CN1354658A - 化合物作为抗菌剂的新用途 - Google Patents

化合物作为抗菌剂的新用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1354658A
CN1354658A CN00808216A CN00808216A CN1354658A CN 1354658 A CN1354658 A CN 1354658A CN 00808216 A CN00808216 A CN 00808216A CN 00808216 A CN00808216 A CN 00808216A CN 1354658 A CN1354658 A CN 1354658A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nsaid
enantiomer
discharges
salt
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00808216A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1165298C (zh
Inventor
A·埃克
J·劳德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nicox SA
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9902027A external-priority patent/SE9902027D0/xx
Priority claimed from SE9904704A external-priority patent/SE9904704D0/xx
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1354658A publication Critical patent/CN1354658A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1165298C publication Critical patent/CN1165298C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及公开了释放NO的NSAID,特别是式(I)的释放NO的NSAID、或其可药用盐或其对映体,用于生产治疗细菌感染,特别是因幽门螺杆菌引起或介导的细菌感染的药物的新用途。本发明还公开了释放NO的NSAID与酸敏感的质子泵抑制剂联合用于治疗细菌感染的新用途。

Description

化合物作为抗菌剂的新用途
发明领域
本发明涉及释放一氧化氮的非甾族抗炎药(释放NO的NSAID)的新用途。更具体地说，本发明涉及释放NO的NSAID用于生产治疗细菌感染的，特别是因幽门螺杆菌引起或介导的感染的，药物的用途以及与酸敏感的质子泵抑制剂联合用于治疗细菌感染的用途。
发明背景和现有技术
NSAID，是世界范围内最常开处方和使用的药物之一。尽管NSAID具有治疗效果，但是它们的用途受到限制。使用NSAID由于抑制了前列腺素的产生，这增加了胃肠副作用的危险，因此可能导致胃粘膜损坏。
最近对降低与NSAID治疗有关的副作用的提议是使用释放一氧化氮的NSAID衍生物(释放NO的NSAID)(del Soldato P等人，释放NO的NSAID：一类新型，安全有效的抗炎剂(NO-releasing NSAID：s，A novel class of safer and effective antiinflammatory agents)；Inflammopharmacology，1996；4，18l-188)。尽管释放NO的NSAID降低了胃肠副作用，但是仍然具有常用的NSAID的药理活性特征。
释放NO的NSAID及其可药用盐例如描述在WO94/04484、WO94/12463、WO95/09831和WO95/30641中。
幽门螺杆菌为定居于肠粘膜的革兰氏阴性螺菌形细菌。如今很好地确定了1983年由Warren提出的胃肠紊乱与幽门螺杆菌感染之间的关系(Rarren JR Lancet 1983；1.1273)。
为了治疗幽门螺杆菌感染，已提出了许多不同治疗方法。常用的是联合治疗。最常用的包括将质子泵抑制剂与一种或多种抗菌化合物如克拉霉素和阿莫西林联合。例如WO93/00327公开了将对胃酸分泌具有抑制效果从而增加胃内pH的一种物质与可酸降解的抗菌化合物联合。这些治疗方法中一些还包括例如WO98/03219和WO98/22117中列出的铋化合物，后一申请公开了一种含铋、抗菌剂和非甾族抗炎剂的组合物，用于治疗因幽门螺杆菌引起或介导的胃肠紊乱。
鉴于许多人患因例如幽门螺杆菌感染的细菌感染引起或介导的胃肠紊乱，并且还由于许多菌株呈现出对常用的抗生素的抗药性的事实，因此一直需要一种具有抗菌效果的安全、有效的药物，特别是用于治疗幽门螺杆菌感染的。
