发明的范围之内。优选的立体化学是通式3和4中所例示的。
在本发明一个优选的具体实施方案中，抑制剂是根据通式1的化合物。更优选地，它是根据通式1的化合物，其中R1是C4支链烷基例如仲丁基或叔丁基。最优选它是这样一个化合物，其中X为CH2而R2为腈，或者X为S而R2为H。
在本发明的另一个优选的具体实施方案中，抑制剂是根据通式2的化合物。更优选地，它是根据通式2的化合物，其中R1是(CH2)nR3，n是2而R3是NH-Het。最优选它是这样一个化合物，其中X为CH2，R2为腈而Het为5-氰基-2-吡啶基。
在根据本发明的治疗方法中，DP-IV抑制剂作为一种药物组合物给予个体，例如片剂、胶囊、粉剂、栓剂、溶液或悬液。制备这样的制剂的一般原则是本领域公知的。该制剂可进一步包含药学上可接受的赋形剂如填充剂、粘合剂、防腐剂、溶剂、调味剂等等。它还可以进一步包括一种或多种额外的药学活性剂，例如抗糖尿病药剂，但优选DP-IV抑制剂是唯一的活性剂。
该制剂可通过任何合适的途径给予，包括口服、口含、舌下、直肠、阴道内及经皮给药，以及静脉内、皮下和肌内注射。优选该制剂作为片剂或胶囊口服给予。
剂量可由主治医师考虑所有的相关因素而决定。通常单一剂量将包含1mg到1000mg之间，优选5mg到250mg之间。该剂量可以每天给一次或更多次，例如每天2次或3次。治疗将持续延长的一段时间，例如数周、数月或者甚至数年。
可选择地，该制剂可作为长效制剂(depot)给予，其在1周到3个月之间的时期内释放活性化合物。这样的控释制剂是本领域公知的，而且通常包含药学活性物质联合生物相容性聚合物。该聚合物可以简单地包囊所述的活性剂，形成其释放到全身循环的物理屏障；或者可以存在化学结合，例如在聚合物和活性剂之间的共价或离子相互作用。这样的制剂通常通过肌内或皮下注射给予。在这种情况下，给药可以按1周直到3个月的间隔重复以在一个延长的时期内维持治疗。
本发明的第二个方面是一种用于治疗处于2型糖尿病发病危险中的或者处于该病早期的个体的药物组合物，以延迟或阻止该病的进展。该组合物包括适当配制的如上所述的DP-IV抑制剂，连同重复用药的指导。
本发明的第三个方面是DP-IV抑制剂用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用来治疗处于2型糖尿病发病危险中的或者处于该病早期的个体，以延迟或阻止该病的进展。
实施例
实施例1-DP-IV抑制剂的制备
DP-IV抑制剂可根据已公开发表的方法制备。
实施例1A-(2S)-1-((2’S)-2’-氨基-3’，3’-二甲基丁酰)吡咯烷-2-腈盐酸盐
标题化合物根据WO95/15309的方法制备，特别是其中的实施例13。简而言之，BOC-保护的叔丁基甘氨酸偶联于脯氨酰胺，该伯酰胺官能团用三氟乙酸酐脱水以产生腈，而BOC-基团用在二噁烷中的HCl除去。
实施例1B-(2S)-1-((2’S)-2’-氨基-5’-吡嗪羰基氨基戊酰)吡咯烷-2-腈三氟乙酸盐
标题化合物根据上文实施例1A的方法制备。简而言之，Nα-BOC-保护的Nω-吡嗪羰基鸟氨酸偶联于脯氨酰胺，该伯酰胺官能团用三氟乙酸酐脱水以产生腈，而BOC-基团用三氟乙酸除去。
实施例1C-N-异亮氨酰噻唑烷盐酸盐
标题化合物根据标准方法制备。简而言之，BOC-保护的异亮氨酸偶联于噻唑烷，并且BOC-基团用在二噁烷中的HCl除去。
实施例1D-(2S)-1-((2’-(5″-氰基-2″-吡啶基氨基)乙基氨基)乙酰)吡咯烷-2-腈
标题化合物根据WO98/19998的方法制备，特别是其中的实施例3。简而言之，溴乙酰溴与脯氨酰胺反应，并且产物用三氟乙酸酐脱水以产生N-溴乙酰吡咯烷-2-腈。这用2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙胺处理以得到所述产物。
实施例2-DP-IV的体外抑制
化合物的体外抑制作用由荧光法测定。人DP-IV与标准底物Ala-Pro-AFC在不同浓度的抑制剂的存在下一起温育。反应通过测量由于反应产物AFC所致的荧光的增加来监测。利用标准操作测定了抑制常数Ki。典型的结果在下面给出。
化合物的实施例号 Ki(nM)
1A 1.0
1B 0.4
1C 33.0
1D 5.0
实施例3-DP-IV的长期抑制在ZDF大鼠中的效应
雄性ZDF大鼠，研究开始时(第0天)6.5周龄，连续4周每天一次或两次给予实施例1A中的化合物(10mg/kg p.o.)。对照动物给予载体。一组未处理的瘦大鼠用作对比。在研究中全程监测血糖、血胰岛素、体重、食物和水摄取、以及血浆甘油三酯和游离脂肪酸水平。
实施例3A-血糖
在研究之初，肥胖动物与瘦大鼠相比血糖没有显著的差别。在第8天，肥胖对照组发生高血糖症，其上升并到第19天达到一个平台。用抑制剂每天处理一次的动物直到第15天都未发生显著的高血糖症，而那些每天处理两次的动物直到第24天都未发生显著的高血糖症。结果在图1中给出。
实施例3B-血胰岛素
所有三组肥胖动物在研究阶段之初都表现出升高的血浆胰岛素浓度。在对照肥胖动物组中，胰岛素浓度迅速升高，到8天时达到峰值，之后因胰岛β-细胞死亡而下降。在用抑制剂每天处理一次的实验组中观察到相似的模式，但是仅仅在第11天达到峰值胰岛素水平。在用抑制剂每天处理两次的实验组中，胰岛素浓度未达到同样高的水平，并且在研究期末有β-细胞生存的证据。结果在图2中给出。
实施例3C-体重增加
所有三组肥胖动物都比瘦组体重增加快，但是用抑制剂每天处理两次的实验组与对照肥胖组及每天处理一次的组相比体重增加较少。结果在图3中给出。
实施例3D-食物和水摄入
所有三组肥胖动物都比瘦组吃得多，但是从第17天开始，每天处理两次的组的食物摄入显著少于对照肥胖组和每天一次处理的组。从第10天开始，对照和每天一次处理的实验组表现出水消耗增加，但是每天两次处理的实验组维持正常的水摄入。结果在图4和5中给出。
实施例3E-血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平
