CN110234365A - 医学植入物和涂覆医学植入物的方法 - Google Patents

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Abstract

用于植入动物或人体体内的合成珠，所述珠包含表面，所述表面限定了具有所述珠之总体积的形状，所述珠的表面至少涂覆有：第一治疗剂以形成内层；以及位于所述内层上方的包含生物可降解聚合物和第二治疗剂的外层。

Description

医学植入物和涂覆医学植入物的方法
技术领域
本公开内容涉及医学植入物和涂覆医学植入物的方法。
背景技术
整个说明书中对现有技术的任何讨论不应以任何方式被认为承认这样的现有技术是本领域中公知的或者形成本领域中公知常识的一部分。
手术中的感染一直是个问题。外科医师必须切开皮肤的保护屏障以到达需要干预的部位。这使患者暴露并使他们处于深部感染的风险中。感染的发生率取决于患者的人口统计学和病史、手术原因和局部环境的众多因素。
手术感染的并发症可能是严重的。骨科假体周围关节感染可能是破坏性、危及肢体和生命的病症。
感染的原因可不同于污染、现有病症的全身性扩散或出现。一旦手术部位的细菌定植建立，病理过程就会遵循相当一致的过程。细菌使用多种毒力属性繁殖，以利用受创的和灌注不良的环境，固定在邻近的外来物体(即植入物)上。身体的免疫系统试图阻止这种情况，并且局部细胞也试图到达植入的材料。这被称为表面竞赛(race to the surface)并且是关于感染控制的许多研究的焦点。
如果足够早地确定并管理感染，则细菌不能达到显著的数量并且不能形成包封生物膜。如果生物膜建立，则感染已经达到慢性状态，其限制了可用的治疗方式。全身性抗生素的效果极大降低，并且通常成功管理的唯一方法是进一步手术，其涉及移除植入物以及对受感染和血供应阻断的组织进行根治性清创术。
细菌感染的管理长期以来一直集中于有效抗生素的施用。在手术患者中，细菌的具体物种及其对抗生素的易感性通常是未知的。建议使用的抗生素应具有广泛的抗菌谱(包括革兰氏阳性和革兰氏阴性覆盖)以及具有低百分比的抗性物种。最常见的混合抗生素是庆大霉素、妥布霉素(针对革兰氏阴性菌特别有效的氨基糖苷类)和万古霉素(主要作用于革兰氏阳性细菌(例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))的糖肽)。
有效递送这些抗生素的关键要求是达到可以克服相关细菌断点敏感性极限的浓度。这是促进菌落的消灭而不诱导对抗生素的抗性的浓度。还必须避免达到全身毒性的剂量水平——不仅消灭细菌，而且同时对患者造成毒性并导致细胞死亡。
由于抗生素渗透到手术部位中的提高的复杂性，因此对于手术患者(特别是那些具有植入装置的患者)中感染的管理是特别的挑战。抗生素渗透受到局部血供应阻断和手术干预后可发生的外来物质滞留的阻碍。疤痕的产生和新腔的形成可以破坏局部抗生素递送并且外来物质可以促进残余生物膜的形成，其可以保护细菌免受抗生素的攻击。
用于使与骨科植入物相关的感染发生率最小化的当前预防性选择与抗生素整合的复合材料在最终植入物周围的空间中的植入相关。这些复合材料以聚甲基丙烯酸甲酯(医用水泥(medical cement))、抗生素洗脱生物可降解珠或负载抗生素的聚合物涂层的形式出现。这些选择的局限性是由于珠的存在而可发生的结构劣化和控制抗生素剂量的有限能力。剂量受到分散速率的影响，分散速率太快导致细胞毒性浓度，或者太慢导致产生抗性的亚治疗剂量。
最常见的治疗方法是使用负载抗生素的水泥。在使用之前将抗生素粉末手工混合到聚甲基丙烯酸甲酯(水泥)中。为了使这种治疗起作用，抗生素依赖于从水泥本身的裂缝和空隙中扩散出来的能力。复合材料的药理作用取决于结构缺陷的持久性、水泥的黏度、接触表面和抗生素的浓度。关于所期望的空隙对促进功能分散的影响的研究显示，水泥的结构完整性降低了达36％，从而影响了手术的质量。此外，即使在产生最佳缺陷的情况下，由于聚合物结构和水泥的疏水性，大部分的抗生素被保留，并且无法使用。通常少于10％的水平的混合抗生素释放到周围的组织中，并且这种药物的释放可在手术之后数小时(或数天)内结束。对剂量的影响的研究表明，即使对水泥(Palacos)和抗生素(庆大霉素和替考拉宁)进行最佳选择，在低剂量下也会发生非常少的洗脱，并且在高浓度下存在局部细胞毒性作用。
对来源于骨小梁的成骨细胞的抗生素作用的研究显示，庆大霉素浓度的提高会影响细胞的功能。庆大霉素水平的提高降低了碱性磷酸盐的成骨细胞活性(0至)、阻碍了3H-胸苷水平()，并且最终抑制了总DNA产生()。低水平()的妥布霉素对成骨细胞的复制没有影响，但是在较高浓度()时，复制降低并且最终发生细胞死亡。对于万古霉素，低水平()时对复制几乎没有影响，但在高浓度()时，发生成骨细胞的细胞死亡。
抗生素珠的使用可以分为使用传统的不可溶解的抗生素水泥珠和使用较新的生物可降解的基于的钙的化合物。水泥珠与上述负载抗生素的水泥具有相同的作用机制，但具有更大表面积和不用于功能性作用的增加的益处。这样的珠的缺点是其在手术腔中占据的增加的体积、珠在部位内施加的增加的压力，以及一旦感染被清除就需要除去珠。也存在局部毒性峰的高可能性和抗生素释放的短有效时间。由于这些缺点，珠的使用也不适用于主要程序或预防性使用。其起到提供第一阶段治疗，在第二阶段最终程序之前对区域进行消毒的作用。特别是水泥珠的增加的问题是在重建时难以对其进行定位以及有可能影响最终手术的机械性能。
可溶性硫酸钙珠的使用需要特别提及，因为其已在感染的管理中发挥了合适的作用。硫酸钙珠是合成的半水合硫酸钙化合物，其与水泥等同物一样，在使用时与期望的抗生素混合。这些硫酸钙珠由亲水性结晶构成。这些结晶与生物流体的水合导致储存的抗生素在2至3周的时段内洗脱和分解。虽然硫酸钙珠的完全分解克服了水泥替代物的再回收问题，但其仍然具有前述的体积填充问题，几乎没有关于该方法的局部浓度或细胞效应的数据。
因此，至少需要提供在将植入物通过手术放置在患者中时通过防止细菌生长而解决细菌感染的问题的改进的方法。
发明内容
在一个方面，本发明提供了包含植入物表面的医学植入物，所述表面包含：包含第一生物陶瓷材料和第一治疗剂的内层；以及包含生物可降解聚合物和第二治疗剂的外层。
在一个实施方案中，外层还包含第二生物陶瓷材料。优选地，第二生物陶瓷材料分散在生物可降解聚合物的整个基质中。