发明概述
现已出人意料地发现，释放NO的NSAID具有抗菌效果，这使它们可以用于治疗细菌感染。
本发明涉及释放NO的NSAID及其可药用盐或其对映体用于生产治疗细菌感染用的药物的用途。
优选该释放NO的NSAID是由式I所定义的。
Figure A0080821600171
其中M选自以下任意一种：
Figure A0080821600172
Figure A0080821600181
并且X为一间隔区，即在一氧化氮供给基团和NSAID部分之间形成一桥的化合物，或其可药用盐或对映体；
X优选选自直链、支链或环状-(CH2)-n，其中n为2-10的整数；-(CH2)m-O-(CH2)p-，其中m和p为2-10的整数；和-CH2-pC6H4-CH2-。
M并不限于上面定义的，而是可以为通过水解式I的化合物提供相应NSAID的任意其它化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，M选自
Figure A0080821600182
Figure A0080821600191
并且X选自直链-(CH2)n-、-(CH2)2-O-(CH2)2-和-CH2-pC6H4-CH2-，其中n为2-6的整数。
在本发明更优选的一个实施方案中，释放NO的NSAID为相应于下式任意一种的化合物：
Figure A0080821600192
Figure A0080821600221
在本发明的一个特别优选的实施方式中，释放NO的NSAID为式Ia的化合物。
本发明另一方面是释放NO的NSAID，优选上面式I的化合物在生产用于治疗幽门螺杆菌感染，特别是治疗因幽门螺杆菌引起或介导的胃肠紊乱，的药物的用途。
本发明又一方面是一种治疗细菌感染，特别是幽门螺杆菌感染，的方法，其中将有效量的含有释放NO的NSAID，优选式I的化合物作为活性剂的药物施用于患所述细菌感染的患者。
适用于治疗细菌感染的药物制剂也在本发明的范围内，该制剂含有释放NO的NSAID，优选式I的化合物。
而且，本发明涉及释放NO的NSAID，优选式I的化合物与酸敏感的质子泵抑制剂或其盐或对映体或者该对映体的盐组合在生产打算同时、单独或顺序地给药以治疗细菌感染，特别是幽门螺杆菌感染的药用制剂中的用途。
本发明可以和通常与治疗细菌感染有关的其它试剂，例如抗菌剂一起使用。
酸敏感的质子泵抑制剂例如为通式II的化合物
Figure A0080821600222
其中
Het1为
Figure A0080821600231
Het2为
Figure A0080821600232
其中
苯并咪唑部分中的N意思是被R6-R9取代的碳原子中一个可以任选地用没有任何取代基的氮原子所替换；
R1、R2和R3可以相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基，其任选被氟取代、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶基、吗啉基、卤原子、苯基和苯基烷氧基；
R4和R5可以相同或不同，并选自氢、烷基和芳烷基；
R6’为H、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；
R6-R9可以相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相邻基团R6-R9形成可以进一步被取代的环状结构；
R10为H或者与R3一起形成亚烷基链，并且
R11和R12可以相同或不同，并选自氢、卤素或烷基、烷基、烷氧基及其部分。这些取代基可以为支链或直链C1-C9-链或者包括环状烷基，例如环烷基-烷基。
根据式II的质子泵抑制剂的例子为
Figure A0080821600241
奥美拉唑           兰索拉唑
Figure A0080821600243
泮托帕唑         帕里拉唑
Figure A0080821600251
来明拉唑
Figure A0080821600252
Figure A0080821600261
在所要求的组合中，质子泵抑制剂也可以可药用盐或单一对映体的形式使用。
优选将质子泵抑制剂奥美拉唑、或奥美拉唑的碱性盐如镁盐、或(S)-奥美拉唑或(S)-奥美拉唑的碱性盐如镁盐用于所要求的组合中。
适宜的质子泵抑制剂例如公开在EP-A1-0005129、EP-A1-174726、EP-A1-166287、GB2163747和WO90/06925，并且进一步这些特别适宜的化合物描述在WO95/01977和WO94/27988中。
根据本发明，还提供了一种治疗细菌感染，特别是幽门螺杆菌感染的方法，该方法包括向患细菌感染的患者同时、单独或顺序地给药一种或多种含有释放NO的NSAID，优选式I的化合物，和酸敏感的质子泵抑制剂的药用制剂。同样，同时、单独或顺序地给药以用于治疗细菌感染的、含有释放NO的NSAID，优选式I的化合物，和酸敏感的质子泵抑制剂的药物制剂也在本发明的范围内。
