CN1625390A - 多级口服药物控释系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种作为新型的用于控制药物释放的口服药物传递系统的制剂，该制剂在服用后可通过逐步地控制药物释放而使药物以恒速释放，进而长时间地维持血药浓度在一定水平。

Description

多级口服药物控释系统
技术领域
本发明涉及一种作为新型的用于控制药物释放的口服药物传递系统的制剂，该制剂在服用后可通过逐步地控制药物释放而使药物以恒速释放，进而长时间地维持血药浓度在一定水平。
背景技术
能够控制药物释放的给药方式可以提高治疗效果、减少副作用和给患者带来方便，因此成为药物治疗的一个重要组成部分。这种药物的控释是通过设计一种含有药物的系统实现的。药物的控释带来很多治疗上的好处，其中最重要的一点就是可以最大限度地减小血药浓度水平的波动，长时间维持血药浓度水平。相应地，使药物以恒定速率从制剂中释放是控释制剂一个最重要的方面。具体而言，在通过胃肠道时，与身体消除量相等的药物应该从制剂中释放出来并不断地被吸收。
迄今为止已开发的控释制剂分为三类，即含药颗粒(颗粒)包衣、主要基于聚合物的骨架型和基于渗透压的一类。其中作为药物传递系统，因为骨架型片剂易于生产，人们对它非常感兴趣。与片剂相比，由于粒径以及由此产生的表面积增加，颗粒剂崩解相对较快，导致药物在体内释放时间短的缺点。
大多数骨架型制剂通过扩散释药，已开发出许多应用于骨架型制剂的技术如在药物分散于内的颗粒外包上水不溶性衣层等。由于包衣与骨架的材料不溶于体液，药物的扩散受控于包衣或骨架的材料。药物从这种制剂中的释放是由渗入其中的水所带来的药物浓度梯度引起的。由于浓度梯度逐渐降低和扩散距离逐渐增加，这种类型的释放在后期呈现下降趋势。相应地，药物的释放速率也不能保持恒定水平而是随时间逐渐降低，最终导致不能维持恒定血药浓度水平。
这种简单的骨架片仅仅延长了药物释放的时间，却显示出其本身固有的限制，即只能以一级动力学或正比于(时间)0.5的速率释药。人们尝试通过改变以前的骨架型剂型以达到恒速释放。代表性的例子是通过包衣来减少起始药物释放、用制剂的形态学方法达到零级释放速率及结合上述两种方法。另一种方法是通过采用可溶蚀、溶胀型聚合物作为主要骨架材料使得扩散距离随时间减小，从而维持恒定的释放速率。
大多数试图由包衣完善骨架型片剂的方法除控制释放速度外还有特别的目的如肠溶衣片及药物在结肠中的延迟释放。作为用于制剂的形态学方法最好的例子，可以列举通过在含药层两侧引入亲水层或疏水层来控制释放面积的方法和暴露包衣片上固定面积的方法。
骨架型剂型主要含有药物及生物相容性聚合物，特别是在控释制剂中，聚合物扮演了非常重要的角色。具有溶胀、溶蚀特征的聚合物骨架含有溶胀层、扩散层、溶蚀层，还具有药物释放速率可基于溶胀层和溶蚀层的移动速率而调节至一固定水平的优点。但是同样由于溶蚀性聚合物的应用，释放面积随时间消失从而导致伴随释放面积减少释放速率同时下降这一典型骨架型释放机制模式。为了纠正这种释药模式，引入了包衣及一种能够控制溶胀的因素。第6,156,343号美国专利用聚乙烯醇作为骨架片心材料，还通过加入盐和进行包衣来阻滞溶胀及初始释放。
但是，除简单的溶蚀性聚合物骨架系统外，包含如硝基纤维素等水不溶性聚合物包衣的非溶蚀性制剂依然具有随时间延长释放减少的缺点，渗透型制剂具有系统复杂、成本高的缺点。
为了克服随时间延长药物释放的减少，DE 1,767,765开发了一种多层片，其中每层上含不同浓度的药物；DE 2,651,176设计了一种药物浓度由外层向中心增加的片剂。但是同渗透型制剂一样，多层片也有一些缺点：需要特殊的工具、生产过程复杂化。
第4,252,786号美国专利设计了一种水渗透进入使片心水不溶性溶胀型聚合物溶胀而导致包衣破裂的制剂。这种脉冲式释药是首过效应可被饱和的药物提高生物利用度所希望的，并且发现药物从制剂中的释放对胃肠道的pH值更不敏感。该制剂可以自由地控制药物初始释放的延迟，但包衣破裂后的药物释放依然依靠药物浓度梯度。
第4,610,870号美国专利(Jain等)公开了一种表现出零级释放速率的包衣片剂。该制剂的片心含有羟丙基甲基纤维素和/或甲基纤维素，一种或多种不溶胀和/或蜡质粘合剂，一种或多种惰性填充剂或赋形剂，及一种或多种润滑剂。
Weiss等人的第4,252,786号美国专利通过在溶胀型骨架片心上包一种可以破裂的疏水性薄膜衣解决了溶胀、溶蚀型剂型初始释放迅速的问题。这种制剂中，药物通过下述过程释放：扩散通过初始时没有破裂的包衣，片心随外界溶液不断渗入而膨胀，导致包衣的破裂。其后，溶胀的骨架片心控制了药物的释放。基于这种对初始释放的控制，总体的药物释放是连续的，并且可以实现零级释放。
尽管上述两件专利解决了溶胀、溶蚀型骨架片中药物非线性释放的问题，但它还只是简单的包衣片，因此不能克服溶胀、溶蚀型骨架的特征及根本的局限性。并且，在高水溶解度药物的情况下，它们并不足以延长释放至24小时以上。
第4,309,404和4,248,857(DeNeale等)号美国专利用羧基聚亚甲基为片心，并在其上引入封闭包衣及糖衣；第4,309,405(Guley等)号美国专利公开了与上述专利相似的剂型，其片心结合使用羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和疏水性聚合物。这两种剂型显示出12小时以上的零级释放趋势，但只是在1小时迅速的初始释放之后。
第4,610,870号美国专利公开了一种可零级释放8-12小时以上的包衣片，此片剂的包衣阻止了初始的迅速释放，并且在片心层溶胀作用下逐渐消失，之后药物随片心的溶蚀而释放。
第5,464,633美国专利以压制层代替包衣包于溶胀、溶蚀型片心骨架片之上来调节药物释放的速率，从而阻止了药物初始的迅速释放，同时带来了更长时间的缓释效果。在这种多层片中，为了消除包衣片包衣的不便采用了压制层，但对于压制的多层片剂，特殊的设备及释放面积的复杂计算仍是必须的。
第6,083,532号美国专利通过结合使用pH依赖性物质及非pH依赖性聚合物作为片心骨架材料来补偿药物溶解度对pH的依赖性行为。该调节释放的尝试意欲使释放不受单个患者生理条件的影响，并可作为最大化药物作用的方法应用。这种制剂只能应用于具有特定pH依赖性的特定药物，并且当外界液体不断渗透进入骨架中时，其对胃肠道pH反应敏感，因此很难得到持续稳定的药物释放。
第4,610,870号美国专利应用羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素混合物作为凝胶形成物，还在片心上引入含亲水性和疏水性物质的包衣。基于上述尝试，设计了一种零级释放盐酸普鲁卡因8-12小时以上的制剂。
第6,068,859号美国专利公开了一种阿奇霉素控释制剂，为达到控制时间依赖性的药物释放，将药物分散并嵌入含有4种含水胶态凝胶形成物质的片心骨架中，药物通过骨架的溶蚀释放，需要时还可以包衣。作为另一种方法，在同一胶囊或片剂中引入包衣颗粒及不包衣颗粒的混合物，以使药物通过不包衣颗粒形成的通道释放。这种制剂试图通过组合具有诸如多微粒系统的不同特性的每一部分来达到释药的全面性持续，但是必须控制每一部分及其混合比例，因此需要大量时间和努力。