在第0天肥胖动物的血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平显著升高，并且在对照肥胖动物中所述指标在整个研究期中一直增加。每天一次特别是每天两次处理减弱这种增加。结果在图6和7中给出。
上述结果清楚表明长期抑制DP-IV有效延迟ZDF大鼠糖尿病症状的起病，因而DP-IV抑制剂可用作预防剂用于处于2型糖尿病发病危险中的人，以及用作治疗用于处于该病早期的人以延迟糖尿病并发症的进展。
Claims (30)
1.一种治疗处于2型糖尿病发病危险中的或者处于该病早期的个体的方法，以延迟该病的起病和进展，其包括向所述个体给予重复剂量的二肽基肽酶IV抑制剂或其前药。
2.一种根据权利要求1的方法，其中二肽基肽酶IV抑制剂或其前药的每个剂量在1周到3个月之间的时期内释放。
3.一种根据权利要求1或2的方法，其中每个剂量是长效制剂。
4.一种根据权利要求1、2或3的方法，其中重复剂量在一个延长的时期内维持治疗。
5.一种根据前述任何一项权利要求的方法，其中二肽基肽酶IV抑制剂是α-氨基酰基吡咯烷、α-氨基酰基噻唑烷、α-氨基酰基吡咯烷腈或α-氨基酰基噻唑烷腈。
6.一种根据前述任何一项权利要求的方法，其中的二肽基肽酶IV抑制剂是根据通式1或通式2的化合物，或者其药学上可接受的盐
其中：X选自CH2和S；
R1选自C1-C6烷基和(CH2)nR3；
R2选自H和CN；
R3选自NH-Het和NHCO-Het；且
Het是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其任选被多至两个独立地选自甲基、Cl、F、CN和CF3的基团取代；并且n为2、3、4或5。
7.一种根据前述任何一项权利要求的方法，其中的二肽基肽酶IV抑制剂是根据通式1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1是C4烷基。
8.一种根据权利要求1至6中任何一项的方法，其中的二肽基肽酶IV抑制剂是根据通式2的化合物，或者其药学上可接受的盐，其中X是CH2，R2是CN，R3是NH-Het，Het是5-氰基-2-吡啶基，并且n是2。
9.一种用于治疗处于2型糖尿病发病危险中的或者处于该病早期的个体的药物组合物，以延迟该病的起病和进展，包含二肽基肽酶IV抑制剂或其前药。
10.一种根据权利要求9的组合物，其在1周到3个月之间的时期内释放二肽基肽酶IV抑制剂或其前药。
11.一种根据权利要求9或10的组合物，其是长效制剂。
12.一种根据权利要求9、10或11中任何一项的组合物，用于在一个延长的时期内治疗所述个体。
13.一种根据权利要求9至12中任何一项的组合物，其中的二肽基肽酶IV抑制剂是α-氨基酰基吡咯烷、α-氨基酰基噻唑烷、α-氨基酰基吡咯烷腈或α-氨基酰基噻唑烷腈。
14.一种根据权利要求9至13中任何一项的组合物，其中的二肽基肽酶IV抑制剂是根据通式1或通式2的化合物，或者其药学上可接受的盐
其中：X选自CH2和S；
R1选自C1-C6烷基和(CH2)nR3；
R2选自H和CN；
R3选自NH-Het和NHCO-Het；且
Het是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其任选被多至两个独立地选自甲基、Cl、F、CN和CF3的基团取代；并且n为2、3、4或5。
15.一种根据权利要求9至14中任何一项的组合物，其中的二肽基肽酶IV抑制剂是根据通式1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1是C4烷基。
16.一种根据权利要求9至14中任何一项的组合物，其中的二肽基肽酶IV抑制剂是根据通式2的化合物，或者其药学上可接受的盐，其中X是CH2，R2是CN，R3是NH-Het，Het是5-氰基-2-吡啶基，并且n是2。
17.二肽基肽酶IV抑制剂或其前药在制备用于治疗处于2型糖尿病发病危险中的或者处于该病早期的个体以延迟该病的起病和进展的药物中的用途。
18.根据权利要求17的用途，其中的药物在1周到3个月之间的时期内释放二肽基肽酶IV抑制剂或其前药。
19.根据权利要求18的用途，其中的药物是长效制剂。
20.根据权利要求17、18或19中任何一项的用途，其中的药物用于在一个延长的时期内治疗所述个体。
21.根据权利要求17至20中任何一项的用途，其中的二肽基肽酶IV抑制剂是α-氨基酰基吡咯烷、α-氨基酰基噻唑烷、α-氨基酰基吡咯烷腈或α-氨基酰基噻唑烷腈。
22.根据权利要求17至21中任何一项的用途，其中的二肽基肽酶IV抑制剂是根据通式1或通式2的化合物，或者其药学上可接受的盐
其中：X选自CH2和S；
R1选自C1-C6烷基和(CH2)nR3；
R2选自H和CN；
R3选自NH-Het和NHCO-Het；且
Het是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，其任选被多至两个独立地选自甲基、Cl、F、CN和CF3的基团取代；并且n为2、3、4或5。
23.根据权利要求17至22中任何一项的用途，其中的二肽基肽酶IV抑制剂是根据通式1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1是C4烷基。
24.根据权利要求17至22中任何一项的用途，其中的二肽基肽酶IV抑制剂是根据通式2的化合物，或者其药学上可接受的盐，其中X是CH2，R2是CN，R3是NH-Het，Het是5-氰基-2-吡啶基，并且n是2。
25.二肽基肽酶IV抑制剂或其前药在制备用于重复治疗处于2型糖尿病发病危险中的或者处于该病早期的个体以延迟该病的起病和进展的药物组合物中的用途。
26.根据权利要求25的用途，用于制备药物组合物，其在1周到3个月之间的时期内释放二肽基肽酶IV抑制剂或其前药。
27.根据权利要求25或26的用途，其中的药物组合物是长效制剂。
28.一种治疗处于2型糖尿病发病危险中的或者处于该病早期的个体的方法，以延迟该病的起病和进展，其包括向所述个体给予二肽基肽酶IV抑制剂或其前药的长效制剂。