在一个实施方案中，生物相容性聚合物选自包含以下的组：聚乳酸(Poly lacticacid，PLA)、聚乙醇酸(poly glycolic acid，PGA)、聚乳酸共-乙醇酸(Poly lactic co-glycolic acid，PLGA)、和具有聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)的共聚物；聚酐、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)和三亚甲基碳酸酯及其组合和共聚物。
在一个实施方案中，生物陶瓷材料选自包含以下的组：羟基磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃、磷酸钙或骨或者其组合。
优选地，生物陶瓷材料是羟基磷灰石，并且其中所述羟基磷灰石包含一种或更多种选自以下的离子：钙、磷酸根、氟、锶、硅和镁。
在一个实施方案中，第一治疗剂吸附在内层的表面上。
在一个实施方案中，第二治疗剂分散在形成外层的生物可降解聚合物的整个基质中。
在一个实施方案中，第一治疗剂和第二治疗剂是相同的。
在一个实施方案中，外层的厚度被配置成使得外层的大部分在生理条件下在3至10周的时间段内并且更优选在4至6周的时间段内降解。
优选地，第一治疗剂或第二治疗剂选自包含以下的组：抗生素、维生素、化疗药物、双膦酸盐类(bisphosphonates)、骨质疏松药物、生长因子、或其组合。
在一个实施方案中，内层和外层施加在植入物表面上，其中植入物优选地包含一种或更多种来自以下组的材料：钛、镍-钛合金、铂-铱合金、金、镁、不锈钢、铬-钴合金、陶瓷、生物相容性塑料或聚合物及其组合。
在另一个方面，本发明提供了用于植入动物或人体体内的合成珠，所述珠包含表面，所述表面限定了具有所述珠之总体积(bulk volume)的形状，所述珠至少涂覆有：第一治疗剂以形成内层；以及位于所述内层上方的包含生物可降解聚合物和第二治疗剂的外层。
在一个实施方案中，珠的至少表面包含生物陶瓷材料，以使得第一治疗剂涂覆在所述生物陶瓷材料上，并且其中所述生物陶瓷材料与所述第一治疗剂组合形成内层。
在一个实施方案中，外层还包含第二生物陶瓷材料。
在一个实施方案中，生物可降解聚合物可选自包含以下的组：聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸共-乙醇酸(PLGA)、和具有聚乙二醇(PEG)的共聚物；聚酐、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)和三亚甲基碳酸酯及其组合和共聚物。
在一个实施方案中，生物陶瓷材料选自包含以下的组：羟基磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃、磷酸钙或骨或者其组合。
在一个实施方案中，生物陶瓷材料是羟基磷灰石，并且其中所述羟基磷灰石包含一种或更多种选自以下的离子：钙、磷酸根、氟、锶、硅和镁。
在一个实施方案中，第一治疗剂吸附在合成珠的表面上以在其上形成内层。
在一个实施方案中，第一治疗剂或第二治疗剂选自包含以下的组：抗生素、维生素、化疗药物、双膦酸盐类、骨质疏松药物、生长因子、或其组合。
在一个实施方案中，内层包含仿生材料，第一治疗剂吸附在所述仿生材料的表面上。
在另一个方面，本发明提供了用于水泥关节成形术(cemented arthroplasty)或药物洗脱间隔物植入物(drug eluting spacer implant)形式的骨水泥，所述骨水泥包含：
粉末组分，其包含：
(a)丙烯酸聚合物；
(b)自由基引发剂；和
(c)一个或更多个如本文中所述的合成珠；以及
液体单体组分，其中粉末聚合物组分和液体单体组分的反应提供骨水泥组合物。
在另一个方面，本发明提供了用于持续释放一种或更多种治疗剂的骨空隙填充材料，所述骨空隙填充材料包含生物可降解基质，其具有设置在所述基质内的如本文中所述的合成珠和陶瓷颗粒。
在另一个方面，本发明提供了涂覆医学植入物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)在植入物的表面上施加生物陶瓷涂层并使所述生物陶瓷涂层与第一治疗剂接触以形成内层；以及(2)施加生物可降解聚合物和第二治疗剂以形成外层。
在一个实施方案中，步骤(2)包括在内层上施加生物可降解聚合物和第二治疗剂以形成外层。
优选地，步骤(2)还包括施加生物可降解聚合物与生物陶瓷材料的组合。
在一个实施方案中，步骤(1)包括将第一治疗剂吸附到生物陶瓷涂层的表面上。
在一个实施方案中，在沉积第一治疗剂之前，将冷等离子体设置在内层的表面上。
在一个实施方案中，第一治疗剂静电结合至生物陶瓷涂层。
在一个实施方案中，在真空下进行步骤(1)中内层的形成。
在另一个实施方案中，在声处理(sonication)下，优选在脉冲超声下进行步骤(1)中内层的形成。
在一个实施方案中，步骤(2)中施加生物可降解聚合物和第二治疗剂的步骤包括施加包含所述生物可降解聚合物和第二治疗剂的溶液。
优选地，溶液包含生物陶瓷材料，所述生物陶瓷材料优选地分散在所述溶液中。
在一个实施方案中，通过将生物可降解聚合物溶解在溶剂中来制备所述溶液，所述溶剂优选地选自乙腈或乙酸乙酯。
在一个实施方案中，先溶解第二治疗剂以形成治疗剂溶液，将所述治疗剂溶液添加至生物可降解聚合物溶液。
在所述方法的一个实施方案中，生物可降解聚合物选自包含以下的组：聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸共-乙醇酸(PLGA)、和具有聚乙二醇(PEG)的共聚物；聚酐、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)和三亚甲基碳酸酯及其组合和共聚物。
在一个实施方案中，生物可降解聚合物是摩尔比为50∶50的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，或摩尔比为75∶25的PLGA，或摩尔比为50∶50的具有游离羧基的PLGA(PLGA-COOH)。
在所述方法的一个实施方案中，生物陶瓷材料选自包含以下的组：羟基磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃、磷酸钙或骨或者其组合。
在一个优选的实施方案中，生物可降解聚合物是聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，并且其中生物陶瓷材料是羟基磷灰石(HA)。