释放NO的NSAID单独或与酸敏感的化合物组合，可以为经口服、直肠、硬膜外、静脉内、肌内、皮下、输注、鼻或者适宜给药的任意其它方式给药的剂量形式。优选将该活性化合物口服给药。
将该活性化合物每天给药1至几次，优选每天1次或2次。该活性化合物的典型日剂量进行改变并将取决于各种因素如患者的个体需要、给药方式和疾病类型。通常每一剂量形式将含0.5-5000mg，优选5-1000mg的释放NO的NSAID。如果与质子泵抑制剂联合使用，在每一剂量形式中或者在两个单独的剂量形式中将含有0.5-5000mg的释放NO的NSAID和0.1-200mg质子泵抑制剂。优选在每一剂量形式中的释放NO的NSAID的量为5-1000mg，并且质子泵抑制剂的量为10-80mg。
发明详述
下面通过非限制性实施例更详细地描述本发明。
下面这些实施例支持释放NO的NSAID具有抗幽门螺杆菌活性，并且其抗菌活性为浓度依赖型。
实施例1
菌株：幽门螺杆菌参照菌株NCTC 11 637(National Type CultureCollection，from Smittskyddsinstitutet in Solna，Sweden)，一种抗菌敏感型参照菌株
物质：
Figure A0080821600271
将幽门螺杆菌在直径为90mm的血液琼脂平皿上在微需氧条件和37℃下生长3天。将该细菌悬浮于PBS(磷酸缓冲剂盐水)中至约108cfu/ml。将约2ml的该悬浮液加入一琼脂平皿中并均匀平铺于该琼脂的表面上。用一注射器去除溢出物。在该琼脂平皿上通过去除琼脂制备直径为3mm的类似小洞的孔。使每个平皿中有3个孔。
制备式1a化合物的浓度为100000μg/ml的原液。将30μl该溶液加入到这些孔中。将这些平皿培养4天，之后检查这些孔周围的抑制区。
结果：每个孔周围的抑制区大，即不能测定该区域的直径。
实施例2
菌株：幽门螺杆菌参照菌株NCTC 11 637(参见实施例1)，一种抗菌敏感型参照菌株
物质：
Figure A0080821600281
按照实施例1制备带有孔的平皿。
制备式1a化合物的浓度为10000μg/ml的原液。将30μl该溶液加入到这些孔中。将这些平皿培养4天，之后检查这些孔周围的抑制区。
结果：每个孔周围的抑制区大，即不能测定该区域的直径。
实施例3
菌株：幽门螺杆菌参照菌株NCTC 11 637，一种抗菌敏感型参照菌株(参见实施例1)
物质：
按照实施例1制备带有孔的平皿。
制备式1a化合物的浓度为1000μg/ml的原液。将30μl该溶液加入到这些孔中。将这些平皿培养4天，之后检查这些孔周围的抑制区。
结果：每个孔周围的抑制区为13mm。
实施例4
菌株：幽门螺杆菌参照菌株NCTC 11 637，一种抗菌敏感型参照菌株(参见实施例1)
物质：
按照实施例1制备带有孔的平皿。
制备式1a化合物的浓度为100μg/ml的原液。将30μl该溶液加入到这些孔中。将这些平皿培养4天，之后检查这些孔周围的抑制区。
结果：每个孔周围的抑制区为10.4mm。
对比试验
实施例A
菌株：幽门螺杆菌参照菌株NCTC 11 637，一种抗菌敏感型参照菌株(参见实施例1)
物质：奈普生
按照实施例1制备带有孔的平皿。
制备奈普生的浓度为10000μg/ml的原液。将30μl该溶液加入到这些孔中。将这些平皿培养4天，之后检查这些孔周围的抑制区。
结果：每个孔周围的抑制区为16.6mm。
实施例B
菌株：幽门螺杆菌参照菌株NCTC 11 637，一种抗菌敏感型参照菌株(参见实施例1)
物质：萘普生
按照实施例1制备带有孔的平皿。
制备奈普生的浓度为1000μg/ml的原液。将30μl该溶液加入到这些孔中。将这些平皿培养4天，之后检查这些孔周围的抑制区。
结果：在这些孔周围没有形成抑制区。
实施例C
菌株：幽门螺杆菌参照菌株NCTC 11 637，一种抗菌敏感型参照菌株(参见实施例1)
物质：萘普生
按照实施例1制备带有孔的平皿。
制备奈普生的浓度为100μg/ml的原液。将30μl该溶液加入到这些孔中。将这些平皿培养4天，之后检查这些孔周围的抑制区。
结果：在这些孔周围没有形成抑制区。
实施例D
菌株：幽门螺杆菌参照菌株NCTC 11 637，一种抗菌敏感型参照菌株(参见实施例1)
物质：S-亚硝基-N-乙酰基-青霉胺(SNAP)
按照实施例1制备带有孔的平皿。
制备SNAP的浓度为10000μg/ml的原液。将30μl该溶液加入到这些孔中。将这些平皿培养4天，之后检查这些孔周围的抑制区。
结果：在这些孔周围没有形成抑制区。
实施例E
菌株：幽门螺杆菌参照菌株NCTC 11 637，一种抗菌敏感型参照菌株(参见实施例1)
物质：硫酸二甲酯氧化物(Di-methyl-sulphate-oxide)(DMSO)
按照实施例1制备带有孔的平皿。
制备DMSO的浓度为20μg/ml的溶液。将30μl该溶液加入到这些孔中。将这些平皿培养4天，之后检查这些孔周围的抑制区。
结果：在这些孔周围没有形成抑制区。

