CN1785429A - 一种治疗消化性溃疡药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种治疗胃溃疡药物组合物，其特征在于该组合物含有至少一种幽门螺旋菌抑制剂和至少一种胃酸分泌抑制剂。幽门螺旋菌抑制剂选自青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素及其类似物、庆大霉素、四环素等，而胃酸分泌抑制剂为组胺受体拮抗剂、H⁺/K⁺－ATP酶(质子泵)抑制剂和/或抗酸药。该组合物可制成颗粒剂、泡腾剂、片剂、胶囊、糖浆、针剂、混悬注射剂、栓剂或缓控释制剂，经口服或非口服途径给药，通过有效抑制幽门螺旋菌生长及胃酸分泌而达到防治胃及十二指溃疡的目的。

Description

一种治疗消化性溃疡药物组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗消化性溃疡药物组合物，属于医药技术领域。

研究背景

消化性溃疡主要指胃溃疡及十二指肠溃疡，病变局限于胃及十二指粘膜。随着我国社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，成为一种常见病和多发病，给患者带来极大的痛苦，导致患者生活质量下降。基于这些原因，消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注和重视，因此发明一种安全有效的抗消化性溃疡药物已受到极大关注，并成为目前药物研究开发的重点和热点之一。

多年来一直认为胃溃疡及十二指肠溃疡主要因为胃酸过度分泌所致。所以在治疗方面主要是抑制胃酸分泌。目前通过抑制胃酸分泌而治疗消化系统溃疡的药物很多，包括组织胺受体拮抗剂、抗酸药和H⁺-K⁺ATP酶(又称质子泵)抑制剂等。其中，组织胺受体拮抗剂如，但不限于，西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、拉呋替丁(lafutidine)、法莫替丁(famotidine)和罗沙替丁(roxatidine)等；而H⁺-K⁺ATP酶(又称质子泵)抑制剂包括雷贝拉唑(rabeprazole，E-3810，LY307640，Aciphex)、泰妥拉唑(tenatoprazole，TU-199)、奥美拉唑(Omeprazole，Prilosec)、兰索拉唑(lansoprazole，AG-1749，Prevacid)、潘妥拉唑(pantoprazole，Protonix)、依索米拉唑(esomeprazole，Nexium)、兰米诺拉唑(leminoprazole)、泰诺拉唑(tenooprazole)、兰木拉唑(rabmprazole)、来明拉唑、多司马酯(dosmalfate)和索法酮等；抗酸药如，但不限于，氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠及碳酸钙等。

组织胺受体拮抗剂能抑制胃酸分泌，虽然对胃酸分泌的影响比对其它生理功能的影响更强，但由于组织胺受体还存在于许多其它组织，包括血管、气管平滑肌及右心房等，因此该类药物对循环、呼吸及中枢神经系统有较明显的副作用。如西咪替丁和雷尼替丁治疗消化性溃疡效果不够理想。容易导致溃疡复发。H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂，即质子泵抑制剂(PPI)是一类新型的抑制胃酸分泌的药物。此类药物抑制胃酸分泌的作用较强，但在酸性环境下不够稳定，因此，疗效果难以巩固。另外，质子泵抑制剂如奥美拉唑还可通过启动胃窦反馈机制而引起高胃泌素血症(Arnold R et al.，1986；Creutzfeldt W et al.，198；Larsson H.，1986)，继而引起胃体的弥漫性内分泌细胞增生，为类癌特征(Ekan et al.，1985)--achlorhydria。因而长期单独应用H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂受到很大限制，剂量不够或治疗不规律将会导致溃疡反复。

最新的研究发现，胃酸分泌乃一个复杂的生理过程，其中，组织胺、胃泌素和乙酰胆硷等可以刺激胃壁细胞的活性，胃泌素和乙酰胆硷对胃壁细胞除了直接作用外，还可促进胃粘膜细胞释放储存的组织胺。因此，组胺乃胃酸分泌的重要介导者。导致胃酸分泌的另一个重要步骤乃发生在壁细胞上的膜的转形。当细胞被刺激后，细胞内的管囊融合并在顶质膜上形成一个膨胀的分泌小管，其中有H⁺/K⁺-ATP酶。通过这一方式，H⁺/K⁺-ATP酶(质子泵)将H⁺与K⁺交换，最终介导胃酸分泌。因此，组胺是胃酸分泌的重要介导者，而位于胃壁细胞的管状囊泡和分泌管膜上H⁺/K⁺-ATP酶(质子泵)参与胃酸分泌的最后一个环节。单纯抑制其中一个环节对胃酸分泌会有一定的抑制作用，但效果不明显。增大剂量将会受到毒性反应的限制，剂量不够或治疗不规律将会导致病情复发。