WO 99/47128涉及一种两阶段缓释传递系统的片剂或胶囊，其中含有亲水性药物及疏水性聚合物的颗粒分散于亲水性聚合物之中。此系统应用于如盐酸二甲双胍的具有高水溶解度的药物，可通过制剂的膨胀延长释放时间及通过胃肠道上部的时间。尽管通过充分应用亲水性及亲脂性物质的不连续相控制药物扩散从而达到了缓释效果，但其仍基于浓度梯度。因此，其显示出起始药物迅速释放的倾泻效应及释放速率随时间降低的缺点。因此虽然对于高水溶解度药物显示出10小时左右的缓释效果，但其仍为典型的骨架片释放曲线，从而不足以维持24小时以上的药物释放及控制释放速率。
现有技术由于诸如释放面积随时间减少、扩散距离随时间增加等根本性问题，使其在需要长时间以恒定速率释药时面临困境。对于基于渗透压的制剂，虽然可以达到零级释放，却具有生产工艺复杂和生产成本高的问题。
本发明的目的是提供一种口服药物控释制剂，其具有对适用药物最小的溶解度限制和更好的稳定性，可以在长时间内以恒定速率释放药物而没有例如在渗透型制剂中生产工艺复杂和生产成本高的问题，也不存在时间依赖性的释放面积减少和扩散距离增加的固有问题。
发明内容
本发明涉及一种作为新型口服控释药物传递系统的制剂，该制剂在服用后可以通过逐步地控制药物释放使药物以恒定速度释放，从而长时间地维持血药浓度在一定水平。更具体地说，本发明涉及一种以颗粒从骨架中而药物从颗粒中逐步释放为特征的控释制剂，其包括：
(1)粒径为0.1～1毫米的包含药物及载体物质的颗粒，该载体物质在药物的水溶解度大于等于1mg/ml时为疏水性物质，而在药物的水溶解度小于1mg/ml时为亲水性物质；
(2)颗粒嵌入其中的骨架，其包含溶胀和溶蚀型聚合物和溶胀调节物质；及
(3)含有疏水性释放调节聚合物、亲水性释放调节聚合物、pH依赖性释放调节聚合物或其混合物的释放调节层。
一般而言，“非常易溶”一词用于水溶解度为1mg/ml或更高的物质，且没有溶解度上限。本发明的制剂可以应用于任意水溶解度为1mg/ml或更高的药物，因此，也可应用于水溶解度约为1g/ml的药物。
本发明制剂除了“非常易溶”的药物外，还应用于水溶解度小于1mg/ml的药物，并且没有溶解度下限。该制剂可以应用于任意溶解度小于1mg/ml的药物，因此也可应用于水溶解度为0.1ng/ml的药物。
对本发明制剂优选的是，颗粒中药物含量为50～100％，且其余存在于溶蚀型、溶胀型骨架或释放调节层中，或者为直接分散形式存在于骨架和释放调节层中。
本发明的控释包衣溶胀型骨架口服制剂含有下列三种成分：(1)含药颗粒；(2)含药颗粒嵌入其中的溶胀、溶蚀型骨架；(3)包围骨架的包衣层。就药物的释放机理而言，包衣层提供一段初始滞后时间。这可以用于肠溶制剂或在身体特定部位释放。更进一步地，包衣还起到抑制药物释放的倾泻效应、提高药物贮藏稳定性等作用。当该控释制剂置于体液中时，包衣在一段时间后随内部骨架的溶胀而消失，导致了起控制药物释放作用的骨架的溶胀和溶蚀。骨架的溶胀和溶蚀引起了嵌在骨架中的颗粒的控释，随后药物得以从颗粒中控释。就常规溶胀型骨架系统而言，药物从内部骨架的直接释放导致药物释放趋势随时间减小，而在本发明系统中，颗粒中的药物直接释放到骨架之中，与此同时含药颗粒不断地释放以及药物从颗粒中释放构成多级控释，因此由于颗粒的累积，药物释放面积随时间增加，由此补偿了由溶蚀骨架本身表面积减少导致的释放速率降低，并最终使药物得以恒速释放。
本发明制剂的第一种组成为含有药物及载体物质的颗粒，其中颗粒的粒径为0.1～1毫米，载体物质在药物的水溶解度为1mg/ml或更高时为疏水性物质，而在药物的水溶解度小于1mg/ml时为亲水性物质。
本发明制剂中，优选如果药物的水溶解度在1mg/ml～100mg/ml范围内，含药颗粒由湿法制粒制备，如果药物的水溶解度在100mg/ml或更高时，则将药物分散于疏水性可熔融物质中形成颗粒来制备含药颗粒。
此外，当药物的水溶解度低于1mg/ml时，优选采用固体分散法来制备含药颗粒。
如果药物的水溶解度为1mg/ml或更高，该形成颗粒的疏水性物质优选采用至少一种选自以下组中的物质：脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、甘油单、双、三脂肪酸酯、蜡类、氢化蓖麻油、氢化植物油等。脂肪酸醇的实例包括十六醇十八醇混合物、硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇等。脂肪酸酯的实例包括甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、乙酰单甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈精、十六烷基酯蜡、棕榈酰硬脂酸甘油酯、甘油二十二烷酸酯(Compritol 888 ATOTM)等。蜡类的实例包括蜂蜡、巴西棕榈蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡等。
在药物的水溶解度低于1mg/ml的情况下，本发明制剂优选形成颗粒的亲水性载体物质为至少一种选自以下组的物质：聚(亚烷基)二醇和羧乙烯基亲水性聚合物。具体实例为分子量为1000～6000的聚乙二醇、卡泊姆(CarbopolTM)、羧甲基纤维素钙和羧甲基纤维素钠。
本发明制剂中的颗粒还可进一步含有其他添加剂和赋形剂。例如，乳糖、淀粉、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、二水合磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、微晶纤维素(AvicelTM)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和盐类。该颗粒可至少含有一种上述添加剂。如果有必要，其还可进一步含有交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮，它们可起到加速颗粒崩解的作用，而为了纠正药物的pH依赖性，还可含有无机酸及其共轭碱或有机酸(如柠檬酸、酒石酸)及其共轭碱。按照上述方法制备的颗粒是最终控制药物释放及吸收的部分。如果是亲水性药物，药物扩散通过形成颗粒的疏水性物质以达到控释，而在疏水性药物的情况下，形成颗粒的亲水性物质、颗粒周围形成的水合环境及增大的表面积改善了药物的润湿性和提高了其水溶性。
本发明制剂的第二种组成是含有嵌入其中的颗粒的骨架结构，其包含溶蚀和溶胀型聚合物及溶胀调节物质。
当溶胀、溶蚀型聚合物形成水凝胶骨架时，可采用至少一种选自以下组的物质：羟烷基纤维素、羟丙基烷基纤维素、聚环氧烷、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠。特别地，优选采用至少一种选自以下组的物质：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠。
此外，骨架可进一步包含用于形成溶胀、溶蚀型骨架的佐剂，及可应用至少一种选自以下组中的物质：交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、二水合磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、微晶纤维素(AvicelTM)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钠、滑石粉、安息香酸钠、硼酸和胶态二氧化硅。骨架中还可含有一部分颗粒中包含的药物。
