CN101385875A - 一种可完全降解吸收的药物缓释镁合金支架及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医疗器械技术领域，具体地说是一种可以完全降解吸收的药物缓释镁合金支架，药物释放周期在30天左右。该支架由镁合金精密管材通过激光切割制成，支架表面有双层涂层结构，内层为镁合金基体的暂时保护层，外层为混有药物的可降解高分子薄膜。支架通过两端或表面的标志物在X射线下可视。本发明可降解吸收药物缓释镁合金支架不仅具有优良的力学性能，而且在X射线下可视性好，可通过选择缓释药物，改善和降低支架植入后的再狭窄发生率，支架在生物体内可随时间逐渐降解，被生物体吸收，可用于心血管系统支架或其它腔体支架。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，具体地说是一种可以完全降解吸收的药物缓释镁合金支架。
背景技术
随着现代医疗技术的发展和医疗设备的日趋完善，冠动脉支架植入逐渐成为介入心血管疗法的一种主要手段。我国目前有冠心病患者约2500多万，且正处于快速增长时期。随着人口老龄化、饮食结构变化和生活节奏加快，我国的冠心病发病率将会持续增加。因此可以预言，我国是最具潜力的冠脉支架市场。
目前医学上应用的植入支架主要是由不锈钢、钛镍合金等医用金属材料通过各种方法加工制造的。这些金属支架都是生物惰性的，植入人体后将长期留在体内。但是当植入支架部位再次发病时，必须通过手术的方法来处理，由于早期植入支架的存在，造成了手术的复杂性。目前可降解吸收高分子材料的发展，使得新型可降解高分子植入支架得到发展。但是可降解高分子材料存在如下问题：(1)强度低，硬度和刚性低，为了提高强度需增大支架丝径的尺寸，会影响植入效果；(2)降解可控性差，降解时间与材料强度和刚性不成比例，降解过程中容易过早失去强度从而使器件提前失效；(3)加工稳定性差，降解高分子材料的加工需要特殊的加工环境和设备。
镁及镁合金的耐蚀性能较差，纯镁的标准电位为-2.37V，尤其是在含有Cl-离子的人体生理环境中更甚。常规纯镁及镁合金在模拟体液中，腐蚀降解速率可达到0.05-5mm/year，而且可以通过表面改性来降低其腐蚀速率。
最近由于镁合金研究的不断深入，利用纯镁及其合金的高腐蚀性，国内外开始研究发展新型可降解金属镁植入材料。在国内，中国科学院金属研究所率先开展了可降解镁合金的研究，本发明申请人已经申请专利“可控降解生物医用金属植入材料及其应用”(专利号：200510046360.6)以及申请实用新型专利“可吸收金属镁植入支架”(专利号：200620091360.8)，但是在后期研究应用中发现，由于镁合金密度较小，在植入过程中X射线下几乎没有可视性，不便于手术的操作和术后的观察。针对这个问题，本发明通过支架表面适当处理形成标志物或显影剂，而获得良好的可视性。同时在支架表面进行表面处理并进行药物缓释处理，使支架具有优良的抗组织增生性能及缓解再狭窄倾向。
可完全降解吸收的镁合金药物缓释支架不仅具有金属支架的高强度，而且还可以逐渐腐蚀降解被生物体吸收，良好的可视性及组织相容性，镁合金支架表现出的优势与潜力，必定会引起越来越多人的关注。
发明内容
本发明的目的是提供一种完全降解吸收的镁合金药物缓释支架，使其在植入过程具有良好的可视性，支架表面所携带抗肿瘤、抗增生药物在缓释时间在30天左右，随着植入时间的延长，支架逐渐腐蚀降解，降解产物通过新陈代谢而不断被吸收排出。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