Claims (35)

1、释放NO的NSAID及其可药用盐或其对映体用于生产治疗细菌感染用的药物的用途。
2、释放NO的NSAID和酸敏感的质子泵抑制剂或其盐或对映体或该对映体的盐在生产药物制剂中的用途，该药物制剂在细菌感染治疗中打算同时、单独或顺序地用药。
3、如权利要求1或2的用途，其中释放NO的NSAID为式I的化合物或其可药用盐或其对映体
其中M选自以下任意一种：
Figure A0080821600031
并且X选自直链、支链或环状-(CH2)n-，其中n为2-10的整数；-(CH2)m-O-(CH2)p-，其中m和p为2-10的整数；和-CH2-pC6H4-CH2-。
4、如权利要求3的用途，其中式I中的M选自
Figure A0080821600032
5、如权利要求3或4的用途，其中式I中的X选自直链-(CH2)n-、-(CH2)2-O-(CH2)2-和-CH2-pC6H4-CH2-，其中n为2-6的整数。
6、如权利要求1-3任一项的用途，其中释放NO的NSAID为相应于式Ia-Iq中任意一种的化合物：
Figure A0080821600041
Figure A0080821600051
7、如权利要求6的用途，其中释放NO的NSAID为式Ia的化合物
Figure A0080821600062
8、如权利要求2的用途，其中酸敏感的质子泵抑制剂为式II的化合物
Figure A0080821600063
其中
Het1为
Het2为其中
苯并咪唑部分中的N意思是被R6-R9取代的碳原子中一个可以任选地用没有任何取代基的氮原子所替换；
R1、R2和R3可以相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基，其任选被氟取代、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶基、吗啉基、卤原子、苯基和苯基烷氧基；
R4和R5可以相同或不同，并选自氢、烷基和芳烷基；
R6’为氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；
R6-R9可以相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相邻基团R6-R9形成可以进一步被取代的环状结构；
R10为氢或者与R3一起形成亚烷基链，并且
R11和R12可以相同或不同，并选自氢、卤素或烷基、烷基、烷氧基及其部分，它们可以为支链或直链C1-C9-链或者包括环状烷基，例如环烷基-烷基。
9、如权利要求8的用途，其中酸敏感的质子泵抑制剂选自奥美拉唑、其碱性盐、(S)-奥美拉唑及其碱性盐。
10、如权利要求8的用途，其中酸敏感的质子泵抑制剂为兰索拉唑或其可药用盐或对映体或该对映体的盐。
11、如权利要求8的用途，其中酸敏感的质子泵抑制剂为泮托帕唑或其可药用盐或对映体或该对映体的盐。
12、如前面权利要求1-11任一项的用途，其中细菌感染是因幽门螺杆菌引起或介导的。
13、如权利要求1的用途，其中释放NO的NSAID在每一剂量形式中的量为0.5-5000mg。
14、如权利要求13的用途，其中释放NO的NSAID的量为5-1000mg。
15、如权利要求2的用途，其中共同在一个剂量形式中或者在两个单独剂量形式中释放NO的NSAID的量为0.5-5000mg，并且质子泵抑制剂的量为0.1-200mg。
16、如权利要求15的用途，其中释放NO的NSAID的量为5-1000mg，并且质子泵抑制剂的量为10-80mg。
17、一种治疗细菌感染的方法，包括向患所述细菌感染的患者给药有效量的释放NO的NSAID或其可药用盐或对映体。
18、一种治疗细菌感染的方法，包括向患所述细菌感染的患者同时、单独或顺序地给药有效量的释放NO的NSAID和酸敏感的质子泵抑制剂或其盐或对映体或该对映体的盐。
19、如权利要求17或18的方法，其中释放NO的NSAID为式I的化合物或其可药用盐或对映体
Figure A0080821600081
其中M选自：
Figure A0080821600082
Figure A0080821600091
并且X选自直链、支链或环状-(CH2)n-，其中n为2-10的整数；-(CH2)m-O-(CH2)p-，其中m和p为2-10的整数；和-CH2-pC6H4-CH2-。
20、如权利要求19的方法，其中式I中的M选自