29.一种根据权利要求28的方法，其中的长效制剂在1周到3个月之间的时期内释放二肽基肽酶IV抑制剂或其前药。
30.一种根据权利要求28或29的方法，其中给予重复剂量的长效制剂以在一个延长的时期内维持治疗。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0109146.1A GB0109146D0 (en) | 2001-04-11 | 2001-04-11 | Treatment of type 2 diabetes |
| GB0109146.1 | 2001-04-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1501796A true CN1501796A (zh) | 2004-06-02 |
| CN1248683C CN1248683C (zh) | 2006-04-05 |
Family
ID=9912727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB028080955A Expired - Fee Related CN1248683C (zh) | 2001-04-11 | 2002-04-10 | 二肽基肽酶iv抑制剂在制备治疗2型糖尿病的药物中的用途 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040209891A1 (zh) |
| EP (1) | EP1377278B1 (zh) |
| JP (1) | JP2004525179A (zh) |
| KR (1) | KR20040025915A (zh) |
| CN (1) | CN1248683C (zh) |
| AT (1) | ATE344029T1 (zh) |
| AU (1) | AU2002244860B2 (zh) |
| CA (1) | CA2443229A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ20032927A3 (zh) |
| DE (1) | DE60215787T2 (zh) |
| GB (1) | GB0109146D0 (zh) |
| HK (1) | HK1059213A1 (zh) |
| HU (1) | HUP0303876A3 (zh) |
| IL (1) | IL157821A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA03009224A (zh) |
| NO (1) | NO20034549D0 (zh) |
| NZ (1) | NZ528172A (zh) |
| PL (1) | PL366633A1 (zh) |
| RU (1) | RU2328283C2 (zh) |
| UA (1) | UA76452C2 (zh) |
| WO (1) | WO2002083109A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200307156B (zh) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1406873B1 (en) | 2001-06-27 | 2007-09-26 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| GB0125445D0 (en) * | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Ferring Bv | Protease Inhibitors |
| AU2002952946A0 (en) * | 2002-11-27 | 2002-12-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dpp-iv inhibitor |
| US20040242566A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US6995183B2 (en) | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN1867560A (zh) | 2003-08-13 | 2006-11-22 | 武田药品工株式会社 | 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途 |
| EP1699777B1 (en) | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP2839832A3 (en) | 2003-11-17 | 2015-06-24 | Novartis AG | Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| US20070149451A1 (en) * | 2003-11-17 | 2007-06-28 | Holmes David G | Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent |
| DK3023095T3 (en) | 2004-01-20 | 2018-08-20 | Novartis Ag | Directly pressed wording and approach |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN102127053A (zh) | 2004-03-15 | 2011-07-20 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
