JPH01151513A - 徐放性製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、徐放性製剤に係り、さらに詳しくは、−製剤
中の薬物濃度を、中心部で高く周辺部で低くした水溶性
高分子物質を主基剤とする徐放性製剤に関する。

本発明の徐放性製剤においては、薬物が徐々に放出され
、かつ、その放出パターンが短時間で０次放出となるこ
とから、薬物の徐放性の要求される医療分野で使用され
る医薬製剤として好適である。

〔従来の技術〕

薬物の血中濃度を一定に保持し、バイオアベイラビリテ
ィを向上させることを目的として、製剤からの薬物の放
出速度を一定に保持した０次放出型の製剤が、種々開発
されている。たとえば、特殊な半透膜を利用した製剤（
コントロールリリースの実際技術、シーエムシー（１９
８５）参照）やメカニカルポンプ、浸透圧ポンプ、生体
内分解を利用した化学的制御メカニズム、特殊な高分子
膜による拡散システムなどを応用した０次薬物放出製剤
が提案されている（ファーム・チク・ジャパン。

１’ｌｌＡＲＭ　ＴＥＣＩＩ　ＪＡＰＡＮ、　Ｖｏｌ、
Ｉ　Ｎｏ、４　　Ｑｉｌ薬業時ル社（１９８５）参照）
。

〔発明が解決しようとする問題点〕

近年、医療分野では、患者の負担を取り除くことを目的
として、少ない投薬回数で長時間にわたって薬物の血中
濃度を一定に保持し、バイオアベイラビリティ向上させ
るために、単位時間当たりの薬物放出績が一定である０
次放出型の徐放性製剤が、強く要望されている。

前記引用した文献に記載の０次放出型製剤は、特殊な高
分子ｎりや半透ｎ々を利用するため、粘膜吸収や径皮吸
収等にその適用が制限され、また、複雑な剤形を採るた
め、その製造が極めて難しい。

さらに、エチルセルロースや塩化ビニル樹脂のような水
不溶性高分子物質を基剤として薬物を包み込み、薬物の
拡散により放出速度を制御した経口投与を目的とした製
剤においては、基剤間、製剤の形状（放出制御膜の膜厚
）等の影響により、期待した薬物放出性が得られず、薬
物が利用されないまま排泄されることがある。

本発明は、薬物の放出パターンが、投与後短時間で０次
放出となり、かつ、体内で確実に薬物が全量放出される
製造が容易な単純な剤形の徐放性製剤およびその製造方
法を提供することを、その目的とする。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、前記目的を達成すべく鋭意研究した結果
、基剤として水溶性高分子物質を使用し、製剤中の薬物
濃度を中心部で高く、周辺部で低くした製剤からの薬物
放出パターンが、短時間で０次放出なることを見出し、
本発明を完成した。

本発明は、製剤中心部における薬物濃度が高く、周辺部
における薬物濃度が低い、水溶性高分子物質を主基剤と
する製剤からなることを特徴とする徐放性製剤である。

本発明において、製剤の剤形には特に制限はないが、製
剤中の薬物濃度を分布させることが容易な剤形、たとえ
ば、錠剤、丸剤、顆粒剤、粒剤などが好適である。

主基剤成分である水溶性高分子物質は、水を含んで膨潤
および／またはゲル化するものであればよく、局方に指
定された水溶性高分子物質が使用される。たとえば、ヒ
ドロキシプロピルセルロース（）ＩＰＣ）、・ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（Ｔ（Ｉ’ＭＣ）、メチル
セルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナト
リウム（ＣＭＣＮａ）などのセルロース誘導体の各種グ
レード、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコ
ール（Ｐ　Ｖ　Ａ　）などの合成高分子物質、アルギン
酸ナトリウム、アラビアゴム、カラギーナン等の天然高
分子物質などが挙げられ、特に、ヒドロキシプロボー１
シル基を５３，４〜７７．５重量％含有するＩｆ　Ｐ　
Ｃおよびヒドロキシプロポキシル基を４〜３２重■％な
らびにメトキシル基を１６．５〜３０重星％含有するＩ
Ｉ　Ｐ　Ｍ　Ｃが好ましく使用される。