21、如权利要求19或20的方法，其中式I中的X选自直链-(CH2)n-、-(CH2)2-O-(CH2)2-和-CH2-pC6H4-CH2-，其中n为2-6的整数。
22、如权利要求17-19任一项的方法，其中释放NO的NSAID为相应于式Ia-Iq中任意一种的化合物：
Figure A0080821600101
Figure A0080821600111
Figure A0080821600121
23、如权利要求22的方法，其中释放NO的NSAID为式Ia的化合物
24、如权利要求18的方法，其中酸敏感的质子泵抑制剂为式II的化合物
Figure A0080821600123
其中
Het1为其中
苯并咪唑部分中的N意思是被R6-R9取代的碳原子中一个可以任选地用没有任何取代基的氮原子所替换；
R1、R2和R3可以相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基，其任选被氟取代、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶基、吗啉基、卤原子、苯基和苯基烷氧基；
R4和R5可以相同或不同，并选自氢、烷基和芳烷基；
R6’为氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；
R6-R9可以相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑基、三氟烷基，或者相邻基团R6-R9形成可以进一步被取代的环状结构；
R10为氢或者与R3一起形成亚烷基链，并且
R11和R12可以相同或不同，并选自氢、卤素或烷基、烷基、烷氧基及其部分，它们可以为支链或直链C1-C9-链或者包括环状烷基，例如环烷基-烷基。
25、如权利要求24的方法，其中酸敏感的质子泵抑制剂选自奥美拉唑、其碱性盐、(S)-奥美拉唑及其碱性盐。
26、如权利要求24的方法，其中酸敏感的质子泵抑制剂为兰索拉唑或其可药用盐或对映体或该对映体的盐。
27、如权利要求24的方法，其中酸敏感的质子泵抑制剂为泮托帕唑或其可药用盐或对映体或该对映体的盐。
28、如前面权利要求17-27任一项的方法，其中细菌感染是因幽门螺杆菌引起或介导的。
29、如权利要求17的方法，其中释放NO的NSAID在每一剂量形式中的量为0.5-5000mg。
30、如权利要求29的方法，其中释放NO的NSAID的量为5-1000mg。
31、如权利要求18的方法，其中共同在一个剂量形式中或者在两个单独剂量形式中释放NO的NSAID的量为0.5-5000mg，并且质子泵抑制剂的量为0.1-200mg。
32、如权利要求31的用途，其中释放NO的NSAID的量为5-1000mg，并且质子泵抑制剂的量为10-80mg。
33、一种适用于治疗细菌感染的药用制剂，含有释放NO的NSAID或其可药用盐或其对映体作为活性剂。
34、一种适用于治疗细菌感染的的药用制剂，含有释放NO的NSAID和酸敏感的质子泵抑制剂或其盐或对映体或该对映体的盐作为活性剂。
35、如权利要求25或26的药用制剂，其中释放NO的NSAID为式I的化合物或其可药用盐或其对映体
Figure A0080821600141
其中M选自：
Figure A0080821600151
并且X选自直链、支链或环状-(CH2)n-，其中n为2-10的整数；-(CH2)m-O-(CH2)p-，其中m和p为2-10的整数；和-CH2-pC6H4-CH2-。
CNB008082162A 1999-06-01 2000-05-25 化合物作为抗菌剂的新用途 Expired - Fee Related CN1165298C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9902027A SE9902027D0 (sv) 1999-06-01 1999-06-01 New use
SE99020273 1999-06-01
SE9904704A SE9904704D0 (sv) 1999-12-21 1999-12-21 New use
SE99047045 1999-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1354658A true CN1354658A (zh) 2002-06-19
CN1165298C CN1165298C (zh) 2004-09-08