优选地，PLGA以0.5w/v(％)至40w/v(％)，更优选1w/v(％)至20w/v(％)的浓度溶解在所述溶剂中。
在一个实施方案中，HA以0.1w/v(％)至20w/v(％)，更优选0.5w/v(％)至10w/v(％)的浓度分散在所述溶剂中。
在一个实施方案中，治疗剂溶液的体积(T)与包含分散的HA的PLGA溶液的体积之间的体积比(R)，且R为约2∶8至5∶8。
在所述方法的一个实施方案中，通过空气喷涂或通过浸涂将溶液施加在内层上。
在另一个方面，本发明提供了治疗需要医学植入物的患者的方法，所述方法包括将如本文中所述的医学植入物通过手术放置到所述患者中的步骤。
在另一个方面，本发明提供了涂覆合成珠的方法，所述合成珠包含仿生表面，所述仿生表面限定了具有所述珠之总体积的形状，所述方法包括以下步骤：
(1)在仿生表面上涂覆第一治疗剂以形成内层；以及
(2)在内层上施加生物可降解聚合物和第二治疗剂以形成外层。
在另一个方面，本发明还提供了涂覆合成珠的方法，所述合成珠包含外表面，所述外表面限定了具有所述珠之总体积的形状，所述方法包括以下步骤：
(1)在外表面上涂覆仿生材料，并将第一治疗剂施加在仿生材料上；
(2)在内层上施加生物可降解聚合物和第二治疗剂以形成外层。
在一个实施方案中，步骤(2)还包括施加生物可降解聚合物与生物陶瓷材料的组合。
在一个实施方案中，步骤(1)包括将第一治疗剂吸附到仿生表面的表面上。
在一个实施方案中，步骤(1)还包括以下步骤：
(a)将合成珠浸泡或浸入在包含所述第一治疗剂的溶液中预定时间段以涂覆珠的表面；以及
(b)取出经涂覆的合成珠并将所述经涂覆的珠冷冻干燥。
在一个实施方案中，步骤(2)包括以下步骤：
(c)将从步骤(1)获得的经涂覆的珠浸泡或浸入在包含所述生物可降解聚合物、第二治疗剂和有机溶剂的溶液中；
(d)在搅拌下使来自步骤(c)的溶剂蒸发以获得所述外层。
在一个实施方案中，步骤(1)包括将所述第一治疗剂溶解在溶剂中。
在一个实施方案中，在真空下进行步骤(1)中内层的形成。
在一个实施方案中，生物可降解聚合物选自包含以下的组：聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸共-乙醇酸(PLGA)、和具有聚乙二醇(PEG)的共聚物；聚酐、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)和三亚甲基碳酸酯及其组合和共聚物。
在一个实施方案中，生物可降解聚合物是：摩尔比为100∶0或90∶10或80∶20或75∶25或70∶30或65∶35或60∶40或50∶50或40∶60、30∶70或20∶80或10∶90的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)；或摩尔比为100∶0或90∶10或80∶20或75∶25或70∶30或65∶35或60∶40或50∶50或40∶60、30∶70或20∶80或10∶90的PLGA；或摩尔比为100∶0或90∶10或80∶20或75∶25或70∶30或65∶35或60∶40或50∶50或40∶60、30∶70或20∶80或10∶90的具有游离羧基的PLGA(PLGA-COOH)。
在一个实施方案中，生物陶瓷材料选自包含以下的组：羟基磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃、磷酸钙或骨或者其组合。
在一个实施方案中，生物可降解聚合物是聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，并且其中所述生物陶瓷材料是羟基磷灰石(HA)。
在一个实施方案中，PLGA以0.5w/v(％)至40w/v(％)，更优选1w/v(％)至20w/v(％)并且更优选1w/v(％)至10w/v(％)的浓度溶解在溶剂中。
在一个实施方案中，生物陶瓷材料以0.1w/v(％)至20w/v(％)，更优选0.5w/v(％)至10w/v(％)的浓度分散在溶剂中。
在一个实施方案中，第一治疗剂是抗生素剂，并且其中步骤(1)中的溶液的抗生素浓度为10％w/v至30％w/v并且更优选10％w/v至25％w/v。
在一个实施方案中，第二治疗剂是抗生素剂，并且其中步骤(2)中的溶液的抗生素浓度为10％w/v至30％w/v并且更优选10％w/v至25％w/v。
在一个实施方案中，生物陶瓷材料分散在步骤(c)的溶剂中。
在一个实施方案中，生物陶瓷材料包含以下的一种或更多种：羟基磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃、磷酸钙或骨或者其组合。
在一个实施方案中，外层的厚度为10μm至150μm并且更优选为20μm至100μm。
附图说明
图1是根据本发明第一实施方案的医学植入物100的第一截面图。
图2是根据本发明第一实施方案的医学植入物100的放大的截面图。
图3是根据本发明第一实施方案的医学植入物100的示意图。
图4是显示来自医学植入物100的抗生素洗脱与时间之间的关系的图示。
图5描绘了来自实施例1的药物洗脱的结果。
图6描绘了经涂覆的合成珠200的示意图。
图7描绘了表示涂覆合成珠200的方法的示意说明。
图8描绘了经涂覆的合成珠200的放大示意图。
发明详述
参照图1至3，示出了根据本发明的医学植入物100的第一实施方案。植入物主体10可由一种或更多种来自以下组的材料形成：钛、镍-钛合金、铂-铱合金、金、镁、不锈钢、铬-钴合金。植入物主体10也可由陶瓷材料或聚合物材料形成。
在一些优选的实施方案中，医学植入物100包含具有植入物表面12的金属主体10。植入物表面12涂覆有内层20和第二外层60。
内层20包含直接涂覆在植入物表面12上的包含仿生羟基磷灰石(HA)的亚层或基底层22和吸附在仿生HA层22的表面上的抗生素涂层24。
外层60包含含有由聚乳酸共-乙醇酸(PLGA)提供的生物可降解聚合物的聚合物基质，所述聚合物基质基本上形成外层60。外层60还包含抗生素颗粒64和生物陶瓷颗粒(优选羟基磷灰石颗粒)62，其均匀地分散在外层60中的PLGA的整个基质中。
