CN103705294B - 多功能复合药物涂层缓释系统及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医疗器械领域，尤其是骨科钛、镁合金内植入物领域。具体而言，本发明涉及一种多功能复合药物涂层缓释系统及其制备方法。所述功能复合药物涂层缓释系统为多功能复合涂层，包括多孔过渡层和含药物的可降解涂层。本发明的多功能复合药物涂层缓释系统既有助于内固定又具有抑菌双重功能。

Description

多功能复合药物涂层缓释系统及其制备方法
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，尤其是骨科钛、镁合金内植入物领域。具体而言，本发明涉及一种多功能复合药物涂层缓释系统及其制备方法。
背景技术
感染是临床骨科内固定手术后的并发症之一。由于感染导致内固定失败，或者感染后形成具有高抗药性的生物膜，即使全身应用大剂量抗生素，在病灶局部组织中亦难以达到有效的抗生素浓度，导致感染久治难愈，最终不得不取出内固定植入物；同时还存在延长住院期间的系统抗菌治疗、多次清创翻修手术、治疗方案的改变、截肢甚至可能死亡等。如美国每年200万院内感染病例中有一半与内植入物有关，造成110亿美元的损失；而在英国，每年内植入物的感染造成700-l100万英镑的损失。美国骨科患者术后感染的住院费用是未感染者的518%。
为了减少术后感染的发生，现有技术教导了多种方法，其中之一是将抗生素药物混于骨水泥中。
专利申请No.200810060270.6公开了一种促进载抗生素骨水泥局部药物释放的方法。该方法将负荷抗生素的丙烯酸骨水泥置于含磷酸缓冲液的容量瓶内，注入微泡剂，将超声探头安置于容量瓶底部，启动超声发生装置，超声波频率应为20-100KHZ，空间平均时间平均强度为20MW/CM2-3W/CM2，模式包括连续式和脉冲式，占空比应为20%-100%，调制脉冲频率应为1HZ-10KHZ。该发明能提高载抗生素骨水泥药物释放的速度和总量，并维持一定时间，有效预防菌膜形成，增强细菌对抗生素的敏感性，有效预防细菌的黏附并分泌菌膜，从而提高载抗生素骨水泥的抗菌效应，使载抗生素骨水泥应用范围更为广泛。
专利申请No.200810036627.7公开了一种具有骨诱导性的可降解骨科药物载体系统及其制备方法。该药物载体系统主要由以生物活性玻璃凝固体为载体材料和被载的治疗药物所组成，而其中的载体材料由高反应活性的含硼生物活性玻璃经与固化缓冲液反应，并快速固化而得到具有一定强度的凝固体载体材料。该载体材料能够承载应用于治疗骨科疾病的抗生素、骨生长因子、抗结核药、抗肿瘤药等各种无热稳定限制的药物，构成整体型药物载体系统。药物载体系统在体内与人体组织液的作用，能够自行发生降解，降解时会留下多孔结构，为药物持续释放提供扩散通道，达到长期地均匀地释放药物的效果。该药物载体系统具有良好的生物相容性、生物活性和骨诱导性，可应用于骨科各种疾病的治疗。
专利申请No.200820158054.0公开了一种抗菌人工关节假体，其特征在于在人工关节假体与人体骨面接触部位是由人工关节假体基材层和覆盖其上的厚度为5-350μm的含金属银涂层构成。由于该实用新型提供的人工关节假体表面具有的金属银或金属银/羟基磷灰石涂层既能持续地释放出杀菌的银离子，又能在进入菌体使其失去活性后从菌体中游离出来，重复进行杀菌，因而不仅使得这种新型人工假体在植入人体后发生感染、松动的并发症的可能性大为降低，还避免了已有的抗生素骨水泥层所产生的一系列问题，且具有极好的生物相容性和生物活性。
除上述混入骨水泥之外，抗生素药物还被制成涂层。专利申请No.200510131656.8涉及一种植入体用抗生素涂层，其特征在于，由至少一种有机饱和、疏水的、熔点在45-100℃之间的低分子量基质材料及溶解其中的一种低分子量疏水添加剂组成，而且在由基质材料和添加剂组成的混合物中悬浮有一种抗生素，或者说该涂层是由能与基质材料、添加剂组成的混合物相混的抗生素溶解在由基质材料和添加剂组成的混合物中。