不仅如此，最新的研究发现，胃酸过度分泌并非溃疡形成的主要原因，其中幽门螺旋菌感染在胃溃疡及十二指肠溃疡形成中发挥着越来越重要的作用。幽门螺旋菌感染及胃酸过度分泌二者相互促进，因此，长期以来，单纯通过抑制胃酸分泌来治疗胃溃疡及十二指肠溃疡效果并不十分理想。除此之外，幽门螺旋菌感染与胃癌的发生有着密切的关系。所以有效抑制幽门螺旋菌感染不仅可以有效治疗胃溃疡及十二指肠溃疡，对预防胃癌发生同样具有重要作用。

发明内容

本发明针对现有技术的不足提供一种治疗消化系统溃疡药物组合物，该药物通过有效抑制幽门螺旋菌感染及有效抑制胃酸分泌而治疗消化系统溃疡。

本发明治疗消化性溃疡药物组合物，包括有效量的幽门螺旋菌抑制剂和有效量的胃酸分泌抑制剂。通过有效抑制胃酸分泌及有效抑制幽门螺旋菌而达到有效地治疗消化系统溃疡的目的。

本发明的组合物中幽门螺旋菌抑制剂主要包括可消除幽门螺旋杆菌(胃溃疡致病菌)的抗生素，如，但不限于，青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素(amoxicillin，阿莫西林)、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素(Erythromycin)、甲基红霉素(clarithromycin)及其类似物、庆大霉素及四环素(tetracycline)等。

本发明治疗消化性溃疡药物组合物中胃酸分泌抑制剂包括组织胺受体拮抗剂和/或H⁺-K⁺ATP酶(又称质子泵)抑制剂和/或抗酸药等。

其中，组织胺受体拮抗剂包括替丁类化合物或药物如，但不限于，西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、拉呋替丁(lafutidine)、法莫替丁(famotidine)和罗沙替丁(roxatidine)等；而H⁺-K⁺ATP酶(又称质子泵)抑制剂包括拉唑类化合物或药物如，但不限于，雷贝拉唑(rabeprazole，E-3810，LY307640，Aciphex)、泰妥拉唑(tenatoprazole，TU-199)、奥美拉唑(Omeprazole，Prilosec)、兰索拉唑(lansoprazole，AG-1749，Prevacid)、潘妥拉唑(pantoprazole，Protonix)、依索米拉唑(esomeprazole，Nexium)、兰米诺拉唑(leminoprazole)、泰诺拉唑(tenooprazole)、兰木拉唑(rabmprazole)、来明拉唑、多司马酯(dosmalfate)和索法酮等；抗酸药包括，但不限于，氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠及碳酸钙等。

本发明治疗消化性溃疡药物组合物中幽门螺旋菌抑制剂与胃酸分泌抑制剂重量比为(1-100)∶(100-1)。

本发明治疗消化性溃疡药物组合物可以含有至少一种幽门螺旋菌抑制剂与至少一种胃酸分泌抑制剂。其中优选组合包括：

1)1-30％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与1-30％西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁的组合；或

2)1-30％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与1-30％兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮的组合；或

3)1-30％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与1-30％氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合；或

4)5％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与80％西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁与15％兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮的组合；或

5)5％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与80％西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁与15％氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合；或

6)5％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与与15％兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮与15％氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合；或

7)5％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与65％西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁与15％兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮与15％氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合。

