CN114767950B - 一种镁合金支架用的防腐与载药复合涂层及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，所述防腐与载药复合涂层设置在镁合金基体表面上，从内到外依次是化学转化层、有机防护层和药物释放层；化学转化层涂覆在镁合金基体表面上，主要是由Mg(OH)2和MgF2共同构成的致密的复合无机层；有机防护层涂覆在化学转化层上，主要是由PTMC或PTMC共聚物构成的聚合物防护层；药物释放层涂覆在有机防护层上，是由可降解聚合物优选为聚三亚甲基碳酸酯和药物构成的聚合物载药层。本发明采用无机和有机层相结合的方式，无机层在提供防护性能的同时为有机层提供良好的附着能力，有机涂层均采用具有良好生物相容性的聚合物，且这些有机涂层均可以降解，最终全部支架和涂层完全被人体吸收。

Description

一种镁合金支架用的防腐与载药复合涂层及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用涂层领域，具体涉及一种镁合金支架用的防腐与载药复合涂层及其制备方法。
背景技术
1987年Sigwart首次成功地将第一例冠状动脉支架植入动脉中。支架植入术通过有效地扩张狭窄部位，减少急性与慢性弹性回缩，改善血管重构，使再狭窄发生率降低到20％～30％，心血管支架作为心血管病介入治疗史上的第二个里程碑而被广泛接受。由于支架在植入过程中会对血管造成的损伤，造成损伤部位血管的过度愈合反应，造成支架内再狭窄(ISR)。以药物洗脱支架(DES)通过搭载抗增殖药物有效地抑制新生内膜的过度增生，使再狭窄率降低至10％以下。虽然DES的植入已经可以很大程度的降低患者5到10年的死亡率，但DES作为永久性的植入依旧对后期的血管功能产生一定的不良影响，例如持续性的金属和聚合物的刺激，会造成一些晚期血栓的发生，一些免疫反应可能被激活。术后若发生再狭窄后，由于金属植入物的存在会对后续治疗方案造成很大的不便。
理论上血管支架作为一种支撑装置，并没有长期存留的必要，随着血管的逐渐重塑，支架的作用应是逐渐被弱化的，最终支架不起到任何作用。人们设想是否存在一种支架，可以在完成其支撑作用之后逐渐在人体内降解消失，从而避免支架长期存留所造成的长期炎症和晚期血栓。于是人们提出了生物可吸收支架的概念。其可吸收的特点不仅仅可以减少晚期支架对人体的持续性刺激，且对血管未发育成型的低龄患者具有较大的优势，在吸收后重复放置支架的可行性更高。目前，生物可吸收支架由于其可吸收的特点具有无限的潜力，成为研究者研究的热点，生物可吸收支架也被称为经皮冠状动脉介入治疗的“第四次革命”。
生物可吸收支架主要分为聚合物可吸收支架和金属可吸收支架，其中金属镁可吸收支架由于其具有良好的生物相容性和更低的炎症反应具有较高的应用潜力。Heublein等首次将AE21镁合金支架植入鼠心脏血管处，研究了镁合金在鼠体内的炎症反应和植入期间因金属腐蚀而生成氢气的影响，该试验共选取11只家猪植入了20只可吸收金属支架AMS，结果表明该种支架不影响血管的再内皮化并具有极其微小的血栓源性及炎症反应性。Biotronik公司之后又使用改进镁合金WE43(含有锆、钇和稀土元素)制备的支架，结果表明，AMS组在实验数天后再内皮化几乎已经完成，实验8周时组织形态学分析结果显示，AMS能显著降低内膜增殖，提示该种支架材料具有低的组织机械性刺激及可能的抗增殖作用，无不良事件发生及血栓形成。Maeng等对比研究了镁合金AMS、传统药物洗脱支架(DES)以及裸金属支架(BMS)置入猪冠状动脉后对血管重塑以及新生内膜增殖的影响，结果提示AMS对新生内膜增殖有一定的抑制作用，但由于支架降解过快导致血管负性重塑而引起管腔面积缩小。Erbel等报道了全球第一个有关生物可降解镁合金支架应用于人类冠状动脉的临床试验。试验结果表明，患者手术成功率较高，生物可降解镁合金支架机械支撑性能良好，随访期内无心梗、亚急性或晚期血栓及心源性死亡事件。支架降解早期，支架材料降解产物未导致栓塞。4个月时支架降解，仅极少量残留物存在于血管内膜，靶病变血管重建率为23.8％，1年时靶病变血管重建率为45％。该组于2009年继续报道了从4个月至28个月的IVUS检测，实验显示支架内最小管腔直径中位数由1.87mm增至2.17mm，QCA测定的晚期管腔丢失中位数由0.62mm减少为0.40mm，仍无任何不良发现。以上均有效证实了该类支架的在人体的安全性，并表现出可能优于传统铁合金支架的潜质。
中国专利CN 101721266A公开了一种防腐与药物缓释复合涂层的可吸收镁合金支架与制备方法，对镁合金进行了微弧氧化的方式进行制备无机防腐涂层，并在其上制备了明胶/PLGA药物释放涂层，但是其防护涂层制备方法需要使用微弧氧化设备，制备工艺复杂，并且其单一的无机层金属防护效果不足。
发明内容