针对钛、镁合金植入物，现有技术还教导了在其表面制备生物活性(包括抗菌)涂层。专利申请No.200910006839.5公开了一种羟基磷灰石涂层/表面活化钛基复合涂层的制备方法；专利申请No.200710157568.4公开了一种镁合金表面羟基磷灰石/聚乳酸复合生物涂层的制备方法；专利申请No.200910072105.7公开了一种镁、钛表面超声微弧氧化载银抗菌生物活性涂层制备方法，可获得底层致密表层多孔的生物涂层材料，涂层中含有Ca、P、Ag元素可提高镁、钛生物活性，耐蚀性能，降低植入所引起的细菌感染。
然而，在植入物表面涂覆抗生素、在合金表面制备单一的高分子涂层、单一的陶瓷涂层以及使用纳米陶瓷颗粒载药、以及使用陶瓷与高分子制备三维骨组织工程支架等技术，均存在相应的不足。单一的高分子涂层载药技术存在涂层结合强度不高，药物容易发生爆释等现象；陶瓷与高分子复合制备三维骨组织工程支架存在力学强度低于骨组织力学强度等缺点，有待提高；单一的陶瓷涂层载药量少，不能达到缓释药物的效果。
可见，对包括骨科植入物和心血管支架在内的人工植入物而言，有效控制药物释放，同时提高抗感染性能仍存在需求。
发明内容
为了解决上述技术问题，克服现有技术中的缺陷，本发明提供一种主要在钛、镁合金基体表面制备多孔可降解抑菌药物缓释系统，其是一种多功能复合涂层，包括孔隙度不同的陶瓷过渡层及可降解缓释药物涂层。合金基体表面的过渡陶瓷多孔结构既可以实现提高可降解涂层结合强度又有效达到缓释药物的功能，该药物缓释系统既可以实现有效内固定功能又具有显著的抑菌效果，是骨科内植入物的一种独特有效的表面处理方法。
具体而言，本发明涉及一种多功能复合药物涂层缓释系统，其为多功能复合涂层，包括多孔过渡层和含药物的可降解涂层。根据本发明，多孔过渡层为孔隙度不同的陶瓷过渡层，优选为TiO2，Mg(OH)2和MgO过渡层。根据本发明，多孔过渡层位于钛和/或镁合金基体表面。根据本发明，对骨科内植入物而言，所述药物为一种或多种抑菌药物的混合物，所述抑菌药物优选为抗生素，所述抗生素优选为庆大霉素和万古霉素中的一种或多种。对心血管支架而言，所述药物可采用抗癌药物、抗凝血剂、微生物免疫抑制剂以及其他抗再狭窄药物中的一种或多种。根据本发明，可降解涂层为高分子可降解材料，优选为聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和胶原中的一种或多种。根据本发明，多孔陶瓷过渡层的底层为致密层，上层为多孔层，多孔层的孔径为100nm-3μm，过渡层的涂层厚度为10-50μm。根据本发明，药物涂层的厚度一般为2-10μm，但根据载药量的需要，也可调整涂层厚度。
本发明的多功能复合药物涂层缓释系统既可用于骨科内植入物，也可用于心血管支架，例如镁合金支架。
本发明还涉及一种多功能复合药物涂层缓释系统的制备方法，包括在金属基体表面制备多孔的生物相容性好的过渡陶瓷涂层，然后在表面制备可降解的载药涂层。
本发明的可降解高分子材料，包括但不限于左旋聚乳酸(L-PLA)、消旋聚乳酸(DL-PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚ε-己内酯(PCL)，聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PPDO)、聚氨基酸衍生碳酸酯(PDTE)、聚原酸酯(POE)等可降解高分子材料中的一种；上述任何两种可降解高分子材料的共混物，包括但不限于左旋聚乳酸和聚ε-己内酯的共混物，消旋聚乳酸和聚ε-己内酯的共混物。可降解高分子材料还包括胶原蛋白、壳聚糖、明胶、纤维素、丝素蛋白等天然可降解材料以及它们与高分子的混合等可降解类载体。