医学植入物100提供了基于羟基磷灰石(HA)和聚(乳酸共-乙醇酸)(PLGA)的改进的涂层系统，其适于携带抗生素(例如万古霉素、庆大霉素)。不希望受理论束缚，申请人推断，根据一个实施方案，由于上述构造的内层20和外层60中存在仿生HA组分与抗生素的组合，包含内层20和外层60的组合的涂层系统提供了在4至6周的时段内抗生素的持续洗脱和优异的骨诱导性。
不希望受理论束缚，申请人还认为由于以下原因，医学植入物100提供了对先前已知的医学植入物和涂覆方法的改进。
在植入物表面12上具有内层20和外层60的组合的医学植入物100为医学植入物100提供了提高的抗生素负载能力，如前面部分中所述。具体来说，由于HA层22上的HA颗粒的高表面积和HA层22中HA颗粒的固有高负电荷密度，在植入物表面12上提供的HA层22可通过物理吸附和离子键合吸附抗生素剂24。至少一些抗生素剂(例如万古霉素和庆大霉素)在生理pH条件下具有部分正电荷。因此，假设这样的带正电荷的抗生素剂可静电结合至HA层22中的HA颗粒。然后内层20被生物可降解聚合物(例如PLGA)覆盖以形成外层60。申请人假设在内层20之上直接提供生物可降解聚合物层60减慢了药物洗脱，特别是吸附在HA层22上的抗生素剂的洗脱。重要的是，PLGA层60的聚合物基质被配制成包含另外的分散的抗生素颗粒，以在使用期间提供另外的负载和释放。选择形成PLGA层60的PLGA中的共聚物比率，以使得由外层60形成的该保护涂层在体内4至6周后完全降解。分散在PLGA层60中的抗生素有效负载在4至6周内耗尽，并且暴露下面的仿生HA涂层以进一步加速新骨形成。
申请人假设内层20和外部PLGA层60中的抗生素剂的洗脱受3种机制调节，这些机制共同作用，以高于建议的最小抑制浓度(MIC)的水平提供抗生素剂的持续释放4至6周的时段：
(a)分散在外层60(特别是PLGA 62的基质)中的抗生素剂/分子的扩散，
(b)吸附在HA层22上的抗生素剂/分子通过形成外层60的聚合物涂层的扩散，和
(c)外层60的PLGA涂层62的生物降解，对于50％乳酸和50％乙醇酸的PLGA(即PLGA50∶50)其需要约4至6周。
如图4所示，申请人假设表面扩散、本体扩散(bulk diffusion)和基质侵蚀过程的组合作用可导致具有期望特性的抗生素洗脱动力学：快速(约2至3小时)和局部达到治疗水平(高于MIC)，保持高于MIC延长的时间段(4至6周)，随后在药物释放完成时急剧释放抗生素剂(约10至12小时-被称为尾部(tail))(以避免药物抗性形成)。
申请人还认为，具有内层20和外层60的医学植入物100提供了改善的骨诱导(即，诱导骨形成)特性。具体来说，具有PLGA聚合物基质的外层60被配制成包含非晶态羟基磷灰石HA颗粒64，从而为医学植入物100提供另外的骨诱导性。申请人理解，在体内植入之后，来自外层60和内层20中的HA颗粒的Ca和P的溶解和再沉淀是HA形成新骨的主要机制。通过在外层60的PLGA基质中并入HA颗粒62而在外层60中并入非晶态HA。申请人发现外部PLGA层60中的非晶态HA颗粒62的更高(更快)的降解动力学更有利于骨形成。
在植入物表面12上具有内层20和外层60的组合的医学植入物100还提供了提高的骨向内生长能力。骨向内生长很大程度上取决于大孔的存在。申请人设想，在使用期间，骨向内生长将不会受到医学植入物100的内层20和外层60的设置的影响。优选地，内层20和外层60的组合厚度约为15μm至25μm。结果，内层20和外层60的组合厚度为通常在医学植入物表面上发现的大孔的平均尺寸(约200至300μm)的约1/10。另外，形成外层64的聚合物涂层中的非晶态HA颗粒62提供了促进新骨形成的骨诱导性。
相对于在插入某些植入物期间可发生的过度的摩擦力，形成外层64的聚合物涂层还有效地屏蔽吸附在内层20上的抗生素剂，特别是吸附在形成HA层22的HA颗粒上的抗生素剂24。
申请人还认为，在HA(在第一层20和第二层60中提供)的骨诱导和仿生特性、抗生素剂(24和64)的受控释放和外层60中的PLGA的生物可降解特性之间存在意想不到的和令人惊讶的协同效应。因此，申请人预期医学植入物上的内层20和外层60的组合可在植入物插入之后的第一个关键的4至6周期间提供针对感染的保护作用，并且同时促进新骨形成和骨向内生长到植入物表面12中，以实现优异的植入物整合和降低的感染率。
目前描述的实施方案涉及将抗生素剂24和64并入到内层20和外层60中。然而，在一些替代实施方案中，预期可将治疗剂如抗癌药物(例如，多柔比星)或生物活性剂(例如，BMP2)并入到内层20或外层60中，而不脱离本文中所述的本发明的范围。
在以下部分中描述了根据本发明的另一个实施方案的用于形成涂覆的医学植入物100的方法。
在第一步骤中，形成内层20的过程包括在涂覆有形成HA层22的HA的植入物10的植入物表面12上负载抗生素剂24。在第一步骤中，提供医学植入物10。在第二步骤中，可将植入物10浸入在模拟体液(例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液)中。PBS溶液可以以多种离子浓度制备以模拟人体液(例如血浆)的化学组成。可首先将植入物10浸泡在PBS溶液中，并且使HA涂层22仿生生长。应当理解，在一些替代实施方案中也可使用用于形成HA涂层22的其他方法。
在施加HA涂层22之前，植入物10的表面12还可涂覆例如结晶TiO2涂层，例如通过阴极电弧蒸发。应当理解，可以使用其他方法来沉积一定体积的涂层。表面金属涂层可以选自以下组：TiO2、TiO、TiCrO2、Ti2O3、Ti3O5、SiO2、MgO2、AlO2和CrO2。在优选实施方案中，植入物10可具有植入物主体，所述植入物主体具有包含Ti和SST合金的基底金属的植入物表面12。结晶TiO2涂层的设置提供了生物活性下层表面，以使HA层22的HA晶体在设置在植入物主体12上的金属基底上成核。
下一步骤涉及将抗生素吸附到在先前步骤中获得的HA涂覆的植入物10上。
抗生素粉末(例如庆大霉素粉末)可溶解在pH 4.5至7的水溶液中。HA涂覆的植入物10可用抗生素粉末的水溶液涂覆。在植入物10的HA层22上形成抗生素涂层之前，可对HA涂覆的植入物10进行等离子体处理以实现所期望的电荷极化。例如，可施加氩气冷等离子体10分钟以产生约-35mV的表面负电荷。在等离子体处理产生了用于与抗生素剂强静电结合所期望的表面电荷极化之后，可将等离子体处理的植入物浸入在抗生素溶液中。