| US7687638B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-03-30 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| ATE553077T1 (de) | 2004-07-23 | 2012-04-15 | Nuada Llc | Peptidaseinhibitoren |
| EP2805953B1 (en) | 2004-12-21 | 2016-03-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
| EA200702208A1 (ru) | 2005-04-22 | 2008-04-28 | Алантос Фармасьютиклз Холдинг, Инк. | Ингибиторы дипептидилпептидазы-iv |
| EP1917001A2 (en) * | 2005-08-11 | 2008-05-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor |
| ME02005B (me) | 2005-09-14 | 2012-08-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa |
| CA2622642C (en) | 2005-09-16 | 2013-12-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP2146210A1 (en) | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
| FR2938999B1 (fr) * | 2008-11-24 | 2011-07-01 | Oreal | Procede de preparation d'un parfum au sein d'un systeme comportant une pluralite de terminaux interactifs de formulation de parfums et un serveur agence pour echanger des donnees avec la pluralite de terminaux |
| AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| CN102918027A (zh) | 2010-04-06 | 2013-02-06 | 艾尼纳制药公司 | Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗 |
| AU2011305525B2 (en) | 2010-09-22 | 2016-08-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US20140018371A1 (en) | 2011-04-01 | 2014-01-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US20140051714A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| US20140038889A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| GB201415598D0 (en) | 2014-09-03 | 2014-10-15 | Univ Birmingham | Elavated Itercranial Pressure Treatment |
| JP2018507914A (ja) | 2015-03-09 | 2018-03-22 | インテクリン・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 非アルコール性脂肪肝疾患および／またはリポジストロフィーの処置のための方法 |
| WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
| JP2020515639A (ja) | 2017-04-03 | 2020-05-28 | コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド | 進行性核上性麻痺の処置のためのＰＰＡＲγアゴニスト |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL111785A0 (en) * | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| DE122010000020I1 (de) * | 1996-04-25 | 2010-07-08 | Prosidion Ltd | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| US6011155A (en) * | 1996-11-07 | 2000-01-04 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
| CO5150173A1 (es) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
| ATE482717T1 (de) * | 1999-02-10 | 2010-10-15 | Curis Inc | Peptid yy (pyy) zur behandlung von glukose stoffwechselkrankheiten |