骨架成分中的溶胀调节剂用于控制聚合物溶胀的程度和速度。交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮或其混合物可以作为溶胀调节剂应用。溶胀调节剂优选用量为骨架总重量的10重量％。溶胀、溶蚀型聚合物形成了骨架核心，通过溶胀提供了分散于骨架内部的颗粒周围的水合环境。特别地，在颗粒含有疏水性药物的情况下，其扮演了提高药物溶解度的角色。进一步地说，其通过控制颗粒从溶蚀表面的释放发挥二级药物释放控制的作用。
本发明制剂的第三种组成为释放调节层，其包含至少一种选自以下组中的物质：疏水性释放调节聚合物、亲水性释放调节聚合物和pH依赖性释放调节聚合物。
在该释放调节层中，“调节”一词指药物从制剂中的释放又受到该层即释放调节层控制。
足以形成包衣层的疏水性释放调节聚合物包括乙基纤维素、虫胶和异丁烯酸铵共聚物(Eudragit RSTM或Eudragit RLTM)，并且可以采用至少其中一种。
作为足以形成包衣层的物质，亲水性释放调节聚合物可采用至少一种选自以下组的聚合物：羟烷基纤维素和羟丙基烷基纤维素，并且优选为选自以下组的聚合物：羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基戊基纤维素。
作为适于形成包衣层的物质，pH依赖性释放调节聚合物包括通常使用的肠溶性聚合物。具体而言，可以列举下列聚合物：羟烷基纤维素邻苯二甲酸酯、羟烷基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酞纤维素、醋酞纤维素钠、纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯及甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物。可采用其组中的至少一种。作为甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物的例子可举Eudragit L和S。
上述释放调节层还可进一步含有增塑剂，例如，其可为选自以下组中的成分：蓖麻油、氢化蓖麻油、脂肪酸、取代的甘油三酸酯及甘油酯、分子量为300～50,000的聚乙二醇及其衍生物。这种释放调节层，即包衣层，起到了初步释放控制及调节骨架片心零级释放的作用。pH依赖性或疏水性聚合物包衣的应用使得系统具有靶向性。用于包衣层时，疏水性、亲水性和pH依赖性聚合物单独或混合使用。包衣液中包括占包衣材料5～50重量％的增塑剂。
上述释放调节层优选占骨架总重量的1～20重量％。用水和有机溶剂制备包衣溶液，甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷或其混合物可作为适宜的有机溶剂应用。
本发明口服药物控释系统包括含有有效剂量药物的颗粒、颗粒嵌入其中的溶胀溶蚀型聚合物骨架和包围由颗粒和骨架组成的骨架片心的包衣。优选含药颗粒达到制剂总重的50～80重量％。
可应用于本发明制剂的药物实例如下：
治疗尿失禁的药物奥昔布宁、托特罗定以及它们的同等疗效的盐；
钙通道阻断剂硝苯地平、维拉帕米、伊拉地平、尼伐地平、氟桂利嗪、尼莫地平、地尔硫卓、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、氨氯地平、cinarizin、和pendilin以及它们的同等疗效的衍生物；
β-肾上腺素能拮抗剂普萘洛尔、美托洛尔以及它们的同等疗效的衍生物；
血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利、依那普利、雷米普利、福辛普利、altiopril、贝那普利、赖苯普利、阿拉普利、西拉普利、西拉普利拉、培哚普利、佐芬普利、赖诺普利、咪达普利、螺普利、伦唑普利、地拉普利、alindapril、indalapril、quinalapril以及它们的同等疗效的盐。
非甾体抗炎药酮咯酸、酮咯芬、苯噁洛芬、卡洛芬、氟比洛芬(flubiprofen)、非诺洛芬、舒洛芬、芬布芬、布洛芬、吲哚洛芬、萘普生、咪洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、吡洛芬、thiaprofenic acid、氟洛芬、阿明洛芬、布氯酸、阿氯芬酸阿西美辛、阿司匹林、吲哚美辛、异丁芬酸、伊索克酸、profenac、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、舒林酸、托美丁、佐美酸、齐多美辛、tenclofenac、硫平酸、甲芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、甲氧芬那酸、托芬那酸、diflufenisal、伊索昔康、舒多昔康以及它们的同等疗效的盐。
呼吸道疾病治疗药茶碱、沙丁胺醇、氨茶碱、右美沙芬、伪麻黄碱以及它们的同等疗效的盐；
镇痛药曲马多、对乙酰氨基酚、吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、右丙氧芬以及它们的同等疗效的盐；
精神神经药物氟西汀、帕罗西汀、丁螺环酮、安非他酮、carmabazepine、carvidopa、左旋多巴、利他林、曲唑酮、丙戊酸、阿米替林、卡马西平、二氢麦角碱、氟哌啶醇、劳拉西泮以及它们的同等疗效的盐；
抗生素二水合阿奇霉素、头孢类抗生素、克拉霉素、多西环素、呋喃妥因以及它们的同等疗效的盐；
抗高脂血药苯扎贝特、非诺贝特、ethofibrate、洛伐他汀以及它们的同等疗效的盐；
抗糖尿病药格列本脲、格列吡嗪、二甲双胍以及它们的同等疗效的盐；及
环苯扎林、favotidin、尼扎替丁、普罗帕酮、氯硝西泮、莨菪碱、苯海拉明、olistat、多沙唑嗪以及它们的同等疗效的盐。
如果是水可溶性药物，优选用湿法制粒制备颗粒。比如，将药物、上述形成颗粒的物质及至少一种添加剂混合，加入含亲水性聚合物的粘合剂溶液和水或有机溶剂如变性无水乙醇作为制粒液进行粘合。加入制粒液直到形成湿混合物，将其通过6～18目筛，并在24～60℃的烘箱中干燥12～24小时。干燥颗粒用10～24目筛整粒。
若药物的水溶解度大于等于50mg/ml，为了有效延缓释放，可以通过熔融制粒法用疏水性物质覆盖药物颗粒。在最低为传递系统成分熔点的温度下，将药物及其他添加剂混合，分散并缓慢冷却，得到传递系统的固体，通过粉碎及整粒得到颗粒。
若为疏水性药物，优选将药物、上述颗粒成分及最少一种添加剂混合，在颗粒成分的熔点下融化以得到固体分散体。比如，将颗粒生成添加剂加入生成的固体分散体中知道生成颗粒。将颗粒通过6～18目筛整粒，置于烘箱中24～60℃下干燥12～24小时。干燥颗粒用10～24目筛整粒。将用上述方法制备的颗粒与溶胀溶蚀型聚合物及最少一种添加剂混合以形成骨架。将润滑剂加入到混合物中，将最终混合物制备成没有包衣层的片心骨架压制片。单独或混合使用疏水性聚合物、亲水型聚合物和肠溶性或pH依赖性物质形成包衣。将至少一种形成包衣的聚合物和增塑剂分散于水或有机溶剂中准备好，然后将分散液喷在所制备的片心骨架上。最后，包衣片置于40～50℃的烘箱中干燥。为提高制剂的稳定性和着色，可以包封闭衣。为了使血药浓度能够迅速达到有效水平，包衣中可以直接含有1～20％药物。