本发明治疗消化性溃疡药物组合物的优选组合还包括：

1)一种幽门螺旋菌抑制剂与一种组织胺受体拮抗剂及一种质子泵抑制剂的组合；

2)一种幽门螺旋菌抑制剂与一种组织胺受体拮抗剂及一种抗酸药的组合；

3)一种幽门螺旋菌抑制剂与一种质子泵抑制剂及一种抗酸药的组合；

4)一种幽门螺旋菌抑制剂、一种组织胺受体拮抗剂、一种质子泵抑制剂和一种抗酸药的组合。

本发明治疗消化系统溃疡组合物用于治疗胃及十二指肠溃疡副作用小，安全程度高。组合物中有效成分可以直接服用原料，但最好是将其有效成分制成各种药物剂型后应用。可将有效成分与药用载体及赋形剂和/或载体支持物混合，制成各种口服制剂或非肠道应用剂型。口服剂可为，但不限于，粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、冲剂、散剂、糖浆剂、缓释剂、控释剂或迟释剂。口服时每天的剂量为每人1到5000毫克或每公斤体重0.01到50毫克，每天的剂量最好是每人10到250毫克或每公斤体重0.1到2.5毫克。其中幽门螺旋菌抑制剂和胃酸分泌抑制剂的比例因具体情况而定，可从1∶10到10∶1.非肠道应用剂型可为，但不限于，注射剂、栓剂或植入剂。将水溶性有效药物成分按0.5到10％重量体积比溶于水中制成注射剂，注射用的合适剂量为每人每天0.5到5000毫克，以每人每天100到500毫克为最佳。每天的剂量可一次服用或分成2到4次服用。也可将有效药物成分包于缓释辅料中制成缓慢释放剂，缓慢释放剂可为缓释剂、控释剂或迟释剂，可口服或经皮下或肌肉注射或经肛管内放置，如栓剂。

本发明治疗消化系统溃疡组合物的有效成分可以药物和/或营养保健品的方式应用。其中最好的形式是在胃内将其有效成分快速释放。组合物的有效成分可单独或与药用载体、赋形剂一起制成粉剂、颗粒剂、片剂(包衣片、泡腾片、缓释片)、丸剂、胶囊剂、冲剂、散剂、糖浆剂、缓释剂、控释剂、迟释剂、混悬液或针剂。为了能够使组合物的有效成分在溃疡多发部位(如胃及十二指肠)发挥作用，组合物的有效成分最好制成片状、胶囊、针剂、混悬液或缓释剂。

本发明的有效成分可经传统的制剂工艺制成各种剂型。制成固体口服剂型时，将有效成分与充填剂混合，必要时加粘合剂、崩解剂、润滑剂、显色剂、矫正剂或其类似物，然后将混合物制成片剂或胶囊。以下制备方法及非活性成分只是用于对本发明的进一步说明，并非对本发明的限制。同样，本发明所用的有效成分以及其应用等只是用于对本发明的进一步说明，并非对本发明的限制。

本发明的组合物主要通过有效抑制幽门螺旋菌和胃酸分泌而用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合症等、胃及十二指肠炎以及与胃酸分泌失调有关的疾病。因此本发明组合物的主要成分用于制备治疗治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合症等、胃及十二指肠炎以及与胃酸分泌失调有关的疾病的药物制剂。

本发明的组合物与单独应用幽门螺旋菌抑制、组胺H2-受体拮抗剂或质子泵抑制剂相比，具有明显的优越性，如选择范围广、疗效好、副作用少、效果稳定，不复发，其优越性可通过以下实验结果得以体现。

1、对胃酸分泌的影响：

取实验用雌性、6周、体重150-170克Wistar大鼠，单个固定于铁笼中使其禁食不禁水48小时。服用药物1小时后将其胃幽门部(胃下端)用手术线结扎。结扎后19小时将大鼠用CO₂处死。解剖后用手术线将胃喷门部(胃上端)结扎，目的是防止胃液流出。然后再将胃取下，沿胃大弯处将胃剪开，使胃液流入离心管，2400转/min离心40min后再加入40ml蒸馏水及3滴(10mg/ml)酚酞。之后用0.1mol/L NaOH滴定。记录所消耗NaOH的体积，并按以下公式计算对胃酸分泌的抑制作用。

抑酸率＝[(空白动物NaOH消耗体积-用药动物NaOH消耗体积)/空白动物NaOH消耗体积]×100％

2、溃疡形成的抑制作用

将同样实验大鼠单个固定于铁笼中使其禁食不禁水48小时。服用药物1小时后将其胃幽门部(胃下端)用手术线结扎。结扎后19小时将大鼠用CO₂处死。解剖后用手术线将胃喷门部(胃上端)结扎，目的是防止胃液流出。然后再将胃取下，沿胃大弯处将胃剪开，用水冲去胃上的杂质后用肉眼并结合解剖显微镜观察表面损坏程度，并按以下公式计算溃疡指数(UI)，及溃疡抑制率。

