CN113769167B - 一种可顺序释放生物活性因子的骨科植入材料的制备方法及其产品和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可顺序释放生物活性因子的骨科植入材料的制备方法及其产品和用途。具体公开了一种骨科植入材料,所述骨科植入材料具有基材以及在基材表面形成的具有顺序释放活性成分的膜层;所述膜层为包覆有骨用药物和纳米钙化合物颗粒的生物可降解聚合物,所述生物可降解聚合物外表面进行了活化和刻蚀处理,且外表面上负载有抑制炎症的活性因子;所述的骨用药物为促进骨形成的药物或抑制骨吸收的药物。上述膜层能够在植入初期释放抑制炎症的生物活性因子,在植入中后期通过释放钙离子和骨用药物,在促进成骨细胞的骨形成作用的同时抑制破骨细胞的骨吸收作用,能够提高骨科植入材料在骨质疏松病人体内的骨整合效果。
Description
技术领域
本发明属于生物材料领域,具体涉及一种可顺序释放生物活性因子的骨科植入材料的制备方法及其产品和用途。
背景技术
随着社会老龄化进程的加快,骨科退行性疾病的发病率逐年攀升。患者需要进行骨科假体的植入,例如人工关节置换手术,以恢复肢体的运动功能。因此临床上对骨科植入材料的需求也不断增涨。骨整合,即宿主骨组织与植入材料表面有序的结构和功能连接,是影响植入材料长期稳定性及服役效果的关键因素。骨科植入材料的骨整合效果一方面取决于与宿主骨组织直接接触的植入材料表面的理化性质。理想的骨科植入材料表面应该具有良好的生物相容性和骨诱导性。然而现有的金属基骨科植入材料,如钛及钛合金,以及高分子基骨科植入材料,如聚醚醚酮等,都具有很强的生物惰性,致使其植入体内后引发机体的异物反应从而形成纤维包裹,难以与毗邻骨组织有效地进行骨整合。目前主要通过在材料表面沉积羟基磷灰石(骨组织的无机成分之一)涂层来提高材料的生物活性。另外,骨科植入材料的骨整合效果还与宿主骨的生理特性有关。接受骨科材料植入的老年患者往往伴随着其他骨骼疾病,而骨质疏松是其中最为常见的一种。它以骨含量减少、骨再生能力降低以及骨骼微结构损害为主要病理特征。这主要是由于骨组织的骨吸收与骨形成能力之间的平衡受损,导致骨的吸收能力大于骨的形成能力。因此,如何提高骨质疏松病人体内骨科植入材料的骨整合效果是目前临床上还未解决的难题。
在植入材料表面沉积骨组织的无机组分之一羟基磷灰石涂层,能够明显提高成骨细胞的分化及骨生成能力,是提高植入材料生物活性的主要策略。然而却有研究报道专门指出,有的骨科植入材料虽然在体外研究中展现出了优异的成骨活性,其植入动物体内后却往往骨整合效果不佳[Biomaterials 61(2015)126;Nature medicine 17(2011)1594]。这主要是因为现有技术主要针对骨整合过程中的一种细胞或者一个因素。然而骨组织的愈合和再生是一个复杂的、多细胞参与的动态过程。从材料植入初期的炎症反应到后期的骨质重建,巨噬细胞、成骨细胞、破骨细胞等多种细胞参与其中并在不同的阶段发挥相应的功能。材料植入初期机体的炎症反应主要由巨噬细胞调控。植入初期的急性炎症反应能否快速消退,M1型巨噬细胞能否及时地向M2型转换,是决定植入材料在体内命运的关键因素[Acta biomaterialia 9(2013)4948]。而在植入中后期,骨科材料应能够介导和调控成骨细胞的骨形成作用和破骨细胞的骨吸收作用之间的平衡,特别是在骨质疏松患者体内抑制破骨细胞的骨吸收能力,从而介导植入部位的骨质重建并最终实现植入材料与机体之间形成稳固的骨整合。
发明内容
基于现有技术中存在的问题,本发明的目的在于提供一种骨科植入材料,通过材料表面一系列制备工艺,能够实现顺序释放多种生物活性因子的效果。这些不同阶段释放出的生物活性因子能够匹配和调控骨愈合不同阶段的效应细胞,从而提高骨质疏松病人体内植入材料的骨整合效果。