| GB9906714D0 (en) * | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for improving fertility |
| US6107317A (en) * | 1999-06-24 | 2000-08-22 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| US6110949A (en) * | 1999-06-24 | 2000-08-29 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| WO2001034594A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| GB9928330D0 (en) * | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
| ES2525041T3 (es) * | 2000-03-31 | 2014-12-16 | Royalty Pharma Collection Trust | Método para la mejora de la señalización de islotes en diabetes mellitus y para su prevención |
| GB0010188D0 (en) * | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
| GB0014969D0 (en) * | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
-
2001
- 2001-04-11 GB GBGB0109146.1A patent/GB0109146D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-04-10 EP EP02713070A patent/EP1377278B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-10 WO PCT/GB2002/001674 patent/WO2002083109A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-10 CZ CZ20032927A patent/CZ20032927A3/cs unknown
- 2002-04-10 AU AU2002244860A patent/AU2002244860B2/en not_active Ceased
- 2002-04-10 NZ NZ528172A patent/NZ528172A/en unknown
- 2002-04-10 KR KR10-2003-7013350A patent/KR20040025915A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-04-10 HU HU0303876A patent/HUP0303876A3/hu unknown
- 2002-04-10 AT AT02713070T patent/ATE344029T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-10 CN CNB028080955A patent/CN1248683C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-10 JP JP2002580913A patent/JP2004525179A/ja not_active Withdrawn
- 2002-04-10 IL IL15782102A patent/IL157821A0/xx unknown
- 2002-04-10 PL PL02366633A patent/PL366633A1/xx unknown
- 2002-04-10 DE DE60215787T patent/DE60215787T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-10 CA CA002443229A patent/CA2443229A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-10 RU RU2003132687/14A patent/RU2328283C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-10 MX MXPA03009224A patent/MXPA03009224A/es active IP Right Grant
- 2002-04-10 US US10/474,676 patent/US20040209891A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-04 UA UA2003109184A patent/UA76452C2/uk unknown
-
2003
- 2003-09-12 ZA ZA200307156A patent/ZA200307156B/en unknown
- 2003-10-09 NO NO20034549A patent/NO20034549D0/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-11 HK HK04101781A patent/HK1059213A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ528172A (en) | 2004-09-24 |
| US20040209891A1 (en) | 2004-10-21 |