本发明多级控释系统中的药物释放由三个步骤控制。
第一步，包衣层，即释放调节层有目的地将释放延迟一段时间。如果包衣中仅含有亲水性聚合物，整个释放曲线不受影响，而只有片心骨架本身的释放模式得以维持，这使得可以维持零级释放曲线8～24小时或更长。如果亲水性或肠溶性聚合物与疏水性聚合物一起使用，在维持释放延迟一段时间后，外部液体通过亲水性或肠溶性聚合物和亲水性增塑剂的溶解形成的孔道渗透，渗入的液体开始使片心骨架溶胀。片心骨架溶胀的溶胀压使包衣消失并导致药物的零级释放。当用肠溶性聚合物包衣时，在pH低于4.0时无释放，在pH大于等于4.0时，随着包衣的减少开始释放。
第二步，片心骨架的溶胀经历了包衣的崩解和溶解，并导致在嵌入骨架中的颗粒周围形成水合环境。伴随着溶胀骨架表面的骨架成分开始溶蚀，颗粒将以恒速释放。
本发明的制剂中优选通过骨架表面的溶蚀在0～4小时内释放颗粒总量的0～20％，0～8小时释放0～50％，0～16小时释放0～70％，0～24小时释放0～100％。
第三步，最终，药物通过颗粒内部形成的孔道及与外部液体的渗透压差释放。
片心骨架本身即可维持药物以零级速率释放，而包衣层的引入带来一段时间的时滞，有目的地造成了二阶段零级释放模式的表面现象。释放速率可由多方调节：构成系统的颗粒成分的比例和颗粒的用量、溶胀型聚合物的用量及溶胀型聚合物同颗粒的比例及构成包衣层的疏水性、亲水性或肠溶性聚合物的比例及用量。
按照本发明所制备的系统是口服多级控释系统，其适用于制备一日服用1或2次，长时间地、为达到治疗目的靶向于特定部位而控制释放的口服药物传递系统。药物从颗粒中释放，颗粒由于溶胀和溶蚀得以从骨架中释放，累积释放的颗粒允许药物释放的表面积维持在恒定水平，并因此补偿了由于骨架的溶蚀药物释放随表面积的减少而减慢，使得药物在更长的时间内以恒速释放。零级释放速率的维持使得血药浓度长时间保持在稳定水平。
具体实施方式
下面给出的实施例仅为对本发明的解释，在任何情况下都不应被当作是对本发明的限制。考虑到发明的详细的说明书及专利的权利要求书，对熟悉本领域的技术人员来说，这些实施例及与其等同的实例都是显而易见的。
实施例
实施例1～5：奥昔布宁片心骨架片剂的制备
奥昔布宁、甘油二十二烷酸酯、增塑剂、粘合剂、释放调节剂和惰性填充剂在干燥状态下混合10分钟。向所得混合物中加入水，制粒5分钟。将所形成的颗粒过18目筛整粒，在24～40℃烘箱中烘干12～24小时。烘干后的颗粒用20目筛整粒。将羟丙基甲基纤维素、粘合剂、溶胀调节剂及填充剂加入到整粒后的颗粒中，混合10分钟。最后，加入润滑剂并混合5分钟。将混合物压制成片。下表1为片心骨架片剂中的组成。
                      表1 奥昔布宁片心骨架片剂的组成
  组分(mg)  实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
  盐酸奥昔布宁     5     5     5     5     5
  甘油二十二烷酸酯     10     10     20     15     15
  二水合磷酸氢钙     35.9     45.9     55.9     56.85     28.425
  乳糖     -     -     -     -     28.425
  氯化钠     -     -     -     17.63     17.63
  十二烷基硫酸钠     0.1     0.1     0.1     0.15     0.15
  聚维酮     6     6     6     9     9
  交联羧甲基纤维素钠     -     -     -     -     15
  羟丙基甲基纤维素     40     30     20     45     30
  硬脂酸镁     3     3     3     1.5     1.5
  合计     100     100     100     150     150
试验例1：实施例1～5所制备制剂的溶出度试验
在上述实施例1～5中制备的片心骨架片剂的释放曲线系由USP溶出度试验方法在人工肠液(试液II，pH6.8)为溶出介质、桨法II、50转/分钟、介质体积900ml条件下测得，并按照时间测定溶出度水平。结果见表2溶出百分比与时间关系。
                               表2 溶出百分比(％)
时间(小时) 实施例1   实施例2   实施例3   实施例4   实施例5
    0   0.00     0.00     0.00     0.00     0.00
    1   11.03     14.47     10.51     4.78     15.27
    2   10.74     18.56     15.51     10.29     32.75
    3   13.53     20.30     14.81     16.01     41.93
    4   14.18     25.22     20.77     20.00     48.53
    6   17.07     31.54     28.14     30.65     58.80
    8   24.04     40.52     37.91     38.86     62.73
    10   29.81     48.68     45.35     46.23     68.64
    12   36.70     58.42     43.76     53.48     72.06
    24   68.74     84.54     72.98     91.73     93.01
基于实施例1～5所得本发明的控释制剂的溶出度试验结果，可以证实，用片心骨架片剂本身即可得到奥昔布宁的不同控释趋势，并且可通过调整溶胀、溶蚀型聚合物及甘油二十二烷酸酯的用量控制释放的速率。实施例4表现出24小时的零级释放趋势，实施例5显示出释放趋势可受骨架中溶胀调节剂用量的影响。
实施例6、7：奥昔布宁片心骨架片剂的制备
奥昔布宁、甘油二十二烷酸酯、增塑剂、粘合剂、释放调节剂及惰性填充剂在干燥状态下混合10分钟。向所得混合物中加入水，制粒5分钟。将所形成的颗粒过18目筛整粒，在24～40℃烘箱中烘干12～24小时。烘干后的颗粒用20目筛整粒。将聚环氧乙烷、粘合剂、溶胀调节剂和填充剂加入到整粒后的颗粒中，混合10分钟。最后，加入润滑剂并混合5分钟。将混合物压制成片。表3为片心骨架片剂中的组成。
      表3 奥昔布宁片心骨架片剂的组成
    组分(mg)   实施例6   实施例7
    盐酸奥昔布宁     5     5
    氢化蓖麻油     5     15
    二水合磷酸氢钙     65     55
    氯化钠     17.85     17.85
    十二烷基硫酸钠     0.15     0.15