本发明一个方面提供一种骨科植入材料,所述骨科植入材料具有基材以及在基材表面形成的具有顺序释放活性成分的膜层;所述膜层为包覆有骨用药物和纳米钙化合物颗粒的生物可降解聚合物,所述生物可降解聚合物外表面进行了活化和刻蚀处理,且外表面上负载有抑制炎症的活性因子;
所述的骨用药物为促进骨形成的药物或抑制骨吸收的药物。
在发明的技术方案中,所述基材为能够用于骨科植入的材料,优选为高分子基、金属基、无机非金属基骨科植入材料或牙科植入材料中的至少一种或多种的组合材料。
在发明的技术方案中,所述基材中高分子基基材选自聚醚醚酮、硅橡胶、聚四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、高密度聚乙烯、聚乳酸和聚羟基乙酸。
在发明的技术方案中,所述基材中金属基基材选自医用不锈钢、钛合金、镁合金、锌合金、钽、氧化铝、氧化锆。
在发明的技术方案中,所述基材中无机非金属基基材选自生物陶瓷、生物玻璃、羟基磷灰石、珊瑚基骨移植替代材料、人体松质骨相似钙磷陶瓷TCP。
在本发明的技术方案中,所述的基材表面形成的具有顺序释放活性成分的膜层通过以下方法获得:
1)将生物可降解聚合物、骨用药物和纳米钙化合物颗粒分散在溶剂中,分散均匀后置于基材表面,去除溶剂后获得包裹骨用药物和纳米钙化合物颗粒的生物可降解聚合物层;
2)通过等离子体浸没离子注入对步骤1)所得生物可降解聚合物层表面进行活化和刻蚀处理;
3)在步骤2)处理后的表面上负载抑制炎症的活性因子。
在本发明的技术方案中,所述的纳米钙化合物颗粒为以下材料的纳米颗粒:羟基磷灰石(HA)、磷酸一钙-单水合物(MCPM)、无水磷酸一钙(MCPA)、无水磷酸二钙(DCPA)、磷酸二钙-二水合物(DCPD)、磷酸八钙(OCP)、α-磷酸三钙(α-TCP)、β-磷酸三钙(β-TCP)、无定形磷酸钙(ACP)、缺钙羟基磷灰石(CdHA)、取代的羟基磷灰石、非化学计量的羟基磷灰石、磷酸四钙(TTCP)、硫酸钙(CaSO4)、硫酸钙-半水合物(CaSO4·0.5H2O)、硫酸钙-二水合物(CaSO4·2H2O)、氧化钙(CaO)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、碳酸钙(CaCO3)、甘油磷酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙、乙酸钙、酒石酸钙、氯化钙(CaCl2)、硅酸钙及其混合物。
在本发明的技术方案中,所述骨用药物选自阿伦膦酸钠、氯屈膦酸二钠、依替膦酸钠、伊本膦酸钠、奈立膦酸、奥帕膦酸、氨羟二膦酸二钠、利塞膦酸钠、替鲁膦酸钠、唑来膦酸中的至少一种。
在本发明的技术方案中,所述抑制炎症的活性因子选自白细胞介素4(IL-4)、白介素10(IL-10)、白介素1受体拮抗剂(IL-1Ra)。
在本发明的技术方案中,所述生物可降解聚合物选自聚α酯、聚碳酸酯、聚磷腈、聚氨酯、聚二氧六环酮、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸及其共聚物。
在本发明的技术方案中,具有顺序释放活性成分的膜层的厚度为5-100μm,优选为10-50μm。
本发明另一个方面提供了一种植入材料表面处理的方法,其包括如下步骤:
1)将生物可降解聚合物、骨用药物和纳米钙化合物颗粒分散在溶剂中,分散均匀后置于基材表面,去除溶剂后获得包裹骨用药物和纳米钙化合物颗粒的生物可降解聚合物层;
2)通过等离子体浸没离子注入对步骤1)所得生物可降解聚合物层表面进行活化和刻蚀处理;