根据实际需要，本发明选择不同药物。以骨科内植入物防止感染、抑菌为例，可采用抗生素类药物，包括但不限于(1)β-内酰胺类，包括青霉素类和头孢菌素类，例如硫酶素类(thienamycins)、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素(methoxypeniciuins)等；(2)氨基糖苷类，包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等；(3)四环素类，包括四环素、土霉素、金霉素及多西环素素等；(4)氯霉素类，包括氯霉素、甲砜霉素等；(5)大环内脂类，包括红霉素、白霉素、无味红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等；(6)作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等；(7)作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等；(8)抗真菌抗生素，如灰黄霉素；(9)抗肿瘤抗生素，如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等；以及(10)具有免疫抑制作用的抗生素，如环孢素。优选庆大霉素和万古霉素。
以心血管支架抑制血管内膜增生为例，则可采用抗癌药物、抗凝血剂、微生物免疫抑制剂以及其他抗再狭窄药物中的一种或多种。所述抗癌药物选白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类、埃坡霉素类、雷公藤系列化合物、抗生素(特别是放线菌素-D)、激素、抗体治癌药物中的一种或多种。优选地，所述植物碱类抗癌药物为紫杉醇。所述抗凝血剂选自肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板GPⅡb/Ⅲa受体结抗剂中的一种或多种，所述抗血小板GPⅡb/Ⅲa受体结抗剂选自替罗非班、阿昔单抗、依替巴肽中的一种或多种。所述微生物免疫抑制剂选自环孢霉素A、他克莫司及同系物、脱精胍菌素、酶酚酸脂、雷帕霉素及其衍生物、链霉菌种类的菌株FR900520、链霉菌种类的菌株FR900523、达珠单抗、戊酰胺、康乐霉素C、司加林、灵菌红素25c、曲尼司特、多球壳菌素、环孢霉素C、布雷青霉素、麦考酚酸、布雷菲德菌素A、酮皮质类固醇中的一种或多种。所述其他抗再狭窄药物选自巴马司他、金属蛋白酶抑制剂、17β-雌二醇、NO供体、2-氯去氧腺苷、2-脱氧助间型霉素、芬戈莫德、麦考酚钠、环孢A衍生物ISA(TX)247、艾赛布可、赛尼哌、巴利昔单抗、抗胸腺球蛋白、依维莫司、甲氨蝶呤、内奥拉尔、环磷酰胺、布喹那钠、来氟米特、咪唑立宾中的一种或多种。
本发明的多功能复合药物涂层缓释系统完全降解后，基体表面的陶瓷过渡层同时具有良好的生物相容性。生物相容性过渡陶瓷层不仅可为金属氧化物，例如，TiO2，Mg(OH)2，和MgO，还包括磷酸钙盐陶瓷、硅酸盐陶瓷、碳酸盐陶瓷等类型。
本发明对应局部给药方式，在植入物表面制备多孔可降解药物缓释系统，该系统可以准确地在所需部位释放药物，直接作用于病变部位，不需血液将药物携带至这一区域，因此病变局部的缺血不致影响疗效。该系统能有效控制药物的释放，达到良好的抑菌效果。
本发明的多孔可降解药物涂层缓释系统，主要应用于骨科内植入物钛、镁合金表面，用来预防、治疗骨科植入物植入体内后易发生的感染，更好地完成内固定功能。首先，在金属表面制备多孔的生物相容性好的过渡陶瓷涂层(图1)，然后，在表面制备可降解的载药涂层(图2)，药物主要为抗生素类。多孔过渡层既可以提高表面可降解涂层的结合强度又具有缓释的作用。药物载体本身为生物降解材料，可在体内参加正常代谢，对人体无毒副作用，最终排出体外。