本发明目的是提供一种镁合金支架用的防腐与载药复合涂层及其制备方法，该复合涂层具有协同耐腐蚀的功能，并且其可以通过缓慢释放药物满足人血管修复所需要的条件；具有本发明防腐与载药复合涂层的镁合金支架可以全部降解，在人体中满足血管生长需求后逐渐消失，并且不产生毒副作用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，所述防腐与载药复合涂层设置在镁合金基体表面上，所述防腐与载药复合涂层从内到外依次是化学转化层、有机防护层和药物释放层；
所述化学转化层涂覆在镁合金基体表面上，主要是由Mg(OH)2和MgF2共同构成的致密的复合无机层；
所述有机防护层涂覆在所述化学转化层上，主要是由聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)或其共聚物构成的聚合物防护层；
所述药物释放层涂覆在所述有机防护层上，是由可降解聚合物和药物构成的聚合物载药层(也可称为有机载药层)；所述可降解聚合物选自外消旋聚乳酸，左旋聚乳酸，聚乙交酯，聚乙交酯丙交酯共聚物，聚己内酯，聚己内酯聚乙交酯共聚物，聚己内酯聚丙交酯共聚物，聚三亚甲基碳酸酯，聚三亚甲基碳酸酯聚丙交酯共聚物中的一种或多种，优选地，所述药物释放层的所述可降解聚合物为聚三亚甲基碳酸酯。
上述镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，作为一种优选实施方式，所述镁合金基体的材料为镁合金AZ31、AZ91、LAE442、AM60B或WE43。
上述镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，作为一种优选实施方式，所述化学转化层中，Mg(OH)2和MgF2之间的比例为999:1～1:999(例如，900:1、800:1、700:1、600:1、500:1、400:1、300:1、200:1、100:1、50:1、10:1、1:1、1:10、1:50、1:100、1:200、1:300、1:400、1:500、1:600、1:700、1:800、1:900)。
本发明中，该复合无机层(即，化学转化层，简称为无机涂层)结合了Mg(OH)2无机层和MgF2无机层的优势，具有比单独Mg(OH)2无机层更为优异的耐腐蚀性能，且具有比MgF2更为优异的涂层附着能力。两者协同作用通过各自不同的晶型结构互补，对无机孔隙进行填补，并通过羟基(O-H)活性基团的作用改善界面的附着力。
有机防护层(简称：有机涂层)有效阻隔了水分和无机涂层的接触，防止了无机涂层在水环境中的快速溶解，所述有机防护层可以避免在支架扩张或压缩过程中产生的涂层的开裂，并且有机防护层中的聚合物防护层可以很好的衔接外层的药物释放层(即，聚合物载药层)，防止药物释放层发生药物脱落现象。
药物释放层能够在血管重塑过程中缓慢释放药物，从而达到治疗或改善术后并发症的目的。
本发明中，所述镁合金支架的防腐与载药复合涂层，通过化学转化层、有机防护层和药物释放层形成的三层涂层结构，以层层递进的方式，使层与层之间结合性能良好，在压缩或扩张阶段不会出现涂层分层的现象，并相应地提高了镁合金的抗腐蚀性能，降低了镁合金支架的整体降解速率。
上述镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，作为一种优选实施方式，所述化学转化层的厚度为0.2μm～20μm(例如，0.5μm、1μm、5μm、10μm、15μm、18μm)。
上述镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，作为一种优选实施方式，所述PTMC或其共聚物构成的聚合物防护层，即有机防护层的厚度为1～30μm(例如，2μm、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、28μm)。
上述镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，作为一种优选实施方式，所述聚合物载药层的厚度为1～30μm(例如，2μm、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、28μm)。
上述镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，作为一种优选实施方式，PTMC共聚物选自PTMC-乙二醇无规共聚物和/或嵌段共聚物(PTMC-PEG共聚物)、PTMC-聚乙交酯丙交酯无规共聚物和/或嵌段共聚物(PTMC-PLGA),PTMC-聚丙交酯无规共聚物和/或嵌段共聚物(PTMC-PLA)、PTMC-聚己内酯无规共聚物和/或嵌段共聚物(PTMC-PCL)、PTMC-聚氨酯无规共聚物和/或嵌段共聚物、PTMC-聚羟基丁酸无规共聚物和/或嵌段共聚物(PTMC-PHB)和PTMC-聚碳酸酯无规共聚物及嵌段共聚物(PTMC-PC)中的一种或多种；优选地，PTMC共聚物为PTMC-聚丙交酯无规共聚物和/或嵌段共聚物(PTMC-PLA)。
本发明中，所述PTMC以及其共聚物具有较好的断裂伸长率，可以满足支架使用工艺中较大范围的压缩或扩张而不产生聚合物裂纹，此外，PTMC及其共聚物的生物相容性较好，在人体中使用时不会发生严重的人体反应(如过敏、血栓等)。