可完全降解吸收的镁合金药物缓释支架，由镁合金精密管材通过激光切割制成，支架表面有双层涂层结构，涂层总厚度6-15μm，内层为镁合金基体的暂时保护层，厚度为1-5μm，外层为混有抗肿瘤或抗组织增生药物的可降解高分子薄膜，厚度为5-10μm，药物释放周期在30天左右。支架两端或表面通过适当处理形成在X射线下可视的标志物。
本发明中所述镁合金为镁铝系列合金、镁锰系列合金、镁锌系列合金、镁锆系列合金、镁稀土系列合金、镁钙系列合金、镁银系列合金等不同的合金体系中的一种或由这些体系组合而成的三元系和多元系镁合金。上述镁合金中合金元素含量应基本上满足生物医用的要求，使其在降解过程中的降解量应在不引起组织毒性反应的含量范围内。所述镁合金中铝的重量含量≤6％，Zn、Mn或RE的重量含量≤3％、Zr或Ca的重量含量≤1％。代表性合金如AZ31、AZ61、AM60、AM50、AE21、AS21、ZK21、ZK60等。对于镁合金而言，其在模拟体液或体液中的腐蚀降解速率可以通过改变材料本身的成分、晶粒尺寸、热处理状态及表面处理等条件控制在0.01-2mm/year，完全可以满足镁合金支架植入后的服役周期和功效。
本发明支架由镁合金精密管材经激光切割而成，镁合金精密管材可通过轧管或拔管工艺获得，或直接通过机械加工钻孔获得，管材的壁厚控制在0.15-0.3mm之间，管材直径在1.6—3mm之间。由于镁合金强度和塑韧性较常用医用金属低，因此支架网丝直径或宽度和厚度根据植入部位需要控制在100—250μm。
本发明支架通过两端或表面的标志物在X射线下获得良好的可视性。通过化学气相沉积、离子镀、离子注入、热喷涂等方法在镁合金支架两端形成2-5μm厚的铂或钽的薄层，作为支架植入体内后在X射线下的标志物。或在支架表面可降解高分子涂层中均匀混入医用X射线显影剂使整个支架在植入时获得良好的可视性，显影剂占涂层重量的0.1—2％。这两种显影方法可以单独或同时使用。
本发明中镁合金支架表面内层的暂时保护层所涉及处理工艺为：0.05-2％磷酸、0.5％-5％磷酸钠、0.5％-5％磷酸二氢钠和0.5％-5％磷酸氢二钠溶液中的一种或它们的混合物，pH值用2％的磷酸和2％的氢氧化钠溶液调至7.5-8.5之间，处理温度为60—90℃，浸泡处理时间为2—10小时，浸泡前必须进行除锈、除油，所得表面改性层厚度为1-5μm。
本发明中镁合金支架表面外层为混药的可降解高分子薄膜，表面处理方法为表面浸涂或喷涂，为了使支架植入后降低再狭窄率和减缓血栓形成，支架表面外层中共混有抗肿瘤和抗增生药物，支架表面外涂层厚度为5-10μm，外表面涂层由药物(或显影剂)与聚合物的共混物构成，药物携带量为0.001-120μg/cm2，药物占聚合物重量的0.10％。
本发明中所述可降解高分子材料为胶原蛋白、明胶和甲壳素等天然可降解高分子材料，或聚丙交酯、聚乙交酯、聚氰基丙烯酸酯、聚己酸内酯、聚酸酐、聚原酸酯和/或聚磷晴(如聚羟基乙酸(PGA)，聚乳酸(PLA)，聚ε—已内配(PCL)等及其共聚物)这些合成可降解高分子材料或上述聚合物之间的共聚物。表面处理工艺为：将以上其中一种可降解高分子材料溶于四氢呋喃或其他有机溶剂中形成浓度在3％—20％的溶液，所带药物或显影剂通过超声振荡使其均匀分布，采用浸涂或喷涂方法在支架表面涂覆5-10μm厚的表面层，表面层厚度可通过溶液浓度和涂覆次数来控制，最后在真空干燥箱中在50—70℃烘干。
本发明中中所述药物缓释用药物为抗肿瘤、抗增生药物，如肝素，雷帕霉素，紫衫醇，阿司匹林等，主要目的是缓解和降低支架植入后的再狭窄率及血栓形成。
本发明支架整个加工处理过程或工艺如下：镁合金的选择和精密管材的制备→支架激光切割→支架表面清理和抛光→支架两端制备铂或钽的薄层→支架表面磷化处理获得暂时保护层→支架表面涂覆可降解高分子带药