该缓释系统可使用的骨科内植入物包括钛、镁合金材料的创伤骨板、骨钉、关节、脊柱产品等，主要针对在体内植入后易发生感染并发症的骨科内植入物。多孔过渡层为陶瓷材料，表面药物载体材料可选择可降解高分子、可降解陶瓷、胶原、或其几种混合物等，药物包括不同种类抗生素单体或混合物等。可应用的骨科植入物产品种类如图3所示例。
附图说明
为了更清楚地描述本发明的技术方案，下面将结合附图作简要介绍。显而易见，这些附图仅是本申请记载的一些具体实施方式。本发明包括但不限于这些附图。
图1示出金属表面过渡层多孔形貌。
图2示出药物涂层表面与涂层厚度。
图3示出可应用的骨科植入物产品种类。
图4示出多功能可降解缓释药物系统的药物生效前后示意图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明镁、钛合金骨科植入物的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。
实施例1：
钛合金骨科植入物，表面多孔TiO2过渡层，可降解高分子选用PLA，药物为庆大霉素。
制备步骤：
1、多孔陶瓷过渡层制备：
采用等离子氧化技术，在钛或镁合金的基体表面制备多孔陶瓷过渡层，底层为致密TiO2层，上层为多孔TiO2层，孔径为100nm-3μm，涂层厚度为10-50μm，制备电压为100-500V，电压逐级变化，电流1-3A，时间1-20min，氧化液为硅酸盐、磷酸盐等。
2、药物溶液配制：首先精密称取消旋聚乳酸（DL-PLA）(PDL04)，溶解于四氢呋喃(THF)中，将配制好的庆大霉素水溶液加入到高分子溶液中，形成DL-PLA、庆大霉素的混合溶液。将配制好的药物溶液喷涂或浸涂到步骤1后的样品表面，烘干至质量不变。药物涂层的厚度一般为2-10μm。
3、对涂层的抗菌效果采用生物法测试，测试结果显示，在1个月内释放药物的浓度都会高于最小抗菌浓度0.5μg/ml，表明该涂层具有良好的缓释抗菌效果。
实施例2：
钛合金骨科植入物表面制备多孔TiO2过渡层，可降解涂层为PLGA与胶原混合，药物为庆大霉素与万古霉素混合。
制备方法：
1、多孔陶瓷过渡层制备：
采用等离子氧化技术，在金属基体表面制备多孔陶瓷过渡层，底层为致密TiO2层，上层为多孔TiO2层，涂层厚度为10-50微米，制备电压为100-500V，电压逐级变化，电流1-3A，时间1-20min，氧化液为硅酸盐、磷酸盐等。
2、药物溶液配制及制备：首先精密称取PLGA，溶解于四氢呋喃(THF)中，将配制好的庆大霉素和万古霉素混合水溶液加入到高分子溶液中，形成混合溶液。将配制好的药物溶液喷涂或浸涂到步骤1后的样品表面，烘干至质量不变。药物涂层的厚度一般为2-10μm。
3、对涂层的抗菌效果采用生物法测试，测试结果显示，在1个月内释放药物的浓度都会高于最小抗菌浓度0.5μg/ml，表明该涂层具有良好的缓释抗菌效果。
实施例3：
镁合金骨科植入物表面制备多孔Mg(OH)2和MgO过渡层，可降解高分子选用DL-PLA，药物为庆大霉素。
制备方法：
1、多孔陶瓷过渡层制备：
采用等离子氧化技术，在金属基体表面制备多孔陶瓷过渡层，底层为致密MgO层，上层为多孔MgO/Mg(OH)2层，涂层厚度为5-30微米，制备电压为20-200V，电压逐级变化，电流0.1-2A，时间1-20min，氧化液为硅酸盐、磷酸盐等。
2、药物溶液配制及制备：首先精密称取DL-PLA，溶解于四氢呋喃(THF)中，将配制好的庆大霉素水溶液加入到高分子溶液中，形成DL-PLA、庆大霉素的混合溶液。将配制好的药物溶液喷涂或浸涂到步骤1后的样品表面，烘干至质量不变。药物涂层的厚度一般为2-10μm。
3、对涂层的抗菌效果采用生物法测试，测试结果显示，在1个月内释放药物的浓度都会高于最小抗菌浓度0.5μg/ml，表明该涂层具有良好的缓释抗菌效果。
实施例4：
镁合金骨科植入物表面制备多孔Mg(OH)2和MgO过渡层，可降解涂层为PLGA与胶原混合，药物为庆大霉素与万古霉素混合。