上述镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，作为一种优选实施方式，所述药物释放层的药物采用以下物质中的一种或多种：雷帕霉素或其衍生物、紫杉醇或其衍生物、肝素及其衍生物、阿司匹林及其衍生物、一氧化氮供体化合物等。
上述镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，作为一种优选实施方式，所述药物释放层的所述药物和所述可降解聚合物的质量比为1:0.2～1:5(例如，1:0.5、1:0.8、1:1.0、1:1.5、1:2.0、1:2.5、1:3.0、1:3.5、1:4.0、1:4.5、1:4.8)。
上述镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，作为一种优选实施方式，PTMC共聚物中TMC与另一单体的物质的量比例(简称作：摩尔比例)为4:1～1:4(例如，3.5:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:3.5)，优选地，TMC共聚物中TMC与另一单体的摩尔比例为1:1。
本发明中，根据PTMC共聚物结构比例的不同，其防腐效果也有所不同，金属完全消失时间可以延长2个月到8个月。
本发明还提供了一种上述镁合金支架用的防腐与载药复合涂层的制备方法，采用如下技术方案：
一种上述镁合金支架用的防腐与载药复合涂层的制备方法，依次包括以下步骤：镁合金基体(即不含有任何涂层的裸镁合金支架)的清洗、化学转化层的制备、有机防护层的制备和药物释放层的制备。
上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述镁合金基体的清洗步骤中，将镁合金基体放入质量浓度为1～10％(例如，2％、5％、8％)NaOH溶液中超声清洗8～12min(例如，9min、10min、11min)，然后放入质量浓度为1～10％(例如，2％、5％、8％)磷酸溶液中浸泡0～10min(例如，1min、2min、5min、8min、9min)，最后放入无水丙酮中超声8～12min(例如，9min、10min、11min)。
本发明通过碱洗-酸洗，为了除去表面油污以及锈迹，由于镁合金支架的外表面由油污包裹，因而，先通过碱溶液浸泡除去油污而使金属暴露出来，再使用磷酸浸泡以除去镁合金支架表面的锈迹和金属毛刺。由于磷酸浸泡无法除去镁合金支架的表面油污，因此应先碱洗后酸洗，从而除去镁合金支架的表面油污和锈迹。
上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述化学转化层的制备步骤中，利用溶液浸泡的方法获得Mg(OH)2和MgF2构成的复合无机的化学转化层。
上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述化学转化层的制备步骤中，将清洗后的镁合金合金放入质量浓度为1～20％(例如，2％、5％、8％、10％、15％、18％)NaOH溶液中在50～100℃(例如，60℃、70℃、80℃、90℃、95℃)温度下浸泡1～200h(例如，10h、20h、50h、80h、100h、150h、170h、190h)，然后将其放入质量浓度为20～60％(例如，25％、30％、40％、50％、55％)的氢氟酸溶液中室温浸泡12～96h(例如，15h、20h、30h、40h、50h、80h、90h)。所形成的化学转化层是由Mg(OH)2无机转化物(先在镁合金支架表面形成)作为主要转换物，MgF2(Mg(OH)2与氢氟酸反应形成)以作为次级转化物，通过孔道及表面部分的Mg(OH)2向MgF2的相互转化，以及Mg(OH)2片状晶型向球状晶型的变化，达到减小孔隙和改善耐腐蚀性的作用，所形成的转化层具有更高的耐腐蚀性和聚合物附着能力。
上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述化学转化层的制备步骤中，将清洗后的镁合金基体放入质量浓度为20～60％(例如，25％、30％、40％、50％、55％)的氢氟酸溶液中室温浸泡12～96h(例如，15h、20h、30h、40h、50h、80h、90h)，取出后将其再浸入质量浓度为1～20％(例如，2％、5％、8％、10％、15％、18％)NaOH溶液中在50～100℃(例如，60℃、70℃、80℃、90℃、95℃)温度下浸泡1～200h(例如，10h、20h、50h、80h、100h、150h、170h、190h)。所形成的化学转化层是由MgF2无机转化物作为主要转换物，以Mg(OH)2作为次级转化物，通过孔道及表面部分MgF2向Mg(OH)2的元素转化(即，MgF2中的F元素逐步被OH置换)与球晶向片晶的晶型变化，达到减小孔隙和增加表面活性基团羟基(O-H)的目的。所形成的转化层具有更高的耐腐蚀性和聚合物附着能力。
