KR100402053B1 - 항생제의 서방성 임플란트 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 항생제의 서방성 임플란트 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 항생제와 담체로서 생분해성 고분자를 포함하는 적어도 2 이상의 다수의 층이 적층된 구조를 갖되, 각층에 있어서 생분해성 고분자에 대한 항생제의 비율이 외측에서 내측으로 갈수록 증가되도록 조성을 갖고, 각층에 포함된 생분해성 고분자의 생분해 속도가 각기 다르도록 구성된 항생제의 서방성 임플란트 제제에 관한 것으로서, 이는 외측보다는 내측의 항생제의 함유량을 증가시킴으로써 방출속도의 감소를 보충해주고, 내·외층의 생분해성 고분자의 생분해 기간이 다른 고분자를 사용하므로써 약물의 일시적 과다방출을 억제하여 일정농도 및 일정속도의 지속적인 서방성 방출효과를 얻을 수 있으며, 특히 이런 작용을 통해 항생제의 생체내에 임플란트으로써 과다투여에 의한 독성의 제거 및 그외 여러 가지 부반응을 피할 수 있다.

Description

항생제의 서방성 임플란트 제제{Controlled Released Implant Antibiotics}

본 발명은 항생제의 서방성 임플란트 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 통상 환자들의 감염예방 및 감염치료제로 널리 사용되고 있는 항생제를 생분해성 고분자와 혼용하되, 다수의 층으로, 외측보다 내측의 항생제의 함유량을 증가시키면서 구비하여 방출속도의 감소를 보충해주고, 내·외층의 생분해성 고분자의 생분해속도가 각기 다른 고분자를 사용하므로써, 항생제의 일시적 과다방출을 억제하여 일정농도 및 일정속도의 지속적인 서방성 방출효과를 얻을 수 있도록 한 항생제의 서방성 임플란트 제제에 관한 것이다.

다양한 상처의 치료 및 수술 후에 생성되는 문제들로는 감염, 근육조직의 약화(devitalized tissue) 및 외계 항원 등에 의한 오염 등을 들 수 있다. 이중에서 가장 빈도수가 높으며 심각한 문제로 대두되고 있는 것이 외계의 박테리아나 곰팡이 등에 의한 감염인데, 이와같은 감염을 방지하기 위하여 일반적으로는 뼈 또는 근육에 도달할 수 있도록 주사, 경구 또는 여타의 투여방법에 의하여 체내 순환시켜 환부에 유효약물을 도달하게 함으로써 치료를 유도한다. 이때, 환부의 감염이 시작된 후 4시간 이내에 항생제를 투여하는 것이 치료효과가 가장 좋음이 알려져 있다[J. F. Burke, Surgery, 50, 161(1961)].

박테리아에 일단 감염되고 치료가 지연되면 박테리아의 성장요건이 감염과 관계되는 복잡한 현상으로 발전한다. 결과적으로 이렇게 감염현상이 확립되면어떤 항생제라도 장기간 동안 전신 투여하더라도 발병 또는 감염부위에 안전하고 효과적인 약효를 나타내지 못하게 된다. 또한, 주사 또는 바르는 연고 등으로 국부적으로 투약한다 하더라도 항생제는 전신으로 퍼지게 되고, 따라서 아주 극소량만이 환부에 투여되는 현상이 일어난다. 결과적으로, 치료에 필요한 약물이 과량으로 투여되어야만 하고, 이로 인한 부작용이 발생되는 문제 등이 있다.

이러한 항생제의 일례로서 겐타마이신설페이트를 비효과적으로 투여할 경우, 메스꺼음, 구토, 두통, 피부발진, 귀에 대한 독성, 콩팥의 독성, 그리고 히포욜레믹(hypopyolemic)쇼크 등의 심각한 부반응 등의 발생이 보고되고 있다[L. E. Gelin et al., J. Trauma, 10, 1078(1970)].

따라서, 항생제의 치료영역 내에서 서서히, 그리고 지속적으로 방출시키는 서방성 약물 방출시스템(controlled releasing drug-delivery system)에 대한 연구가 시도되고 있다.