Family

ID=26663588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008082162A Expired - Fee Related CN1165298C (zh) 1999-06-01 2000-05-25 化合物作为抗菌剂的新用途

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6593339B1 (zh)
EP (1) EP1196155B1 (zh)
JP (1) JP4818516B2 (zh)
KR (1) KR100671392B1 (zh)
CN (1) CN1165298C (zh)
AR (1) AR024159A1 (zh)
AT (1) ATE272396T1 (zh)
AU (1) AU780678B2 (zh)
BG (1) BG106158A (zh)
BR (1) BR0011116A (zh)
CA (1) CA2373653C (zh)
CZ (1) CZ20014289A3 (zh)
DE (1) DE60012745T2 (zh)
EE (1) EE200100647A (zh)
HK (1) HK1045814B (zh)
HU (1) HUP0201502A3 (zh)
IL (1) IL146407A0 (zh)
IS (1) IS6185A (zh)
MX (1) MXPA01012295A (zh)
NO (1) NO20015855L (zh)
NZ (1) NZ515317A (zh)
PL (1) PL352744A1 (zh)
RU (1) RU2252032C2 (zh)
SK (1) SK17392001A3 (zh)
TR (1) TR200103474T2 (zh)
TW (1) TWI243672B (zh)
WO (1) WO2000072838A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101227896B (zh) * 2005-07-26 2013-02-06 尼科克斯公司 非甾体抗炎药的硝氧衍生物的药物配制剂
CN104815330A (zh) * 2015-05-22 2015-08-05 杜林� 乙酸类非甾体抗炎药的应用