3)在步骤2)处理后的表面上负载抑制炎症的活性因子。
在本发明的技术方案中,步骤1)中,所述基材选自为能够用于骨科植入的材料,优选为高分子基、金属基、无机非金属基骨科植入材料或牙科植入材料中的至少一种或多种的组合材料。
在本发明的技术方案中,步骤1)中,骨用药物和纳米钙化合物颗粒为相互独立的,或者骨用药物吸附于纳米钙化合物颗粒表面,优选为骨用药物吸附于纳米钙化合物颗粒表面。
在本发明的技术方案中,步骤1)中,骨用药物吸附于纳米钙化合物颗粒表面的方法为,将骨用药物和纳米钙化合物分散在溶液中,放置吸附后,分离颗粒获得吸附有骨用药物的纳米钙化合物颗粒。
在本发明的技术方案中,步骤1)中,所用的溶剂为挥发性溶剂,优选为乙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯。
在本发明的技术方案中,步骤1)中,去除溶剂的方法为减压或常压条件下进行溶剂挥发。
在本发明的技术方案中,步骤1)中,将分散了生物可降解聚合物、骨用药物和纳米钙化合物颗粒的溶液至少一次置于基材表面,并去除溶剂,优选为一次或两次以上,例如三次、四次或五次。
在本发明的技术方案中,步骤2)中,等离子体浸没离子注入的方法为采用气体等离子体浸没离子注入技术,在进行注入时,样品台施加负偏压,将等离子体中带正电荷的离子加速吸引并注入到步骤1)所得生物可降解聚合物层表面进行活化和刻蚀处理。
在本发明的技术方案中,步骤2)中,气体等离子体浸没离子注入所使用的工艺参数包括:样品盘所加负偏压为2~30kV,注入脉宽为20~200微秒,注入脉冲频率为50~1000Hz,射频功率为100~1000W,注入时间为30~180分钟。
在本发明的技术方案中,步骤3)中,表面上负载抑制炎症的活性因子的方法为,将刻蚀后的表面在包含抑制炎症的活性因子的溶液中进行孵育。
在本发明的技术方案中,步骤3)中,孵育的条件为维持抑制炎症的活性因子的活性的条件。
本发明再一个方面提供了上述骨科植入材料在制备骨损伤修复材料、骨关节置换材料、牙科种植体,或在制备治疗骨质疏松的植入材料中的用途。
在本发明的技术方案中,所述具有顺序释放活性成分的膜层是指能够先释放有抑制炎症的活性因子,然后持续同时释放骨用药物和钙离子。其中抑制炎症的活性因子的释放速度快并且持续时间相较于骨用药物和钙离子短。抑制炎症的活性因子释放的同时骨用药物和钙离子也可以释放,或者晚于抑制炎症的活性因子释放,但其释放的持续时间更长,释放速度的稳定性更高。
在本发明一个具体的实施方案中,制备方法方案主要分为三步:1、利用溶剂挥发法在材料表面制备包含有抗骨质疏松药物以及纳米羟基磷灰石颗粒的可降解膜层;2、利用等离子体浸没离子注入技术活化和刻蚀可降解膜层表面;3、将膜层在含有抑制炎症的生物活性因子的溶液中孵育一段时间,实现生物活性因子在其外表面的接枝。
1)可降解膜层的制备
利用溶剂挥发法在植入材料表面制备可降解膜层。将可降解高分子材料溶解于挥发性有机溶剂中。在上述有机溶剂中添加并均匀分散抗骨质疏松药物以及纳米羟基磷灰石颗粒。将骨科植入材料在以上溶液中浸润后取出,室温放置,待材料表面的有机溶剂挥发后,遗留下包覆有抗骨质疏松药物和纳米羟基磷灰石颗粒的可降解高分子膜层。
2)等离子体浸没离子注入处理和活化可降解膜层表面
使用气体等离子体浸没离子注入技术处理和活化上述可降解膜层表面。在进行注入时,所使用的样品盘上所加的是负偏压,这样可以将等离子体中带正电荷的离子加速吸引并最终使其注入到材料表层。气体等离子体浸没离子注入所使用的工艺参数包括:样品盘所加负偏压为2~30kV,注入脉宽为20~200微秒,注入脉冲频率为50~1000Hz,射频功率为100~1000W,注入时间为30~180分钟。