    聚维酮     9     9
    聚环氧乙烷     45     45
    硬脂酸镁     3     3
    合计     150     150
试验例2：实施例6、7所制备制剂的溶出度试验
上述实施例6、7中制备的片心骨架片剂的释放曲线系由USP溶出度试验装置在人工肠液(试液II，pH6.8)为溶出介质、桨法II、50转/分钟、介质体积900ml条件下测得，并按照时间测定溶出度水平。结果见表4溶出百分比与时间关系。
            表4 溶出百分比(％)
  时间(小时)    实施例6    实施例7
    0     0.00     0.00
    1     5.57     3.11
    2     10.26     4.98
    3     10.75     6.44
    4     15.67     8.75
    6     24.20     14.86
    8     60.99     49.38
    10     67.38     59.29
    12     67.72     62.02
    24     71.30     66.00
实施例8～10：奥昔布宁片心骨架片剂的包衣
用亲水性释放调节聚合物和疏水性释放调节聚合物即羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素的混合物对上述实施例2所制备的片心骨架片剂进行包衣。包衣液按照下表5所示成分制备。在包衣锅中进行喷雾包衣，产物在40～50℃烘箱中干燥12～24小时。
                    表5 包衣液组成
    组分(％)   实施例8   实施例9    实施例10
    羟丙基甲基纤维素     5.4     4.8     4.2
    乙基纤维素     0.6     1.2     1.8
    蓖麻油     0.7     0.7     0.7
    乙醇     46.7     46.7     46.7
    二氯甲烷     46.7     46.7     46.7
    包衣增重百分比*     3     3     3
*包衣增重百分比是包衣占未包衣片心骨架片剂重量的百分比。
试验例3：实施例8～10所制备制剂的溶出度试验
在上述实施例8～10中制备的包衣片心骨架片剂的释放曲线系由USP溶出度试验装置在pH4.0溶液为溶出介质、桨法II、50转/分钟、介质体积900ml条件下测得，并按照时间测定溶出度水平。结果见表6溶出百分比与时间关系。
                   表6 溶出百分比(％)
  时间(小时)   实施例8   实施例9   实施例10
    0     0.00     0.00     0.00
    1     6.16     6.07     3.74
    2     11.53     10.67     7.07
    3     17.28     16.01     10.59
    4     24.66     19.82     13.69
    6     34.47     27.63     20.04
    8     45.13     34.60     27.23
    10     54.51     41.98     31.46
    12     63.67     50.11     37.56
    24     100.72     85.25     69.06
在实施例8～10中制备的包衣片心骨架片剂的溶出度试验揭示出片心骨架显示出的零级释放速率可以受包衣中疏水性释放调节物质的相对用量调节。
实施例11、12：奥昔布宁片心骨架片剂的包衣
用疏水性释放调节聚合物和致孔剂即乙基纤维素和聚乙二醇(分子量300)的混合物对上述实施例4、5所制备的片心骨架片剂进行包衣。包衣液按照下表7所示成分制备。在包衣锅中进行喷雾包衣，产物在40～50℃烘箱中干燥12～24小时。
                  表7 包衣液组成
   组成(％)    实施例11    实施例12
   乙基纤维素     7.0     7.0
   聚乙二醇(分子量300)     2.8     2.8
   乙醇     90.2     90.2
   包衣增重百分比％*     1.0     1.0
*包衣增重百分比是包衣占未包衣片心骨架片剂重量的百分比。
试验例4：实施例11、12所制备制剂的溶出度试验
在上述实施例11、12中制备的包衣片心骨架片剂的释放曲线系由USP溶出度试验装置在人工肠液(试液II，pH6.8)为溶出介质、桨法II、50转/分钟、介质体积900ml条件下测得，并按照时间测定溶出度水平。结果见表8溶出百分比与时间关系。
             表8 溶出百分比(％)
  时间(小时)    实施例11    实施例12
    0     0.00     0.00
    1     0.00     4.67
    2     1.68     17.61
    3     3.45     19.41
    4     5.89     27.70
    6     10.55     34.38
    18     35.79     64.76
    20     41.92     72.18
    22     49.87     79.45
    24     55.24     99.32
在实施例11、12中制备的包衣片心骨架片剂的溶出度试验证明包衣的厚度以及亲水性释放调节聚合物即致孔剂可以调节具有零级释放趋势的片心骨架的药物释放速率。
实施例13～15：奥昔布宁包衣片心骨架片
骨架片心的制备过程同实施例1～5。实施例13包括在颗粒内部的柠檬酸，其为代替氯化钠的在颗粒周围的pH调节物质，还包括调节骨架溶胀压力和溶胀速度的溶胀调节物质。就实施例14、15而言，溶胀调节物质在颗粒及骨架中都存在。应用虫胶作为包衣材料，包衣液与片心骨架的组成见下面表9。
             表9 奥昔布宁片心骨架片剂与包衣液的组成
    组分(mg)   实施例13   实施例14 实施例15
片心骨架     盐酸奥昔布宁     5     5     5
    甘油二十二烷酸酯     15     15     15
    二水合磷酸氢钙     28.425     28.425     28.425
    乳糖     31.925     41.925     41.925
    氯化钠     -     17.35     17.35
    柠檬酸     17.5     -     -
    十二烷基硫酸钠     0.15     0.15     0.15
    聚维酮     9     9     9
    交联羧甲基纤维素钠     1.5     1.65     1.65
    羟丙基甲基纤维素     30     30     30
    硬脂酸镁     1.5     1.5     1.5
    水分*     q.s.     q.s.     q.s.