(或显影剂)涂层→包装。
本发明可完全降解吸收的镁合金药物缓释支架可用于心血管系统或其它管腔使用，如心血管系统可降解支架为可降解冠动脉血管支架、可降解周边血管支架等，其它管腔可降解支架为：食管支架，气管支架，导尿管支架，胆管支架等。
本发明具有如下优点：
首先，相对传统金属支架而言，镁合金支架具有可控的生物吸收降解特性；相对可降解高分子支架而言，金属镁支架具有较高的比强度和比刚性。
其次，镁合金支架安全、实用性好，镁是人体内仅次于钙、钠和钾的常量元素，成人每人每日需要量大于350mg，它参与体内一系列新陈代谢过程，特别是镁离子在保护心血管方面起主要作用，参与并可调节心血管系统的活动，临床上使用镁来治疗高血压和血管粥样硬化等。因此镁合金支架的降解产物镁离子，将直接参与到心血管系统的新陈代谢中去，从而有可能减少或减缓支架植入术后并发症。
第三，本发明支架表面涂覆层中混有抗肿瘤、抗增生药物，可缓解和降低镁合金支架植入后短期内的再狭窄率及血栓形成。
最后，本发明支架表面有在X射线下良好可视性的标志物，便于观察和监测支架支架过程及植入后的早期行为。
因此采用本发明中可完全降解吸收的镁合金药物缓释支架作为可降解医用植入器件是安全的，具有很大的优势和应用前景。
具体实施方式
实施例1：
采用AZ31B镁合金制作成支架样品(经抛光后，平均丝径150μm±5μm)，分别在丙酮、酒精中超声清洗5分钟，采用化学气相沉积方法在支架两端形成4μm厚的铂层，在70℃、pH＝8、质量浓度5％磷酸氢二钠溶液中浸泡5小时使支架表面获得4μm的磷酸盐表面层。
干燥后将支架放入质量浓度10％胶原蛋白水溶液中(内含质量浓度0.1％紫衫醇)，浸泡20分钟，迅速提拉处支架，可增加浸泡次数以增加表面层厚度，在500rpm下离心处理1分钟，随后放入真空干燥箱中在90℃保温30分钟，随炉冷却至室温，本实施例表面层总厚度为10μm。
实施例2：
采用ZK60镁合金制作成支架样品(经抛光后，平均丝径120μm±5μm)，分别在丙酮、酒精中超声清洗5分钟，采用离子镀方法在镁合金支架两端形成5μm厚的钽层，在70℃pH＝8.4、质量浓度5％磷酸二氢钠和3％磷酸钠混合溶液中浸泡3小时，使支架表面获得5μm的磷酸盐表面层。
干燥后将支架放于喷涂装置中，用喷枪将配好的质量浓度5％明胶(内含质量浓度0.05％雷帕霉素和0.5％显影剂)胶体分多次喷涂到支架内外表面，最后将支架置于60℃真空干燥箱中干燥12h，本实施例表面层总厚度为12μm。
实施例3：
采用AE21镁合金制作成支架样品(经抛光后，平均丝径160μm±5μm)，分别在丙酮、酒精中超声清洗5分钟，采用离子注入方法在镁合金支架两端形成5μm厚的钽层，在80℃、pH＝7.8、质量浓度3％磷酸二氢钠和3％磷酸钠及2％磷酸氢二钠混合溶液中浸泡4小时，使支架表面获得5μm的磷酸盐表面层。
干燥后将支架放于喷涂装置中，用喷枪将配好的质量浓度3％聚羟基乙酸的四氢呋喃含药物(内含质量浓度0.08％肝素)胶体分多次喷涂到支架内外表面，最后将支架置于50℃真空干燥箱中干燥20h，本实施例表面层总厚度为15μm。
实施例4：
采用AM50镁合金制作成支架样品(经抛光后，平均丝径130μm±5μm)，分别在丙酮、酒精中超声清洗5分钟，采用热喷涂方法在镁合金支架两端形成5μm厚的铂层，在80℃、pH＝7.5、质量浓度5％磷酸氢二钠混合溶液中浸泡6小时后干燥，使支架表面获得5μm的磷酸盐表面层。
然后将支架放于喷涂装置中，用喷枪将配好的质量浓度5％聚乳酸的四氢呋喃含药物(内含质量浓度0.05％肝素和0.8显影剂)胶体分多次喷涂到支架内外表面，最后将支架置于50℃真空干燥箱中干燥20h，本实施例表面层总厚度为10μm。