이의 일환으로, 뼈 또는 경조직에서 비교적 잦은 빈도수로 발생되는 골수염(osteomyelitis)의 치료에, 겐타마이신설페이트를 폴리메틸메타아크릴레이트 (PMMA) 뼈 세멘트에 혼합하여 직경 약 7 mm 정도의 구를 철사에 꿰어서 환부에 임플란트하는 방법이 현재 널리 사용되고 있다[SEPTOPAL^TM, 독일의 머크사]. 그러나, 이 방법은 독성 및 인체조직의 부반응 문제가 있어 미국 FDA의 승인을 받지 못했다.

따라서, 현재로서는 의사들이 수술 전에 직접 제작하여 만성골수염 등에 응용하고 있다. 그러나, 이러한 방법은 다음과 같은 단점을 지적되고 있다: 첫째, 대부분의 항생제가 초기 하루만에 거의 방출되는 이른바, 초기 버스트(burst)효과가 나타나 시간이 흐르면서 항생제의 투여량이 치료영역 이하로 감소하는 점. 둘째, 항생제의 유효활성도가 시간이 지남에 따라서 감소하는 점. 셋째, 메틸메타아크릴레이트 단량체가 백혈구의 박테리아를 죽이는 능력이 현저히 감소하는 점. 넷째, 이 PMMA 비드가 비분해성이라서 약 2∼4주 후에 수술에 의하여 제거해야 하는 점. 다섯째, 뼈 세멘트와 항생제를 혼합할 때 생성되는 발열반응에 의하여 항생제의 역가가 감소하는 즉, 열에 안정한 항생제에만 적용할 수 있는 문제점 등이 근래에 나타나고 있다.

그러나, 이러한 문제점에도 불구하고 현재 이 방법이 널리 사용되고 있는 이유는 항생제를 주사 또는 경구투여하여 6주 이상의 장기간 동안 치료하는 방법보다는 우월하기 때문이다.

이러한 국부적 투여방법의 또 다른 형태로써, 예로부터 비분해성 고분자 재료를 대신하여 생분해성 고분자를 이용한 항생제의 서방성화 제제에 대한 연구가 시도되어 왔다. 예를 들면, 항생제를 포함하는 생분해성 고분자를 필름형태로 제조하는 방법[A. A. Firsov et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 13, 1651 ∼ 1674(1987)], 경비를 통하여 투여하는 방법[L. Illum. al., Int. J. Pharm., 46, 261 ∼ 265(1988), 직물을 침적시켜서 서방화를 유도하는 방법[X. Zhang et al., J. Pharm. Pharmcol., 46, 718 ∼ 724(1994)], 항생제와 생분해성 고분자를 괴상태로 제조하여 잘게 분쇄하는 방법[S. S. Sampath et al., Int. J. Phar., 78, 165∼ 174(1992)] 등이다. 그러나, 이들은 초기 버스트효과 때문에 포접된 약물이 단지 하루만에 40 ∼ 50% 이상 방출될 정도로 방출속도가 너무 빠르고 그 방출속도의 조절이 어려운 문제점을 갖고 있다. 따라서 이러한 문제점의 개선이 절실히 요구되고 있는 실정이다.

이에, 본 발명자들은 생분해성 고분자를 이용한 서방성 의약제제화 방법을 개발하기 위하여 상기 기술분야에 연구를 수행하던 중, 항생제들을 생분해성 고분자와 함께 포함하는 다층구조의 구형상으로 제조하되, 각 층별로 불균일하게 외측보다는 내측의 항생제의 함유량을 증가시킴으로써 방출속도의 감소를 보충해주고, 내·외층의 생분해성 고분자의 생분해속도가 다른 고분자를 사용한 결과, 환부 부근에 임플란트하여 생분해성 고분자가 생분해되면서 유효약물이 서서히, 그리고 지속적으로 방출되므로써 혈장내 항생제 유효약물의 농도를 일정하게 조절할 수 있을 뿐만 아니라 국소환부에는 약물이 지속적으로 방출되어 환자의 통증을 효과적으로 감소시킬 수 있다는 사실을 알게됨으로써 본 발명을 완성하였다.따라서, 본 발명은 항생제를 투여함에 있어서 과량복용과 투여에 따른 부작용 및 종래의 제조방법에 따른 초기 버스트효과 즉, 1차 방출이 아닌 완전한 0차방출을 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 보다 장기간 동안 약물투여의 서방화가 가능한 새로운 개념으로 구성된 항생제의 서방성 임플란트 제제를 제공하는데 그 목적이 있다.