上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述化学转化层的制备步骤中，将清洗后的镁合金基体放入质量浓度为1～20％(例如，2％、5％、8％、10％、15％、18％)NaF的溶液中浸泡1～200h(例如，10h、20h、50h、80h、100h、150h、170h、190h)。所述镁合金基体可以在一种溶液中形成复合转化层，在形成MgF2转化物的同时，溶液的H+离子和Mg发生反应，消耗了H+离子，溶液酸性逐步下降，碱性逐步增强，从而使溶液逐步发生碱性化，并同时形成Mg(OH)2转化物，由于MgF2和Mg(OH)2转化物的晶型结构不同，从而能够共同形成一种致密的无机转化层，所形成的转化层具有更高的耐腐蚀性和聚合物附着能力。优选地，将清洗后的镁合金基体放入质量浓度为1～20％(例如，2％、5％、8％、10％、15％、18％)NaF的溶液中于45-55℃浸泡10～30h。
现有技术中，单一的无机转化涂层由于晶格自身原因导致无法避免的针孔或缺陷，本发明中，上述3种化学转化层的制备方法均是根据MgF2和Mg(OH)2的晶格结构不同，MgF2为球状晶型，而Mg(OH)2为片状晶型，两者结构不同，在缺陷中起到互补作用，对MgF2和Mg(OH)2两者自身孔隙缺陷进行弥补，并且Mg(OH)2的存在提升了聚合物在表面的附着能力。
上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述有机防护层的制备步骤中，利用超声喷涂、静电喷涂或浸渍提拉的方式将PTMC或其共聚物涂覆在所述化学转化层表面，制备得到PTMC或其共聚物构成的聚合物防护层。
上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述有机防护层的制备步骤中，将PTMC或其共聚物溶解在有机溶剂中形成PTMC或其共聚物的高分子聚合物溶液，然后进行所述有机防护层的制备；优选地，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种的组合。
上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述有机防护层的制备步骤中，通过调节PTMC共聚物中各单体的比例，如PTMC-PLA中，其中TMC和LA单体的摩尔比例为1:1，对聚合物的防护性能进行调控与改善。
本发明中，聚合物分子量对防护性能有一定的影响，分子量越高，防护性能略有提升，但越高分子量的聚合物相对较难获得，优选的，选用重均分子量为40W的聚合物或共聚物作为聚合物防护层。
上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述有机防护层的制备步骤中，利用超声喷涂、静电喷涂或浸渍提拉的方式将PTMC或其共聚物涂覆在所述化学转化层表面后，在48～53℃(例如，49℃、50℃、51℃、52℃)温度下干燥6～12h(例如，7h、8h、9h、10h、11h)。
上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述药物释放层的制备步骤中，利用超声喷涂、静电喷涂或浸渍提拉的方式制备外层药物释放层。
上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述药物释放层的制备步骤中，将药物和聚合物溶于二氯甲烷或者氯仿中超声充分混匀，然后在所述有机防护层表面制备药物释放层并进行干燥，其中，由可降解聚合物和药物混合形成的层称为有机载药层；优选地，所述聚合物为聚三亚甲基碳酸酯。
上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述药物释放层的制备步骤中，所述药物为以下物质中的一种或多种：雷帕霉素或其衍生物、紫杉醇或其衍生物、肝素或其衍生物、阿司匹林或其衍生物、一氧化氮供体化合物等。
上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述药物释放层的制备步骤中，将药物和聚合物按质量比1:0.2～1:5(例如，1:0.5、1:0.8、1:1.0、1:1.5、1:2.0、1:2.5、1:3.0、1:3.5、1:4.0、1:4.5、1:4.8)进行混合。
上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述药物释放层的制备步骤中，
所述干燥在48～53℃(例如，49℃、50℃、51℃、52℃)温度下于干燥箱中干燥6～12h(例如，7h、8h、9h、10h、11h)。
相对于现有技术，本发明采用的技术方案具有以下有益技术效果：
(1)本发明采用了一种多层涂层的镁合金支架修饰方法，采用无机和有机层相结合的方式，无机层可以在提供防护性能的同时为有机层提供良好的附着能力，有机涂层均采用具有良好生物相容性的聚合物，且这些有机涂层均可以降解，最终全部支架和涂层完全被人体吸收；