    合计     150     150     150
包衣液     虫胶(OPAGLOS-2-0401) 50％ 50％ 50％
    乙醇     50％     50％     50％
    包衣增重百分比％+     5     1     5
*在处理过程中被除去。
+包衣增重百分比为包衣占未包衣片心骨架片剂重量的百分比。
试验例5：实施例13～14所制备制剂的溶出度试验
在上述实施例13、14中制备的包衣片心骨架片剂的释放曲线系由USP溶出度试验装置在人工肠液(试液II，pH6.8)为溶出介质、桨法II、50转/分钟、介质体积900ml条件下测得，并按照时间测定溶出度水平。结果见表10溶出百分比与时间关系。
             表10 溶出百分比(％)
  时间(小时)   实施例11   实施例12
    0     0.00     0.00
    1     1.20     3.96
    2     3.28     9.72
    3     22.85     24.45
    4     30.15     32.45
    6     43.64     40.94
    19     79.36     86.58
    20     81.34     90.45
    22     84.22     93.63
    24     87.00     98.03
在实施例13、14中制备的包衣片心骨架片剂的溶出度试验结果显示通过控制虫胶包衣的厚度来达到在一段时间内的释放延迟会形成二级释放趋势。可以通过调节片心骨架中的溶胀调节剂的用量来达到释放延迟及其后的药物迅速释放。
试验例6：实施例13～15所制备制剂的溶出度试验
在上述实施例13～15中制备的包衣片心骨架片剂的释放曲线系由USP溶出度测定法(桨法II，50rpm/900ml)测得。按照模拟胃肠法，试验在人工胃液(试液I，pH1.2)中进行2小时，然后在人工肠液(试液II，pH6.8)中进行，测定24小时内随时间的释放度水平。结果见表11溶出百分比与时间关系。
                表11 溶出百分比(％)
时间(小时)   实施例13   实施例14   实施例15
    0     0.00     0.00     0.00
    0.5     1.97     10.29     4.78
    1     7.02     24.50     10.03
    1.5     15.34     33.90     20.96
    2     20.54     44.03     28.13
    3     28.87     51.67     41.58
    4     35.30     55.25     40.00
    6     46.86     62.19     47.18
    18     73.23     89.89     85.36
    20     76.85     92.43     85.02
    22     81.44     94.67     86.37
    24     83.50     96.41     91.26
实施例16～18：奥昔布宁包衣片心骨架片
骨架片心的制备过程同实施例1～5。实施例16包括颗粒和骨架中的溶胀调节物质，其用于控制骨架的溶胀压力和溶胀速度。在实施例17、18中，骨架中的溶胀、溶蚀型聚合物各自或升或降。以1∶1比例混合肠溶性聚合物，如羟丙基甲基纤维素酞酸酯，和虫胶的混合物用作包衣材料。包衣液与片心骨架的组成见下面表12。
              表12 奥昔布宁片心骨架片剂与包衣液的组成
  组分(mg) 实施例13 实施例14 实施例15
片心骨架   盐酸奥昔布宁     5     5     5
  甘油二十二烷酸酯     15     15     15
  二水合磷酸氢钙     28.425     28.425     28.425
  乳糖     41.925     41.925     26.925
  氯化钠     17.35     17.35     17.35
  柠檬酸     -     -     -
  十二烷基硫酸钠     0.15     0.15     0.15
  聚维酮     9     16.5     9
  交联羧甲基纤维素钠     1.65     1.65     1.65
  羟丙基甲基纤维素     30     22.5     45
  硬脂酸镁     1.5     1.5     1.5
  水分*     q.s.     q.s.     q.s.
  合计     150mg     150mg     150mg
包衣液   虫胶(OPAGLOS-2-0401) 2.68％ 2.68％ 2.68％
  羟丙基甲基纤维素酞酸酯 2.68％ 2.68％ 2.68％
  二氯甲烷     48.66％     48.66％     48.66％
  乙醇     45.99％     45.99％     45.99％
  包衣增重百分比％+     4     4     4
*在处理过程中被除去。
+包衣增重百分比是包衣占未包衣片心骨架片剂重量的百分比。
试验例7：实施例16～18所制备制剂的溶出度试验
在上述实施例16～18中制备的包衣片心骨架片剂的释放曲线系由USP溶出度测定法(桨法II，50rpm/900ml)按照模拟胃肠法测得。试验在人工胃液(试液I，pH1.2)中进行2小时，然后在人工肠液(试液II，pH6.8)中进行，测定24小时内随时间的释放度水平。结果见表13溶出百分比与时间关系。
                  表13 溶出百分比(％)
  时间(小时)   实施例13   实施例14   实施例15
    0     0.00     0.00     0.00
    0.5     0.00     0.00     0.00
    1     0.00     0.00     0.00
    1.5     0.00     0.00     0.00
    2     0.00     0.00     0.00
    3     5.01     0.00     0.00
    4     8.55     2.29     3.31
    6     18.51     14.52     11.09
    8     28.50     32.33     19.86
    18     73.27     77.65     51.32
    20     75.66     82.15     55.05
    22     78.63     81.52     55.15
    24     81.87     83.72     58.58
在实施例14～16中制备的包衣片心骨架片剂的溶出度试验结果显示药物的pH依赖性释放可以通过在包衣中引入具有pH依赖性的物质加以校正。滞留胃中时，药物的释放被阻止了2～3小时，随后直到24小时，药物的释放显示出零级释放趋势。
实施例19：酮咯酸包衣片心骨架片
酮咯酸氨丁三醇、甘油二十二烷酸酯、增塑剂、粘合剂、释放调节剂及惰性填充剂在干燥状态下混合10分钟。向所得混合物中加入水，制粒5分钟。将所形成的颗粒过18目筛整粒，在24～40℃烘箱中烘干12～24小时。烘干后的颗粒用20目筛整粒。将羟丙基甲基纤维素、粘合剂、溶胀调节剂和填充剂加入到整粒后的颗粒中，混合10分钟。最后，加入润滑剂混合5分钟。将混合物压制成片。将所得片心骨架片在包衣锅中进行喷雾包衣，并在40～50℃烘箱中干燥12～24小时。包衣液与片心骨架的组成见下面表14。
     表14 片心骨架片剂与包衣液的组成
    组分(mg)   实施例19
片心骨架     酮咯酸氨丁三醇     10
    甘油二十二烷酸酯     30
    二水合磷酸氢钙     39.35
    氯化钠     15
    十二烷基硫酸钠     0.15
    聚维酮     9
    羟丙基甲基纤维素     45
    硬脂酸镁     1.5
    水分*     q.s.
    合计     150
包衣液     羟丙基甲基纤维素     9.6％
    乙基纤维素     2.4％
    二氯甲烷     93.4％
    乙醇     93.4％
    蓖麻油     1.2％
    包衣增重百分比％+     10
*在处理过程中被除去。
+包衣增重百分比是包衣占未包衣片心骨架片剂重量的百分比。
实验例8：实施例19所制备制剂的溶出度试验
在上述实施例17中制备的包衣片心骨架片剂的释放曲线系由USP溶出度试验方法在人工肠液(试液II，pH6.8)为溶出介质、桨法II、50转/分钟、介质体积900ml条件下测得，并按照时间测定溶出度水平。结果见表15溶出百分比与时间关系。
   表15 溶出百分比(％)
  时间(小时)    实施例19
    0     0.00
    1     20.61
    2     33.43
    3     44.80
    4     54.33
    6     70.26
    8     83.40
    12     96.17
酮咯酸从实施例19所制备的包衣片心骨架片中恒速释放至12小时，其释放速率可由溶胀材料的用量及包衣厚度调节。
实施例20：马来酸依那普利包衣片心骨架片
按照本发明的马来酸依那普利药物组合物制备步骤如下：首先，将马来酸依那普利、甘油二十二烷酸酯、增塑剂、粘合剂、释放调节剂及惰性填充剂在干燥状态下混合10分钟。向所得混合物中加入水，制粒5分钟。将所形成的颗粒过18目筛整粒，并在24～40℃烘箱中烘干12～24小时。烘干后的颗粒用20目筛整粒。将羟丙基甲基纤维素、粘合剂、溶胀调节剂和填充剂加入到整粒后的颗粒中，混合10分钟。最后，加入硬脂酸镁，混合5分钟。将混合物压制成片。将所得片心骨架片在包衣锅中进行喷雾包衣，并在40～50℃烘箱中干燥12～24小时。包衣液与片心骨架的组成见下面表16。
    表16 片心骨架片剂与包衣液的组成
    组分(mg)   实施例20
片心骨架     马来酸依那普利     10
    甘油二十二烷酸酯     30
    二水合磷酸氢钙     39.35
    氯化钠     15
    十二烷基硫酸钠     0.15
    聚维酮     9
    羟丙基甲基纤维素     45
    硬脂酸镁     1.5
    水分*     q.s.