薬物には、特に制限はなく、マレイン酸クロルフェニラ
ミン、ジフェニルビラリン等の抗ヒスタミン剤、ジクロ
フェナックナトリウム等の消炎鎮痛剤、制酸剤、ビタミ
ン、心臓血管剤、気管支拡張剤などが好適に使用される
。

本発明の徐放性製剤は、前記薬物と水溶性高分子物質と
の混合物を成形して核を製造し、この核に、薬物含有率
が核よりも低い、好ましくは核の薬物含有率の１／３〜
１／８の薬物と水溶性高分子物質との混合物を被覆する
製造方法を採用して製造することができる。被覆に使用
する薬物は、核に使用した薬物と同一の薬物であること
は当然のことであるが、水溶性高分子物質も核に使用し
たものと同一の水溶性高分子物質を用いるのが好ましい
。

また、本発明の徐放性製剤は、薬物と水溶性高分子物質
との混合物を成形した核に、薬物を含有しない水溶性高
分子物質を被覆し、水を含浸させて薬物を被ｒｇＩＷｉ
に拡散させる製造方法を採用することもできる。

核の成形方法には、特に制限はなく、薬物と水溶性高分
子物質との混合物を直接打錠成形する方法、噴霧造粒、
押し出し造粒、コンパクテイング、攪拌造粒等により薬
物と水溶性高分子物質との打錠用顆粒を製造し、得られ
た顆粒を打錠する方法などを採用することができる。ま
た、前記方法で！！！造した顆粒を核として使用するこ
ともできる６核の被覆方法にも、特に制限はなく、前記
方法で製造した核に、薬物と水溶性高分子物質とを含有
する溶液または水溶性高分子物質溶液をスプレ−コティ
ングする方法、核を中心として薬物と水溶性高分子物質
との混合物または水溶性高分子物質を結合剤を用いてコ
ーティングまたは圧縮コーティングする方法などが採用
される。

被覆に水溶性高分子物質の単独を使用した場合の薬物の
被覆層中への拡１ｆｋは、製剤を所定の時間水中に浸漬
保持して行うことができ、薬物の拡散処理後、乾燥し、
必要に応じて再打錠または再圧縮成形することにより製
剤が得られる。

本発明の徐放１生製剤には、薬物および水溶性高分子物
質以外に、界面活性剤、ワックス類、ポリエチレングリ
コール、ポリプロピレングリコール等の可塑剤、色素、
乳糖、結晶セルロース、澱粉、クルク、リン酸カルシウ
ム、炭酸カルシウム、酸化チタンなどを、所望により核
および／または被覆層中に添加することができる。

〔作　　　用〕

本発明の徐放性製剤は、前記詳述したように、製剤中の
薬物濃度が中心部においては高く、周辺部においては低
い濃度勾配を有することを特徴とする。

本発明の製剤を、経口投与した場合、製剤は消化液を吸
収して主基剤にｍいた水溶性高分子物質が膨潤またはゲ
ル化し、薬物は、膨潤またはゲル化した水溶性高分子物
質中に拡散し、消化液中に放出される。薬物の放出速度
は、膨潤またはゲル化した水溶性高分子物質中の拡散律
速になるとｌｉｋ測され、その結果、薬物の放出パター
ンが０次放出となる。特に、製剤中の薬物濃度に濃度勾
配を付けたことにより、経口投与後、短時間で製剤中の
薬物の拡散速度が一定となり、０次放出が達成される。

〔実　施　例〕

本発明を、実施例により、さらにｓ’ｒ　ｔｒｉに説明
する。

ただし、本発明の範囲は、以下の実晦例により何等限定
されるものではない。

なお、以下の例中において「部」および「％」は、断り
のない限り重置基準であり、また、法度は、２０℃にお
ける２重量％水′Ｌ′８液の値である。

（１）　　製剤の調製 ｆａ＋　　試料Ａ−１ メトキシル７Ｊ　２２．４％、ヒドロキシプロポキシル
基９．１％、粘度４．　＋　１０　ｃ　ｐのヒドロキシ
プロピルメチルセルロース＜ＨＰＭＣ）８５６Ｂとマレ
イン酸クロルフェニラミン１５部との均一な混合物を打
錠し、１σ径１）ｍｍ、厚さ１．５ｍｍ、１ｉｊＴＪ１
５　Ｑｒｒｚｒの円板状成形体からなる核を調製した。