도 1은 본 발명 실시예 1에 따라 제조된 생분해성 고분자에 대한 항생제의 비율을 달리하여 다층구조를 갖도록 제조된 항생제의 서방성 구조를 나타낸 단면도이고,

도 2는 본 발명 실시예 2에 따라 제조된 생분해성 고분자에 대한 항생제의 비율을 달리하여 4층 구조를 갖도록 제조된 항생제의 서방성 구조를 나타낸 단면도이고,

도 3은 본 발명 실시예 3에 따라 내층보다 외층의 생분해성 고분자의 생분해속도가 빠른 층을 갖는 서방성 제제의 단면도이며,

도 4는 본 발명 실시예 4에 따라 외층보다 내층의 생분해성 고분자의 생분해속도가 빠른 층을 갖는 서방성 제제의 단면도이고,

도 5는 본 발명 실시예 및 비교예에 따라 얻어진 서방성 제제의 방출속도를 측정한 그래프이다.

본 발명은 항생제와 담체로서 생분해성 고분자를 포함하는 적어도 2 이상의 다수의 층이 적층된 구형상의 제제로서, 각층에 있어서 생분해성 고분자에 대한 항생제의 비율이 외측에서 내측으로 갈수록 증가되도록 조성된 항생제의 서방성 임플란트 제제를 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 항생제에 생분해성 고분자를 적용시켜 단순한 서방효과를 얻고자하는 것이 아니라, 항생제와 생분해성 고분자가 포함된 다수의 층이 적층된 구형상의 제제에서의 각 층의 조성을 특이성 있게 설계함으로써 생분해성 고분자를 이용한 서방성 제제의 제조시 문제시되던 유효약물의 빠른 방출속도 및 초기 버스트효과에 의한 단점을 극복시킨 보다 진보된 서방성 제제화 기술에 관한 발명이다. 이로써 생분해성 고분자를 단순 적용하고 있는 종래의 기술에 비하여 서방성 기간은 물론 이의 조절을 보다 용이하도록 개선된 효과를 얻을 수 있었던 것이다.

본 발명의 서방성 임플란트 제제를 구형의 단순한 형상에 성형한 경우, 일반적으로 항생제가 고분자에 균일하게 분산되어 있는 확산 제어계와 부식 제어 매트릭스계는 시간이 경과함에 따라 방출 속도가 점차 감소하게 된다. 이것은 확산 저항이 증가하고 기하학적(geometry) 한계로 인한 확산/부식 경계면의 면적이 감소된 결과이다. 이러한 단점을 극복하고자 특히, 약물 방출을 일정 속도로 달성하기 위하여 매트릭스내의 약물분포를 균일하지 않게 핵(core) 쪽으로 증가시켜 방출속도의 감소를 보충해 줌으로써 원하는 방출조절기간을 조절할 수 있고, 생분해 기간이 다른 생분해성 고분자를 사용함으로써 방출조절기간을 조절할 수 있었다.

본 발명에서 적용될 수 있는 항생제는 수용성 항생제로서 베타-락탐(beta-lactam), 아미노글리코시드(aminoglycoside), 페니시린, 켄타마이신, 카나야신, 암피실린, 폴리믹신-B(polymyxin-B), 암포테리신-B(amphotericin-B), 아제트레오남(aztreonam), 세팔로스포린(cephalosporins), 클로로암페니콜, 퓨지단 (fusidans), 린코사미드(lincosamides), 마크로리드(macrolides), 메트로니다졸(metronidazole), 니트로-휴란토인(nitro-furantoin), 임페넴/실란스틴 (imipenem/cilanstin), 퀴놀론계(quinolones), 리팜핀(ripampin), 폴리엔 (polyenes), 테트라사이클린(tetracycline), 설포나미드(sulfonamides), 트리메토프림(trimethoprim), 반코마이신(vancomycin), 테이코플라닌(teicoplanin), 이미다졸(imidazoles) 및 에리스로마이신(erythromycin) 중에서 선택된 1 종 이상의 것에 본 발명의 서방제제를 적용할 수 있다.

또한, 본 발명은 항생제의 담체로서 사용되는 생분해성 고분자로는, 알부민, 콜라겐, 젤라틴, 피브리노오겐, 카제인, 피브린, 헤모글로빈, 트란스페린, 키틴, 키토산, 하이아루로닉산, 헤파린, 콘드로이틴, 케라틴 설페이트, 알간산, 전분, 덱스트린, 덱스트란, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산-글리콜산 공중합체, 폴리히드록시부티르산, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드 및 폴리알킬시아노아크릴레이트 등이 적용될 수 있다.