溃疡抑制率＝[(对照组UI-用药组UI)/空白组UI]×100％

试验一、比较甲硝唑、兰索拉唑、西咪替丁及氢氧化铝对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用。实验结果(见表一)表明，以上药物单独应用时对胃酸分泌均有不同程度的抑制作用，以兰索拉唑和西咪替丁的作效果最好。当合用时，对胃酸分泌的抑制作用无明显增强，但对胃溃疡的抑制作用有所增加，以甲硝唑与兰索拉唑或西咪替丁的联合效果最好。

试验二、比较甲基红霉素、奥美拉唑、雷贝拉唑及雷尼替丁对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用。实验结果(见表二)表明，以上药物单独应用时对胃酸分泌均有不同程度的抑制作用。当合用时，对胃酸分泌的抑制作用无明显增强，但对胃溃疡的抑制作用有所增加。

试验三、比较青霉素、泰妥拉唑、潘妥拉唑及拉呋替丁对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用。实验结果(见表三)表明，以上药物单独应用时对胃酸分泌均有不同程度的抑制作用。当合用时，对胃酸分泌的抑制作用无明显增强，但对胃溃疡的抑制作用有所增加。

试验四、比较呋喃唑酮、泰诺拉唑、来明拉唑及法莫替丁对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用。实验结果(见表四)表明，以上药物单独应用时对胃酸分泌均有不同程度的抑制作用。当合用时，对胃酸分泌的抑制作用无明显增强，但对胃溃疡的抑制作用有所增加。

表一、甲硝唑等对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用

甲硝唑(5mg)	兰索拉唑(7.5mg)	西咪替丁(25mg)	氢氧化铝(7.5mg)	胃酸分泌抑制率(％)	溃疡指数	溃疡形成抑制率(％)
							-	-	-	-		30
+	-	-	-	10	12	39
							-	+	-	-	18	16	37
-	-	+	-	32	20	29
							-	-	-	+	12	18	36
+	+	-	-	38	2.8	80
							+	-	+	-	50	1.2	86
+	-	-	+	28	2	90

表二、甲基红霉素等对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用

甲基红霉素(10万单位)	奥美拉唑(7.5mg)	雷贝拉唑(7.5mg)	雷尼替丁(25mg)	胃酸分泌抑制率(％)	溃疡指数	溃疡形成抑制率(％)
							-	-	-	-		26
+	-	-	-	23	13	91
							-	+	-	-	13	30	17

-	-	+	-	16	26	28
							-	-	-	+	18	24	33
+	+	-	-	58	1.8	93
							+	-	+	-	56	1.6	96
+	-	-	+	68	1.5	94

表三、青霉素等对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用

青霉素(7.5mg)	泰妥拉唑(15mg)	潘妥拉唑(15mg)	拉呋替丁(50mg)	胃酸分泌抑制率(％)	溃疡指数	溃疡形成抑制率(％)
							-	-	-	-		28
+	-	-	-	32	12	27
							-	+	-	-	12	22	24
-	-	+	-	13	28	28
							-	-	-	+	16	20	29
+	+	-	-	62	1.4	95
							+	-	+	-	54	1.2	92
+	-	-	+	58	1.8	90

表四、呋喃唑酮等对大鼠胃酸分泌及溃疡形成的抑制作用

呋喃唑酮(5mg)	泰诺拉唑(10mg)	来明拉唑(10mg)	法莫替丁(50mg)	胃酸分泌抑制率(％)	溃疡指数	溃疡形成抑制率(％)
							-	-	-	-		26
+	-	-	-	12	12	54
							-	+	-	-	31	15	42
-	-	+	-	28	13	50
							-	-	-	+	26	16	38
+	+	-	-	50	2	90
							+	-	+	-	42	1.8	90
+	-	-	+	47	1.9	92

试验一到试验四结果表明：H⁺-K⁺ATP酶(又称质子泵)抑制剂和组胺受体拮抗剂对胃酸分泌及溃疡形成均有较明显的抑制作用，当与幽门螺旋菌抑制剂联合应用时，其作用效果较单独应用明显增强。因此，幽门螺旋菌抑制剂还可能通过其它机制发挥作用。值得注意的是所试的剂量较小(拉唑类药物仅为临床用量的十分之一到五分之一，替丁类药物仅为临床用量的二十分之一到七分之一)，临床应用时其副作用或毒性反应将会明显减少。比原有药物更加安全、有效、方便，从而为有效治疗消化系统溃疡提供更好的选择。