制备方法：
1、多孔陶瓷过渡层制备：
采用等离子氧化技术，在金属基体表面制备多孔陶瓷过渡层，底层为致密MgO层，上层为多孔MgO/Mg(OH)2层，涂层厚度为5-30微米，制备电压为20-200V，电压逐级变化，电流0.1-2A，时间1-20min，氧化液为硅酸盐、磷酸盐等。
2、药物溶液配制及制备：首先精密称取PLGA，溶解于四氢呋喃(THF)中，将配制好的庆大霉素和万古霉素混合水溶液加入到高分子溶液中，形成混合溶液。将配制好的药物溶液喷涂或浸涂到步骤1后的样品表面，烘干至质量不变。药物涂层的厚度一般为2-10μm。
3、对涂层的抗菌效果采用生物法测试，测试结果显示，在1个月内释放药物的浓度都会高于最小抗菌浓度0.5μg/ml，表明该涂层具有良好的缓释抗菌效果。
本发明的多功能可降解缓释药物系统，其药物生效前后如图4.1和4.2所示。
本发明的有益效果
本发明的多孔可降解复合涂层载抗生素药物系统主要应用于骨科内植入物，解决了目前植入物内固定带来的感染风险，尤其是针对开放性骨折感染率较高的情况。通过一种新型局部给药方式，在植入物表面制备抗生素缓释系统，抗生素缓释系统能控制其释放速度，使药物在局部集聚，浓度增高，利于直接发挥药效；药物处于载体之中，随着载体降解而释放，代谢速度减缓，治疗作用时间持久，载体本身为生物降解材料，可在体内参加正常代谢，对人体无毒副作用，最终排出体外。
本发明在不影响植入物使用功能的前提下降低了植入物植入体内的感染率，局部给药方式可以解决目前常规用药方式效率不高且毒性较大的缺陷，避免了全身系统用药的毒副作用及难进入缺乏血供的病灶区的弊端。
本发明主要用于骨科植入内固定类产品，是在骨科植入物表面制备多孔可降解复合涂层载抗生素药物系统，合金基体表面的过渡陶瓷多孔结构可以提高载药量及提高可降解高分子涂层的结合强度(即提高内固定作用)，而可降解高分子载抗生素涂层具有缓释药物作用及抑菌效果。完全降解后，植入物表面的陶瓷涂层还具有良好的生物相容性。本发明的多功能的缓释药物涂层系统既有助于内固定又具有抑菌双重功能。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明方法进行若干改进和修饰，但这些改进和修饰也落入本发明权利要求请求保护的范围内。

Claims (7)

1.一种内植入物用的多功能复合药物涂层缓释系统，其包括多孔过渡层和位于所述多孔过渡层表面的含药物的可降解涂层，其中所述多孔过渡层为孔隙度不同的陶瓷过渡层所述多孔过渡层的底层为致密层，上层为多孔层，所述多孔层的孔径为100nm-3μm，所述多孔过渡层的涂层厚度为10-50μm，所述可降解涂层为聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
2.权利要求1所述的多功能复合药物涂层缓释系统，其中所述陶瓷过渡层为TiO2，Mg(OH)2和/或MgO过渡层。
3.权利要求1或2所述的多功能复合药物涂层缓释系统，其中多孔过渡层位于钛和/或镁合金基体表面。
4.权利要求1或2所述的多功能复合药物涂层缓释系统，其中对骨科内植入物而言，所述药物为一种或多种抑菌药物的混合物；对心血管支架而言，所述药物采用抗癌药物、抗凝血剂、微生物免疫抑制剂以及其他抗再狭窄药物中的一种或多种。
5.权利要求4所述的多功能复合药物涂层缓释系统，其中所述抑菌药物为抗生素。
6.权利要求5所述的多功能复合药物涂层缓释系统，其中所述抗生素为庆大霉素和万古霉素中的一种或多种。
7.权利要求1-6任一项所述的内植入物用的多功能复合药物涂层缓释系统的制备方法，包括在金属表面采用等离子氧化技术制备多孔的生物相容性过渡陶瓷涂层，然后在表面通过喷涂或浸涂制备可降解的载药涂层。
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