본 발명의 서방제제는 상기한 바와 같이 항생제와, 서방성 담체로서 생분해성 고분자로 구성된 다수의 층이 적층된 구형상 제제로서, 적층 층수는 적어도 2층이상, 바람직하게는 3층 이상이다.

본 발명에 따른 서방성 제제를 구성하는 각 층은 생분해성 고분자에 대한 항생제의 함량비, 그리고 함유된 생분해성 고분자의 종류 등에서 특이성 있게 설계되어 있다.

항생제와 생분해성 고분자의 함량비에 따라 방출율을 자유롭게 조절할 수 있고, 항생제 및 생분해성 고분자의 종류에 따라 다소 차이는 있지만 대체로 항생제 1 중량당 생분해성 고분자가 1 ∼ 10 중량비로 함유되도록 하는 것이고, 최외층으로부터 핵쪽으로 갈수록 생분해성 고분자에 대한 항생제의 함량비가 점차적으로 증가하도록 조절하는 것이 보다 바람직하다.

그리고, 각 층에 함유되는 생분해성 고분자는 서로 다른 것을 선택 사용하고, 또 제제의 내층보다는 외층으로 갈수록 생분해속도가 빠른 생분해성 고분자를 선택 사용하도록 한다. 따라서, 외층에 적용되는 생분해성 고분자는 분자량이 5,000 ∼ 200,000 달톤인 것이 바람직한데, 만일 이들의 최외측의 층이 분자량이 5,000 달톤 미만이면 생분해 기간이 짧아 환부의 감염이 시작된 후 4시간 이내에 항생제의 유효약물 농도로 방출이 가능하다. 그리고, 내측의 층의 경우 생분해성 고분자의 분자량이 200,000 ∼ 900,000 달톤일 때, 생분해성 기간이 길어져 장기간 동안 약물투여의 서방화가 가능하다.

이와같이 서방성을 조절할 수 있는 다수의 층이 적층된 구조로 제형화하고자 할 때, 상기한 생분해성 고분자와 항생제의 균일한 혼합법으로는 통상 사용되는 고체 분산법[W.L. Chiou et al., J. Pharm. Sci., 60, 1281(1971)]을 사용할 수 있다. 그러나, 유기 용매내에 항생제와 생분해성 고분자 화합물을 균일하게 분산시킨 후 증발로 용매를 제거하는 용매 증발법과 비용매부 또는 용매분리법에 의한 상분리방법 등은 유기용매의 사용 등의 문제점이 있다. 가장 바람직하게는 냉각혼합기(freezer-miller)등을 이용하는 물리적 방법이다.

용매증발법을 사용할 경우, 사용되는 유기 용매는 쉽게 증류 제거되는 용매가 바람직하며, 특별히 바람직하게는 에탄올, 아세토니트릴, 클로로포름, 디옥산, 포름아미드 및 아세틸아미드이 있다. 이러한 용매는 목적용도에 따라 단독으로 또는 적당히 혼합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 항생제 서방성 임플란트 제제의 형상이나 크기는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 약물작용의 적용부위와 같은 목적 용도에 따라서 조성물을 디스크, 막대, 필름, 시트 등의 조제형태로 가공될 수 있고, 직경이 3 ∼ 15 mm의 대략 구형상으로 제조할 수 있다. 특히, 상기 설명한 바와 같이 항생제의 방출량을 일정하게 하는 관점에서는 구형인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 항생제의 서방성 임플란트 제제를 제조하는 방법을 보다 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.

우선, 상기한 생분해성 고분자와 항생제의 균일한 혼합물을 제조한다. 예를 들어, 생분해성 고분자로서 락트산-글리콜산 공중합체(이하, "PLGA"라 함)를 사용할 경우 PLGA의 분말과 항생제의 분말을 소정의 비율로 혼합한다. 또는, 용매로 메틸렌클로라이드와 비용매로 메탄올을 사용하는 상분리방법을 이용하여 균일한 입상의 혼합물을 얻을 수 있다.

상기에서 제조한 혼합물을 원하는 형상에 압축가열 용융하여 내부층을 얻는다.

이 후 생분해성 고분자에 대한 항생제의 혼합비율이 적어지도록 혼합물을 제조하고, 이 혼합물을 상기의 내부층에 피복하여 위의 공정을 여러 차례 반복함으로써 항생제의 비율이 다른 다수의 층을 얻을 수 있다.