具体实施方式

实施例1、片剂，及其制备方法

成分                                      重量(mg)

①活性成分                                100

其中，活性成分为甲硝唑10和兰索拉唑90

②微晶纤维素                              45

③预胶化淀粉                              43

④Na₂HPO₄                             2

⑤交联PVP                                 4.5

⑥PVPK₃₀10％水溶液                       QS

⑦交联PVP                                 4.0

⑧硬脂酸镁                                1.5

制备操作过程：

(1)将②③④⑤分别精确称取，过100目筛2遍，充分混匀。

(2)再称取①按照等量递加法，加入1步中，共同混匀。

(3)滴加适量的⑥10％PVPK₃₀水溶液，制成适宜的软材，通过尼龙筛制成湿颗粒。

(4)把软材放入烘干箱中于40℃烘干，控温12小时。

(5)再把⑦⑧加入干颗粒中、混匀、压片，制成200mg片剂。

实施例2、

如实施例1所述，所不同的是活性成分为：

1)5mg甲硝唑和95mg西咪替丁；或

2)20mg甲硝唑及80mg氢氧化铝；或

3)5mg甲硝唑、25mg兰索拉唑和70mg西咪替丁；或

4)5mg甲硝唑、25mg兰索拉唑和70mg氢氧化铝；或

5)5mg甲硝唑、70mg西咪替丁和25mg氢氧化铝；

6)5mg甲硝唑、15mg兰索拉唑60mg西咪替丁和20mg氢氧化铝。

实施例3、

如实施例1所述，所不同的是活性成分为：

1)35mg甲基红霉素和65mg奥美拉唑；或

2)35mg甲基红霉素及65mg雷贝拉唑；或

3)15mg甲基红霉素及65mg雷尼替丁；或

4)5mg甲基红霉素、25mg奥美拉唑和70mg雷尼替丁；或

5)5mg甲基红霉素、25mg雷贝拉唑和70mg雷尼替丁

实施例4、

如实施例1所述，所不同的是活性成分为：

1)35mg青霉素和65mg泰妥拉唑；或

2)35mg青霉素及65mg潘妥拉唑；或

3)15mg青霉素及65mg拉呋替丁；或

4)5mg青霉素、25mg泰妥拉唑和70mg拉呋替丁；或

5)5mg青霉素、25mg潘妥拉唑和70mg拉呋替丁

实施例5、

如实施例1所述，所不同的是活性成分为：

呋喃唑酮、泰诺拉唑、来明拉唑及法莫替丁

1)35mg呋喃唑酮和65mg泰诺拉唑；或

2)35mg呋喃唑酮及65mg来明拉唑；或

3)15mg呋喃唑酮及65mg法莫替丁；或

4)5mg呋喃唑酮、25mg泰诺拉唑和70mg拉呋替丁；或

5)5mg呋喃唑酮、25mg来明拉唑和70mg法莫替丁

实施例6、

如实施例1所述，所不同的是活性成分为：

1)10％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与90％西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁的组合；或

2)20％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与80％兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮的组合；或

3)15％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与85％氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合；或

4)5％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与80％西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁与15％兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮的组合；或

5)5％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与80％西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁与15％氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合；或

6)5％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与与15％兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮与15％氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合；或

7)5％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与65％西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁与15％兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮与15％氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合。

实施例7、150mg片剂

成分                                  重量(毫克)

活性成分                              45

乳糖                                  49.2

淀粉                                  30

PVP                                   6

微晶纤维素                            18

胶体硅                                1.2

硬脂酸镁                              0.6

总量                            150

上述的活性成分分别为实施例1-6中的组合。上述实施例1-7所制的片剂及颗粒在必要时可行包衣处理，如包糖衣或明胶等。

实施例8、肠溶片的制备

成分                  单片用量(mg)           1000片用量(g)