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2348741C (en) 1998-10-30 2010-04-20 Nitromed Inc. Nitrosasted and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, comositions and methods of use
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
TWI243672B (en) * 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
EP1246621A4 (en) 1999-12-23 2004-11-24 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
CA2432642A1 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Subhash P. Khanapure Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1219306A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-03 Nicox S.A. Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
ATE474559T1 (de) 2001-06-01 2010-08-15 Pozen Inc Pharmazeutische zusammensetzungen für die koordinierte abgabe von nsaid
SE0102993D0 (sv) * 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20040052928A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Ehud Gazit Peptides and methods using same for diagnosing and treating amyloid-associated diseases
US7781396B2 (en) * 2002-01-31 2010-08-24 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Peptides directed for diagnosis and treatment of amyloid-associated disease
EP1336602A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases
US7220749B2 (en) * 2002-06-11 2007-05-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7163958B2 (en) 2002-07-03 2007-01-16 Nitromed Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
AU2003261281A1 (en) 2002-07-29 2004-02-16 Nicox S.A. Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
WO2004012659A2 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
WO2004041803A1 (en) * 2002-11-05 2004-05-21 Merck Frosst Canada & Co. Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
US7491699B2 (en) * 2002-12-09 2009-02-17 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Peptide nanostructures and methods of generating and using the same
DE602004020179D1 (de) * 2003-01-07 2009-05-07 Univ Ramot Peptidenanostrukturen die fremdmaterial enthalten, und verfahren zur herstellung derselben
SE0301880D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Astrazeneca Uk Ltd New drug delivery composition
EP1638517A4 (en) 2003-06-30 2010-01-06 Univ Tel Aviv Future Tech Dev PEPTIDES, ANTIBODIES AGAINST DISEASES ASSOCIATED WITH AMYLOID AND METHODS OF USE FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF THESE DISEASES
US20050054714A1 (en) * 2003-07-17 2005-03-10 Benito Munoz Nitric oxide releasing drugs for Alzheimer's disease
CA2540407A1 (en) 2003-09-25 2005-03-31 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Compositions and methods using same for treating amyloid-associated diseases
WO2005031362A2 (en) * 2003-10-02 2005-04-07 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Novel antibacterial agents and methods of identifying and utilizing same
US8007847B2 (en) 2004-01-13 2011-08-30 Eytan Biderman Feeding formula appliance
US20090156471A1 (en) * 2004-07-15 2009-06-18 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Use of anti-amyloid agents for treating and typing pathogen infections
WO2006013552A2 (en) 2004-08-02 2006-02-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Articles of peptide nanostructures and method of forming the same
ATE539745T1 (de) 2004-08-19 2012-01-15 Univ Tel Aviv Future Tech Dev Zusammensetzungen zur behandlung von amyloid- assoziierten erkrankungen
WO2006027780A2 (en) 2004-09-08 2006-03-16 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Peptide nanostructures containing end-capping modified peptides and methods of generating and using the same
EP1973928A2 (en) * 2005-10-11 2008-10-01 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Self-assembled fmoc-ff hydrogels
US7879212B2 (en) * 2005-11-03 2011-02-01 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Peptide nanostructure-coated electrodes
JP2007275193A (ja) * 2006-04-04 2007-10-25 Fujifilm Corp 光プローブおよび光断層画像化装置
KR20110079641A (ko) 2008-09-09 2011-07-07 아스트라제네카 아베 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 전달하는 방법
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
EP2640737B1 (en) 2010-11-15 2018-08-29 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Dipeptide analogs for treating conditions associated with amyloid fibril formation
EP2797600A4 (en) 2011-12-28 2015-09-16 Pozen Inc IMPROVED COMPOSITIONS AND METHODS OF DISTRIBUTING OMEPRAZOLE AND ACETYL SALICYLIC ACID

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
IL98680A0 (en) 1991-06-30 1992-07-15 Yeda Res & Dev Hydroxamate derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IT1256345B (it) * 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
IT1256450B (it) * 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302396D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
ATE168986T1 (de) 1993-10-06 1998-08-15 Nicox Sa Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung
AU7972294A (en) 1993-10-07 1995-05-01 Entremed, Inc Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents
WO1995030641A1 (en) 1994-05-10 1995-11-16 Nicox S.A. Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities
IT1282686B1 (it) 1996-02-26 1998-03-31 Nicox Sa Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci
US5785689A (en) 1996-07-18 1998-07-28 Act Medical, Inc. Endoscopic catheter sheath position control
EP0941101A1 (en) * 1996-11-22 1999-09-15 The Procter & Gamble Company Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth, and nsaid and one or more antimicrobials
US6207855B1 (en) 1998-06-23 2001-03-27 Duke University Medical Center Stable no-delivering compounds
TWI243672B (en) * 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101227896B (zh) * 2005-07-26 2013-02-06 尼科克斯公司 非甾体抗炎药的硝氧衍生物的药物配制剂
CN104815330A (zh) * 2015-05-22 2015-08-05 杜林� 乙酸类非甾体抗炎药的应用