(2)本发明的无机转化层采用了简单易行的溶液处理方法，不需要贵重的仪器设备，方法简单易行仅经过一至两步溶液的反应，操作简单，可以适用于大批量生产，所制备的化学转化层本身具有一定的金属防护能力，且可以提升聚合物层在其表面的附着力；
(3)本发明有机载药涂层也具有优势，其不仅仅可以有良好的药物释放周期和能力，并且其通过药物的协同作用，强化涂层的腐蚀防护能力。
附图说明
图1是本发明中镁合金支架用的防腐与载药复合涂层的结构图。
图2本发明制备的具有防腐与载药复合涂层的镁合金支架在不同浸泡时间时各浸泡溶液中的镁离子浓度。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例及说明书附图，对本发明具体实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
本发明中，对采用本发明的技术方案的镁合金支架用的防腐与载药复合涂层进行有机聚合物层(即，有机防护层2+有机载药层3)与无机层1(化学转化层1)(如图1所示)之间的附着力测试，并对采用本发明的技术方案得到的具有防腐与载药复合涂层的镁合金支架进行防腐性能测试。
有机聚合物层与无机层的附着力的测试方法为，将采用本发明的技术方案得到的镁合金支架的金属片，利用划格刀划格法测试有机聚合物层(即有机防护层2+有机载药层3)与无机层1(如图1所示)之间的附着力。
防腐性能测试的方法为：将本发明制备好的具有防腐与载药复合涂层的镁合金支架浸泡入Hanks溶液当中，每天更换Hanks溶液，记录镁合金支架(即，金属)完全消失的时间；通过测定不同时间段内的药物的剩余量，记录药物的释放时间曲线。同时，取不同时间点的Hanks溶液，通过原子发射光谱(ICP)测试溶液中的Mg离子(Mg2+)浓度。
本发明实施例中的％，如未特别标注，均为质量百分比。
实施例1
一种镁合金支架的防腐与载药复合涂层，其制备方法依次包括如下步骤：
(1)将镁合金WE43激光雕成支架基体，放入丙酮中超声清洗5分钟，然后将其置于含质量浓度10％的NaOH溶液中，超声清洗10分钟，再放入1wt％磷酸溶液中浸泡30秒，最后将其放入丙酮中超声清洗5分钟。
(2)将清洗好的镁合金支架基体放入5wt％NaOH溶液中100℃浸泡反应24h。然后取出支架用去离子水冲洗后放入40wt％氢氟酸溶液中浸泡48h。取出支架后用去离子水冲洗后，用丙酮冲洗，然后晾干；制备得到厚度为5μm的化学转化层。
(3)将重均分子量为40W的PTMC加入到二氯甲烷溶液当中，配置成浓度为1wt％的溶液，将步骤(2)处理好的试样浸入到溶液当中3分钟，然后以2cm/min的速度匀速提起。然后晾干，反复进行多次，以达到希望获得的厚度。最后将镁合金支架放入干燥箱当中，50℃干燥24h，制备得到厚度为3～20μm的有机防护层。
(4)将重均分子量为10W的聚三亚甲基碳酸酯和雷帕霉素以1：1的质量比例溶于二氯甲烷溶液，二氯甲烷溶液中溶质的质量浓度为1％。将其作为喷涂溶液，采用超声雾化喷涂的方法，将干燥好的支架，喷涂到支架表面，参数为，给液速度为2L/min，频率为120Hz，功率为5W。喷涂次数为500次，然后将支架放入干燥箱内，50℃干燥24h，制备得到厚度为5μm的药物释放层。
(5)性能测试
将上述步骤得到的镁合金支架在37℃Hanks模拟体液中进行浸泡测试，结果显示，相对于没有任何修饰的镁合金支架(这里的镁合金支架也没有任何修饰层，即为裸合金支架)，本发明所修饰的镁合金支架(具有无机有机载药三层复合涂层的镁合金支架)，其耐腐蚀时间(即，金属完全消失时间)可以延长3～5个月，有机防护层厚度越大，延长时间越长(如下表1所示)，雷帕霉素具有一定的缓释能力，可以在60天内释放完毕。
表1有机防护层厚度与金属消失时间关系
Figure BDA0003617374280000101
实施例2
一种镁合金支架的防腐与载药复合涂层，其制备方法依次包括如下步骤：
(1)将镁合金WE43激光雕成支架基体，放入丙酮中超声清洗5分钟，然后将其置于含质量浓度10％的NaOH溶液中，超声清洗10分钟，再放入1wt％磷酸溶液中浸泡30秒，最后将其放入丙酮中超声清洗5分钟。
(2)将清洗好的镁合金支架基体放入40wt％氢氟酸溶液中浸泡24h，然后取出支架用去离子水冲洗后放入2wt％NaOH溶液中50℃，反应48h，取出支架后用去离子水冲洗后，用丙酮冲洗，然后晾干；制备得到厚度为1μm的化学转化层。
(3)将重均分子量为40W的PTMC加入到二氯甲烷溶液当中，配置成浓度为1wt％的溶液，将步骤(2)处理好的试样浸入到溶液当中3分钟，然后以2cm/min的速度匀速提起。然后晾干，反复进行多次，以达到希望获得的厚度。最后将镁合金支架放入干燥箱中，在50℃干燥24h，制备得到厚度为3～20μm的有机防护层。
(4)将重均分子量为10W的聚三亚甲基碳酸酯和雷帕霉素以1:1的质量比例溶于二氯甲烷溶液中，得到质量浓度为1wt％的聚三亚甲基碳酸酯和雷帕霉素的二氯甲烷溶液。将其作为喷涂溶液，采用超声雾化喷涂的方法将喷涂溶液喷涂到步骤(3)得到的镁合金支架的表面。超声雾化喷涂的参数为：给液速度为2L/min，频率为120Hz，功率为5W，喷涂次数为500次。然后将支架放入干燥箱内，在50℃干燥24h，制备得到厚度为5μm的药物释放层。