片芯：①活性成分          100                100

其中，活性成分为红霉素35和奥美拉唑65

      ②微晶纤维素        54.5               54.5

      ③预胶化淀粉        34.5               34.5

      ④Na₂HPO₄       1.4                1.4

      ⑤交联PVP           4.6                4.6

      ⑥PVPK₃₀10％水溶液 QS                 QS

      ⑦交联PVP           4.0                4.0

      ⑧硬脂酸镁          1.0                1.0

隔离层：EH SL-S型

肠溶衣：EH ES-C型

制备操作过程：

②③④⑤分别精确称取，过100目筛2遍，充分混匀。

再称取①按照等量递加法，加入1步中，共同混匀。

滴加适量的⑥PVPK₃₀10％水溶液，制成适宜的软材，通过尼龙筛制成湿颗粒。

把软材放入烘干箱中于40℃烘干，控温12小时。

再把⑦⑧加入干颗粒中、混匀、压片，包衣。

实施例9如实施例8所述，所不同的是活性成分为实施例1-6中的组合。

实施例10、口服胶囊的制备

组分                          用量(mg)

活性成分                      100

其中活性成分为土霉素35和奥美拉唑65

乳糖                          100

预胶化淀粉                    25

TC-5                          20

硬脂酸镁                        5

总量                            150

(1)分别精确称取以上有效成份及其它辅料，混后用磷酸氢二钠溶解。

(2)把软材挤出成型后用流化床干燥。

(3)干燥之颗粒装入胶囊。

口服胶囊的制备方法也可按其他公知技术，制作含50-100毫克有效成份的胶囊，制成150-250mg不等的剂型。

实施例11如实施例10所述，所不同的是活性成分为实施例1-6中的组合。

注射液可经过传统的方法制成。将本发明的有效成分与pH调节剂、缓冲液、稳定剂、溶剂及其类似物等混合，然后按常规方法制成注射液用于皮下、肌肉及静脉注射液。缓控释制剂可经过传统的方法制成，也可用高分子聚合物等缓释辅料为支持物制成各种剂型。

Claims (9)

1.一种治疗胃溃疡药物组合物，其特征在于该组合物含有效量的幽门螺旋菌抑制剂和有效量的胃酸分泌抑制剂，其中，胃酸分泌抑制剂选自织胺受体劫抗剂、H+ -K+ATP酶(又称质子泵)抑制剂和/或抗酸药。

2.如权利要求1所述的治疗胃溃疡药物组合物，其特征在于幽门螺旋菌抑制剂为选自青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素及其类似物、庆大霉素和四环素中的一种或其组合。

3.如权利要求1所述的治疗胃溃疡药物组合物，其特征在于，组织胺受体劫抗剂选自雷尼替丁、西咪替丁、拉呋替丁、法莫替丁、罗沙替丁之一或其组合。

4.如权利要求1所述的治疗胃溃疡药物组合物，其特征在于质子泵抑制剂选自奥美拉唑、泰妥拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯和索法酮之一或其组合。

5.如权利要求1所述的治疗胃溃疡药物组合物，其特征在于抗酸药选自氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠及碳酸钙。

6.如权利要求1所述的治疗胃溃疡药物组合物，其特征在于，该组合物的活性成分为：

1)10％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与90％西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁的组合；或

2)20％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与80％兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮的组合；或

3)15％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与85％氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合；或

4)5％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与80％西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁与15％兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮的组合；或

5)5％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与80％西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁与15％氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合；或

6)5％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与与15％兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮与15％氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合；或

7)5％青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、红霉素、甲基红霉素、庆大霉素或四环素与65％西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁或罗沙替丁与15％兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、潘妥拉唑、依索米拉唑、兰米诺拉唑、泰诺拉唑、兰木拉唑、来明拉唑、多司马酯或索法酮与15％氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸氢钠或碳酸钙的组合。

以上为重量百分比。

7.如权利要求1所述的治疗胃溃疡药物组合物，其特征在于组合物的主要成分用于制备治疗治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合症、胃及十二指肠炎的药物制剂。

8.如权利要求1所述的治疗胃溃疡药物组合物，其特征在于组合物为口服制剂，选自粉剂、颗粒剂、片剂(包衣片、泡腾片、缓释片)、丸剂、胶囊剂、冲剂、散剂、糖浆剂、缓释剂、控释剂或迟释剂。

9.如权利要求1所述的治疗胃溃疡药物组合物，其特征在于，该组合物为非口服制剂，选自针剂、混悬注射剂、栓剂、注射微球、植入剂、缓释剂、控释剂或迟释剂。