| HUP0303876A2 (hu) | 2004-03-01 |
| CZ20032927A3 (cs) | 2004-06-16 |
| MXPA03009224A (es) | 2004-01-29 |
| AU2002244860B2 (en) | 2006-11-16 |
| EP1377278B1 (en) | 2006-11-02 |
| RU2328283C2 (ru) | 2008-07-10 |
| NO20034549L (no) | 2003-10-09 |
| NO20034549D0 (no) | 2003-10-09 |
| ZA200307156B (en) | 2004-06-04 |
| DE60215787T2 (de) | 2007-08-30 |
| UA76452C2 (en) | 2006-08-15 |
| KR20040025915A (ko) | 2004-03-26 |
| CA2443229A1 (en) | 2002-10-24 |
| EP1377278A1 (en) | 2004-01-07 |
| RU2003132687A (ru) | 2005-04-10 |
| ATE344029T1 (de) | 2006-11-15 |
| IL157821A0 (en) | 2004-03-28 |
| CN1248683C (zh) | 2006-04-05 |
| GB0109146D0 (en) | 2001-05-30 |
| PL366633A1 (en) | 2005-02-07 |
| HK1059213A1 (en) | 2004-06-25 |
| WO2002083109A1 (en) | 2002-10-24 |
| DE60215787D1 (de) | 2006-12-14 |
| HUP0303876A3 (en) | 2005-06-28 |
| JP2004525179A (ja) | 2004-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1248683C (zh) | 二肽基肽酶iv抑制剂在制备治疗2型糖尿病的药物中的用途 | |
| AU2002244860A1 (en) | Treatment of type 2 diabetes with inhibitors of dipeptidyl peptidase IV | |
| RU2490250C2 (ru) | Спиросоединения и их фармацевтическое применение | |
| EP2506717B1 (en) | Method of using dopamine reuptake inhibitors and their analogs for treating diabetes symptoms and delaying or preventing diabetes-associated pathologic conditions | |
| CN1354658A (zh) | 化合物作为抗菌剂的新用途 | |
| JP5425219B2 (ja) | アミドチアゾール誘導体、その製造方法および使用 | |
| KR101860120B1 (ko) | 글루코키나아제 활성화제와 병용되는 메트포르민의 용도, 및 메트포르민과 글루코키나아제 활성화제를 포함하는 조성물 | |
| JP2009515877A (ja) | Ｃｎｓ障害を処置するための組成物および方法 | |
| CN107249583B (zh) | 乳酸脱氢酶抑制剂以及含有该抑制剂的抗癫痫剂 | |
| CN1195728C (zh) | 治疗糖尿病和相关病症的新的化合物 | |
| US11938122B2 (en) | 5-[[4-[2-[5-(1-hydroxyethyl)pyridin-2-yl]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3- thiazolidine-2,4-dione for treating nonalcoholic fatty liver disease | |
| KR101233711B1 (ko) | 항염증제로서 유용한 알파-아미노아미드 유도체 | |
| EP2668951B9 (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as drugs modulating the glp-1 peptide receptor | |
| RU2646475C2 (ru) | Лечение диабета I и II типа | |
| KR100931249B1 (ko) | 신규 디아릴 헵타노이드계 화합물 및 그 용도 | |
| CN1599604A (zh) | 4－氧代丁酸衍生物在治疗炎症中的用途 | |
| KR100930480B1 (ko) | 신규 디아릴 헵타노이드계 화합물 및 그 용도 | |
| WO2008067711A1 (fr) | Composés à structure du cycle à 4 éléments substitués et leurs utilisations en tant que médicament | |
| US20140135295A1 (en) | Nonoate derivatives and uses thereof | |
| CN1891704A (zh) | 一类二肽酶四抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN1547470A (zh) | 用于治疗类阿片依赖性的吡啶-2-基-甲胺衍生物 | |
| WO2010044474A1 (ja) | Ｃ型肝炎治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060405 |