3)在含有抑制炎症的生物活性因子溶液中的孵育
将经过前步处理和活化后的膜层在含有抑制炎症的生物活性因子溶液中孵育一段时间,实现生物活性因子在膜层外表面的接枝。其中,含有生物活性因子的溶液为能够使生物活性因子保持活性的缓冲液体系,比如磷酸盐缓冲液(PBS);在含有生物活性因子的溶液中孵育的温度和时间需保证孵育期间生物活性因子能够保持生物活性,比如在含有生物活性因子的溶液中于4℃条件下保存12小时以上。另外,生物活性因子的负载量可以通过孵育时所使用的溶液的浓度来调节。
本发明提供了一种可以顺序释放多种生物活性因子的骨科植入材料。通过在材料表面的膜层中负载抗骨质疏松的药物以及纳米羟基磷灰石颗粒,以及在膜层外表面接枝抑制炎症的生物活性因子,实现抑制炎症的生物活性因子在植入初期的释放,纳米羟基磷灰石中的钙离子和抗骨质疏松药物分子在植入中后期的同时释放,从而匹配骨组织愈合的不同阶段,进而提高骨质疏松患者体内骨植入材料的骨整合效果。
与现有技术相比,本发明具备以下优点:
1、所制备的骨科植入材料具有顺序释放多种生物活性因子的能力;
2、生物活性因子的释放顺序与骨组织愈合的各个阶段匹配,从而调控对应阶段骨组织愈合的效应细胞,促进骨组织愈合速度和效果;在植入初期通过对机体异物排斥反应的抑制来促进骨整合;在植入中后期,通过同时释放出促进成骨细胞的骨形成作用的钙离子和抑制破骨细胞的骨吸收作用的抗骨质疏松药物,增加植入材料在骨质疏松患者体内的骨整合效果;
3、该膜层的制备通过溶剂挥发法和等离子体浸没离子注入处理实现,因此膜层可以均匀、高效地沉积在形状复杂的植入材料表面。
4、其工艺过程简单、成本低廉、适用于批量及工业化成产。
5、本发明的制备方法适用性广,可以应用于各种骨植入材料上,能够为已有的骨植入材料提供抗异物排斥反应的作用,同时提供骨科用相应的药物的治疗作用以及成骨所需钙质。
附图说明
图1a是实施例1中纳米羟基磷灰石颗粒的透射电子显微镜照片。
图1b是实施例1中负载有阿伦膦酸钠的纳米羟基磷灰石颗粒的透射电子显微镜照片。
图1c是实施例1中纳米羟基磷灰石(nHA)以及负载有阿伦膦酸钠的纳米羟基磷灰石(nHA-ALN)的热重分析结果。
图2a是实施例2中未经处理的PEEK表面的扫描电子显微镜照片。右上角插图为更高倍的扫描电子显微镜照片。
图2b是实施例2中沉积了含有nHA-ALN颗粒的PLGA膜层表面的扫描电子显微镜照片。右上角插图为更高倍的扫描电子显微镜照片。
图2c是实施例2中样品单次浸没和干燥后获得的膜层截面的扫描电子显微镜照片。
图3是实施例3中膜层经过等离子体浸没离子注入处理后表面的扫描电子显微镜照片。右上角插图为更高倍的扫描电子显微镜照片。
图4是实施例4中膜层接枝IL-4后表面的扫描电子显微镜照片。右上角插图为更高倍的扫描电子显微镜照片。
图5a是实施例5中将所制备的PEEK-IL4膜层孵育于37℃的磷酸盐缓冲液中时,IL-4的释放趋势。
图5b是实施例5中将所制备的PEEK-IL4膜层孵育于37℃的磷酸盐缓冲液中时,ALN的释放趋势。
图5c是实施例5中将所制备的PEEK-IL4膜层孵育于37℃的磷酸盐缓冲液中时,钙离子的释放趋势。
图6a是实施例6中各组处理样品表面的X射线光电子能谱全谱谱图。自上到下4条谱线分别代表PEEK-IL4、PEEK-PIII、PEEK-ALN和PEEK。
图6b是实施例6中各组处理样品表面元素的原子百分比。
图7是实施例7中各组处理样品表面的亲疏水性。
图8a是实施例8中使用流式细胞仪检测的在各组材料表面培养3天后RAW264.7细胞中iNOS阳性细胞的比例。
图8b是实施例8中使用流式细胞仪检测的在各组材料表面培养3天后RAW264.7细胞中CD206阳性细胞的比例。