Also Published As

Publication number Publication date
HK1045814B (zh) 2005-04-01
BG106158A (en) 2002-06-28
JP4818516B2 (ja) 2011-11-16
CA2373653C (en) 2011-03-15
US6593339B1 (en) 2003-07-15
ATE272396T1 (de) 2004-08-15
JP2003500442A (ja) 2003-01-07
AU5262300A (en) 2000-12-18
RU2252032C2 (ru) 2005-05-20
CZ20014289A3 (cs) 2002-05-15
NO20015855D0 (no) 2001-11-30
BR0011116A (pt) 2002-02-19
US20040048917A1 (en) 2004-03-11
HUP0201502A2 (en) 2002-08-28
HUP0201502A3 (en) 2003-03-28
WO2000072838A1 (en) 2000-12-07
NZ515317A (en) 2004-05-28
PL352744A1 (en) 2003-09-08
EP1196155A1 (en) 2002-04-17
IS6185A (is) 2001-11-29
AR024159A1 (es) 2002-09-04
AU780678B2 (en) 2005-04-07
HK1045814A1 (en) 2002-12-13
KR100671392B1 (ko) 2007-01-22
KR20020015334A (ko) 2002-02-27
CA2373653A1 (en) 2000-12-07
DE60012745T2 (de) 2005-09-15
NO20015855L (no) 2002-01-30
DE60012745D1 (de) 2004-09-09
CN1165298C (zh) 2004-09-08
TWI243672B (en) 2005-11-21
EE200100647A (et) 2003-02-17
IL146407A0 (en) 2002-07-25
TR200103474T2 (tr) 2002-04-22
MXPA01012295A (es) 2002-07-30
SK17392001A3 (sk) 2002-07-02
EP1196155B1 (en) 2004-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1165298C (zh) 化合物作为抗菌剂的新用途
CN1248683C (zh) 二肽基肽酶iv抑制剂在制备治疗2型糖尿病的药物中的用途
RU2519660C2 (ru) Режим дозировки селективного агониста рецептора s1p1
CN1178648C (zh) H+ 、k+ －atp酶抑制剂在制备用于增强抑制胃酸分泌的口服药物中的用途
CN1622805A (zh) 包含止泻药和埃坡霉素或埃坡霉素衍生物的组合
JP5744947B2 (ja) 流涎症の治療のためのアルファ−２受容体アゴニスト（クロニジン）と抗ムスカリン剤（オキシブチニン）との組み合わせ
RU2006138495A (ru) Использование агонистов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисомы дельта для лечения рс и других демиелинизирующих заболеваний
CN1364092A (zh) 联合应用降西沙必利和质子泵抑制剂或h2－受体拮抗剂的方法和组合物
CN1181014A (zh) 抑制病毒和癌生长的含n-膦酰甘氨酸衍生物的药物组合物
CN1204139C (zh) 神经性疼痛治疗剂
US20060063753A1 (en) Use of nefopam for the treatment of nausea or emesis
RU2015141151A (ru) Идентификация реакции пациентов на введение модулятора рецепторов s1p
CN1642572A (zh) 成胶质细胞瘤治疗剂
CN1270517A (zh) 抗菌剂
CN1077790C (zh) 青光眼治疗剂及眼压降低剂
CN1883503A (zh) 用于治疗胃病的含有抗溃疡药和粘膜保护剂的药物组合物
CN1874772A (zh) 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2－a]吡啶衍生物
RU2006132127A (ru) Применение нифуроксазида в качестве компонента комбинированной лекарственной терапии заболеваний, ассоциированных с helicobacter pylori, и способ лечения, направленный на эрадикацию возбудителя
CN1147380A (zh) 治疗胃及十二指肠溃疡的复方胃药
CN1633304A (zh) 含有α－葡糖苷酶抑制剂和4－氧代丁酸的药物组合物以及它们治疗糖尿病的用途
KR100483092B1 (ko) H+,k+-atp아제억제제의투여방법
CN1109545C (zh) 螯合铁的制剂及其制备方法
CN1785429A (zh) 一种治疗消化性溃疡药物组合物
CN1599608A (zh) 含有格列酮和4－氧代丁酸的药物组合物以及它们治疗糖尿病的用途
Tobin Long Acting, Reversible Veterinary Sedative and Analgesic and Method of Use

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: NICOX S. A.

Free format text: FORMER OWNER: ASTRAZENCA AB

Effective date: 20051118

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20051118

Address after: French Sophia Antti Boris

Patentee after: Nicox S. A.

Address before: Swedish Sodertalje

Patentee before: Astra Zeneca Aktiebolag

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20040908

Termination date: 20110525