상기의 방법은 항생제 또는 생분해성 고분자가 열적 안정성을 갖는 경우에 효과적이다. 또한 상기 방법에 의해 얻어진 내층에 메틸렌클로라이드와 항생제의 혼합용액을 항생제의 비율이 적어지도록 증발로 용매를 제거하며 피복하고, 이렇게 피복된 것을 감압하에 잔류물 용매를 건조시켜 제거한다. 이러한 공정을 여러 차례 반복하여 다층의 구조를 얻을 수 있다.

이러한 공정의 경우 항생제와 생분해성 고분자의 열적 안정성이 낮은 경우에 효과적이다. 이러한 일련의 공정을 통해 내측의 층보다 외측의 층이 항생제의 함유량이 적은 서방성 제제를 얻을 수 있다.

또 상기의 방법으로 얻어진 내부층에 각 층의 생분해성 고분자의 생분해 속도가 다른 고분자를 피복하여 다층의 구조를 얻을 수 있다. 이를 수행하는 방법으로는, 첫 번째로, 외측의 층을 구성하는 생분해성 고분자의 생분해 속도가 내층에 비하여 느린 생분해성 고분자를 사용할 경우, 외측 층의 생체 조직과 접촉면적이 큼에도 불구하고, 생분해성 고분자의 분해가 천천히 일어나며 내측의 경우 접촉면적이 작지만 분해가 빠르게 일어나게 되어 각 층에 있어서 항생제의 방출량이 대략 일정하게 된다.

두 번째 방법으로 생분해성 기간이 외측의 층이 내층에 비하여 생분해 기간이 짧은 고분자를 사용할 경우, 예를 들면 생분해성 고분자로 PLGA를 사용할 경우 PLGA는 벌크분해이므로 안쪽으로부터 분해가 일어나기 때문에 내측 층에 분해가 긴 고분자를 사용함으로써 항생제의 방출량을 대략 일정하게 유지 할 수 있다.

상기와 같이 제조된 항생제의 서방성 제제는 종래의 경구투여방법에 따른 과량 투여로 인하여 생성되는 여러가지 부작용을 해결할 수 있으며, 엔테로박테리아세속(Enterobacteriaceaesp.), 크렙시엘라 속(Klebsiellasp.), 박터로이드 속 (Bacteroidessp.), 엔테로콕시(Enterococci), 프로테우스 속(Proteussp.) 스트렙토코커스 속(Streptococcussp.), 네이세리아 속 (Neisseriasp.), 펩토스트렙코커스 속(Peptosterptococcussp.), 퓨조박테리욤 속(Fusobacteriumsp.), 액티노마이세스 속(Actinomycessp.), 마이코박테리옴 속(Mycobacteriumsp.), 리스테리아 (Listeriasp.), 보레리아 속(Borreliasp.), 캄필로박터 속(Campylobactersp.), 사이토파가 속(Cytophagasp.), 파스퇴렐라 속(Pasteurellasp.), 클로스트리옴 속(Colstridiumsp.), 엔테로박터 에어로켄스(Enterobacter acroqenes), 펩토코커스 속(Peptococcussp.), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로테우스 모르가니(Proteus morganii), 스테피로크커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코스 피오젠스(Streptococcus pygenes), 액티노마이세스 속(Actinomycessp.), 캄피로박터 페터스(Campylobater fetus), 및 레키오넬라 뉴모필라(Leqionella pneumophila) 등의 병원균에 대하여 우수한 효과를 나타낸다.

이하, 본 발명을 실시예를 도면을 참조하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본발명이 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

도 1에 본 발명의 일례를 나타내는 단면도를 나타내었다. 도 1중 6은 항생제의 일종인 겐타마이신설페이트를 나타낸다.

도 1중 제 1 층(9)은 겐타마이신설페이트와 생분해성 고분자중 하나인 PLGA의 혼합물을 130℃에서 약 5 분동안 가열압축 용융하여 구형으로 제작되었고, 직경은 3 mm의 구형상의 내층이다. 제 1 층(9)은 겐타마이신설페이트(6) 1 중량당 1 중량비의 PLGA로 구성되어 있다.