浸渍等离子体处理的植入物10之后可施加低真空10至30分钟或施加脉冲超声2至5分钟以促进HA涂覆的植入物10与抗生素溶液之间更好地接触，以更好地实现均匀的抗生素吸附并在HA层22上吸附抗生素颗粒24。植入物10可从抗生素溶液中取出，并在室温下在黑暗中空气干燥12至24小时。由此形成包含具有吸附的抗生素颗粒24的HA层22的内层20。
下一步骤涉及外层60的形成。外层60可通过至少两种不同的涂覆方法形成。
在第一可选实施方案中，可通过空气干燥形成包含PLGA的外层60。
特别地，可以在37至50℃下稍微加热10至30分钟使PLGA(50∶50或75∶25；MW＝106kDa)以1w/v％至20w/v％的浓度溶解在溶剂(例如乙腈或乙酸乙酯)中。非晶态羟基磷灰石(HA)粉末可以以0.5w/v％至10w/v％的浓度分散到PLGA聚合物溶液中。可将具有分散在溶液中的HA颗粒的PLGA溶液超声约30分钟至60分钟，以使非晶态HA均匀地分散在PLGA溶液中。
可通过以相对高的浓度在合适的溶剂(例如水、盐水、PBS)中引入抗生素粉末来制备抗生素溶液。将抗生素溶液与PLGA溶液(包含分散的HA颗粒)混合。具体来说，以2∶8至5∶8的体积比(抗生素溶液的体积∶HA-PLGA溶液的体积)将抗生素溶液添加或混合到HA-PLGA溶液。使用1至3巴的空气压力在3.5至21cm的距离下将抗生素-HA-PLGA溶液空气喷涂到以0rpm至60rpm的速度旋转的HA涂覆的植入物上，持续30秒至2分钟的时间段。将经涂覆的植入物在20至100℃的温度下空气干燥30分钟至2天的时间段，实现溶剂的完全蒸发。然后，将经涂覆的植入物10可再次通过冷等离子体处理(例如在氩气等离子体下10分钟)以提高经涂覆的植入物10表面的亲水性。
在第二可选实施方案中，可通过浸涂形成包含PLGA的外层60。
可通过以相对高的浓度在合适的溶剂(例如水、盐水、PBS)中引入抗生素粉末来制备抗生素溶液。将抗生素溶液与PLGA溶液(包含分散的HA颗粒)混合。具体来说，以2∶8至5∶8的体积比(抗生素溶液的体积∶HA-PLGA溶液的体积)将抗生素溶液添加或混合到HA-PLGA溶液。可将初始涂覆的植入物10浸入抗生素-HA-PLGA溶液中。浸渍植入物10之后可施加低真空10至30分钟或施加脉冲超声2至5分钟以促进植入物10的内层20与抗生素溶液-HA-PLGA溶液之间更好地接触，以形成涂覆在内层20上的均匀的外层60。可从抗生素-HA-PLGA溶液中取出植入物10，并在室温下在黑暗中空气干燥12至24小时。
具有外层60的经涂覆的植入物100可再次通过冷等离子体处理(例如在氩气等离子体下10分钟)以提高设置在经涂覆的植入物100上的外层60表面的亲水性。
参照图6至8，示出了根据本发明的经涂覆的合成珠200的第二实施方案。可通过任何常规手段获得和制造均匀磷酸三钙(TCP)多孔珠205形式的合成珠，其平均颗粒尺寸为10μm至100μm，具有微孔和大孔，具有外表面210。在另一些实施方案中，合成珠205可使用其他生物陶瓷或仿生材料形成。外表面210涂覆有抗生素溶液的基底层215。外表面210的多孔性质允许抗生素溶液吸附和/或吸收到合成珠205中，从而形成基底抗生素层215。一旦内部抗生素层215已经形成，则在基底层215上形成包含具有由聚乳酸共-乙醇酸(PLGA)提供的生物可降解聚合物之聚合物基质的外层260。外层260还包含分散在外层260中的PLGA的整个聚合物基质中的抗生素颗粒264和生物陶瓷颗粒263。
为了形成基底层215，如图7中的步骤1所示，将粉末状抗生素材料267以约10-30％(w/v)溶解在适当的溶剂(例如水)或共溶剂和稳定剂(例如，聚乙烯醇)中。然后将TCP珠205在真空(10-1至10-3托)下浸入抗生素溶液中持续2至6小时的时间段，以在合成珠205上获得抗生素涂层215。重要的是要理解，材料特性可变化，并且预期这样的特性会影响在珠205上涂覆抗生素材料的方式。如图6至8所示，TCP珠的多孔(微孔或大孔)性质允许抗生素颗粒267不仅涂覆在珠205的外表面210上，而且还容纳在珠205的多孔内部体积中。
一旦涂覆了初始抗生素基底层215，形成外层260的方法在图7的步骤中示出并进一步详细解释。通过将粉末状抗生素以约10-30％(w/v)溶解在适当的溶剂(例如水)或共溶剂和稳定剂(例如，聚乙烯醇)中来形成抗生素溶液。然后将抗生素溶液添加至PLGA溶液(以1-10％w/v的浓度制备)中，以实现5-20％w/v的最终的抗生素浓度。
将具有初始基底层215的经涂覆珠205浸入在抗生素浓度为5-20％w/v的适当溶剂(丙酮或乙腈或任何其他适当的有机溶剂)中的1-10％(w/v)的PLGA溶液中，在低真空下持续搅拌直至溶剂完全蒸发以在珠205上形成外层260。在一些实施方案中，可通过例如使用不锈钢刮刀在玻璃盘上重复铺展以防止聚结(coalescing)来进一步干燥外层260。外层260的厚度可控制在20μm至100μm。外部PLGA层的涂层允许抗生素颗粒264通过外层260中的PLGA的聚合物基质分散。生物陶瓷材料(例如羟基磷灰石或TCP颗粒263)也通过外层260的PLGA基质分散。
根据用于聚合的丙交酯与乙交酯的比率，可以获得不同形式的PLGA：这些通常根据所用单体的摩尔比确定(例如，PLGA 75∶25表示其组成为75％乳酸和25％乙醇酸的共聚物)。在目前描述的PLGA中的摩尔比可以是100∶0、90∶10、80∶20、75∶25、70∶30、65∶35、60∶40、50∶50、40∶60、30∶70、20∶80、10∶90，分子量为60至134kDa是合适的。
经涂覆的珠205提供了基于聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)的改进的涂层系统，其适于携带抗生素(例如万古霉素、庆大霉素)。不希望受理论束缚，申请人理论推断，根据一个实施方案，由于珠205的外表面上的仿生TCP组分与上述构造的基底层215和外层260中的抗生素组合存在，包含内层215和外层260的组合的涂层系统提供了在4至6周的时段内抗生素的持续洗脱和优异的骨诱导性。
不希望受理论束缚，申请人还认为由于以下原因，经涂覆的珠205提供了对先前已知的合成珠和涂覆方法的改进。