图8c是实施例8中RAW264.7细胞在各组材料表面培养3天后细胞培养上清中TNF-α的浓度。
图9a是实施例9中提取自骨质疏松大鼠的骨髓间充质干细胞在各组样品表面培养后的增殖情况。
图9b是实施例9中提取自骨质疏松大鼠的骨髓间充质干细胞在各组样品表面向成骨细胞诱导分化后碱性磷酸酶的活性。
图9c是实施例9中取自骨质疏松大鼠的骨髓间充质干细胞在各组样品表面向成骨细胞诱导分化后细胞外基质的矿化情况。
图10是实施例10中RAW264.7细胞在各组材料表面培养并向破骨细胞诱导9天后细胞裂解液中抗酒石酸酸性磷酸酶的活性。
具体实施方式
为了使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面对本发明的具体实施方式做详细的说明,但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
实施例1制备负载阿伦膦酸钠的纳米羟基磷灰石颗粒
配制200mL浓度为1mg/mL的阿伦膦酸钠(ALN)水溶液。称取2g纳米羟基磷灰石(nHA)颗粒并加入其中。在37℃条件下搅拌24小时后,离心收集羟基磷灰石颗粒。此时颗粒上负载有阿伦膦酸钠,并将此种颗粒标记为nHA-ALN。图1a为纳米羟基磷灰石(nHA)颗粒的透射电子显微镜照片。图1b为负载有阿伦膦酸钠的纳米羟基磷灰石颗粒(nHA-ALN)的透射电子显微镜照片。由图可见阿仑膦酸钠的负载对于羟基磷灰石颗粒的形貌无明显影响。图1c为负载阿伦膦酸钠前后的纳米羟基磷灰石颗粒的热重分析结果。由结果可知阿伦膦酸钠成功负载于纳米羟基磷灰石颗粒上并且负载量为颗粒重量的2.9%。
实施例2制备表面沉积可降解聚合物层的骨科植入材料
选取聚醚醚酮(PEEK)作为骨科植入材料的基材。将直径15mm,厚2mm的PEEK片依次用丙酮、酒精、去离子水超声清洗干净。该预处理后的样品称为PEEK。使用扫描电子显微镜观察样品表面。如图2a所示,表面的条纹为使用砂纸打磨PEEK样品时留下的划痕。
选取可降解聚合物聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为膜层的主要成分,将其溶解于挥发性有机溶剂二氯甲烷中。将实施例1中制备的负载有阿伦膦酸钠的纳米羟基磷灰石(nHA-ALN)颗粒重悬和均匀分散于PLGA的二氯甲烷溶液中。将PEEK样品在上述溶液中浸润后取出,室温放置,待材料表面的二氯甲烷挥发干燥后,遗留下包覆有nHA-ALN颗粒的PLGA膜层。沉积了上述膜层的样品称为PEEK-ALN。可以通过多次重复浸润和干燥过程以制备较厚的膜层。
使用扫描电子显微镜观察PEEK-ALN样品表面。如图2b所示,样品表面的条纹消失,变得更加光滑平整。这说明在PEEK材料表面成功沉积了PLGA膜层。另外,从插图的高倍扫描电子显微镜照片中可以看到,膜层表面均匀分布着“白色”颗粒。说明羟基磷灰石颗粒成功地负载于PLGA膜层并且在膜层中均匀分布。使用扫描电子显微镜观察膜层截面,如图2c所示,单次浸润和干燥后的膜层厚度为13μm左右。
实施例3等离子体浸没离子注入处理表面聚合物层
使用气体等离子体浸没离子注入技术处理实施例2中所制备的聚合物层PEEK-ALN。选用氮气作为气源。具体处理工艺为:样品盘所加负偏压为2kV,注入脉宽为50μs,注入脉冲频率为1000Hz,射频功率为1000W,注入时间为60分钟。该处理后的样品称为PEEK-PIII。使用扫描电子显微镜观察样品表面,如图3所示,样品表面的“白色”颗粒更加明显。这说明等离子体浸没离子注入处理对膜层有刻蚀作用,从而可以暴露出更多的纳米羟基磷灰石颗粒。
实施例4膜层外表面接枝生物活性因子