    合计     150
包衣液     羟丙基甲基纤维素     9.6％
    乙基纤维素     2.4％
    二氯甲烷     93.4％
    乙醇     93.4％
    蓖麻油     1.2％
    包衣增重百分比％+     10
*在处理过程中被除去。
+包衣增重百分比是包衣占未包衣片心骨架片剂重量的百分比。
试验例9：实施例18所制备制剂的溶出度试验
在上述实施例18中制备的包衣片心骨架片剂的释放曲线系由USP溶出度试验方法在人工肠液(试液II，pH6.8)为溶出介质、桨法II、50转/分钟、介质体积900ml条件下测得，并按照时间测定溶出度水平。结果见表17溶出百分比与时间关系。
    表17 溶出百分比(％)
  时间(小时)    实施例18
    0     0.00
    1     20.61
    2     33.43
    3     44.80
    4     54.33
    6     70.26
    8     83.40
    12     96.17
实施例21：卡托普利包衣片心骨架片
按照本发明的卡托普利药物组合物制备步骤如下：首先，将卡托普利、甘油二十二烷酸酯、增塑剂、粘合剂、释放调节剂及惰性填充剂在干燥状态下混合10分钟。向所得混合物中加入水，制粒5分钟。将所形成的颗粒过18目筛整粒，并在24～40℃烘箱中烘干12～24小时。烘干后的颗粒用20目筛整粒。将羟丙基甲基纤维素、粘合剂、溶胀调节剂和填充剂加入到整粒后的颗粒中，混合10分钟。最后，加入硬脂酸镁，混合5分钟。将混合物压制成片。将所得片心骨架片在包衣锅中进行喷雾包衣，并在40～50℃烘箱中干燥12～24小时。包衣液与片心骨架的组成见下面表18。
   表18 片心骨架片剂与包衣液的组成
  组分(mg)    实施例21
片心骨架   卡托普利     25
  甘油二十二烷酸酯     62.5
  二水合磷酸氢钙     5
  聚维酮     5
  羟丙基甲基纤维素     150
  硬脂酸镁     2.5
  水分*     q.s.
  合计     250
包衣液   羟丙基甲基纤维素     9.6％
  乙基纤维素     2.4％
  二氯甲烷     93.4％
  乙醇     93.4％
  蓖麻油     1.2％
  包衣增重百分比％+     10
*在处理过程中被除去。
+包衣增重百分比是包衣占未包衣片心骨架片剂重量的百分比。
试验例10：实施例21所制备制剂的溶出度试验
在上述实施例19中制备的包衣片心骨架片剂的释放曲线系由USP溶出度试验方法在人工肠液(试液II，pH6.8)为溶出介质、桨法II、50转/分钟、介质体积900ml条件下测得，并按照时间测定溶出度水平。结果见表19溶出百分比与时间关系。
    表19 溶出百分比(％)
  时间(小时)    实施例21
    0     0.00
    1     13.64
    2     23.51
    3     33.40
    4     38.77
    8     61.48
    19     80.67
    20     82.13
    22     84.19
    24     90.79
实施例22：地尔硫卓片心骨架片剂的制备
按照本发明的地尔硫卓药物组合物制备步骤如下：首先，将盐酸地尔硫卓、甘油二十二烷酸酯、增塑剂、粘合剂、释放调节剂及惰性填充剂在干燥状态下混合10分钟。向所得混合物中加入水，制粒5分钟。将所形成的颗粒过18目筛整粒，并在24～40℃烘箱中烘干12～24小时。烘干后的颗粒用20目筛整粒。将羟丙基甲基纤维素、粘合剂、溶胀调节剂和填充剂加入到整粒后的颗粒中，混合10分钟。最后，加入硬脂酸镁，混合5分钟。将混合物压制成片。片心骨架的组成见下面表20。
    表20 地尔硫卓片心骨架片的组成
    组分(mg)   实施例22
片心骨架     盐酸地尔硫卓     90
    甘油二十二烷酸酯     40
    二水合磷酸氢钙     90
    氯化钠     45
    十二烷基硫酸钠     1
    聚维酮     10
    羟丙基甲基纤维素     120
    硬脂酸镁     4
    水分*     q.s.
    合计     400
*在处理过程中被除去。
试验例11：实施例22所制备制剂的溶出度试验
在上述实施例22中制备的包衣片心骨架片剂的释放曲线系由USP溶出度试验方法在人工肠液(试液II，pH6.8)为溶出介质、桨法II、50转/分钟、介质体积900ml条件下测得，并按照时间测定溶出度水平。结果见表21溶出百分比与时间关系。
   表21 溶出百分比(％)
  时间(小时)   实施例22
    0     0.00
    1     13.40
    2     20.94
    3     27.56
    4     33.58
    6     45.12
    8     55.18
    10     64.38
    12     72.01
    16     90.50
    20     100.72
实施例23：茶碱片心骨架片剂的制备
按照本发明的茶碱药物组合物制备步骤如下：首先，将盐酸茶碱、甘油二十二烷酸酯、增塑剂、粘合剂、释放调节剂及惰性填充剂在干燥状态下混合10分钟。向所得混合物中加入水，制粒5分钟。将所形成的颗粒过18目筛整粒，并在24～40℃烘箱中烘干12～24小时。烘干后的颗粒用20目筛整粒。将羟丙基甲基纤维素、粘合剂、溶胀调节剂和填充剂加入到整粒后的颗粒中，混合10分钟。最后，加入硬脂酸镁，混合5分钟。将混合物压制成片。片心骨架的组成见下面表22。
     表22 茶碱片心骨架片的组成
    组分(mg)    实施例23
片心骨架     茶碱     200
    甘油二十二烷酸酯     80
    二水合磷酸氢钙     380
    氯化钠     90
    十二烷基硫酸钠     2
    聚维酮     20
    羟丙基甲基纤维素     120
    硬脂酸镁     8
    水分*     q.s.