在合成珠205的表面上具有内部基底层215和外层260的组合的经涂覆的珠200为经涂覆的合成珠205提供了提高的抗生素负载能力，如前面部分中所述。具体来说，未经涂覆的珠的外表面包含微孔和/或大孔，由于未经涂覆的珠的外表面的高表面积和未经涂覆的TCP珠的外表面的固有高负电荷密度，未经涂覆的珠的外表面可通过物理吸附和离子键合吸附或吸收抗生素剂224。至少一些抗生素剂(例如万古霉素和庆大霉素)在生理pH条件下具有部分正电荷。因此，假设这样的带正电荷的抗生素剂可静电结合至TCP珠的外表面，从而形成基底层215。然后内部基底层215被生物可降解聚合物(例如PLGA)覆盖以形成外层260。申请人假设在内层215之上直接提供生物可降解聚合物层260减慢了药物洗脱，特别是吸附在珠的表面210上的抗生素剂的洗脱。
重要的是，PLGA层260的聚合物基质被配制成包含另外的分散的抗生素颗粒，以在使用期间提供另外的负载和释放。选择形成PLGA层260的PLGA中的共聚物比率，以使得由外层260形成的该保护涂层在体内4至6周后完全降解。分散在PLGA层260中的抗生素有效负载在4至6周内耗尽，并且暴露在基底层215中吸附抗生素的仿生TCP表面以进一步加速新骨形成。
申请人假设内部基底层215和外部PLGA层260中的抗生素剂的洗脱受3种机制调节，这些机制共同作用，以高于建议的最小抑制浓度(MIC)的水平提供抗生素剂的持续释放4至6周的时段：
(a)分散在外层260(特别是PLGA 262的基质)中的抗生素剂/分子的扩散，
(b)吸附在TCP外表面210层22上的内部基底层215中的抗生素剂/分子通过形成外层60的聚合物涂层的扩散，和
(c)外层260中的PLGA涂层的生物降解，对于50％乳酸和50％乙醇酸的PLGA(即PLGA 50∶50)其需要约4至6周。
申请人假设表面扩散、本体扩散和基质侵蚀过程的组合作用可导致经涂覆的合成珠200中的抗生素洗脱动力学具有所期望的特性：快速(约2至3小时)和局部达到治疗水平(高于MIC)，保持高于MIC延长的时间段(4至6周)，随后在药物释放完成时急剧释放抗生素剂(约10至12小时-被称为尾部)(以避免药物抗性形成)。
申请人还认为，具有内部基底层215和外层260的经涂覆的珠200的使用提供了改善的骨诱导(即，诱导骨形成)特性。具体来说，在一些实施方案中，具有PLGA聚合物基质的外层260被配制成包含非晶态羟基磷灰石生物陶瓷或仿生颗粒以提供另外的骨诱导性。申请人理解，在体内植入之后，来自外层260和内部基底层215中的生物陶瓷颗粒(例如HA颗粒)的离子(例如Ca和P)的溶解和再沉淀是形成新骨的主要机制。申请人发现外部PLGA层260中的非晶态HA颗粒的更高(更快)的降解动力学更有利于骨形成。
经涂覆的珠200可用作骨水泥或空隙填充物中的添加组分。举例来说，可将经涂覆的珠200添加至骨水泥中，用作水泥关节成形术中的药物洗脱水泥或用于形成临时药物洗脱间隔物植入物。典型的骨水泥包含粉末组分，所述粉末组分包含：丙烯酸聚合物(例如PMMA)和自由基引发剂。在添加液体单体组分之前，可将经涂覆的珠205添加至骨水泥的粉末组分。粉末组分(特别是与引发剂组合的聚合物)与液体单体组分的反应伴随着提供骨水泥组合物的固化。当与骨水泥结合使用时，经涂覆的珠205的药物洗脱特性是有用的。
类似地，经涂覆的珠200也可用于用作骨空隙填充物中的组分。通常，骨空隙填充物包含具有陶瓷颗粒的生物可降解基质。可将经涂覆的珠200添加至骨空隙填充物，以从上述经涂覆的珠200的改进的药物洗脱特性中获益。
实施例1
在一个示例性实施方案中，研究了经涂覆的医学植入物100的药物洗脱特性。具体地，在动态、生理相似的条件下(磷酸盐缓冲盐水pH 7.4，摇动，37℃)研究了万古霉素和头孢唑啉的洗脱，并使用UV-可见分光光度法对万古霉素和头孢唑啉随时间的洗脱量进行量化。初步结果表明，在没有涂层的植入物样品中，万古霉素和头孢唑啉的洗脱剂量高于MIC(＞0.5微克/ml)持续5至7天。提供内涂层20和外涂层60可延长至4周以上，利用适当且厚的PLGA材料形成外涂层60。
用洗脱的药物培养金黄色葡萄球菌(S.aureus)显示，在制备、负载和释放过程期间保持了药物生物活性。先前的内部工作表明，基于相同的释放机制(扩散、降解、侵蚀)，抗微生物银在Ti、PCL和PEEK上的结合和释放表现出抗微生物Ag以高于1μg/mL MIC持续40天的类似的释放动力学。
在整个说明书中，生物可降解聚合物是通过体内存在的酶降解成更小片段的聚合物。术语“医学植入物”、“植入物”等同义地用于指被设计成部分或全部放置在患者体内用于一个或更多个治疗目的(例如用于恢复生理功能、缓解与疾病相关的症状、递送治疗剂，和/或修复或替换或增强等受损或患病的器官和组织)的任何物体。
医学植入物/装置的代表性实例包括钉(pin)、固定钉和其他骨科装置，牙科植入物、支架、球囊、药物递送装置、片、膜和网状物(mesh)、软组织植入物、可植入电极、可植入传感器、药物递送泵、组织屏障和分流器。应当理解，本公开内容考虑了本文中列出的其他装置。
根据法规，已经用对于结构或方法特征或多或少特异的语言描述了本发明。术语“包括”及其变体例如“包含”、“含有”始终以包含性意义使用，而不是排除任何另外的特征。应当理解，本发明不限于所示或所述的特定特征，因为本文中所述的方法包括使本发明生效的一些优选形式。因此，本发明以所附权利要求的适当范围内的任何形式或修改要求保护，所述权利要求由本领域技术人员适当地解释。
本发明的任何实施方案仅是说明性的，并不意味着限制本发明。因此，应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对所描述的任意实施方案进行多种其他改变和修改。

Claims (60)

1.包含植入物表面的医学植入物，所述表面包含：
包含第一生物陶瓷材料和第一治疗剂的内层；以及
包含生物可降解聚合物和第二治疗剂的外层。
2.根据权利要求1所述的医学植入物，其中所述外层还包含第二生物陶瓷材料。
3.根据权利要求2所述的医学植入物，其中所述第二生物陶瓷材料分散在所述生物可降解聚合物的整个基质中。
4.根据前述权利要求中任一项所述的医学植入物，其中所述生物可降解聚合物选自包含以下的组：聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸共-乙醇酸(PLGA)、和具有聚乙二醇(PEG)的共聚物；聚酐、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)和三亚甲基碳酸酯及其组合和共聚物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的医学植入物，其中所述生物陶瓷材料选自包含以下的组：羟基磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃、磷酸钙或骨或者其组合。