使用细胞因子白介素-4(IL-4)作为抑制炎症反应的生物活性因子接枝于膜层外表面。使用磷酸盐缓冲液(PBS)配制20ng/mL的IL-4溶液。将实施例3中制备的PEEK-PIII样品浸没入IL-4溶液24小时,即可将IL-4接枝于材料表面。该处理后的样品称为PEEK-IL4。使用扫描电子显微镜观察样品表面,如图4所示,接枝IL-4后的PEEK-IL4样品表面形貌与实施例3中PEEK-PIII样品差别不大。
实施例5生物活性因子的释放
检测实施例4中制备样品孵育在模拟体内环境下时,所负载的各种生物活性因子的释放情况。将实施例4中制备的PEEK-IL4样品浸没入磷酸盐缓冲液(PBS),保存于37℃条件下。每隔一段时间取出上清液,检测溶液中IL-4、ALN和钙离子的浓度。由各生物活性因子的释放趋势可知,IL-4在孵育的前三天就有超过90%的负载量释放出来(图5a),而ALN(图5b)和钙离子(图5c)能够持续释放可达100天。
实施例6 XPS全谱谱图
对实施例2-4中处理所得到的样品(PEEK、PEEK-ALN、PEEK-PIII和PEEK-IL4)表面进行X射线光电子能谱(XPS)宽场扫描,得到图6a所示的XPS全谱谱图。其中特征峰的强度代表了表面该元素含量的高低。从PEEK与PEEK-ALN的对比可知,由于O1s峰的增加可以说明PEEK表面覆盖了富含O的PLGA。从PEEK-PIII与PEEK-ALN的对比可知,等离子体浸没离子注入处理表面沉积可降解高分子材料膜后,由于刻蚀作用,使得一部分nHA暴露在外部,进而出现N1s,Ca 2p谱峰。从PEEK-PIII与PEEK-IL4的对比可知,偶联IL4后的表面出现了P 2s、S2p和P 2p的峰。
图6b为由XPS结果分析得到的材料表面各个元素的原子百分比。由结果可知,在等离子体浸没离子注入处理后,材料表面的氮元素(N)增加。表面钙原子的浓度也在等离子体浸没离子注入处理后升高。这说明等离子体浸没离子注入处理后表面暴露出了更多的纳米羟基磷灰石颗粒,与实施例3中扫描电子显微镜的观察结果吻合。另外,在PEEK-IL4样品表面检测到了硫元素(S)。这个元素来源于接枝于表面的IL-4分子,从而证实了IL-4分子的成功接枝。
实施例7表面润湿性
采用静态水接触角测试仪测试材料表面润湿性。通过注射器将4μL超纯水垂直慢速悬滴到样品表面,使用机器自带成像系统拍摄液滴照片并分析接触角大小。每组材料3片,在每个样品上取5个测量数据求平均值。
图7是实施例2-4中各组处理样品的静态水接触角结果。横坐标为样品名称,纵坐标为接触角的度数。由图7可知,未经处理的PEEK样品的接触角为89°;在PEEK表面沉积了PLGA薄膜以后PEEK-ALN样品的接触角为78°;使用等离子体浸没离子注入处理薄膜后PEEK-PIII样品的接触角为62°;表面接枝了IL-4分子后PEEK-IL4样品的接触角为47°。说明通过本发明的一系列处理,逐步增加了材料的表面润湿性,且各样品间存在显著性差异。浸润性的增加也增加了在体内该复合材料的适用性。
实施例8早期抑制炎症效果实验
将小鼠巨噬细胞样细胞系RAW264.7细胞接种并培养于实施例2-4中的各组处理样品表面并培养3天后,使用流式细胞仪检测RAW264.7细胞的M1型标志性蛋白iNOS和M2型标志性蛋白CD206阳性细胞的比例,以及细胞培养上清中炎症因子TNF-α的浓度,从而评价材料抑制炎症的效果。结果中横坐标为样品名称,图8a纵坐标为iNOS阳性细胞的比例;图8b纵坐标为CD206阳性细胞的比例;图8c纵坐标为细胞培养上清中TNF-α的浓度。由结果可知,iNOS阳性细胞的比例在PEEK-IL4表面最低(图8a),而CD206阳性细胞的比例在PEEK-IL4表面最高(图8b)。从上清中TNF-α的浓度结果可知(图8c),PEEK-IL4表面培养的细胞释放出最少的炎症因子。这些结果说明所制备的PEEK-IL4样品具有在植入后早期阶段(3天内)抑制炎症反应的能力,能够抑制巨噬细胞向M1型极化,同时促进其向M2型的极化。