도 1중 제 2 층(8)은 상기와 같은 방법으로 직경이 제 1 층(9)에 적층된 형태로 대략 7 mm의 구형상으로 이루어지며, 켄타마이신설페이트(6) 1 중량당 2 중량비의 PLGA를 함유하고 있다.

같은 방법으로 도 1중 제 3 층(7)은 제 1, 2 층이 적층되어 대략 10 mm의 구형상을 나타내며, 겐타마이신설페이트(6) 1 중량당 3 중량비의 PLGA를 함유하고 있다.

이상과 같이 구성된 항생제 서방성 제제는 내측인 제 1 층(9)에서 외측인 제 3층(7)에 이르기까지 PLGA의 중량보다 겐타마이신설페이트의 중량비가 점차 증가하고 있다.

생체 내에 매입한 경우, 접촉 면적인 큰 제 3 층(7)에서 겐타마이신설페이트가 먼저 방출되어 지고, 상대적으로 면적이 적은 제 2 층(8)에서 방출이 일어나게되는데, 겐타마이신설페이트의 함유량이 많아 제 3 층(7)에서의 방출량과 비슷하게 된다. 마찬가지로 제 1 층(9)은 확산과 부식의 면적이 감소하나, 겐타마이신설페이트의 함유량이 상대적으로 높기 때문에 제 2 층(8)과 켄타마이신셀페이트의 방출량이 거의 같아지게 된다.

이와 같이 최외층의 제 3 층(7)으로부터 제 2 층(8)을 거쳐 제 1 층(9)에 이르기까지 장기간에 걸쳐 겐타마이신설페이트의 방출량이 일정하게 유지된다.

실시예 2

도 2는 직경 10 mm의 대략 구형상의 다층 구조로 된 항생제 서방성 임플란트 제제의 구조를 나타낸 것이다.

상기 실시예 1의 방법에 따라 제조된 것으로, 도 2 중 제 1 층(13)으로부터 제 2 층(12), 제 3 층(11), 제 4 층(10)이 순차적으로 적층된 구조를 이루고 있다. 각 층에 있어 직경은 제 1 층으로부터 순차적으로 3, 5, 7, 10 mm으로 구성되어 있으며, 겐타마이신설페이트 1 중량당 1, 2, 3, 4의 중량비의 PLGA로 구성되어 있다.

이와 같은 구성된 도 2에 나타낸 바와 같은 단면을 갖는 4층 구조를 가지는 서방성 제제도 상기 실시예 1에 따라 제조된 도 1 구조의 서방성 제제와 동일한 효과를 나타낸다. 특히 본 실시예의 경우 4층의 구조로 이루어져 있기 때문에 실시예 1보다는 겐타마이신설페이트의 방출량을 더욱 일정하게 할 수 있다.

실시예 3

도 3은 직경 10 mm의 대략 구형상의 구조로 된 항생제 서방성 제제의 구조를 나타낸 것이다. 락트산과 글리콜산을 75 : 25 중량%의 비율로 혼합한 후 170℃, 100 rpm의 조건하에서 열중합하여 공중합체(이하, "PLGA75"라 함)를 제조하였다. 또, 락트산과 글리콜산을 50 : 50 중량%의 비율로 혼합하여 상기 방법으로 공중합체(이하, "PLGA50"라 함)를 제조하였다. 각각의 분자량을 켈투과 크로마토그래피를 이용하여 분석한 결과, 각각 20,000과 25,000 달톤을 얻었다.

제조된 PLGA 50과 겐타마이신설페이트를 130℃에서 약 5분동안 가열압축 용융하여 구형으로 제작하여 도 3중 제 1 층(16)을 얻었다. 제 1 층(16)은 겐타마이신설페이트 1 중량당 1 중량비의 PLGA 50으로 구성되어 있다. 직경은 5mm의 구형상의 내층이다. 도 3중 제 2 층(15)는 상기와 같은 방법으로 직경이 제 1 층(16)에 적층된 형태로 대략 7 mm의 구형상으로 이루어지며, 겐타마이신설페이트 1 중량당 2 중량비의 PLGA 50을 함유하고 있다. 같은 방법으로 도 3 중 제 3 층(14)은 제 1, 2 층이 적층되어 대략 10 mm의 구형상을 나타내며, 겐타마이신설페이트 1 중량당 3 중량비의 PLGA 75를 함유하고 있다.