6.根据前述权利要求中任一项所述的医学植入物，其中所述生物陶瓷材料是羟基磷灰石，并且其中所述羟基磷灰石包含一种或更多种选自以下的离子：钙、磷酸根、氟、锶、硅和镁。
7.根据前述权利要求中任一项所述的医学植入物，其中所述治疗剂吸附在所述内层的表面上。
8.根据权利要求7所述的医学植入物，其中所述治疗剂分散在形成所述外层的所述生物可降解聚合物的整个基质中。
9.根据前述权利要求中任一项所述的医学植入物，其中所述第一治疗剂或所述第二治疗剂选自包含以下的组：抗生素、维生素、化疗药物、双膦酸盐类、骨质疏松药物、生长因子、或其组合。
10.根据前述权利要求中任一项所述的医学植入物，其中所述内层和所述外层施加在所述植入物表面上，其中所述植入物优选地包含一种或更多种来自以下组的材料：钛、镍-钛合金、铂-铱合金、金、镁、不锈钢、铬-钴合金、陶瓷、生物相容性塑料或聚合物及其组合。
11.根据前述权利要求中任一项所述的医学植入物，其中所述内层包含仿生材料，所述第一治疗剂吸附在所述仿生材料的表面上。
12.用于植入动物或人体体内的合成珠，所述珠包含表面，所述表面限定了具有所述珠之总体积的形状，所述珠至少涂覆有：第一治疗剂以形成内层；以及外层，所述外层包含生物可降解聚合物和分散在所述生物可降解聚合物的基质中的第二治疗剂。
13.根据权利要求12所述的合成珠，其中珠的至少所述表面包含生物陶瓷材料，以使得所述第一治疗剂涂覆在所述生物陶瓷材料上，并且其中所述生物陶瓷材料与所述第一治疗剂组合形成所述内层。
14.根据权利要求12或13所述的合成珠，其中所述外层还包含第二生物陶瓷材料。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的合成珠，其中所述生物可降解聚合物选自包含以下的组：聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸共-乙醇酸(PLGA)、和具有聚乙二醇(PEG)的共聚物；聚酐、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)和三亚甲基碳酸酯及其组合和共聚物。
16.根据权利要求13或14所述的合成珠，其中所述生物陶瓷材料选自包含以下的组：羟基磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃、磷酸钙或骨或者其组合。
17.根据权利要求12至16中任一项所述的合成珠，其中所述生物陶瓷材料是羟基磷灰石，并且其中所述羟基磷灰石包含一种或更多种选自以下的离子：钙、磷酸根、氟、锶、硅和镁。
18.根据权利要求12至17中任一项所述的合成珠，其中所述第一治疗剂吸附在所述合成珠的表面上以在其上形成所述内层。
19.根据权利要求12至18中任一项所述的合成珠，其中所述第一治疗剂或所述第二治疗剂选自包含以下的组：抗生素、维生素、化疗药物、双膦酸盐类、骨质疏松药物、生长因子、或其组合。
20.根据权利要求12至19中任一项所述的合成珠，其中所述内层包含仿生材料，所述第一治疗剂吸附在所述仿生材料的表面上。
21.用作水泥关节成形术中的药物洗脱水泥或用于形成药物洗脱间隔物植入物的骨水泥，所述骨水泥包含：
粉末组分，其包含：
(a)丙烯酸聚合物；
(b)自由基引发剂；和
(c)一个或更多个根据权利要求12至20中任一项所述的合成珠；以及
液体单体组分，其中所述粉末聚合物组分和液体单体组分的反应提供所述骨水泥组合物。
22.用于持续释放一种或更多种治疗剂的骨空隙填充材料，所述骨空隙填充材料包含生物可降解基质，其具有设置在所述基质内的根据权利要求12至20所述的合成珠和陶瓷颗粒。
23.涂覆医学植入物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)在植入物的表面上施加生物陶瓷涂层并使所述生物陶瓷涂层与第一治疗剂接触以形成内层；以及
(2)在所述内层上施加生物可降解聚合物和第二治疗剂以形成外层。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述步骤(2)还包括施加所述生物可降解聚合物与生物陶瓷材料的组合。
25.根据权利要求23或24中任一项所述的涂覆方法，其中步骤(1)包括将所述第一治疗剂吸附到所述生物陶瓷涂层的表面上。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其中在沉积所述第一治疗剂之前，将冷等离子体设置在所述内层的表面上。
27.根据权利要求23至26中任一项所述的方法，其中所述第一治疗剂静电结合至所述生物陶瓷涂层。
28.根据权利要求23至27中任一项所述的方法，其中在真空下进行步骤(1)中所述内层的形成。
29.根据权利要求23至27中任一项所述的方法，其中在声处理下，优选在脉冲超声下进行步骤(1)中所述内层的形成。
30.根据权利要求23至29中任一项所述的方法，其中步骤(2)中在所述内层上施加所述生物可降解聚合物和所述第二治疗剂的步骤包括施加包含所述生物可降解聚合物和所述第二治疗剂的溶液。
31.根据权利要求30所述的方法，当从属于权利要求30时，其中所述溶液包含生物陶瓷材料，所述生物陶瓷材料优选地分散在所述溶液中。
32.根据权利要求30或31所述的方法，其中通过将所述生物可降解聚合物溶解在溶剂中来制备所述溶液，所述溶剂优选地选自乙腈或乙酸乙酯。
33.根据权利要求30至32所述的方法，其中先溶解所述第二治疗剂以形成治疗剂溶液，将所述治疗剂溶液添加至所述生物可降解聚合物溶液。
34.根据权利要求23至31所述的方法，其中所述生物可降解聚合物选自包含以下的组：聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸共-乙醇酸(PLGA)、和具有聚乙二醇(PEG)的共聚物；聚酐、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)和三亚甲基碳酸酯及其组合和共聚物。
35.根据权利要求23至34所述的方法，其中所述生物可降解聚合物是摩尔比为50∶50的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，或摩尔比为75∶25的PLGA，或摩尔比为50∶50的具有游离羧基的PLGA(PLGA-COOH)。