实施例9促进骨形成效果
将提取自骨质疏松大鼠的骨髓间充质干细胞接种并培养于实施例2-4中的各组处理样品表面。图9a为细胞在样品表面培养1天、3天、5天后使用CCK-8检测试剂盒获得的细胞的增殖情况。其中横坐标为细胞培养天数,纵坐标为检测试剂盒对应孔在450nm波长下的吸光度。吸光度越高表明增殖越快。由结果可见细胞在PEEK-IL4样品表面增殖最快。使用骨诱导培养基培养各组样品表面的骨髓间充质干细胞7天和14天,使其向成骨细胞分化,然后检测成骨细胞形成早期的标志性酶碱性磷酸酶(ALP)的活性(图9b)以及细胞外基质的矿化(图9c)情况。
结果中横坐标为细胞诱导天数,图9b纵坐标为ALP的活性,并且其活性使用细胞内总蛋白含量做归一化处理;图9c纵坐标为检测试剂盒对应孔在620nm波长下的吸光度。吸光度越高表明细胞外基质矿化程度越高。由结果可知PEEK-IL4样品表面培养的细胞的ALP活性最高,并且细胞外基质的矿化程度最高。以上结果证明PEEK-IL4样品在植入的中后期,不但能够促进间充质干细胞的增殖以及向成骨细胞的分化,而且可以促进成骨细胞的基质矿化,也即骨形成作用。
实施例10抑制破骨细胞分化效果
将小鼠巨噬细胞样细胞系RAW264.7细胞接种并培养于实施例2-4中的各组处理样品表面,在培养基中添加浓度为50ng/mL的核因子κB受体活化因子配体(RANKL)以诱导巨噬细胞向破骨细胞的分化。诱导9天后裂解细胞并检测破骨细胞形成的标志性酶抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)的活性。结果中横坐标为样品名称,纵坐标为TRAP的活性,并且其活性使用细胞内总蛋白含量做归一化处理。由图10所示结果可知,PEEK-IL4样品表面培养的细胞的抗酒石酸酸性磷酸酶的活性最低,说明PEEK-IL4样品具有抑制破骨细胞分化的能力。
Claims (12)
1.一种骨科植入材料,其特征在于,所述骨科植入材料具有基材以及在基材表面形成的具有顺序释放活性成分的膜层;所述膜层为包覆有骨用药物和纳米钙化合物颗粒的生物可降解聚合物,所述生物可降解聚合物外表面进行了活化和刻蚀处理,且外表面上负载有抑制炎症的活性因子;
所述的骨用药物为促进骨形成的药物或抑制骨吸收的药物;
所述生物可降解聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚碳酸酯、聚磷腈、聚氨酯、聚二氧六环酮、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸及其共聚物;
所述的基材表面形成的具有顺序释放活性成分的膜层通过以下方法获得:
1)将生物可降解聚合物、骨用药物和纳米钙化合物颗粒分散在溶剂中,分散均匀后置于基材表面,去除溶剂后获得包裹骨用药物和纳米钙化合物颗粒的生物可降解聚合物层;
2)通过等离子体浸没离子注入对步骤1)所得生物可降解聚合物层表面进行活化和刻蚀处理;
3)在步骤2)处理后的表面上负载抑制炎症的活性因子;
所述抑制炎症的活性因子选自白细胞介素4(IL-4)、白介素10(IL-10)、白介素1受体拮抗剂(IL-1Ra);
步骤2)中,等离子体浸没离子注入的方法为采用气体等离子体浸没离子注入技术,在进行注入时,样品台施加负偏压,将等离子体中带正电荷的离子加速吸引并注入到步骤1)所得生物可降解聚合物层表面进行活化和刻蚀处理;气体等离子体浸没离子注入所使用的工艺参数包括:样品盘所加负偏压为2~30kV,注入脉宽为20~200微秒,注入脉冲频率为50~1000Hz,射频功率为100~1000W,注入时间为30~180分钟;