이상과 같이 구성된 도 3에 나타낸 바와 같은 항생제 서방성 제제는 내측인 제 1 층(16)에서 외층인 제 3 층(14)에 이르기까지 PLGA의 중량보다 겐타마이신설페이트의 중량비가 점차 증가하며, 제 1, 2 층의 생분해성 고분자는 PLGA 50으로서, 생분해속도가 PLGA 75로 이루어진 제 3 층(14)보다 빠르다. 제 3 층(14)은 생분해성 기간이 제 2 층(15)과 제 1 층(16)에 비하여 생분해 기간이 긴 생분해성 고분자를 사용함으로써 제 3 층(14)의 생체 조직과 접촉면적이 큼에도 불구하고,분해가 천천히 일어나며 제 2 층(15)과 제 1 층(16)은 접촉면적이 작지만 분해가 빠르게 일어나게 되어 각 층에 있어서 켄타마이신셀페이트의 방출량이 대략 일정하게 된다.

이와 같이 최외층의 제 3 층(14)로부터 제 2 층(15)를 거쳐 제 1 층(9)에 이르기 까지 장기간에 걸쳐 분해가 일정하게 일어나며, 결국 겐타마이신설페이트의 방출량이 일정하게 유지된다.

실시예 4

도 4는 직경 10 mm의 대략 구형상의 다층 구조로 된 항생제 서방성 제제의 구조를 나타낸 것이다. 상기 실시예 3의 중합과정을 통해 PLGA 75의 각기 다른 분자량 5,000과 20,000, 90,000 달톤을 얻었다.

상기 실시예 3의 방법으로 도 4 중 제 1 층(19)을 분자량 90,000인 생분해성 고분자를 이용하여 제작하였다. 제 2 층(18)은 분자량 20,000인 생분해성 고분자를 사용하였고, 제 3 층(17)은 5,000인 것을 사용하여 순차적으로 층을 이루도록 제작하였다.

각층에 있어 직경은 제 1 층으로부터 순차적으로 5, 7, 10 mm으로 구성되어 있으며, 겐타마이신설페이트 1 중량당 1, 2, 3의 중량비의 PLGA 75로 구성되어 있다.

이와 같은 구성된 도 4에 나타낸 바와 같은 3층 구조를 가지는 서방성 제제는 생분해성 기간이 제 3 층(17)이 제 2 층(18)에 비하여 생분해 기간이 짧고, 제1 층(19)은 제 2 층(18)에 비하여 짧다. 즉 제 3층(17)부터 제 1 층(19)로 분해가 일어난다.

만일, 단일 분자량의 PLGA 75를 사용할 경우 벌크분해로 인하여 제 1 층(19)부터 분해가 일어나게 된다. 따라서 항생제의 방출이 일정하지 못하게 되며, 본 발명의 의도인 서방성 제제화가 불가능하게 된다. 그러나 분해가 긴 고분자를 사용함으로써 항생제의 방출량을 대략 일정하게 유지 할 수 있다.

결국, 최외층의 제 3 층(17)으로부터 제 2 층(18)을 거쳐 제 1 층(19)에 이르기까지 순차적으로 분해가 일정하게 일어나며 결국 겐타마이신설페이트의 방출량이 일정하게 유지된다.

비교예 1

상기 실시예 1과 동일하게 실시하되 각층이 없이 겐타마이신설페이트 1 중량당 3 중량비의 PLGA를 함유하도록 항생제 제제를 제조하였다.

비교예 2

상기 실시예 2와 동일하게 실시하되 각층이 없이 겐타마이신설페이트 1 중량당 3 중량비의 PLGA를 함유하도록 항생제 제제를 제조하였다.

비교예 3

상기 실시예 3과 동일하게 실시하되 각층이 없이 겐타마이신설페이트 1 중량당 3 중량비의 PLGA를 함유하도록 항생제 제제를 제조하였다.

비교예 4

상기 실시예 4와 동일하게 실시하되 각층이 없이 겐타마이신설페이트 1 중량당 3 중량비의 PLGA를 함유하게 제조하였다.

실험예

상기 실시예 1∼4 및 비교예 1 ∼ 4에서 얻어진 생분해성 임플란트에 대하여 각각 37℃, PBS 용액내에서 항생제의 방출량을 각각 4회 씩에 걸처 HPLC를 이용하여 실험하였는 바, 그 결과는 도 5에 비교하여 나타내었다.