    合计     900
*在处理过程中被除去。
试验例12：实施例23所制备制剂的溶出度试验
在上述实施例23中制备的包衣片心骨架片剂的释放曲线系由USP溶出度试验方法在人工肠液(试液II，pH6.8)为溶出介质、桨法II、50转/分钟、介质体积900ml条件下测得，并按照时间测定溶出度水平。结果见表23溶出百分比与时间关系。
    表23 溶出百分比(％)
   时间(小时)    实施例23
    0     0.00
    1     11.83
    2     17.60
    3     22.65
    4     26.87
    6     35.11
    8     41.73
    10     47.61
    12     50.37
    24     72.19
本发明通过药物从骨架中直接释放以及从颗粒中释放，而颗粒从骨架中释放，再通过调节骨架中加入的溶胀调节物质的用量，提供了8～24小时或更长时间的恒速释放。进一步地说，本发明通过根据药物的水溶解度选择合适的生产方法及颗粒组成，最大程度地减小了药物的水溶解度限制。
工业应用
本发明提供了口服药物控释制剂。该制剂具有与药物作用特征相适应的缓释效果，通过有效保持药物释放面积在一定水平实现了药物的零级释放，并通过释放调节层的引入共同增加了制剂的稳定性。

Claims (15)

1.一种控释口服制剂，其特征为颗粒从骨架、药物从颗粒逐步释放，其中该制剂包括：
(1)粒径在0.1～1mm的包含药物和载体物质的颗粒，该载体物质当药物的水溶解度大于等于1mg/ml时是疏水性物质，而在药物的水溶解度小于1mg/ml时是亲水性物质；
(2)颗粒嵌入其中的骨架，含有溶蚀、溶胀型聚合物及溶胀调节剂；及
(3)释放调节层，其包括疏水性释放调节聚合物、亲水性释放调节聚合物、pH依赖性释放调节聚合物或它们的混合物。
2.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中50～100％的药物存在于颗粒中，其余的药物存在于骨架或释放调节层中，或者以直接分散的形式存在于骨架和释放调节层中。
3.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中药物的水溶解度在1mg/ml～100mg/ml范围内，且含药颗粒通过湿法制粒制备。
4.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中药物的水溶解度至少为100mg/ml，且含药颗粒通过将药物分散于熔融的颗粒成分中制备成颗粒状。
5.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中药物的水溶解度小于1mg/ml，且含药颗粒通过固体分散法制备。
6.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中疏水性物质为至少一种选自以下组中的成分：脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、甘油单、双、三脂肪酸酯、蜡类、氢化蓖麻油和氢化植物油。
7.如权利要求6所述的控释口服制剂，其中脂肪酸醇为至少一种选自以下组中的成分：十六醇十八醇混合物、硬脂醇、月桂醇和肉豆蔻醇；脂肪酸酯为至少一种选自以下组中的成分：甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、乙酰单甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈精、十六烷基酯蜡、棕榈酰硬脂酸甘油酯和甘油二十二烷酸酯；蜡类为至少一种选自以下组的成分：蜂蜡、巴西棕榈蜡、糖蜡和蓖麻蜡。
8.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中亲水性物质为至少一种选自以下组的物质：聚亚烷基二醇和羧乙烯基亲水性聚合物，且药物固体分散于该亲水性聚合物中。
9.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中溶胀、溶蚀型聚合物为至少一种选自以下组的聚合物：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠。
10.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中所述溶胀调剂物质是至少一种选自以下组的物质：交联羧甲基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮。
11.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中用于形成释放调节层的所述疏水性释放调节聚合物为至少一种选自以下组的聚合物：乙基纤维素、虫胶和异丁烯酸铵共聚物；所述亲水性释放调节聚合物为至少一种选自以下组的聚合物：羟烷基纤维素和羟丙基烷基纤维素；及所述pH依赖型释放调节聚合物为至少一种选自以下组的聚合物：羟烷基纤维素邻苯二甲酸酯、羟烷基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酞纤维素、醋酞纤维素钠、纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯及甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或乙酯的阴离子共聚物。
12.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中所述释放调节层占骨架总重的1～20重量％，而含药颗粒占制剂总重的50～80重量％。
13.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中药物选自以下组：
治疗尿失禁的药物奥昔布宁、托特罗定以及它们的同等疗效的盐；
钙通道阻断剂硝苯地平、维拉帕米、伊拉地平、尼伐地平、氟桂利嗪、尼莫地平、地尔硫卓、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、氨氯地平、cinarizin、和pendilin以及它们的同等疗效的衍生物；
β-肾上腺素能拮抗剂普萘洛尔、美托洛尔以及它们的同等疗效的衍生物；
血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利、依那普利、雷米普利、福辛普利、altiopril、贝那普利、赖苯普利、阿拉普利、西拉普利、西拉普利拉、培哚普利、佐芬普利、赖诺普利、咪达普利、螺普利、伦唑普利、地拉普利、alindapril、indalapril、quinalapril以及它们的同等疗效的盐；
非甾体抗炎药酮咯酸、酮咯芬、苯噁洛芬、卡洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、舒洛芬、芬布芬、布洛芬、吲哚洛芬、萘普生、咪洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬、吡洛芬、thiaprofenic acid、氟洛芬、阿明洛芬、布氯酸、阿氯芬酸阿西美辛、阿司匹林、吲哚美辛、异丁芬酸、伊索克酸、profenac、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、舒林酸、托美丁、佐美酸、齐多美辛、tenclofenac、硫平酸、甲芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、甲氧芬那酸、托芬那酸、diflufenisal、伊索昔康、舒多昔康以及它们的同等疗效的盐；
呼吸道疾病治疗药茶碱、沙丁胺醇、氨茶碱、右美沙芬、伪麻黄碱以及它们的同等疗效的盐；
镇痛药曲马多、对乙酰氨基酚、吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、右丙氧芬以及它们的同等疗效的盐；
精神神经药物氟西汀、帕罗西汀、丁螺环酮、carmabazepine、carvidopa、左旋多巴、利他林、曲唑酮、丙戊酸、阿米替林、卡马西平、二氢麦角碱、氟哌啶醇、劳拉西泮以及它们的同等疗效的盐；
抗生素二水合阿奇霉素、头孢类抗生素、克拉霉素、多西环素、呋喃妥因以及它们的同等疗效的盐；
抗高脂血药苯扎贝特、非诺贝特、ethofibrate、洛伐他汀以及它们的同等疗效的盐；
抗糖尿病药格列本脲、格列吡嗪、二甲双胍以及它们的同等疗效的盐；以及
环苯扎林、favotidin、尼扎替丁、普罗帕酮、氯硝西泮、莨菪碱、苯海拉明、olistat、多沙唑嗪以及它们的同等疗效的盐。
14.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中药物在服用制剂后可达到至少8～24小时零级释放。
15.如权利要求1所述的控释口服制剂，其中由于骨架表面溶蚀的作用，0～4小时释放所有颗粒的0～20％，0～8小时释放0～50％，0～16小时释放0～70％，0～24小时释放0～100％。
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