步骤3)中,表面上负载抑制炎症的活性因子的方法为,将活化和刻蚀处理后的表面在包含抑制炎症的活性因子的溶液中进行孵育。
2.根据权利要求1所述的骨科植入材料,其特征在于,所述基材为能够用于骨科植入的材料。
3.根据权利要求2所述的骨科植入材料,其特征在于,所述基材为高分子基、金属基、无机非金属基骨科植入材料或牙科植入材料中的至少一种或多种的组合材料。
4.根据权利要求1-3任一项所述的骨科植入材料,其特征在于,所述的纳米钙化合物颗粒为以下材料的纳米颗粒:羟基磷灰石(HA)、磷酸一钙-单水合物(MCPM)、无水磷酸一钙(MCPA)、无水磷酸二钙(DCPA)、磷酸二钙-二水合物(DCPD)、磷酸八钙(OCP)、α-磷酸三钙(α-TCP)、β-磷酸三钙(β-TCP)、无定形磷酸钙(ACP)、磷酸四钙(TTCP)、硫酸钙(CaSO4)、硫酸钙-半水合物(CaSO4·0.5H2O)、硫酸钙-二水合物(CaSO4·2H2O)、碳酸钙(CaCO3)、甘油磷酸钙、酒石酸钙、硅酸钙及其混合物。
5.根据权利要求1-3任一项所述的骨科植入材料,其特征在于,所述的纳米钙化合物颗粒为以下材料的纳米颗粒:缺钙羟基磷灰石(CdHA)。
6.根据权利要求1-3任一项所述的骨科植入材料,其特征在于,所述骨用药物选自阿伦膦酸钠、氯屈膦酸二钠、依替膦酸钠、伊本膦酸钠、奈立膦酸、奥帕膦酸、氨羟二膦酸二钠、利塞膦酸钠、替鲁膦酸钠、唑来膦酸中的至少一种。
7.根据权利要求1-3任一项所述的骨科植入材料,其特征在于,具有顺序释放活性成分的膜层的厚度为5-100μm。
8.根据权利要求7所述的骨科植入材料,其特征在于,具有顺序释放活性成分的膜层的厚度为10-50μm。
9.根据权利要求1-8任一项所述的骨科植入材料的制备方法,其特征在于,其包括如下步骤:
1)将生物可降解聚合物、骨用药物和纳米钙化合物颗粒分散在溶剂中,分散均匀后置于基材表面,去除溶剂后获得包裹骨用药物和纳米钙化合物颗粒的生物可降解聚合物层;
2)通过等离子体浸没离子注入对步骤1)所得生物可降解聚合物层表面进行活化和刻蚀处理;
3)在步骤2)处理后的表面上负载抑制炎症的活性因子;
步骤2)中,等离子体浸没离子注入的方法为采用气体等离子体浸没离子注入技术,在进行注入时,样品台施加负偏压,将等离子体中带正电荷的离子加速吸引并注入到步骤1)所得生物可降解聚合物层表面进行活化和刻蚀处理;气体等离子体浸没离子注入所使用的工艺参数包括:样品盘所加负偏压为2~30kV,注入脉宽为20~200微秒,注入脉冲频率为50~1000Hz,射频功率为100~1000W,注入时间为30~180分钟。
10.根据权利要求9所述的骨科植入材料的制备方法,其特征在于,步骤1)中,骨用药物和纳米钙化合物颗粒为相互独立的,或者骨用药物吸附于纳米钙化合物颗粒表面,
步骤3)中,表面上负载抑制炎症的活性因子的方法为,将活化和刻蚀处理后的表面在包含抑制炎症的活性因子的溶液中进行孵育。
11.根据权利要求9所述的骨科植入材料的制备方法,其特征在于,骨用药物吸附于纳米钙化合物颗粒表面;骨用药物吸附于纳米钙化合物颗粒表面的方法为,将骨用药物和纳米钙化合物分散在溶液中,放置吸附后,分离颗粒获得吸附有骨用药物的纳米钙化合物颗粒。
12.权利要求1-8任一项所述的骨科植入材料在制备骨损伤修复材料、骨关节置换材料、牙科种植体,或在制备治疗骨质疏松的植入材料中的用途。
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