36.根据权利要求23至35所述的方法，其中所述生物陶瓷材料选自包含以下的组：羟基磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃、磷酸钙或骨或者其组合。
37.根据权利要求23至36中任一项所述的方法，其中所述生物可降解聚合物是聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，并且其中所述生物陶瓷材料是羟基磷灰石(HA)。
38.根据权利要求37所述的方法，当从属于权利要求34、35或37中任一项时，其中所述PLGA以0.5w/v(％)至40w/v(％)，更优选1w/v(％)至20w/v(％)的浓度溶解在所述溶剂中。
39.根据权利要求37或权利要求38所述的方法，当从属于权利要求19至22中任一项时，其中所述HA以0.1w/v(％)至20w/v(％)，更优选0.5w/v(％)至10w/v(％)的浓度分散在所述溶剂中。
40.根据权利要求37或38中任一项所述的方法，当从属于权利要求23时，其中R表示所述治疗剂溶液的体积(T)与包含分散的HA的所述PLGA溶液的体积之间的体积比(R)，且R为约2∶8至5∶8。
41.根据权利要求30至40中任一项所述的方法，其中通过空气喷涂或通过浸涂将所述溶液施加在所述内层上。
42.涂覆合成珠的方法，所述合成珠包含仿生表面，所述仿生表面限定了具有所述珠之总体积的形状，所述方法包括以下步骤：
(1)在所述仿生表面上涂覆第一治疗剂以形成内层；以及
(2)在所述内层上施加生物可降解聚合物和第二治疗剂以形成外层。
43.涂覆合成珠的方法，所述合成珠包含外表面，所述外表面限定了具有所述珠之总体积的形状，所述方法包括以下步骤：
(1)在所述外表面上涂覆仿生材料，并将第一治疗剂施加在所述仿生材料上；
(2)在内层上施加生物可降解聚合物和第二治疗剂以形成外层。
44.根据权利要求42或43所述的涂覆合成珠的方法，其中所述步骤(2)还包括施加所述生物可降解聚合物与生物陶瓷材料的组合。
45.根据权利要求42至44中任一项所述的涂覆方法，其中步骤(1)包括将所述第一治疗剂吸附到所述仿生表面的表面上。
46.根据权利要求42至45中任一项所述的涂覆方法，其中步骤(1)还包括以下步骤：
(a)将所述合成珠浸泡或浸入在包含所述第一治疗剂的溶液中预定时间段以涂覆所述珠的表面；以及
(b)取出经涂覆的合成珠并将所述经涂覆的珠冷冻干燥。
47.根据权利要求42至46中任一项所述的涂覆方法，其中步骤(2)包括以下步骤：
(c)将从步骤(1)获得的所述经涂覆的珠浸泡或浸入在包含所述生物可降解聚合物、所述第二治疗剂和有机溶剂的溶液中；
(d)在搅拌下使来自步骤(c)的所述溶剂蒸发以获得所述外层。
48.根据权利要求42至47中任一项所述的方法，其中步骤(1)包括将所述第一治疗剂溶解在溶剂中。
49.根据权利要求41至48中任一项所述的方法，其中在真空下进行步骤(1)中所述内层的形成。
50.根据权利要求42至49中任一项所述的方法，其中所述生物可降解聚合物选自包含以下的组：聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸共-乙醇酸(PLGA)、和具有聚乙二醇(PEG)的共聚物；聚酐、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)和三亚甲基碳酸酯及其组合和共聚物。
51.根据权利要求42至50中任一项所述的方法，其中所述生物可降解聚合物是：摩尔比为100∶0或90∶10或80∶20或75∶25或70∶30或65∶35或60∶40或50∶50或40∶60、30∶70或20∶80或10∶90的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)；或摩尔比为100∶0或90∶10或80∶20或75∶25或70∶30或65∶35或60∶40或50∶50或40∶60、30∶70或20∶80或10∶90的PLGA；或摩尔比为100∶0或90∶10或80∶20或75∶25或70∶30或65∶35或60∶40或50∶50或40∶60、30∶70或20∶80或10∶90的具有游离羧基的PLGA(PLGA-COOH)。
52.根据权利要求42至51中任一项所述的方法，其中所述生物陶瓷材料选自包含以下的组：羟基磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃、磷酸钙或骨或者其组合。
53.根据权利要求42至52中任一项所述的方法，其中所述生物可降解聚合物是聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，并且其中所述生物陶瓷材料是羟基磷灰石(HA)。
54.根据权利要求50、51或53中任一项所述的方法，其中所述PLGA以0.5w/v(％)至40w/v(％)，更优选1w/v(％)至20w/v(％)并且更优选1w/v(％)至10w/v(％)的浓度溶解在所述溶剂中。
55.根据权利要求52所述的方法，其中所述HA以0.1w/v(％)至20w/v(％)，更优选0.5w/v(％)至10w/v(％)的浓度分散在所述溶剂中。
56.根据权利要求46所述的方法，其中所述第一治疗剂是抗生素剂，并且其中步骤(1)中的所述溶液的抗生素浓度为10％w/v至30％w/v并且更优选10％w/v至25％w/v。
57.根据权利要求47所述的方法，其中所述第二治疗剂是抗生素剂，并且其中步骤(2)中的所述溶液的抗生素浓度为10％w/v至30％w/v并且更优选10％w/v至25％w/v。
58.根据权利要求47所述的方法，其中生物陶瓷材料分散在步骤(c)的所述溶剂中。
59.根据权利要求56所述的方法，其中所述生物陶瓷材料包含以下的一种或更多种：羟基磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃、磷酸钙或骨或者其组合。
60.根据权利要求42至59所述的方法，其中所述外层的厚度为10μm至150μm并且更优选为20μm至100μm。
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