实施例5：
与实施例4不同之处在于：支架用材料为AZ61镁合金，支架外表面喷涂溶液成分为质量浓度2％聚己酸内酯含药物(内含质量浓度0.05％紫衫醇)溶液，本实施例表面层总厚度为12μm。
实施例6：
与实施例1不同之处在于：支架用材料为AM60镁合金，支架浸涂溶液成分为质量浓度3％聚乳酸含药物(内含质量浓度0.1％雷帕霉素)溶液，本实施例表面层总厚度为15μm。
实施例7：
与实施例3不同之处在于：支架用材料为AM60镁合金，采用离子注入方法在镁合金支架两端形成5μm厚的铂层，支架浸涂溶液成分为质量浓度3％聚羟基乙酸含药物(内含质量浓度0.08％雷帕霉素)溶液，本实施例表面层总厚度为12μm。
实施例8：
与实施例2不同之处在于：支架用材料为ZK21镁合金，采用离子注入方法在镁合金支架两端形成5μm厚的铂层，支架浸涂溶液成分为质量浓度5％聚乳酸含药物(内含质量浓度0.08％雷帕霉素)溶液，本实施例表面层总厚度为10μm。
Claims (7)
1.一种可完全降解吸收的药物缓释镁合金支架，其特征在于：支架由镁合金精密管材通过激光切割制成，支架表面有双层涂层结构，涂层总厚度6-15μm，内层为镁合金基体的暂时保护层，厚度为1-5μm，外层为混有药物的可降解高分子薄膜，厚度为5-10μm，药物释放周期在30天左右。
2.按照权利要求1所述的可完全降解吸收的药物缓释镁合金支架，其特征在于：所述镁合金为镁铝系列合金、镁锰系列合金、镁锌系列合金、镁锆系列合金、镁稀土系列合金和/或镁钙系列合金；
所述镁合金中铝的重量含量≤6％，Zn、Mn或RE的重量含量≤3％、Zr或Ca的重量含量≤1％。
3.按照权利要求1所述的可完全降解吸收的药物缓释镁合金支架，其特征在于：支架表面双层结构中的内层为支架基体的暂时保护层，通过磷化处理获得，避免支架网丝的早期局部腐蚀，支架外表面涂层厚度为5-10μm，外层涂层由药物与可降解高分子的共混物构成，药物携带量为0.001-120μg/cm2，药物占整个涂层重量的0.10％。
4.按照权利要求3所述的可完全降解吸收的药物缓释镁合金支架，其特征在于：所述磷化处理用化学组成为：质量浓度0.05-2％磷酸、0.5-5％磷酸钠、0.5-5％磷酸二氢钠和0.5-5％磷酸氢二钠中的一种或一种以上混合物，磷化处理溶液的pH值用质量浓度2％的磷酸和2％的氢氧化钠溶液调至7.5-8.5之间，处理温度为50—85℃，浸泡处理时间为2—12小时。
5.按照权利要求3所述的一种可完全降解吸收的药物缓释镁合金支架，其特征在于：所述可降解高分子材料为天然可降解高分子材料，或合成可降解高分子材料；所述药物缓释用药物为抗肿瘤药物、抗增生药物、缓解和降低支架植入后的再狭窄率及血栓形成。
6.按照权利要求1所述的一种可完全降解吸收的药物缓释镁合金支架，其特征在于：通过化学气相沉积、离子镀、离子注入或热喷涂方法在镁合金支架两端形成2-5μm厚的铂或钽的薄层，作为支架植入体内后在X射线下的标志物；
在支架表面双层结构中的外层可降解高分子涂层中均匀混入医用X射线显影剂，作为支架植入体内后在X射线下的标志物，显影剂占涂层重量的0.1—1％；
支架通过两端或表面的标志物在X射线下具有良好的可视性。
7.一种权利要求1所述可完全降解吸收的药物缓释镁合金支架的应用，其特征在于：所述支架可作为可降解冠动脉血管支架、可降解周边血管支架及其它可降解食管支架、可降解气管支架，可降解导尿管支架，或可降解胆管支架。
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