(5)性能测试
将上述步骤得到的镁合金支架在37℃Hanks模拟体液中进行浸泡测试，结果显示，相对于没有任何修饰的镁合金支架(这里的镁合金支架也没有任何修饰层)，本发明方法所修饰的镁合金支架，即具有无机有机载药三层复合涂层的镁合金支架，其耐腐蚀时间(即，金属完全消失时间)可以延长3～5个月，有机防护层厚度越大，延长时间越长，雷帕霉素具有一定的缓释能力，可以在60天内释放完毕。
实施例3
一种镁合金支架的防腐与载药复合涂层，其制备方法依次包括如下步骤：
(1)将镁合金WE43激光雕成支架，放入丙酮中超声清洗5分钟，然后将其置于含质量浓度10％的NaOH溶液中，超声清洗10分钟，再放入1％磷酸溶液中浸泡30秒，最后将其放入丙酮中超声清洗5分钟。
(2)将清洗好的镁合金支架放入10％NaF溶液中50℃浸泡12h，取出支架后用去离子水冲洗后，用丙酮冲洗，然后晾干；制备得到厚度为10μm的化学转化层。
(3)将重均分子量为40W的PTMC加入到二氯甲烷溶液当中，配置成浓度为1％的溶液，将步骤(2)处理好的试样浸入到溶液当中3分钟，然后以2cm/min的速度匀速提起。然后晾干，反复进行多次，以达到希望获得的厚度。最后将镁合金支架放入干燥箱当中，50度干燥24h，制备得到厚度为3～20μm的有机防护层。
(4)将重均分子量为10W的聚三亚甲基碳酸酯和雷帕霉素以1：1的比例溶于二氯甲烷溶液，二氯甲烷溶液中溶质的质量浓度为1％。将其作为喷涂溶液，采用超声雾化喷涂的方法，将干燥好的支架，喷涂到支架表面，参数为，给液速度为2L/min，频率为120Hz，功率为5W。喷涂次数为500次，然后将支架放入干燥箱内，50度干燥24h。制备出具有具有释放能力的涂层，制备得到厚度为5μm的药物释放层。
(5)性能测试
将上述步骤得到的镁合金支架，在37℃Hanks模拟体液中进行浸泡测试，结果显示，相对于没有修饰的镁合金支架，所修饰的镁合金，其耐腐蚀时间(即，金属完全消失时间)可以延长3～5个月，有机防护层厚度越大，延长时间越长，雷帕霉素具有一定的缓释能力，可以在60天内释放完毕。
实施例4
本实施例提供的一种镁合金支架的防腐与载药复合涂层，其制备方法除了将雷帕霉素改为雷帕霉素和肝素的混合物以外，其他实验条件与实施例1的相同。
性能测试：将采用本实施例的方法制备得到具有防腐与载药复合涂层的镁合金支架，在37℃Hanks模拟体液中进行浸泡测试，结果显示，相对于没有任何修饰的镁合金支架，所修饰的镁合金支架，其耐腐蚀时间(即，金属完全消失时间)可以延长3～5个月，有机防护层厚度越大，延长时间越长，雷帕霉素和肝素具有一定的缓释能力，雷帕霉素可以在60天内释放完毕，肝素可以在30天内释放完毕。
实施例5
本实施例提供的一种镁合金支架的防腐与载药复合涂层，其制备方法除了将步骤(3)中重均分子量为40W的PTMC改为重均分子量为40W的PTMC～PLA共聚物，该共聚物中TMC和LA单体的摩尔比为1:1之外，其他实验条件与实施例1的相同。
性能测试：将采用本实施例的方法制备得到具有防腐与载药复合涂层的镁合金支架，在37℃Hanks模拟体液中进行浸泡测试，结果显示，所修饰的镁合金支架，其耐腐蚀时间(即，金属完全消失时间)相对于没有任何修饰的镁合金支架可以延长3～5个月，厚度越大，延长时间越长。
或者，将步骤(3)中重均分子量为40W的PTMC改为下述重均分子量为40W的PTMC共聚物：通过调节共聚物单体的比例，制备得到具有不同防腐与载药复合涂层的镁合金支架(有机防护层厚度为10μm)，其他实验条件与实施例1的相同。其防腐效果如表2所示(其均为相对于未做任何修饰的支架而言，本发明经修饰的支架金属完全消失所延长的时间)。
表2不同防腐与载药复合涂层的镁合金支架的防腐效果
Figure BDA0003617374280000121
附着力测试：
对于本发明实施例1-3制备的镁合金支架的防腐与载药复合涂层中的聚合物层(即有机防护层(2)和药物释放层(3)的整体聚合物涂层)与化学转化层(1)之间的附着力进行测试。
测试方法为：通过1mm间隔划格刀的划格刀进行画十字，根据附着力ISO测试标准，擦除碎屑后观察附着力等级。表3列出了实施例1-3中镁合金支架的防腐与载药的复合涂层的有机防护层和化学转化层之间的附着力情况，同时列出了无处理的镁合金片直接附着有机防护层2(厚度为10μm)和药物释放层3(厚度为5μm)(即裸镁合金片+聚合物涂层，制备方法为省略了实施例1的步骤(2)，其余步骤同实施例1)进行对比，其附着力如表一所示。
表3聚合物层与化学转化层之间的附着力
Figure BDA0003617374280000131
Mg离子的测试：
对于Mg离子的测试方法，测试方法如下，将本发明制备的具有防腐与载药复合涂层的镁合金支架浸泡在Hanks溶液中，每24h置换更新Hanks溶液。于第1、5、9、18和27天对浸泡24h的Hanks溶液进行测试，将溶液摇匀后取2mL，通过原子发射光谱(ICP)的方法测定各个溶液中的镁离子(Mg2+)浓度。图2展示出了不同浸泡时间时各浸泡溶液中的镁离子浓度。