도 5의 결과로부터, 본 발명에 따른 실시예 1∼4의 겐타마이신 서방성 제제의 경우 약 60일이상 즉, 2개월 이상의 0차(zero-order)에 가까운 방출을 나타내어 병원균의 국소치료에 아주 이상적임을 나타내고 있는 반면, 비교예의 결과는 초기버스트 효과가 나타나 2주 이내에 용출이 거의 일어나 본 발명의 의도인 서방성 제제화가 불가능함을 알 수 있다.

따라서, 본 발명에 의한 생분해성 고분자와 항생제로 이루어진 점진구배 생분해성 임플란트는 환자의 감염상태에 따른 약물투여 요구량에 따라서 국소적으로 아주장기적으로 또한 임의적으로 조절됨을 알 수 있다. 물론, 본 발명에 의한 항생제의 서방성 임플란트 제제는 항생제 약물의 서방성 방출 후에 생분해성 고분자인 포접물은 인체내에서 자연히 생분해되어 흡수된다.

이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 항생제의 서방성 제제는 종래의 것과는 다르게 생분해성 고분자를 담체로 하는 다수의 층이 적층된 구조를 갖도록 하고 생분해성 고분자에 대한 항생제의 비율이 외층보다도 내층 쪽이 커지도록 하고, 외층과 내층의 생분해성 기간이 서로 다르도록 구성됨으로써, 생분해성 고분자의 분해가 대략 일정하게 일어나게 되어, 생체내에 이식하였을 때 항생제의 방출이 일정하게 유지되며, 따라서, 항생제의 과다 투여로 인한 독성과 그외 메스꺼움, 구토, 투통, 피부발진, 이독성, 신독성 및 히포율레믹(Hypoyolemic) 쇼크 등과 같은 여러 가지 부작용을 줄일 수 있으며, 환자의 국부 감염정도에 따른 점진구배형 항생제/생분해성 고분자 제제를 보다 장기간 동안 미리 프로그램화하여 특정 조건으로의 서방성 투여가 가능하고, 또한 약물 전달체로 사용된 생분해성 고분자는 체내에서 자연히 분해·흡수 되도록 하는 등 기존의 주사제, 경구투여법 및 연고제 보다 우수한 효과를 나타낸다.

또한, 본 발명에 따른 항생제의 서방성 임플란트 제제는 비록 본 발명에서 예시한 항생제뿐만 아니라 다른 약물에 응용 등 산업상 광범위하게 사용 될 수 있는 유용한 효과가 있다.

Claims (5)

1. 항생제 및 생분해성 고분자가 함유된 항생제의 서방성 제제에 있어서,

   상기 제제는 항생제와 담체로서 생분해성 고분자를 포함하는 적어도 2 이상의 다수의 층이 적층된 구형상 구조를 갖되, 제제의 각층에 함유되는 생분해성 고분자에 대한 항생제의 함량비가 외층에서 내층으로 갈수록 증가되도록 조성되어 있고, 제제의 각층에 함유되는 생분해성 고분자는 서로 다른 것으로 외층에서 내층으로 갈수록 분자량이 증가되도록 조성되어 있는 것임을 특징으로 하는 항생제의 서방성 임플란트 제제.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 제제를 구성하는 각층에는 항생제 1 중량당 생분해성 고분자가 1 ∼ 10 중량비 범위로 함유되고, 각층에 함유되는 생분해성 고분자에 대한 항생제의 함량비가 외층에서 내층으로 갈수록 증가되도록 조성된 것임을 특징으로 하는 항생제의 서방성 임플란트 제제
3. 삭제
4. 제 1 항에 있어서, 상기 제제의 최외층에 함유되는 생분해성 고분자는 분자량이 5,000 ∼ 200,000 달톤이며, 최내층에 함유되는 생분해성 고분자는 분자량이 200,000 ∼ 900,000 달톤인 것임을 특징으로 하는 항생제의 서방성 임플란트 제제.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 알부민, 콜라겐, 젤라틴, 피브리노오겐, 카제인, 피브린, 헤모글로빈, 트라스페린, 키틴, 키토산, 하이아루로닉산, 헤파린, 콘드로이틴, 케라틴 설페이트, 일간산, 전분, 텍스트린, 텍스트란, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산-글리콜산 공중합체, 폴리히드록시부티르산, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드 및 폴리알킬시아노아크릴레이트 중에서 선택된 1 종 이상인 것임을 특징으로 하는 항생제의 서방성 임플란트 제제.