ＩＩＩ　記ＨＰ　Ｍ　Ｃ９５部とマレイン酸クロルフェ
ニラミン５部との均一な混合物を、前記調製した核の外
周部に圧縮コーティングし、直径１３ｍｍ、１７さ１．
９　ｍ　ｍ、重１３００ｍｇの円板状有核製剤Ａ−１を
調製した。

（ｂｌ　　試料Δ−２ 試料Ａ−１の調製において、１）　Ｐ　Ｍ　Ｃに代えて
ヒドロキシプロポキシル基６３．６％、粘度３．４００
ｃｐのヒドロキシプロピルセルロース（ＲＰＣ）を用い
た以外には、試料Ａ−１と同一の条件で処理し、試料Ａ
−１と同一寸法および重景の円板状有核製剤Ａ−２をｉ
ｉｌ製した。

（Ｃ）　　試料Ａ−３ 試料へ−２のｙＡ製において、核の組成をＩＩ　Ｐ２Ｏ
３部、マレイン酸クロルフェニラミン１７部および外層
の組成を）ｆ　Ｐ　０９７部、マレイン酸クロルフェニ
ラミン３部に代えた以外には、試料Δ−２と同一の条件
で処理し、試ｆ４Ａ−１と同一寸法および重置の円板状
有核製剤Ａ−３を調製した。

ｌｄｌ　　試料Ａ−４ 試料Ａ−２の調製において、外層の組成をＨＰＣ９２部
、ラウリル硫酸ナトリウム５部およびマレイン酸クロル
フェニラミン３部に代えた以外には、試料Ａ−２と同一
の条件で処理し、試料へ−１と同一寸法およびｆｆｉ最
の円板状有核製剤Ａ−４を調製した。

ｔｅｌ　　試料Ａ−５ 試料Ａ−２の調製において、外層をＨＰ　Ｃ６７部、牛
脂硬化油（５４＠硬化油：日本油脂ｉｌｌ＋　！！！　
）３０部およびマレイン酸クロルフェニラミン３部に代
えた以外には、試料へ−２と同一の条件で処理し、試料
Ａ−１と同一寸法および重量の円板状有核製剤Ａ−５を
！Ｊ！１製した。

（２）　　薬物溶出ＩＫ験 前記第＋１）項で３Ａ県した各試料からの薬物の溶出速
度を、日本薬局方パ］゛ル法に準拠し、溶出液として口
本薬局方第１　液１）を使用し、温度３７℃、パドルス
ピード１）００ｒｐの条件で測定した。

なお、薬物の溶出量は、溶出液の吸光光度法（マレイン
酸クロルフェニラミン測定波長；２６５ｎｍ）により分
析した。

薬物溶出試験結果を、第１表に示す。

また、試料へ−１，八−２およびＡ−５からの薬剤の溶
出曲線を第１図に示す。

〔発明の効果〕

前記実施例結果の第１表および第１図に示したように、
本発明の徐放性製剤の薬物放出パターンは、極めて短時
間で０次放出となる。

また、基剤として水溶性高分子物質を用いたことにより
、製剤は最終的に全項）容解し、その結果薬物は全量放
出される。

本発明は、短時間で薬物の放出パターンが０次放出とな
り、最終的には薬物が全量放出される徐放性製剤を提供
するものであり、その医療上の、また産業上の意義は極
めて大きい。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例で調製した各試料の溶出速度を表す。 たて軸；薬物溶出率 横　軸；時間（Ｈｒ） ｔａ＋　　試料Ａ−１ ［ｂｌ　　試料Ａ−２ ｆｃｌ　　試料Ａ−５ −眸羽忰〆

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）製剤中心部における薬物濃度が高く、周辺部にお
   ける薬物濃度が低い、水溶性高分子物質を主基剤とする
   製剤からなることを特徴とする徐放性製剤
2. （２）水溶性高分子物質と薬物とを主成分とする混合物
   を成形した核に、核の薬物を濃度よりも低い薬物濃度を
   有する水溶性高分子物質と薬物とを主成分とする混合物
   を被覆することを特徴とする徐放性製剤の製造方法