对比例1
本对比例提供的一种镁合金支架的防腐与载药复合涂层，其制备方法除了不包含制备实施例1中的有机防护层外，其他实验条件与实施例1的相同，即，本实施例的镁合金支架由内到外包含化学转化层和药物释放层。
将采用本对比例的方法制备得到具有防腐与载药复合涂层(5μm的化学转化层+0μm聚合物防护层+5μm聚合物载药层)的镁合金支架，在37℃Hanks模拟体液中进行浸泡测试，结果显示，相对于完全无修饰的镁合金支架，对比例1所修饰的镁合金，金属完全消失时间可以延长1个月，雷帕霉素可以在30天内释放完毕。相对于实施例1制备的镁合金支架(5μm的化学转化层+10μm聚合物防护层+5μm聚合物载药层)，对比例1所修饰的镁合金，整体聚合物的附着力下降了1级，金属完全消失时间至少缩短了3个月，雷帕霉素释放完毕的时间缩短了30天。
对比例2
本对比例提供的一种镁合金支架的防腐与载药复合涂层，其制备方法除了不包含实施例1中的无机防护层(即不进行步骤(2)，步骤(1)后直接进行步骤(3))外，其他实验条件与实施例1的相同。
将采用本对比例的方法制备得到具有防腐与载药复合涂层(0μm的化学转化层+10μm聚合物防护层+5μm聚合物载药层)的镁合金支架，在37℃Hanks模拟体液中进行浸泡测试，结果显示，相对于完全无修饰的镁合金支架，对比例2所修饰的镁合金，金属完全消失时间可以延长2个月，雷帕霉素可以在50天内释放完毕。对比例2相对于实施例1制备的镁合金支架(5μm的化学转化层+10μm聚合物防护层+5μm聚合物载药层)，所修饰的镁合金，整体聚合物的附着力下降了4级，金属完全消失时间缩短了2个月，雷帕霉素释放完毕的时间缩短了10天。。
对比例3
本对比例提供的一种镁合金支架的防腐与载药复合涂层，其制备方法除了步骤(2)不同于实施例1以外，其他实验条件与实施例1的相同，制备的复合涂层中各层的厚度也与实施例1相同。本对比例的步骤(2)如下：
将清洗好的镁合金支架放入5wt％NaOH溶液中浸泡100℃反应24h。取出支架后用去离子水冲洗后，用丙酮冲洗，然后晾干；制备得到厚度为5μm的化学转化层。
将采用本对比例的方法制备得到具有防腐与载药复合涂层(5μm的化学转化层+10μm聚合物防护层+5μm聚合物载药层)的镁合金支架，在37℃Hanks模拟体液中进行浸泡测试，结果显示，相对于完全无修饰的镁合金支架，对比例3所修饰的镁合金，金属完全消失时间可以延长2个月，雷帕霉素可以在50天内释放完毕。相对于实施例1制备的镁合金支架(5μm的化学转化层+10μm聚合物防护层+5μm聚合物载药层)，对比例3所修饰的镁合金，整体聚合物的附着力下降了3级，金属完全消失时间缩短了2个月，雷帕霉素释放完毕的时间缩短了10天。
对比例4
本对比例提供的一种镁合金支架的防腐与载药复合涂层，其制备方法除了步骤(2)不同于实施例1以外，其他实验条件与实施例1的相同，制备的复合涂层中各层的厚度也与实施例1相同。本对比例的步骤(2)如下：
将清洗好的镁合金支架放入40wt％氢氟酸溶液中浸泡48h，取出支架后用去离子水冲洗后，用丙酮冲洗，然后晾干；制备得到厚度为5μm的化学转化层。
将采用本对比例的方法制备得到具有防腐与载药复合涂层(5μm的化学转化层+10μm聚合物防护层+5μm聚合物载药层)的镁合金支架，在37℃Hanks模拟体液中进行浸泡测试，结果显示，相对于完全无修饰的镁合金支架，对比例3所修饰的镁合金，金属完全消失时间可以延长2个月，雷帕霉素可以在50天内释放完毕。相对于实施例1制备的镁合金支架(5μm的化学转化层+10μm聚合物防护层+5μm聚合物载药层)，对比例1所修饰的镁合金，整体聚合物的附着力下降了3级，金属完全消失时间缩短了2个月，雷帕霉素释放完毕的时间缩短了10天。

Claims (15)

1.一种镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，其特征在于，
所述防腐与载药复合涂层设置在镁合金基体表面上，所述防腐与载药复合涂层从内到外依次是化学转化层、有机防护层和药物释放层；
所述化学转化层涂覆在所述镁合金基体表面上，主要是由Mg(OH)2和MgF2共同构成的致密的复合无机层，所述MgF2为球状晶型，所述Mg(OH)2为片状晶；
所述有机防护层涂覆在所述化学转化层上，主要是由PTMC或PTMC共聚物构成的聚合物防护层；所述PTMC为聚三亚甲基碳酸酯；
所述药物释放层涂覆在所述有机防护层上，是由可降解聚合物和药物构成的聚合物载药层；
所述可降解聚合物选自外消旋聚乳酸，左旋聚乳酸，聚乙交酯，聚乙交酯丙交酯共聚物，聚己内酯，聚己内酯聚乙交酯共聚物，聚己内酯聚丙交酯共聚物，聚三亚甲基碳酸酯，聚三亚甲基碳酸酯聚丙交酯共聚物中的一种或多种；
所述化学转化层的制备步骤中，利用如下（1）至（2）中任一种溶液浸泡的方法获得Mg(OH)2和MgF2构成的复合无机的化学转化层：
（1）将清洗后的镁合金基体放入质量浓度为1%~20% NaOH溶液中在50~100℃温度下浸泡1~200 h，然后将其放入质量浓度为20%~60%的氢氟酸溶液中室温浸泡12~96 h；所形成的化学转化层是由Mg(OH)2无机转化物作为主要转换物，MgF2以作为次级转化物，存在孔道及表面部分的Mg(OH)2向MgF2的相互转化，以及Mg(OH)2片状晶型向球状晶型的变化；
（2）将清洗后的镁合金基体放入质量浓度为20%~60%的氢氟酸溶液中室温浸泡12~96h，取出后将其再浸入质量浓度为1%~20% NaOH溶液中在50~100℃温度下浸泡1~200 h；所形成的化学转化层是由MgF2无机转化物作为主要转换物，以Mg(OH)2作为次级转化物，存在孔道及表面部分MgF2向Mg(OH)2的元素转化与球晶向片晶的晶型变化。
2.根据权利要求1所述的镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，其特征在于，所述镁合金基体的材料为镁合金AZ31、AZ91、LAE442、AM60B或WE43。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，其特征在于，所述有机防护层的厚度为1~30μm，所述药物释放层的厚度为1~30μm。
4.根据权利要求1-2中任一项所述的镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，其特征在于，
PTMC共聚物选自PTMC-乙二醇无规共聚物和/或嵌段共聚物、PTMC-聚乙交酯丙交酯无规共聚物和/或嵌段共聚物, PTMC-聚丙交酯无规共聚物和/或嵌段共聚物、PTMC-聚己内酯无规共聚物和/或嵌段共聚物、PTMC-聚氨酯无规共聚物和/或嵌段共聚物、PTMC-聚羟基丁酸无规共聚物和/或嵌段共聚物和PTMC-聚碳酸酯无规共聚物和/或嵌段共聚物中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，其特征在于，PTMC共聚物为PTMC-聚丙交酯无规共聚物和/或嵌段共聚物。
6.根据权利要求4所述的镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，其特征在于，PTMC共聚物中TMC与另一单体的摩尔比例的范围为4:1~1:4。
7.根据权利要求6所述的镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，其特征在于，PTMC共聚物中TMC与另一单体的摩尔比例为1:1。
8.根据权利要求1-2中任一项所述的镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，其特征在于，
所述药物释放层的药物采用以下物质中的一种或多种：雷帕霉素或其衍生物、紫杉醇或其衍生物、肝素及其衍生物、阿司匹林及其衍生物、一氧化氮供体化合物。
9.根据权利要求1-2中任一项所述的镁合金支架用的防腐与载药复合涂层，其特征在于，所述药物和所述可降解聚合物的质量比为1:0.2~1:5。
10.一种如权利要求1-9中任一项所述的镁合金支架用的防腐与载药复合涂层的制备方法，其特征在于，依次包括以下步骤：镁合金基体的清洗、化学转化层的制备、有机防护层的制备和药物释放层的制备；
所述有机防护层的制备步骤中，利用超声喷涂、静电喷涂或浸渍提拉的方式将PTMC或PTMC共聚物涂覆在所述化学转化层表面，制备得到PTMC或PTMC共聚物构成的聚合物防护层；
所述药物释放层的制备步骤中，利用超声喷涂、静电喷涂或浸渍提拉的方式制备外层药物释放层。
11.根据权利要求10所述的镁合金支架用的防腐与载药复合涂层的制备方法，其特征在于，所述镁合金基体的清洗步骤中，将镁合金基体放入质量浓度为1%~10% NaOH溶液中超声清洗8~12 min，然后放入质量浓度为1%~10% 磷酸溶液中浸泡0~10 min，最后放入无水丙酮中超声8~12 min。
12.根据权利要求10或11所述的镁合金支架用的防腐与载药复合涂层的制备方法，其特征在于，
所述有机防护层的制备步骤中，将PTMC或PTMC共聚物溶解在有机溶剂中形成PTMC或PTMC共聚物的高分子聚合物溶液，然后进行所述有机防护层的制备。
13.根据权利要求12所述的镁合金支架用的防腐与载药复合涂层的制备方法，其特征在于，
所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种的组合。
14.根据权利要求10-11中任一项所述的镁合金支架用的防腐与载药复合涂层的制备方法，其特征在于，
所述药物释放层的制备步骤中，将药物和聚合物按质量比1:0.2~1:5溶于二氯甲烷或者氯仿中超声充分混匀，然后在所述有机防护层表面制备药物释放层并进行干燥。
15.根据权利要求14所述的镁合金支架用的防腐与载药复合涂层的制备方法，其特征在于，所述干燥在48~53℃温度下于干燥箱中干燥6~12 h。
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